- BİXWÎNE BİXWÎNE
- hêrs ravekirin - Ji bo Berxwedana Stresê, spas ji DeltaFosB re
Nat Neurosci 2010 June; 13(6): 745-752. 2010 May 16. doi: 10.1038 / nn.2551
Vincent Vialou,1 Alfred J. Robison,1, * Quincey C. LaPlant,1, * Herb E. Covington, III,1 David M. Dietz,1 Yoshinori N. Ohnîşî,1 Ezekiell Mouzon,1 Augustus J. Rush, III,2 Emily L. Watts,1 Deanna L. Wallace,2, § Sergio D. Iniguez,3 Yoko H. Ohnishî,1 Michel A. Steiner,4 Brandon Warren,3 Vaishnav Krishnan,2 Rachael L. Neve,5 Subroto Ghose,2 Olivier Berton,2, § Carol A. Tamminga,2 û Eric J. Nestler1
Agahiya Nivîskar ► Agahî Copyright û Lîsansa ►
Guhertoya paşîn a çapkirî ya weşangerê li vê derê tê dîtin Nat Neurosci
PMC li ser vê yekê bibînin direvîn gotara weşandî.
Abstract
Bi berevajî ku wêjeya berfirehtir li ser bandorên tundûtûjî li ser mizgeftê pir kêm di derbarê mekanîzmayên molekularî de, hebûna hindek kesan ji bo bandorên bêdeng ên bêdeng ên stratejiyê dûr dike. Hku em nîşan dide ku faktoriya veguherîn, ΔFosB, mîkrofek pêdivî ye ku mebestek masîxaliyê ya mîskêşiyê ye. Di pêvajoyê de ΔFosB di tewra nucleus de, qada xelata mizgeft a key, di bersiva bersîva şertên civakî yên kronîk de stratejî hewce ye û her du herdu ji bo hebûna xweş. Di pêvajoyê de ΔFosB jî hewce ye ku hêza antidepressant, fluoxetine, ji bo şikestina civakî ya bi rêberiya rêbazek rewa veguherîne. ΔFosB ji van bandorên veguhastina veguhestina GluR2 AMPA veguherînek glutamate reverorê, ku bersiva nucleus neurleus nebronê bi glutamate re kêm dike û bi proteinên din ên synaptîk kêm dike.. Bi hev re, ev peywendiyên rêgezek kevneşopî ya duyemîn ava dike û her du herduhevî û çalakiya antîxpressant dike.
PÊŞKÊŞ
Kesên tundûtûjiya giran a pirfirehên cuda yên pêşniyarkirina pêşniyarên pêşniyarkirî hene, bi hin kesan nikarin krîza serfirse û hinek kesên psîkopatholojî yên wekî depression an astengiya zordariyê ya piştî zordariyê (PTSD) çêbikin. Kapasîteya ku bi rewşên tundûtûjî, hebe, hûrgelan, li ser pêşveçûnê ya pêkanîna ravek û raktîkên psîkolojîk li ser zextên zindî girêdayî ye.1,2. Avakirina pisporên psîkolojîk ku pêşbîrbûna dilsoz, bîhnfireh, dilsoziyê, û bixwebaweriyê û herweha kapasîteya ku hestyarên paqij dike û tevgerên civakî yên pêşveçûn pêşve bibe. Ev cûrên berevajî xelata mêjûya mizgeftê nîşan dide, ku dibe ku ji bo fenîşandanên pîvanolojîk yên fenotypes3,4. Têkiliyên neurobiolojî yên xezebî an berxwedana berxwedana 2 di mirovan de tête nas kirin, lê çiqasî ku ew sedem an jî sedemên hestiyariyê ne diyar e5.
