NÎŞAN: Cûdahiyên di navbera înduksiyona deltafosb a ji stresê û induksiyona deltafosb de ku nucleus accumbens hestiyar dike rave dike.
Pekchiştina Biol 2012 Çile 1; 71 (1): 44-50. doi: 10.1016/j.biopsych.2011.08.011. Epub 2011 29 îlon.
Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA Jr.
Kanî
Beşa Psîkiyatrî, Dibistana Bijîjkî ya Harvardê, Nexweşxaneya McLean, 115 Mill Street, Belmont, MA 02478, USA.
Abstract
Paşî
Bilêvkirina zêde ya faktora transkripsiyonê ΔFosB bi dubarekirina narkotîkên destavêtinê re, nemaze li deverên mêjî yên bi xelat û motîvasyonê ve girêdayî ye (mînak, nucleus accumbens [NAc]). Bandorên domdar ên ΔFosB li ser genên armanc dibe ku rolek girîng di pêşkeftin û vegotina adaptasyonên behreyî yên ku tiryakê diyar dikin de bilîzin. Vê lêkolînê lêkolîn dike ka ΔFosB çawa bandorê li bersivdana pergala xelata mêjî li dermanên xelatgir û nefret dike.
Rêbaz
Me paradîgmaya xwe-stimulasyona intracranial (ICSS) bikar anî da ku bandorên kokainê li mêşên transgenîkî yên bi derbirîna zêde ya ΔFosB-ê li herêmên striatal (tevî NAc û striatum dorsal) binirxînin. Mişkên ku bi elektrodên teşwîqker ên hîpotalamî yên paşîn hatine çandin, bi karanîna prosedûra 'rêjeyê-frequency' ji bo ICSS hatine perwerde kirin da ku frekansa ku tê de stimulasyon dibe xelat (berbihar).
results
Analîzek doz-bandora bandorên kokainê eşkere kir ku mêşên ku ΔFosB zêde îfade dikin hestiyariyek zêde li ser bandorên xelatdar (nizim-bihûrî) yên dermanê nîşan didin, li gorî kontrolên çolê. Balkêş e, mêşên ku ΔFosB zêde derdixin di heman demê de ji bandorên pro-depresîv (bilind-berbilind) ên U50488, agonîstek kappa-opioîd ku tê zanîn ku di rondikan de dîsforî û bandorên mîna stresê çêdike.
encamên
Van daneyan destnîşan dikin ku derxistina ΔFosB li herêmên striatal du encamên behremendiyê yên girîng hene - zêdebûna hestiyariyê ji xelata derman û kêmbûna hestiyariyê re - fenotîpek tevlihev hildiberîne ku nîşanên xirapbûna ji tiryakê û her weha rehetbûna stresê nîşan dide.
Keywords: faktora transkripsiyonê, nucleus accumbens, xelata teşwîqkirina mêjî, tiryak, berxwedêrî, stres, model, mişk
PÊŞKÊŞ
Ragihandina narkotîkên îstîsmarê îfadeyê dide fos Faktorên veguheztina malbatê di neuronên nucleus accumbens de (NAc; 1), avahiyek ku di lêgerîna narkotîkê û tevgerên din ên motîfkirî de têkildar e (2-5). Dema ku piraniya proteînên malbata Fos-ê li dû rûdana dermanê bi rengek demkî têne diyar kirin û ev bandor bi dosandina kronîk re kêm dibe, ΔFosB, guhertoyek hevgirtî ya dermanê. fosB gene, li hember hilweşandinê berxwedêr e û bi danasîna dermanên dubare re kom dibe (6, 7). Naha delîlên berbiçav hene ku bilindbûna domdar di vegotina ΔFosB de di nav dînorfîn / maddeya P-erênî de neronên spî yên navîn ên NAc neuroadaptasyonek e ku dibe sedema zêdebûna hestiyariyê li hember dermanên destavêtinê û lawazbûna pêşveçûna tevgerên taybetmendiya narkotîkê. (8, 9). Bi rastî, kokaîn tercihên cîhê şert û mercî bi dozên hindiktir di mêşên transgenîkî de ku bi zêdederbirana ΔFosB-ya şaneyê-taybetî ya pêvekirî, di van neuronan de ji mêşên kontrolê re saz dike (10). Digel vê yekê, mêşên DFosB-ê zêde îfade dikin di dozên kêmtir de xwerêveberiya kokainê ya hundurîn werdigirin û ji bo înfuzyonên kokainê di nexşeyên rêjeyên pêşkeftî yên xurtkirinê de hewldanek mezintir xerc dikin (ango 'nuqteyên qutbûnê' bilindtir nîşan didin).11). Bi hev re, van daneyan destnîşan dikin ku bilindbûna ΔFosB di NAc de hestiyariyê li ser bandorên xelatgir ên kokaînê zêde dike.
Gelek formên stresa kronîk, di nav de stresa sekinîna laşî ya dubare an stresa têkçûna civakî, di heman demê de ΔFosB di NAc û çend deverên din ên mêjî de jî çêdike.12-14). Ev induksiyon bi qasî hev di dînorfîn/maddeya P- û neronên pîvaz ên navîn ên ku enkefalîn-îfade dikin de tê dîtin. Ji ber ku astên bilind ên ΔFosB di NAc de jî hestiyariyê ji xelatên xwezayî re zêde dike (15-17), van daneyan dibe ku bersivek tezmînatê nîşan bidin ku bi potansiyel dikare hin bandorên neyar (dîsforîk) yên stresa kronîk berteref bike.. Ev îhtîmal ji hêla ceribandinan ve tê piştgirî kirin ku tê de mêşên çolê yên ku di bin stresa têkçûna civakî ya kronîk de ne, têkiliyek neyînî ya xurt di navbera astên ΔFosB de di NAc de û asta ku mêş bersivên behreyî yên xirap li ser stresê nîşan didin. Van daneyan bi ceribandinên ku tê de heman rêza mişkên ΔFosB-berbiçav zêde ku berteka zêde ya li hember kokainê nîşan didin, di heman demê de kêmtir hestiyariyê ji stresa têkçûna civakî ya kronîk re nîşan didin (14). Bi vî rengî, vegotina zêde ya ΔFosB di NAc de xuya dike ku berxwedana li hember stresê ('berxwedanî') çêdike.