Di modela rodent de yên dîskence û PTSD, tundûtûya şoreşa civakî ya kevneşopî ya kevneşopî ya kevneşopî ya kevneşopî ya etnolojîk bi awayekî derbasdar e, ku fîzîkî6-8 û tevgerî9-11 Guherandinên, tevlîheviya civakî, anhedonî, û xemgîniyên mîna-nîşanên ku, tevlîbûna çalakiyên gelek circuits û sîstemên neurokhemîk hene12-15. Gelekkirina nerazîbûna civakî ya zindî, lê ne dijwar, tedawiya antidepressant nimûne nimûne nimûne ku ji hêla xemgîniya dîsk û PTSD ve di mirovan de dike11,16. Pîvana girîng ((30%) ya mirinên têkçûyî yên mirinê ji pirrjimariya neyînî ya sequelae ya têkçûn10, ji ber vê yekê vekolînan ji bo lêpirsînên tecrûbeya berxwedanê. Dema ku veguherandina gelek protein di hundurê nucleus (NAc) de, herêmek xelata mêjî ya sereke, diyar kir ku ji bo şertên bêdengî yên mîna hestiyar-behsa behsa girîng e10,11,17,18, pir kêmtir li ser bingeha molekularî ya berxwedanê ya ku ji aliyê vê mizgeftê ve tête navbekirî ye. Va ye, em ji vê yekê pirsî li ser ΔFosB, Faktoriya malbata Fosê ya Fos di binçêkirin, ji hêla narkotina xeraban, xelatên sirûştî, û gelek cureyên tund19-21.
Encam
ΔFosB di NAc de hestiyariya zordestiya şoreşa sosyal dide
Mêrsên C57BL / 6J bi deh rojên karsaziyên têkeliya sosyal bûn10,11, û paşê li gel niştecîhên berbiçav û lezgîn ve girêdayî ye ku li ser pîvana parastina sosyal (Nig. 1a), ku bi gelek rehmê-behsa behsa re têkilî dike10. Em zêdebûna ΔFosB dihêle, nêçîrvaniya xweseriya civakî ya nerazîbûnê (NAc) di pisporê de ji hêla immunohistochemistry ve tête nirxandin (1b, c), bi mirinên berxwedan re nîşan dide ku ΔFosB di hemî bingehîn û niştecîhên NAcê de nîşan bide (1b, c) Wekî din, me di navbera astên ΔFosB û têkiliya civakî de (r = 0.01, NAc shell; r = 0.80, NAc core; r = 0.85, tevahiya NAc) têkiliyek bihêz (p <0.86) dît, ev pêşniyar dike ku dereceya derziya ΔFosB di NAc dibe ku diyarker krîtîk be ka heywanek li hember fenotîpa zirav nîşan dide. Analîza bloka rojavayî ya veqetandinên NAc ên ku tê de bin û deverên navendî û dirûvî hene, tenê di mişkên zexm de endustriya ΔFosB piştrast kir (binihêrin 1).
ΔFosB tevlêbûna NAc li ser têkeliya civakî ya hestiyariyê
Ji bo encamên xebatkarên ΔFosBê tehlîm kirin, mexçeyên bitransgenîk bikar anîn ku bi taybetî bi ΔFosB bi taybetî li naveroka niştimanî û striatumên dorsal bikar tînin.22. Ev bendeyên ku çar-deh deh rojan têkeliya civakî (1d), ji ber ku ΔFosB li hember tundûtûjiya sosyal re çalakiyek parastinê dike. Bi awayekî ve, mexên bitransgenîk bi kar anîn ku ΔcJun, bi veguhertineke veguhastî yên cjun mutant ên ku ÆFosB çalakiya dijber dike dijîn.23,24. Bi berevajî bendên mirinê ΔFosB, pişkiya berbiçav ΔcJun bêtir şikestiya civakî ya zordestî ya ji bin kontrola lîtermênî û nîşanên riya herî xweras nîşan dide ku piştî xNUMX rojên têkel (1e). Mêvanên ΔcJun jî di rojekê de zêdebûna zêdebûna zêdebûna xemgîniyê de, bi tehlîdê bi zorê veguhestin, bi heman awayî veguherîna sucrose, her du herdu wekî drav-like behavior (Pêdivîveka Pêdivî ye 2a, b). Lêbelê, ΔFosB an ΔcJun di binpêkirinê de gelek tedbîrên bingehîn ên çalakiya lokomotor an jî xemgîniya wekhev (nayê guhertin)XnUMX-f). Bi hevpeymanî, ev peywendiyên pêşniyar dikin ku çalakiya ΔFBB di NAc û striatumên dorsal kêmtir, bersivên hêsengî kêm dikin, wekî "pêdivîkirin"7", Zordariyek zindî.
ΔFosB li NAc kêm kir ku hestiyariya zordariyê dike
Ji bo ku hûn tedbîrên hişk ên ΔFosB ji bo zilamê civakî di dema zilamê de, ku dihêlin de bêhêzkirin-wek nermaliyên di çarçoveyê de tê bikaranîn.25 û ji bo dîskera klînîk a faktoriyek rîsk e. Em di NAc ya mizgefta sosyal-êkirî de di asta ΔFosB de kêm bûne (Nig. 2a, b). Me jî diyar kir ku hebûna alavên xweşikên bi dramatîk bêtir têkildarî civakî ya sosyal, û ji vê reklamasyonê-şehîdbûnê bi tevahî veguhastin bi vîdyoya pirrjimara ΔFosB li NAc (Nig 2c). Bi awayekî balkêş, astengkirina ΔFosB li NAc, ji hêla viral veguhestina ΔJunDê, di kişandina kontrola komê de hestiyariya têkeliya civakî (Nig 2c). ΔJunD, wekî ΔcJun, nermaliyek n-termînal e ye ku ji dijberiya neyînî ya neyînî ya ΔFosB (karûbar)3)23. Ev encamên yekser li NAc li ΔFosB li basilbûnek zordariyê ya basal derxistin.
Bandora bandorkirina civakî ya li ΔFosB û bi hestiyariya têkeliya civakî
Ji bo pêwendîdariya klînîkî ya van van peyda, ΔFosB asta di postmortemên niştecîhên însan ên ku ji nexweşên bêhêzî û pirfireh bi desthilatdariya hevgirtî têne tehlîm kirin. Me dît ku ~ 50% di asta ΔFosB de kêm di nexweşan de nebe kêm (2d), piştgiriya rola ΔFosB li rola mirovî. Mirovên balkêş têne şirove kirin ku merivên ku li ser mirina wan de li dijî anîpîhanantan anîn anîn (Pêdivî ya 1), û em têkiliya navbera ΔFosB û antidepressant di nav pêwendiyê de nehatin dîtin. Di ronahiya me ya çavdêriya me ku çavdêriya antidepressant di asta NÇB de diçe NOC-Bê zêde bike (jêrîn li jêr binêrin), ev peyda dike ku nabe ku NÇS-ê di NAcosB-ê de bikişîne dibe bersiva girîng a ji bo kêmbûna bersivên antidepressant in mirov.
Çalakiya antidepressant di NAc mediates de ΔFosB
Dermana antidepressant tedbîrên şiksaziya civakî yên di hestiyariyê de bête dîtin11. Ji ber vê yekê em lêkolîn kir ku ΔFosB di encamên NAc de dibe ku tenê ne tenê ji bo vekişînê, lê ji bo çalakiya antidepressant jî dibe. Wateyên 20-ê yên ku ji hêla fluoxetînê re hatine tedawî kirin, di rewşên XNUMX de veguherînek civakî ne, lê li kombûna NAc li ΔFosB nîşan dan (Nig. 3a, b) û bingehîn (4). Tenduristiya fluoxetînê ya mîkroşên pêgirtî yên pêşengiya civakî (Nig. 3a), wekî berê berê, û bêtir zêdekirin ΔFOSB di NAc (3b, 4).
ΔFosB di encamên NAc de li ser bandora antidepressant li ser fluoxetine medyayê dike
Ji bo tevlêbûna tevlêbûna ΔFosB di tevlêkirina bandorên tevlihev a fluoxetine de tehlîm bikin, em di NAc ya mûçikên berê de di tenê de ΔJunD an GFP tenê dihêlin. Bi nîvê meşan di her komek de ji sê hefteyên din re bi feloxetine an erebê derman kirin. Wekî ku hêvî kirin, tedawiya fluoxetîn ên qirêjê GFP li ser GFP-ê ji hêla şiklekî sosyal ên zindî ve nîşan dide. Bi berevajî, overexpression of ΔJunD bandora vê dermanî ya fluoxetine (Nig 3c), piştevanîya fikra ku ΔFosB di encamên NAc de hewce ye ku çalakiya antidepressant. Herweha, li ser ΔFosB li virusê NÇSB li ser rûyê Nêçer a bandorekek girîng a rengek girîng bû, wekî ku di dema rojê de xemgîniya kêmbûna xemgîniyê kêm dibe,5a). Berpirsiyarên din ên ku di dema vê testê de derketiye îlan de ΔFF-ê dişûştin û herdu herdu avê de (çerm)XnumXb-d), taybetmendiyên têkildarî li serotonergic û mekanîzmayên noradrenergic26. Bi balkêşî, rîskên zêdebûna ΔFSB di NAc nîşan da ku di roja yekem a testê de testê jî, di bin bandorên pro-motivational de şirove kirin kêm dibînin (See Rêbazên Dersan û Xanûbereyek Pêdivî ye 5e-h).