Delîlên berhevkirî hene ku pergalên receptorê kappa-opioid (KOR) mêjî di aliyên motîvasyona stresê de rolek girîng dileyzin. Birêvebirina agonîstên KOR di mirovan de dîsforiya çêdike (18, 19) û cûrbecûr bandorên mîna depresîv di rozan de20-24). Ya girîng, agonîstên KOR dikarin hin aliyên stresê teqlîd bikin (25-28). Yek mekanîzmayek ku dibe ku ev çêbibe bi danûstendinên di navbera faktora serbestberdana kortîkotropîn a peptîdê stresê (CRF) û dînorfîn, lîganda endojen a ji bo KORs e.29): Bandorên dijwar ên stresê ji ber stimulasyona bi navbeynkariya receptorên CRF-ê yên serbestberdana dînorfînê û dûv re jî teşwîqkirina KOR-an xuya dikin (30, 31). Ji bo piştgirîkirina vê mekanîzmayê, dijberên KOR bandorên stresê asteng dikin (20, 25, 32-35). Bi hev re, van dîtinan destnîşan dikin ku lêkolînên agonîstên KOR-ê dikarin li ser mekanîzmayên mêjî yên bersivdana stresê di rovîyan de têgihiştinek girîng peyda bikin.
Lêkolînên heyî hatine sêwirandin da ku bi hûrgulî binirxînin ka çawa îfadeya bilind ya ΔFosB bandorê li hesasiyeta li ser teşwîqên xelatdar û nefret dike bi karanîna ceribandinek behrê ya ku ji her duyan re jî pir hesas e: paradîgmaya xwe-stimulasyona intracranial (ICSS). Di vê ceribandinê de, mêş bi riya elektrodên ku di hîpotalamusa paşîn de hatine çandin, stimulasyona elektrîkî ya xelatdar bixwe birêve dibin. Dermanên îstîsmarê mîqdarên teşwîqê yên ku bersivê didomînin kêm dikin ("berbend"), lê dermankirinên ku di mirovan de anhedonia an dîsforiya çêdikin (mînak, vekişîna narkotîkê, ajanên antîpsîkotîk, ajanên antî-manîk, agonîstên receptora kappa-opioîd [KOR], stres) kêm dikin. tixûbên ICSS-ê bilind bikin, nîşan dide ku mîqdarên teşwîqkirina ku berê bersivdayinê dom kir êdî wekî encama dermankirinê ne bandor in (ji bo vekolînê, binêre 36). Bi vî rengî, ICSS ji manîpulasyonên ku xelatê zêde dikin, xelatê kêm dikin, an nefretê zêde dikin hesas e. Bikaranîna ceribandinek behrê ya yekane ji bo nirxandina hesasiyeta li hember teşwîqên xelatgir û nerazî bi taybetî di mişkên transgenîk de bi avantaj e ji ber ku ew komek standardkirî ya şert û pîvanên ceribandinê dihêle, guhezbariya di navbera ceribandinê de di daxwazên bersivê û dîroka dermankirinê de kêm dike ku dikare şirovekirina daneyê tevlihev bike. Me dît ku mêşên bi îfadeya ΔFosB-ya zêde ya di dînorfîn/maddeya P-neronên tîrêjê navîn ên NAc û striatuma dorsalê de diyar dikin, hestiyariyê li ser bandorên xelatgir ên kokainê zêde kirine û bi kêmbûna hestiyariyê re li ser bandorên stres-wek (nerazî) yên agonîstê KOR. U50488, hilberandina fenotîpek ku nîşaneyên xirapbûna zêde ya li hember tiryakê destnîşan dike lê berxwedêriya li hember stresê zêde dike.
MATERIALS AND METHODS
Animals
Bi tevahî 23 mêşên nêr ên înducable, bitransgenîk ên ku ΔFosB (xeta 11A) îfade dikin, bi karanîna pergalek vegotina genê-tetracycline-rêkûpêk hatine çêkirin (37). Mişkên nêr ên ku transjenên NSE-tTA û TetOP-ΔFosB hildigirin, li ser ava ku doxycycline heye (DOX, 100 μg/ml; Sigma, St. Louis MO) hatin rakirin. Ceribandinên heşt hefte piştî derxistina 13 mişkan ji DOX dest pê kirin da ku destûr bidin zêdebûnek domdar 7-qatî di îfadeya transgene ya ΔFosB-ya TetOp-a navbeynkar de di nav neronên dînorfîn-erênî yên striatumê de (ΔFosB-ON; binêre 10, 37, 38). Yanzdeh mişk di dema ceribandinan de li ser DOX man û komek kontrolê (Kontrol) pêk anîn. Mişk zozanên ku bi kêmî ve 57 nifş li paşnavê C6BL/12 hatibûn vegerandin û bi ferdî bi wan re hatin bicihkirin. ad libitum gihîştina xwarin û avê li ser çerxa ronahiyê ya 12 demjimêran (7:00 AM heta 7:00 PM). Wekî din, 9 mêşên ku tenê transgeneya NSE-tTA hildigirin wekî koma duyemîn a kontrolê hatin bikar anîn; ew li ser DOX hatin rakirin, dûv re ~ 8 hefte berî ceribandinên din ji DOX hatin derxistin (OFF-DOX). Pêvajo li gorî Enstîtuya Tenduristiyê ya Neteweyî ya 1996 (NIH) hatin meşandin. Rêberdana ji bo Lênêrîna Karûbarên Karûbar û Bikaranîna Rêberê û bi erêkirina Komîteya Lênêrîn û Bikaranîna Heywanan a Saziyê li Nexweşxaneya McLean.
Immunohistochemistry
Ji bo FosB zêde îfadeya transgene bi immunuohistochemistry hate pejirandin (Keman. 1). Mişkên bitransgenîk hatin qurbankirin û bi trascardially bi 0.1 M saline-buffered fosfat û 4% paraformaldehyde hatin perfu kirin. Dûv re mejî hatin rakirin, paşguh kirin, û wekî ku berê hate destnîşan kirin (14, 38). Tîrêj li ser balafira koronal li beşên 30 mm hate perçe kirin, û beş bi karanîna antîpotek FosB (SC-48, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) immunostained kirin. Ji bo xuyangkirina hucreyên erênî yên FosB rengdêra Diaminobenzidine hate bikar anîn. Wêneyên bi karanîna mîkroskopa berevajî ya wêneyê Zeiss Imager 1 hatine girtin û bi karanîna nermalava Axiovison (Carl Zeiss USA, Peabody, MA) bi dîjîtal hatine girtin.
Mîkrografên nûner ên ji mişkên bitransgenîk ku zêde îfadeya ΔFosB nîşan didin. Etîketkirina nukleerî ya ji bo FosB di mêşên kontrolê de ku li ser doxycycline (panela çepê) têne parastin ji yên ku doxycycline (rast) nehatine dayîn kêmtir e. ac = hevbendiya pêşiyê; NAc ...