Rêveberiya AMPA receptorê di NAc navendên tengasiyê de
ΔFosB veguherandina veguhastina gelek genes li NAc24,27. Yek yek ji armancên armanc ava kir ku gumanek gututamate reşeya subunit GluR2: Mice overexpressing ΔFosB di NAc de asta GluR2 heye, bi bandorên li ser gutamên din ên gutteramên din ên gutteramate yên din22. Ev hilbijarka hilbijêre ya GluR2 li NAc hatiye zêdekirin ji bo zêdekirina narkotîk û xwezayî ya sirûştî22,28. Ji bo pêvajoya çareserkirina GluR2 çalakiyek çalakiya ΔFosB ji bo îlanîna pro-resilîzasyonê dike, em piştî şewitandina civakî ya demokrasiyê ya NAc li GluR2 expression xwendin. Chomên neheqdar ên ku di kontrola mizgeftê de devera GluR2 di kêmahiya mizgeftek girîng de nîşan dide, dema ku pisîkên balkêş ên zêdebûna asta GluR2 (Nig. 4a). Dema ku mekanîzmaya bingehîn ya zordariyê ya GluR2-ê di hestiyarên balkêş de di nasnameyê de ne diyar nekir, nehêle pêvajoya GluR2-ê rehêlek xuya dike ku bandora GluR2 li ser ΔFosB nîşan dide, ji ber ku em ji bo ΔFosB bi GluR2 belavkerê bi kar tîne chromatin immunoprecipitation (CHIP) (4b), û PCR (qPCR) ya quantitative diyar kir ku di çarçoveyek bendavê ya NAc ya Giştî ya GluR2 mRNA (Nig 4c), ku di çarçoveyîna ΔFosB de pêk tê ye. Bi balkêşî, GluR1 piştî şiklê sosyal li dijî rêbazek dijwar bû.Nig. 4a). Lêbelê, guhertinên ti peywendîdar di GluR1 mRNA expression, pêşniyarên post-postalîzmê de hat dîtin. Ji bilî, tedawiya fluoxetînê ya berbi ne-têkelî ya NAc li GlcR2 zêde dibe (4d), û analîzkirina mirova postmortem ya nîsê ya ji nexweşên nexweşan ve diyar kir ku ji hêla kontrola (GluR2)4e). Di asta GluR1 de nehatiye guhertin (4e).
Pro-resilience, antidepressant-like effect of GluR2 in NAc
Dema hebûna GluR2 re li ser ampêner ên AMPA hene: GluR2-reaksiyonên AMPA-ê têne Ca2+-perestable, û pêşveçûna reaksiyoneke mezintir zelal û bi hêza hundurî veguhestina şewitandinê, bi compared to GluR2-receptors29. Ji bo encamên biyohemên me yên biyohemîkî, hingê ji bo nîşesazên neheqê yên nîjerî û tevlîheviya sosyalê di heywanên hest û hestiyar de hemî hûrsên voltage-clamp radyoyê yên neuronên navîn pêk anîn. Têkiliyên Navîn-voltage ya AMPA-mediated peyamên postynaptîk (EPSCs) yên ku di nav mizgefta mezin de di bin rehberê deverek mezin de,Nig. 5a-c) ji ber kontrola, kontrola zêdebûna rêjeya GluR1: GluR2 di van mercan de dîtin. Tevî ku asta dakêşînan di hucreyên ji ji hêsantirên mestirkirî hatine qeyd kirin, guherînek bû, me guhertineke girîng a girîng di bin rectification de ji hêla komên kontrola vekirî û herdu hemî. Pêwîstiya vê lêgerînê ji hêla rastiyê ve tête diyar kirin ku dahatkirina hemî hucreyên mîkrofê yên ji hêsantirên mizgeft ji hêla hucreyên kontrola vekirî tê dîtin. Herweha, me dît ku asta rahiştina bi rasterast ve bi têkiliya civakî ya civakî (5d), pêşniyar dike ku di GluR1 veguherîne: Rêjeya GluR2 dikare dibe ku ev tevgerê dakêşin. Ji bo pejirandina mezintirên GluR2-reaksiyonên kêm ên mîkroşê, me ji hêla kontrola kontrolê û mîkrokêşên xenê ya 1-naphtylacetylsperimine (NASPM), blokek hilbijêre ya GluR2-reaksiyonên AMPA-ne kêmtir. EPSCs di neuronsên ji ji hêla mûçeyên hestiyar ve hatine tomar kirin (Nig. 5-f) ji hêla NASPM ve hate kêm kirin, xwenîşandan kir ku GluR2-reaksiyonên AMPA-kêmkirina qebûlkirina mûçeyên gumanbarên glutamatergîk ji hêla kontrola kontroltirîn. Têgihîştina, bandorên NASPM-ê di mizgeftên hestî yên kêmtir ji pêşniyarkirî kêmtir bû ku fikra guherîna mezin a ku di guhertinê de hate dîtin. Lêbelê ev gengaziyê, nebe, bêdeng e30 û dibe ku encamên piştî post-guhertinên an jî pêwendiyên protein-protein dikare girêdayî GluR2 (Dîqaş bibînin), an bi hêsanî veguhastina NASPM. Bi zêdekirina rexneyên hundir ên zordestî-rexnekirinê di mikûlên balkêş de tê dîtin ku di mirinê de (Nig. 5a-d), di kêmtir mercên GluR1 de kêmtirîn dîtinê û di GluR2 de zêde dibe. Lêbelê, em di kontrola kontrolê de di bin kontrola hundiran de di bin kontrola hundirîn de kêm dibînin (gotûbêj).
Kompîtura reaksiyonê AMPA re di çarçoveya hestiyar û mazaxeleyê de bi rêbazek veguherîn e
Antîpresspressant-like effects of NAc receptor blockade in NAc
Ev daneyên pêşniyaz dike ku nîskek hestiyariya NAc li GluR1: GluR2 zêdebûna rêjeya) li pêşiya parastina sosyalê zêde dike, lê çima kêmkirina AMPA (kêmkirina GluR1: GluR2 rêjeya) ji bo hestiyariyê dike. Ji bo vê fikra testî, em bi rasterastiya tedawiya civakî ya yekser a NBQX bi rasterastên NCQX bi lezgehên nîjer ên têkçûyî gef kir. NBQX zêdebûna têkiliya civakî (4f), xwenîşandanek ku derheqê berbiçavkirina naverokê ya naçê ya NAc dijberiya vê bandora nerazîbûna civakî ya civakî ya dijberî dijber dike. NBQX çalakiya lokomotorê ya giştî nayê guhertin (6). Herweha, bandoriya antidepressant-like effects of a NBQX li ser bikişandina civakî di dema heftiyê paşîn de carek dirêjtir bûye, têkiliya civakî ya bêtir nîşan dide.
Em bi paşî li Nêçîrvanê NAOC ya hestiyarî li GluR2 bi veguhestina xwe veguhastin. Gotarên GluR2 bi tevahî ji berevajoya civakî ya têkildariya zîndewletiya zindî ya tevliheviya civakî (4g), piştevaniya piştevaniya piştevanîya NAc li ser Guregulasyonê GluR2 ê mekanîzmaya sereke ya berxwedanê ye. Bi balkêş, bandoriya GluR2 overexpression ji bo kêmtirîn 10 piştî nexweşxaneyê berdewam kir (4g) dema ku giyal-mediated GluR2 bi tevahî veguhestin. Bi awayek, di çarçoveya nermalavê ya GluR2, GluR2Q, ya ku di GluR1 de xebatkarên xebatkaran de wekhev e, bi mirinê bêtir şexsî ji bo têkeliya civakî (Fig 4g), piştgiriya ku piştgiriya karûbarên AMPA re amader di zêdebûna fonksiyonê de zêde dibe hestiyariyê dike.