ICSS
Mişk (25-28 g) bi derzîlêdanek intraperitoneal (IP) ya têkelek ketamine-xylazine (80-10 mg/kg; Sigma) hatin anestez kirin û bi elektrodên teşwîqker ên monopolar ên ku bi stereotaktîk ber bi girika pêş-mêjê navîn (MFB; bi mm) ve hatin çandin. ji bregma, AP: -1.9, ML: -0.8, DV: -4.8 li jêr dura, li gorî atlasa Paxinos û Franklin, 2nd weş., 2001). Piştî heyamek başbûnê ya yek hefte, mişk hatin perwerde kirin ku di danişînên rojane yên yek saetê de bersivê bidin teşwîqkirina mêjî (39). Hêza teşwîqê li nirxa herî nizm hate verast kirin ku dê 60 rojên paşîn piştgirî bide bersivdana domdar (6 ± 3 bersiv / hûrdem). Ev nirx wekî "herika hindiktirîn" hate hesibandin, û ev nêzîkatî berê hate bikar anîn da ku cûdahiyên ji ber mutasyonê di hestiyariya bingehîn de ji bandorên xelatdar ên stimulasyonê re nas bike (40). Piştî ku herikîna herî kêm ji bo her mişkekê hate pîvandin, ew domdar hate girtin. Dûv re destûr hate dayîn ku mişk bersivê bidin yek ji 15 frekansên teşwîqkirinê yên ku bi rêza daketinê hatine pêşkêş kirin (0.05 têketin10 gavên yekîneyê) di dema panzdeh ceribandinên 50 sec de. Pêşî ceribandinek pêşîn a 5-ê duyemîn ku teşwîqek ne-guncayî hate dayîn, li dûv 5 saniye-derketina ku tê de bersiv nayê xurt kirin. Her komek ji 15 ceribandinan (an "derbas") hate pêşkêş kirin, û di her ceribandinek 50 saniyeyî de hate tomar kirin. Di qursa perwerdehiyê ya 3-4 hefte de, rêza frekansên ku hatine bikar anîn hate sererast kirin da ku mêş bi 6-7 frekansên herî bilind bi domdarî li ser 6 derbasbûnê (90 hûrdeman perwerdehiyê) bersiv da. Frekansa herî hindik a ku bersivdayînê piştgirî kir (Bara ICSS, an 'theta-sifir') bi karanîna xeta herî kêm çargoşe ya analîza herî baş hate hesibandin (36, 41). Gava ku heywanan hatin dîtin ku xwedan rêjeyên navînî yên ICSS yên domdar (± 10% li ser 5 rojên li pey hev), bandora dermankirina dermanan li ser sînorê ICSS hate pîvandin.
Ceribandinê
Kokaîn HCl û (±)-veguherîn-U50488 methanesulfanoate (Sigma) di 0.9% saline de hate hilweşandin û IP-ê di hêjeya 10 ml/kg de hate derzî kirin. Mişk berî tedawiya dermanê yekser bi 3 derbasbûnê bersiv dan û bendavên ji derbasbûna duyemîn û sêyemîn navînî kirin da ku pîvanên bingehîn (berbihur û rêjeya bersivê ya herî zêde) bistînin. Dûv re her mişk derziyek derman an wesayitek wergirt û yekser piştî derzîlêdanê 15 hûrdeman hate ceribandin. Mişkên bitransgenîk dozên kokainê (0.625-10 mg/kg) an U50488 (0.03-5.5 mg/kg) bi rêza bilindbûnê. Mişkên OFF-DOX tenê kokaîn wergirtin. Her dermankirina derman di roja pêşîn de ceribandinek bi wesayitê re peyda kir da ku pê ewle bibe ku mişk ji dermankirinên berê xelas bûye û bandorên dermanê bi şert kêm bike. Navbera du hefte di navbera kokaîn û U50488 ceribandinên. Wekî ku li jor, heywanên ku nekaribûn bersivek bingehîn a domdar nîşan bidin hatin derxistin. Cûdahiyên komê bi karanîna analîz kirin t-test (pîvana herî kêm a niha), ANOVA (bandorên dermankirina dermanan li ser sînor û rêjeya herî zêde); bandorên girîng bêtir bikar anîn analîz kirin postê testên (testa Dunnett). Di her rewşê de, danberhevî li ser bingeha hîpoteza betal hate çêkirin ku tê vê wateyê ku di şert û mercên dermankirî de dê ji navgîniya rewşa dermankirî ya wesayîtê cûda nebe. Ji ber ku kokaîn tê zanîn ku di ICSS-ê de bendên xelatê kêm dike (42), danberhevên bi wesayîtê re li ser bingeha hîpoteza ku kokaîn dê bendên xelatê kêm bike hate çêkirin. Berevajî vê, ji ber ku agonîstên kappa hatine destnîşan kirin ku di ICSS de bendên xelatê bilind dikin (23), li ser bingeha hîpoteza ku bi wesayitê re berhevdan hatin kirin U50488 dê bi heman rengî bendên xelatê bilind bikin. Cihên elektrodê ji hêla histolojî ve hatine pejirandin (Keman. 2).
Mîkrografa nûner ji bo ICSS (tîr) danîna elektrodê teşwîq dike. LHA = qada hîpotalamî ya alî; fx = fornix. Bara pîvanê = 250 μm.
Encam
Zêdekirina ΔFosB û tedbîrên heyî yên hindiktirîn
Hemî mişk zû behreya ICSS bi dest xistin û ji bo stimulasyona MFB bi rêjeyên bilind bersiv dan. Di navbera mişkên ku ΔFosB di striatum û NAc (ΔFosB-ON) de zêde îfade dikin û yên li ser DOX (Kontrol; t(22)=0.26, ne girîng [ns]) (Keman. 3) Ev destnîşan dike ku manîpulasyona genetîkî bixwe bandorek li ser hestiyariya li ser bandora xelatgir a stimulasyona hîpotalamî ya paşîn di bin şert û mercên bingehîn de tune.
Zêdebirrîna ΔFosB-ya pêvekirî bandorek li ser hindiktirîn heyama ku ji bo piştgirîkirina ICSS hewce dike tune. Scatterplot navgîniya herî kêm a niha (bar) nîşan dide ku ji bo piştgirîkirina tevgera ICSS ya bihêz (60 ± 6 bersiv / hûrdem) di mişkên kesane de (dorberên dagirtî) hewce dike. ...