SC1, armancên din ên ΔFF, hem jî navberekî hûrgelê ye
Ji bo ku ji hêla berxwedana ΔFSB ve tê veguhestin ku em ji hêla zelaliya jenivîsê ve tê hesibandin, ku ji Nêçeya Bitransgenîk ve hatibû derxistin, ew bi ΔFosB û ji C57Bl / 6J-ê piştî demjimêr 48 piştî şertê civakî ya dijminî ya ku fenotype hêşkêş e10,24. Nig. 6a hem di navbera genên ku di NAc de hem ji hêla ΔFosB û hem jî ji hêla zindîbûnê ve hatine helandin berbiçav (>% 75) nîşan dide. Di nav van genan de (navnîşkirî ye Pêdivî ya 2), em ji bo analîzkirina bêhtir SC1 hilbijêrin, li ser rêjeya xwe ya tevlîheviyê di hemî vekirî û li dijî ΔFosB-ê de derbas dibe. SC1, di heman demê de Sparc (wekî proteîn, acizîkî, cysteine veşartî) -1 an hevîn, wekî molekulîkek antîkerîk e-adhesive ye ku ew di mizgeftê de mezin e, ew e ku li dansên postynaptîk tête dike û di synaptic paqijiyê31. Ji bo nirxandina rasterast ya DYA-SC1 ve, em di SCNNUMX li NAc ya mizgeftê de bêhtirkirin. SC1 bi awayekî tevlîheviya civakî ya bi şîdeta sosyal ya zîndewletî veguherand6b). SC1 overexpression jî di roja rojê de 2 ya ratê bi zorê tawanbarê zorê tehlîm kirin (Nig 6c û Xanûbereyek Pêdivî ye 7a-c), lê li ser çalakiya lokomotor û xemgîniyên têkildar tune ne bandor bû (Xanûbereyek Pêdivî ye 7d-g). Herweha, em ji bo astengiyên SC1 kêm di postmortem mirovan ya NAc tissue ji nexweşên nexweşan de kêm bûn.6d).
Pro-resilience, antidepressant-like effects of SC1 in NAc
NÎQAŞ
Di encamên lêkolînê de pêşniyarên yekem ên pêşniyarên molekularî hene ku bi neuronên nîjonên navîn ên nîjonî hene ku bersivên hûrgelan yên bi zextên zordarî têne pêşniyar kirin û ku bandorên dermanî yên li dijî dermanên antidepressant tevdigerin. Em nîşan didin ku asta basal ên ΔFB di NAc de diyar dike ku kesek yekembûna zordariya civakî ya têkildarî ya civakî, û ku di asta ΔFosBê veguhestina bersivê de bersivên zindî yên berbiçav dike ku bersivên berbiçav yên ku tundûtûjî bisekinîne diyar dike. Em bêtir nîşan bidin ku guhertineke serketî ya nermalavên hestyarî yên ku di rêveberiya hestiyariyê de bi rêveberiya fluoxetîniya mîhrîcanê yên mêjûya germiyê pêwîst dike ku destûra dermana ΔFosB di vê mizgeftê de. Ev encamên nîşan dide ku ΔFBê tevlêbûna NAc di herduyan û mekanîzmayek pêdivî ye ku bersiv û hûrgelên antidepressant jî. Di dîtina NOC de Ncos de ΔFosB li mirovên bêhêz ên mirovên têkildarî di nav modelên mîksê de ji bo dermanê klînîk. ΔFosB fonksiyonê NAc dike ku ji hêsankirina an jî jîneyên gelek hedef derxistin24,27. Em du du cinsên armancên wê yên nasnameyê, AMU reaktorê subunit GluR2 û SC1, protein matrixek extraellular, û rasterast di wan de bi lezgarkirina navberî bi şîdeta sosyal re nîşan bide.
Ji ber vê rewşê de ΔFosB li ser çarçoveya hişkiya zîndanê de di ronahiyek dewlemendiya dewlemend de ΔFosBê tevlêbûna li dijî bersivên dermankirinê û nirxên xwezayî yên mîna xwarin, cinsî û tecrûbeyên xwezayî ne balkêş e.19. ΔFosB di NAc de ji hêla derman û dahatiyên xwezayî ve tê hesibandin, û bersiva bersivên van berxwedan zêde dibin. Ji ber vê yekê wek navendek hin hin alozên tiryana dermankirinê tê kirin. Di encamên heyî de di modelên zordar ên bingehîn de rola vê proteîniyê di di rêbazên hestyar ên hestyar ên tevlihev de pêk tê. Di mercên normal de, ΔFosB li NAcê li herêmên din ên mizgeftê li gorî bilind19. Em bifikirin ku asta ΔFosB li NAc play roleke girîng e ku di asta pişkiya kesk a veguhestin û di nav veguhestinên tevgerê de li ser hewldanên dilsoz ên girîng ên girîng. Rakirina hilberîna hawîrdewletê ya demokrasiyê di demeke dirêj de kêmkirina asta ΔFosB di nîsê masî de kêm dibe, astengiya wan nerazî dike û zehfbûna xwe ya zordestiya civakî ya kronîk, wekî ku em li vir nîşan dide. Gelek kêmbûna di ΔFosB di postmortem de nerazîbûnên nêçîrvan ên nîsk bi vê hestiyê re ye, û rola ΔFosB di pêşveçûn û xelatên mezin de di gelek kesan de de têne dîtin. Bi awayekî, kapîtalîzmê ya ku di NAcê de di bersiva zordariya zîndanê de ΔFosB di hilberandina zordarî de dibe ku kesek ji bo zordariyê berdewam dike, berbiçav û xwezayî ya xwezayî berbiçav dike, hestek bi hevpeyivînek bi ramanên heyî yên di demên heyî de pêk tên1,2. Em herweha din ku ew pêvekirina ΔFosB li NAc bi riya dermankirinê ya zirarê, yên ku ji ber ku ew bi zêdebûna mezinan an jî bi xelatên sirûştî ve tê dîtin, mezin e19, encam di asta pîvanolojîk de asta zêdebûna zêdebûna ku riya xelasiyê li hember stimulê narkotîkê xurt dikei.
Bi rastî, taybetmendiyên taybetî yên vê hestiyê hewceyê lêpirsînek hewce dike. Têkilî ya ΔFosB li NAc ji hêla tedbîra zîndanê an bi fluoxetîn ve dibe hêvîkirin ku xelata dermanê zêde bikin. Bi rastî, comorbîtiyê ya danser û zextê di mirov di nav mirovan de, û xaç-hesitkirin di navbera dermanên êşkence û zordariyê de hate damezrandin.32-34. Ji aliyê din ve, depression û addiction hem jî tevlihev, hestyarên heterogeneous û pir kesan bi zordariyê ne têne nexweşî û berevajî. Ji bilî, fluoxetine li ser heywanên bersivên narkotîk ên zelal nekin, ne jî ew tedawiya tedawî ya li ser dermanên ku nexwar ne. Bi pêvajoya vê pêhevhatî, em mîkroşên hêşînan dît, nexşeyên neheq, ne di şoreşa civakî ya sosyalîst nîşan bide bersivên zêdekirina narkotîkan10. Ev tê pêşniyar dike ku neheqkirina zêdebûna zêdebûna dermanên dermankirinê yên ji bo dermankirinê yên dermankirinê ji hêla Nêçîrvan û Niştecîhên din ên li Nêçîrvan û din jî di nav deverek din de tête navîn, wek mînak, BDNF, ku dihêle hesibandin, nehêşkêş, nexşeyê necek, NAQ û nirxên dermankirinê zêde dike.dîtin 10.
Di şîrovekirinê de ku ΔFosB bi awayên tedawiyê digire, dema ku berxwedana tundûtûjiyê bisekinin, pêwendiyên tevlîhev yên di navbera NÇC-ê de modela dîspressionê veberhênana dermankirinê de hate dîtin. Hinek protein (mînak, BDNF) bersivên li ser binpêkirinên dermankirinê dikin û bisekinin, lê gelek proteînên din di bin van şertên dijberî de berbiçav dikin: Wek mînak, CREB di NAc de fenotype-pro-depression derman dike, lê hê jî bersivên tedawî yên xerab dîtin 4,10.
Ev encamên hewceyê ku hewceyê bêtir hewceyê di lêkolînê de bêhtir binçavkirinên tevlîhev ên behsa hestyarî yên hestyarî, û girîngiya karanîna tedbîrên tedawî yên di vê lêkolînê de kar dikin. Di encama vê yekê de encam dide ku, wekî ku dê were hêvîkirin, ΔFosB tenê nikare fenomena tevlîbûna dîsk û dermankirinê binivîse, lê belê, ew rêbazek serekî ya nîkrjimardariya NAc-rexnegir e û bi awayekî girîng di nav herdu aliyan de her du mercan de girîng e.