Zêdetir eşkerekirina ΔFosB û bandorên kokainê
Kokaîn di hemî komên mişkan de sînorên navînî yên ICSS kêm kir, di fonksiyonên rêjeya-frekansa ICSS de ber bi çepê veguherî (Wêne 4A,B). Mişkên ΔFosB-ON ji bandorên xelatdar ên kokainê hesastir bûn: ANOVA-ya tedbîrên dubarekirî yên 2-alî li ser sînorên navînî yên ICSS bandorên sereke yên doza kokainê eşkere kir (F(5,65)= 11.20, P<0.01), û dermankirina DOX (F(1,13)= 6.23, P<0.05), lê pêwendiya dozê×DOX tune (F(5,65)=0.87, ns). Berevajîyên pêş-plankirî (ceribandinên Dunnett) bi dermankirina wesayîta xwê ya di nav her komê de diyar kir ku mêşên ΔFosB-ON (n=8) di dozên ≥1.25 mg/kg de kêmkirinên girîng di sînorê ICSS de nîşan da, lê dozek 10 mg/kg hewce bû ku di mêşên Kontrolê (ON-DOX) de bandorên girîng çêbike (Nig. 4C). Pîvanek du-alî ya dubare ANOVA li ser rêjeyên bersivê yên herî zêde bandorek sereke ya girîng a dozaja kokainê eşkere kir (F(5,65)= 3.89, P<0.05). Berevajîyên pêş-plansazkirî digel dermankirina wesayîta xwê ya di nav her komê de diyar kir ku kokaîn di dozên ≥5 mg/kg de di mêşên ΔFosB-ON de bandorên zêdekirina rêje çêdike, di mişkên Kontrolê de ti bandorek li tu dozekê tune ye (Nig. 4D). Bandora sereke ya dermankirina DOX tune bû (F(1,13)=1.56, ns), ne jî têkiliyek doz × DOX hebû (F(5,65)=0.43, ns). Tedawiya DOX tenê bandorek li ser bersivdana doza kokainê ya ceribandin (10 mg / kg) nebû ji ber ku komên Kontrol û OFF-DOX di bendên xelatê de cûdahî nîşan nedan (Nig. 4C, inset; t(14)=0.27, ns), an rêjeyên herî zêde yên bersivdanê (Nig. 4D, inset; t(14)=0.34, ns).
Zêdeya îfadekirina ΔFosB-ya înducable hestiyariyê li ser bandorên xelatgir ên kokaînê zêde dike. (A, B) Fonksiyonên rêje-frekansê ji bo mêşên nûnerê ferdî yên di her komê de guheztinên ber bi çepê ve di her du koman de ku di ΔFosB-ON de mezintir in destnîşan dikin. ...
Zêdekirina ΔFosB û U50488 bandorên
Agonîstê KOR U50488 Rêjeyên navînî yên ICSS di mêşên Kontrolê de zêde kir, di fonksiyona rêje-frekansê ya vê komê de dibe sedema guheztinên ber bi rastê, dema ku mêşên ΔFosB-ON ji dermanê re nehesyar bûn (Wêne 5A,B). ANOVA tedbîrên dubarekirî yên du-alî li ser sînorên navînî yên ICSS bandorên sereke yên doza dermanê destnîşan kir (F(6,60)= 3.45, P<0.01), dermankirina DOX (F(1,10)= 18.73, P<0.01), û danûstendinek girîng × DOX (F(6,60)= 2.95, P<0.05). Post post ceribandinê (testa Dunnett) destnîşan kir ku, li gorî wesayîta xwê, U50488 (5.5 mg / kg) di mişkên Kontrolê de bilindbûnek girîng a bendên ICSS çêkir (n=4) lê di mişkên ΔFosB-ON de ti bandorek nebû (Nig. 5C). Digel vê yekê, di navbera komên di vê dozê de cûdahiyek girîng hebû. ANOVA-tedbîrên dubarekirî yên du-alî li ser rêjeyên bersivê yên herî zêde bandorên sereke yên dozê eşkere nekir (F(6,60)=1.95, ns) an dermankirina DOX (F(1,10)=4.66, ns [P= 0.06]), ne jî têkiliyek doz × DOX hebû (F(6,60)=1.31, ns) (Nig. 5D). Ev dane diyar dikin ku U50488 di bin şert û mercên ceribandinê de bandorek girîng li bersivdayînê nekir.
Zêde îfadekirina ΔFosB-ya înducable bandorên anhedonic asteng dike U50488. (A, B) Fonksiyonên rêje-frekansê ji bo mêşên nûnerê ferdî yên di her komê de ber bi rastê ve têne destnîşan kirin ...
NÎQAŞ
Em destnîşan dikin ku mêşên ku li NAc û deverên din ên striatal de bi zexta zêde ya ΔFosB-ê re hesastir in ji bandorên xelatgir ên kokainê re û ji bandorên prodepresîf ên agonîstê KOR kêmtir hesas in. U50488 li gorî mişkên normal.
Van daneyan bi wêjeya heyî ya li ser rola ΔFosB di xelat û stresê de narkotîkê re hevaheng in, û wê bi çend awayên girîng dirêj dikin. Xebata berê ya bi bandorên zêde îfadekirina ΔFosB li ser xelata dermanê ku şert û mercên cîhê an paradîgmayên xwe-rêveberiya narkotîkê bikar tînin (10, 11). Daneyên ji ceribandinên ICSS vê xebatê bi peydakirina 'dema rast' nîşanek bandora dermanan li ser hestiyariya çerxa xelata mêjî temam dikin. Lêkolînên li ser mişkên çolê nîşan didin ku manîpulasyonên dermannasî dikarin zêde bibin (mînak, kokaîn) an kêm bibin (mînak, U50488) bandora xelatdar a stimulasyona MFB (24); ICSS bi vî rengî rêbazek ji bo pîvandina rewşa hedonîk dema ku heywanek di bin bandora dermankirina derman de ye peyda dike. Ji ber ku dermanên ku di nav mirovan de wekî xelatdar an nefret têne zanîn di ICSS-ya rodentan de berevajî (ango berevajî rêjeyên jêrîn û bilindtir) encamên berevajî çêdikin, paradîgma dikare van dewletan bi pêbawertir ji xwerêveberiya narkotîkê veqetîne. an têrbûn an jî derketina bandorên neyînî nîşan dide (36). Wekî din, ICSS ji tevliheviyên potansiyel ên ku dermankirinên narkotîkê dikarin li ser pêşkeftin û vegotina bersivên fêrbûyî yên di paradîgmayên şertkirina klasîk ên ku bi gelemperî ji bo xwendina xelata dermanê têne bikar anîn (ango, şertkirina cîhê) bi kar tînin, dûr dixe.
Daneyên meya bendava ICSS bi zelalî destnîşan dikin ku vegirtina ΔFosB bandorên xelatgir ên kokainê zêde dike, ji ber ku derman di dozên kêmtir de kêmkirinên girîng di bendên ICSS-ê de çêdike ji yên ku di kontrolên zirav de ku tê de zêde derbirrîn nehatibû çêkirin. Rastiya ku mêşên ΔFosB-ON di heman demê de rêjeyên herî zêde yên bersivdayînê di dozên bilind ên kokainê de jî zêdebûn nîşan didin, îhtîmala ku bandora zêde-îfadekirina ΔFosB li ser bendên ICSS hunerek bilindbûna çalakiya lokomotor an kapasîteyên bersivê ye (43). Ev ji ber çend sedeman ne mimkûn e. Pêşîn, rêbaza me ya analîzê ya ji bo pîvandina theta-0 xêzek çargoşeya herî hindik a herî baş bikar tîne da ku frekansa ku tê de stimulasyon dibe xelatdar texmîn bike. Ji ber ku algorîtmaya paşvekêşanê nirxên tund dadiqurtîne, ew ji guheztinên ji ber dermankirinê di kapasîteyên bersivdayînê de hindik hesas e; berevajî vê yekê, guhertinên di kapasîteyên bersivdayînê de tenê dikarin bibin sedema guheztinên hunerî di bendeyan de dema ku M-50 bikar tînin, pîvanek ku di dermanolojiyê de bi ED-50 re wekhev e (binêre 36, 41, 44, 45). Ya duyemîn, zêdebûna rêjeyên bersivê yên herî zêde li jorê nirxên bingehîn tenê di dozên herî bilind ên kokainê de diyar in, du qat ji yên ku li wan bendên ICSS yên heywanên ΔFosB-ON ji yên kontrolê pir kêmtir in. Di dawiyê de, heke bandorên ΔFosB li ser bendên ICSS-ê ji ber bandorên çalakker ên ne-taybet ên mutasyonê be, dibe ku mêş jî li bendê be ku ji bandorên stimulasyona MFB-ê bi xwe hesasiyek mezintir nîşan bidin, ku wekî navînek hindiktirîn heyama kêmtirîn ji bo rêjeyên piştgirî tê xuyang kirin. ji 60 ± 6 bersiv / hûrdem, an jî bi zêdebûna rêjeyên bersivê yên bingehîn ên herî zêde yên piştî dermankirina bi wesayîtê. Me tu delîlek ji van her du bandoran nedît. Bi hev re, van vedîtinan destnîşan dikin ku zêdederxistina ΔFosB dibe sedema hestiyariyê hem ji bo xelatgiran (bi dozên kêm-bilind) hem jî hişyarker (tenê di dozên bilind de) bandorên kokainê. Berê di mişkan de bi mutasyonek ku nîşanên mania çêdike (40).
Balkêş e, zêdederbirana ΔFosB bandorên bilindkirina bend, pro-depresîv ji holê rakir. U50488. ezji ber ku tedawiya agonîst a KOR dikare hin bandorên stresê bişopîne (25-28), ev vedîtin nîşanek berbiçav a berxwedanê ye; bi rastî, zêde îfadeya ΔFosB bi rehetbûna bandorên depresîv ên stresa têkçûna civakî ya kronîk li ser tercîha sukrozê û pêwendiya civakî re têkildar e. (14, 46).
Stres îfadeya dînorfîn zêde dike (47, 48), û antagonîstên KOR-ê bandorên mîna antîdepresant û antî stresê çêdikin (20, 32, 47, 49). Digel vê yekê, hêmana nerazî ya aktîvkirina axeya hîpotalamîk-hîpofîz-adrenal ku bi stresê re têkildar e ji hêla dînorfînê ve tê navbeynkirin, ji ber ku nefreta bi şert ji nîşanên ku bi stresa avjeniyê an faktora berdana kortîkotropîn ve girêdayî ne ji hêla antagonîstên KOR an jî jenîna dînorfîn ve têne asteng kirin. (30). Mişkên ku di van ceribandinan de hatine bikar anîn di noyronên dînorfîn ên striatumê de zêdebûna ΔFosB ya bijartî nîşan didin.. Ev di encamê de îfadeya dînorfîn di van neuronan de kêm dike (38), bandorek ku dikare were pêşbînîkirin ku fonksiyona bingehîn a pergalên KOR-a mêjî kêm bike. Wekî din, ji ber ku çalakkirina KOR serbestberdana dopamine kêm dike (DA; 22, 50), veguhezkerek ku tê zanîn ku di piştgirîkirina ICSS de rolek yekgirtî dilîze (51-53), ev bandor dikare di heman demê de rave bike ka çima DFosB mêşên zêde derbirîn hestiyariya zêde ya xelata kokainê nîşan didin. Rastiya ku van mişkan tone dînorfînê bi hev re kêm kirine û bi bêhesasiya li hember bandorên mîna prodepresîv ên agonîstên KOR-ê yên biyanî, îhtîmala ku mutasyon komeke berfirehtir a neuroadaptatonan çêbike ku karibin pergalên 'dij-xelat' ên di mêjî de berteref bikin zêde dike. (54).
Her çi qas ji ber vegirtina kronîk a narkotîkên destavêtinê an ji stresê were çêkirin, înduksiona ΔFosB û dînorfîn dikare wekî neuroadaptasyonên dijber were dîtin. Xuya ye ku ΔFosB bi erênî bandorê li hesasiyeta cûrbecûr xelatên dermankolojîk û xwezayî dike (10, 11, 15). Lêbelê, pergala dynorphin-KOR, dixuye ku dewletên mîna prodepresîf ku hêmanên anhedonia, dysphoria, û nefretê di mirov û heywanên laboratîf de vedihewîne vedihewîne. (19, 21, 35, 55).
Di bin şert û mercên nepatolojîkî de, dibe ku van adaptasyonan hevûdu berteref bikin, di encamê de bersivek mîna homeostatîk çêbibe ku bandorên derveyî yên li ser tona hedonîk telafî dike. Di ronahiya delîlan de ku dilşewatiya neuronên spî yên navînî yên NAc bi rewşa moodê re berevajî diguhere (14, 56, 57), ΔFosB dibe ku bandorên parastinê li dijî stresên dîsforî-çêker bike bi kêmkirina dilşewatiya van hucreyan bi riya zêdekirina vegotina GluR2. (10), ku ji damezrandina receptorên AMPA yên ku ji kalsiyûmê nederbasbar in, ku GluR2-hewadar e, piştgirî dike (li nihêrîn 58).
Berevajî vê, dînorfîn an agonîstên KOR dikarin astên bilind ên DA yên ku bi danasîna dermanên destavêtinê re têkildar in kêm bikin. (59). Girtîbûn û depresiyon di mirovan de bi gelemperî bi stresa jiyanê re têkildar in û dişibin hev (60-62). Berevajî vê, fenotîpa mêşên ΔFosB yên ku zêde derdixin yek ji zêdebûna narkotîkê ye lê berxwedêriya bandorên depresîv ên stresê ye. Mekanîzmayên ku di binê vê veqetandinê de ne diyar in, lê dibe ku ew ji ber şêwaza sînorkirî ya zêdederxistina ΔFosB be ku ji hêla van mişkan ve hatî xuyang kirin. Zêdebûna ΔFosB striatal û kêmbûna dûv re di dînorfînê de tenê du ji wan gelek neuroadaptasyonên ku bi vegirtina derman û stresê re têkildar in (63, 64). Bi vî rengî, ew ne mimkûn e ku bi tevahî komek guheztinên ku di encamê de nîşanên hevgirtî yên tiryak û depresyonê çêdikin dubare bikin.. Di heman demê de girîng e ku em tekez bikin ku ev lêkolîn tenê bandorên ΔFosB dikin, û ku di bin şert û mercên normal de rûbirûbûna dermanên destavêtin û stresê dibe sedema zêdebûnek demkî di vegotina proteînên din ên malbata Fos de ku li vir nehatine lêkolîn kirin, tevî FosB-ya tev-dirêj (9).
Bi kurtahî, me ICSS di mişkên transgenîk de ku ΔFosB zêde îfade dikin bikar anîn da ku destnîşan bikin ku ev manipulasyona genetîkî bandorên xelatgir ên kokainê zêde dike. Me her weha dît ku ev berxwedan li hember bandorên depresîf ên aktîvkirina KOR-ê ji hêla xwe ve dide U50588. Ji ber ku pergala dynorphin-KOR navbeynkarek bingehîn a encamên bandorker ên stresê ye, van daneyan bi hîpoteza ku ΔFosB hestiyariya xelatê zêde dike di heman demê de bersivdayîna li ser stresan kêm dike. Bi vî rengî, zêdekirina îfadeya ΔFosB dibe ku di hin mercan de berxwedêriyê pêşve bibe.
ZAROKÊN
Ev lêkolîn ji hêla Enstîtuya Neteweyî ya li ser Abuse Drug û Enstîtuya Neteweyî ya Tenduristiya Giyanî (DA026250 ji JWM, MH51399 û DA008227 ji EJN, û MH063266 ji WAC) ve hate piştgirî kirin.
Footnotes
Daxuyaniya Weşanger: Ev pelê pelê ya yekbûyî ya unîtûjî ye ku ji bo weşana pejirandin. Wekî xizmetê ji bo mişterên me em vê guhertoya pirtûka pirtûka pêşîn pêşkêş dike. Peyva nivîskî dê kopîkirin, şertkirin û lêkolînek ji ber ku ev beriya ku ev di forma maqûl ya xwe ya dawîn de weşandiye belav dibe. Ji kerema xwe bîr bisekin ku di dema çewtiyên hilberînê de tê dîtin ku dibe ku materyalê bandor bikin, û hemî danserên qanûnî yên ku li ser rojnamegerê tercîh bikin.
DÎHATIN / NAVKIRINA BERJEWEDAN
Di van 3 salên borî de, Dr. Carlezon ji HUYA Biosciences û Myneurolab.com tezmînat wergirtiye. Ew xwediyê çend patentan û serîlêdanên patentê ye ku bi xebata ku di vê raporê de hatî destnîşan kirin ve girêdayî ne. Xwedîkirina darayî ya kesane tune ku dibe ku wekî nakokiyek berjewendiyê were hesibandin. Dr. Dr.
REFERENCES
1. Hêvî B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Rêzkirina derbirîna genê ya zû ya zû û girêdana AP-1 di navika mişkê de ji hêla kokaînek kronîk ve tê girêdan. Proc Natl Acad Sci US A. 1992;89:5764–5768. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
2. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Ji motîvasyonê berbi çalakiyê: pêwendiya fonksiyonel a di navbera pergala limbîk û pergala motorê de. Prog Neurobiol. 1980; 14:69-97. [PubMed]
3. Carlezon WA, Jr, Thomas MJ. Substratên biyolojîkî yên xelat û nefretê: hîpoteza çalakiya nucleus accumbens. Neuropharmacology. 2009;56 Suppl 1:122–132. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
4. Pennartz CM, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH. Nucleus accumbens wekî kompleksek ji pêkhateyên neuronal ên bi fonksiyonel veqetandî ye: yekbûnek daneyên behre, elektrofîzyolojîk û anatomîkî. ProgNeurobiol. 1994;42:719-761. [PubMed]
5. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Çêkirina adetê: bingeha neuralî ya behreyên binavkirî yên di girêdayiya kokaînê de. Neurosci Biobehav Rev. 2010;35:212-219. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
6. Hêvî BT, Nye HE, Kelz MB, Xwe DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Induction kompleksek dirêj-mayînde ya AP-1 ku ji proteînên mîna Fos-ê yên guhertî yên di mêjî de ji hêla kokaînên kronîk û dermankirinên kronîk ên din ve pêk tê. Neuron. 1994;13:1235–1244. [PubMed]
7. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, et al. Rêzkirina proteînên delta FosB û FosB-mîna bi girtina elektroconvulsive û dermankirinên kokaînê. Mol Pharmacol. 1995;48:880-889. [PubMed]
8. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: veguherînek molekular ji bo adaptasyona dirêj-dirêj di mêjî de. Lêkolîna Mejiyê Molecular. 2004;132:146-154. [PubMed]
9. Nestler EJ. Mekanîzmayên veguheztina narkotîkê: rola ΔFosB. Danûstandinên Felsefîkî yên Civata Qraliyetê B: Zanistên Biyolojîkî. 2008;363:3245–3255. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
10. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Îfadeya faktora transkripsiyonê deltaFosB di mêjî de hestiyariya ji kokaînê re kontrol dike. Awa. 1999;401:272-276. [PubMed]
11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Xwe DW. Zêde îfadekirina celeb-taybetî ya hucreya striatal ya DeltaFosB teşwîqa kokaînê zêde dike. J Neurosci. 2003;23:2488–2493. [PubMed]
12. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, et al. Induction deltaFosB di strukturên mêjî yên têkildarî xelatê de piştî stresa kronîk. J Neurosci. 2004;24:10594–10602. [PubMed]
13. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr veguherînek dirêj di navokên mesocorticolimbîk de piştî şikandina civakî ya şoreş di xalîdên mu-opioîdê de MRNA û FosB / DeltaFosB-parastî. Eur J Neurosci 2008; 27: 2272-2284. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
14. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN, et al. ΔFosB di çerxên xelata mêjî de navbeynkariya bersivên stres û antîdepresan dike. Nature Neuroscience. 2010;13:745–752. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
15. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, et al. Bandora FosB-ê di Nucleus Accumbens de li ser behremendiya bi xelata xwezayî ve girêdayî ye. Kovara Neuroscience. 2008;28:10272–10277. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
16. Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Zêde îfadekirina Delta FosB di navokê de xelata zayendî di hemsterên sûrî yên jin de zêde dike. Genes Brain Behav. 2009;8:442–449. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
17. Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, et al. DeltaFosB di nucleus accumbens de ji bo xurtkirina bandorên xelata zayendî krîtîk e. Genes Brain Behav. 2010;9:831–840. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
18. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psychotomimesis bi navbeynkariya receptorên opiate kappa. Zanist. 1986;233:774-776. [PubMed]
19. Wadenberg ML. Vekolînek li ser taybetmendiyên spiradoline: agonîstek receptorê kappa-opioid a hêzdar û bijartî. CNS Drug Rev. 2003; 9: 187-198. [PubMed]
20. Mague SD. Bandorên Antîdepresant-Man ên Kappa-Antagonîstên Receptorên Opioîdê Di Testa Avjeniya Bi zorê de li Mişkan. Kovara Pharmacology û Dermankirina Ezmûnî. 2003;305:323-330. [PubMed]
21. Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese PS, Carlezon WA., Jr Bandorên lîgandên receptorê kappa-opioid li ser xwe-stimulasyona intracranial di mişkan de. Psychopharmacology (Berl) 2004; 172: 463-470. [PubMed]
22. Carlezon WA, Jr, Beguin C, DiNieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS, et al. Bandorên depresîv ên agonîstê receptorê kappa-opioid salvinorin A li ser behre û neurokîmya di mişkan de. J Pharmacol Exp Ther. 2006;316:440-447. [PubMed]
23. Tomasiewicz H, Todtenkopf M, Chartoff E, Cohen B, Carlezonjr W. Agonîstê Kappa-Opioid U69,593 Pêşveçûna Xelata Teşwîqkirina Mejî ya Bi Kokaînê Asteng dike. Psychiatry Biyolojîk. 2008;64:982–988. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
24. Dinieri JA, Nemeth CL, Parsegian A, Carle T, Gurevich VV, Gurevich E, et al. Di mişkan de hesasiyeta guhezbar a ji dermanên xelatgir û nefret re digel têkçûnek çêker a fonksiyona proteîna girêdana hêmana bersivê ya cAMP di nav nucleus accumbens de. J Neurosci. 2009;29:1855–1859. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
25. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. Dijberiya receptorên opioîdê Kappa û têkçûna gena prodynorphin bersivên behreyî yên ku ji stresê têne derxistin asteng dikin. J Neurosci. 2003;23:5674–5683. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
26. McLaughlin JP, Land BB, Li S, Pintar JE, Chavkin C. Berê aktîvkirina receptorên opioîdê kappa ji hêla U50,488 ve stresa avjeniyê ya bi zorê dubare dike da ku şert û mercên tercîha cîhê kokaînê xurt bike. Neuropsychopharmacology. 2006;31:787-794. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
27. McLaughlin JP, Li S, Valdez J, Chavkin TA, Chavkin C. Bersivên behrê yên ji stresê yên têkçûna civakî ji hêla pergala opioîdê kappa endogenous ve têne navgîn kirin. Neuropsychopharmacology. 2006;31:1241–1248. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
28. Carey AN, Lyons AM, Shay CF, Dunton O, McLaughlin JP. Çalakkirina opioîdê kappa endogenous di fêrbûn û bîranînê de kêmasiyên ji stresê vedihewîne. J Neurosci. 2009;29:4293–4300. [PubMed]
29. Chavkin C, James IF, Goldstein A. Dynorphin lîgandek endojen a taybet a receptora kappa opioîdê ye. Zanist. 1982;215:413-415. [PubMed]
30. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Beşa dîsforîk a stresê bi aktîvkirina pergala kappa-opyoîdê dînorfîn tê kod kirin. J Neurosci. 2008;28:407–414. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
31. Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H, Messinger DI, Miyatake M, Land BB, et al. Jêbirina bijartî ya p38α MAPK di neuronên serotonergîk de di modelên depresyonê û tiryakê de stres-berxwedanê çêdike. Neuron. (Di çapemeniyê de) [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
32. Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr Bersivdana guhêrbar a li hember kokainê û zêdebûna bêtevgeriyê di ceribandina avjeniya bi zorê de ku bi bilindbûna vegotina proteîna girêdayê cAMP-ê ve girêdayî ye di nucleus accumbens de. J Neurosci. 2001;21:7397–7403. [PubMed]
33. Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI. Bandorên cihêreng ên antagonîstê receptorê kappa opioîdê yê nû, JDTic, li ser vegerandina lêgerîna kokainê ya ku ji hêla stresên lingan ve li hember primên kokainê û bandorên wê yên mîna antîdepresantê di mişkan de çêdibe. Psychopharmacology (Berl) 2005; 183: 118-126. [PubMed]
34. Knoll AT, Meloni EG, Thomas JB, Carroll FI, Carlezon WA. Bandorên Anxiolytic-Wek Antagonîstên Receptorên κ-Opioid Di Modelên Tirsa Nezanîn û Fêrbûyî de Di Mişkan de. Kovara Pharmacology û Dermankirina Ezmûnî. 2007;323:838-845. [PubMed]
35. Knoll AT, Carlezon WA., Jr Dynorphin, stres, û depresyonê. Brain Res. 2010;1314:56-73. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
36. Carlezon WA, Chartoff EH. Xwe-stimulasyona intracranial (ICSS) di rondikan de ji bo lêkolîna neurobiolojiya motîvasyonê. Protokolên Xwezayê. 2007;2:2987–2995. [PubMed]
37. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, et al. Heywanên transjenîk ên ku di mêjî de vegotina genê ya înduksîb û armanckirî ne. Mol Pharmacol. 1998;54:495–503. [PubMed]
38. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, et al. Rola bingehîn a ΔFosB di navokê de di çalakiya morfînê de. Nature Neuroscience. 2006;9:205–211. [PubMed]
39. Gilliss BCM, Pieper J, Carlezon W. Kokaîn û SKF-82958 di mişkên Swiss-Webster de xelata teşwîqkirina mêjî xurt dikin. Psychopharmacology. 2002;163:238-248. [PubMed]
40. Roybal K, Theobold D, Graham A, DiNieri JA, Russo SJ, Krishnan V, et al. Tevliheviya Mania-wek ku ji hêla astengkirina CLOCK ve hatî çêkirin. Proc Natl Acad Sci US A. 2007;104:6406–6411. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
41. Miliaressis E, Rompre PP, Durivage A. Rêbaza psîkofîzîkî ya ji bo nexşekirina binesazên behrê bi karanîna elektrodek gerok. Brain Res Bull. 1982;8:693–701. [PubMed]
42. Aqilmend RA. Dermanên addictive û xelata stimulasyona mêjî. Annu Rev Neurosci. 1996;19:319-340. [PubMed]
43. Liebman JM. Cûdahî di navbera xelat û performansê de: vekolînek rexneyî ya metodolojiya xwe-stimulasyona intracranial. Neurosci Biobehav Rev. 1983; 7:45-72. [PubMed]
44. Miliaressis E, Rompre PP, Laviolette P, Philippe L, Coulombe D. Paradîgmaya guheztina kemberê ya di xwestimulasyonê de. Physiol Behav. 1986;37:85–91. [PubMed]
45. Rompre PP, Aqilmend RA. Têkiliya opioid-neuroleptîk di xwe-stimulasyona mêjî de. Brain Res. 1989;477:144-151. [PubMed]
46. Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, et al. Faktora bersiva serum bi navgîniya DeltaFosB re berxwedêriya li hember stresa civakî ya kronîk zêde dike. J Neurosci. 2010;30:14585–14592. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
47. Shirayama Y, Ishida H, Iwata M, Hazama GI, Kawahara R, Duman RS. Stres di herêmên mejî yên lîmbîk de immunoreaktîvbûna dînorfînê zêde dike û dijberiya dînorfîn bandorên mîna antîdepresan çêdike. J Neurochem. 2004;90:1258–1268. [PubMed]
48. Chartoff EH, Papadopoulou M, MacDonald ML, Parsegian A, Potter D, Konradi C, et al. Desipramine îfadeya dînorfîn-aktîfkirî û fosforîlasyona CREB di tevna NAc de kêm dike. Mol Pharmacol. 2009;75:704–712. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
49. Newton SS, Thome J, Wallace TL, Shirayama Y, Schlesinger L, Sakai N, et al. Astengkirina proteîna girêdana hêmana bersivê ya cAMP an dînorfîn a di nucleus accumbens de bandorek mîna antîdepresantê çêdike. J Neurosci. 2002;22:10883–10890. [PubMed]
50. Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Li dijî pergalên opioîdên endogenous ên tonîkî yên çalak rêça dopamînergîkî ya mesolimbic modul dike. Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 2046-2050. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
51. Hernandez G, Shizgal P. Guhertinên dînamîkî yên di tonga dopamînê de di dema xwe-stimulkirina qada tegmental a ventral de di mişkan de. Lêkolîn Brain Behavioral. 2009; 198:91-97. [PubMed]
52. Tu ZB, Chen YQ, Aqilmend RA. Dopamine û glutamate li nucleus accumbens û qada tegmental a rûkal a mişkê li dû xwe-hêjakirina hîpotalamî ya paşîn. Neuroscience. 2001;107:629-639. [PubMed]
53. Hernandez G, Haines E, Rajabi H, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Xelatên pêşbînîkirî û nepêşbînîkirî di tone dopamine de guhertinên wekhev çêdikin. Neuroscience Behavioral. 2007;121:887-895. [PubMed]
54. Koob GF, Le Moal M. Addiction and Brain Antireward System. Annu Rev Psychol. 2008;59:29–53. [PubMed]
55. Walsh SL, Strain EC, Abreu ME, Bigelow GE. Enadoline, agonîstek opioîdê kappa bijartî: berhevdana bi butorphanol û hîdromorfonê di mirovan de. Psychopharmacology (Berl) 2001; 157: 151-162. [PubMed]
56. Dong Y, Kesk T, Saal D, Marie H, Neve R, Nestler EJ, et al. CREB dilşewatiya neuronên nucleus accumbens modul dike. Nat Neurosci. 2006;9:475–477. [PubMed]
57. Roitman MF, Wheeler RA, Tiesinga PH, Roitman JD, Carelli RM. Bersivên neuralî yên Hedonic û nucleus accumbens ên ji bo xelatek xwezayî ji hêla şertên nerazî ve têne rêve kirin. Fêr bibe Mem. 2010; 17:539-546. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
58. Derkach VA, Oh MC, Guire ES, Soderling TR. Mekanîzmayên birêkûpêk ên receptorên AMPA di plastîkbûna synaptîk de. Nat Rev Neurosci. 2007;8:101–113. [PubMed]
59. Shippenberg TS, Zapata A, Chefer VI. Dynorphin û patofîzyolojiya narkotîkê. Pharmacol Ther. 2007;116:306–321. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
60. Jacobsen LK, Southwick SM, Kosten TR. Nexweşiyên karanîna madeyê di nexweşên bi nexweşiya stresa posttrawmatîk de: vekolînek wêjeyê. Am J Psychiatry. 2001;158:1184–1190. [PubMed]
61. Swendsen J, Conway KP, Degenhardt L, Glantz M, Jin R, Merikangas KR, et al. Nexweşiyên derûnî wekî faktorên xetereyê ji bo karanîna narkotîkê, destdirêjî û girêdayîbûnê: Encamên ji şopandina 10-salî ya Lêkolîna Hevbeşiya Neteweyî. Peywendî. 2010;105:1117–1128. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
62. Liu RT, Alloy LB. Di depresyonê de nifşkirina stresê: Vekolînek birêkûpêk a wêjeya ezmûnî û pêşniyarên ji bo lêkolîna pêşerojê. Clin Psychol Rev. 2010; 30: 582-593. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
63. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Mekanîzmayên neuralîzmê yên tedawiyê: rola ji bo fêrbûna fêrbûnê û bîranînê. Annu Rev Neurosci 2006; 29: 565-598. [PubMed]
64. McEwen BS, Gianaros PJ. Stress- û allostasis-plastîkbûna mêjî. Annu Rev Med. 2011;62:431–445. [PubMed]