Lêbelê, caveqeyeke sereke ya nîqaşê ya NAc li ku ΔFosB di stratej û tedawiya tundûtûjî de tête celebên cûda ye. Dugsên xerabkar û xelatên sirûştê ΔFosB bi taybetî di navçeya nîjonên nîjonên navendî yên nîjîkên navîn yên ku di NAc de diyar dikin1 dopamine receptors19,22, dema ku zexta ΔFosB di heman demê de di nav D D de digire1 û D2 receptors-containing neurons spines20. Di encama veguhestina cudahiyê de encamên encamên dramatîk dikarin, ji ber ku hêza ΔFosB ji bo xelata zêdebûna xelata D1 tenê neuronê19.
Nasnameyê ya GluR2 wekî gene target a tevlîheviya ΔFosB-ê li ser van ramanên hûrgelên hûrsaziyê veşartin tevlihev kirin. Em nîşan dide ku di mûşê û hestiyê mirovan de, bi zêdebûna GluR1 re girêdayî ye: Rêjeya GluR2 di NAc de, ku pêşniyarkirina neronê ya neuronê di bersiva glutamate de zêde dibe.
NAc ji hêla herêmên mizgefta glutamatergîk ve, bi taybetî, korta prefrontal, amygdala û hippocampus35. Di nav vê glutamatergîk de tête pêvajoya valence û salîsyona berbiçav û berbi aversive û bi vî awayî rêbazên motivek kontrol dike36-38. Lêkolînên dawî, bi nirxa me ya bihevhatî ye ku dibe ku zêdebûna NAc-ê dikare dibe sedema xeteriya zordariyê. Stratejiya tûjî bi hêza synaptîk û fonksiyonê AMPA-ê re li NAc zêde dike39, dema ku glutamate dihêle NAcê bi şertê veguhestina tedawiyê kêm dike, bi tecrûbeya tûjî bi zorê veguherîne, pêvajoya pro-depression-like40. Bi gelemperî, firotina NAc zêdebûna dewletên gelek heywanan de dewletên aversive dike41. Guhertin di NAc çalakiyê de di nexweşan de digel astengiya sereke42 û di eskerên taybetî yên taybet de bijartî û perwerde kirin ku di rûyê travmayî de dijwar be43. Bi vî awayî, berxwedana mêjî ya cortex an naçê ya NAc (armanca sereke ya cortexek cortexê), ango fikirîna armanca herêmî ya mizgeftê kêm dike, nîşanên nexweşî yên di binê nexweşan de derfetên dermankirinê kêm dike.3,44.
Wek modelên stratejiyê, bersivê glutamatergîk di NAc de jî têkoşîna dermankirinê tête kirin30,45-47. Di vê deverê de vê gumanê di GluR2-reaksiyonên AMPA-ê de nebe30,47, ji ber ku em li vir re rapor dikin ku ji bo hestiyariya zextê. Bi hevpeyvîn, ev çavdêriya derfetek balkêş e ku pêşveçûna gişta glutamatergîk di NAc de bêhtir neheqiyê li herdu derman û depression. Guhertina berevajî, ku ew e, GluR1 kêm dibe: rêjeya GluR2, li vir di nav NAc ya berbiçav de nîşan dide, pêşniyar dike ku dibe ku fonksiyonên glutamatergîk kêm bibe bandorên li dijî tundûtûjiya zindî ya zordarî. Ev çavdêriya hevdîtinên ku çalakiya GluR2 zêdekirin, an çalakiya GluR1 kêmtir e, di NAcê de xelata xwezayî û motiviya bilindtir dike28,37,48. Enerjiya fluoxetine ku bi heman rengî veguhestina GluR2 eşkere li NAc diçe ku dibe ku pevçûnek glutamate herêmê vê mizgeftê kêm bike dikare dikare bersivên antîxpressant bike. Bêguman, em li vir nîşan dikin ku pêşangeha Nêçalakê AMPA receptor-ê-ê bersiva antîksantant-like-like-a-like-a-like-response-a-a-ê-ê hilberînek hilber dike.
Dema ku guherînên me em di encama reaksiyonên AMPA'yê de behsa axaftina şexsî ya berbiçav, bi çavdêriya elektrophysiolojîk ve girêdayî ye, guhertinên ku di rîskbûnê de bêtir tevlihev e. Me belgeyên elektrophysolojolojî nekiriye ku GUR2-kêmkerên AMPA-ê yên ku di bin kontrola kontrola NAc ya balkêş de hatine kêmkirin. Em bifikirin ku îstatîfê ya ΔFosB-mediated di GluR2 de hebûna yek ji hêla gelek adaptasyonên ku NA-ê de pêk tê ye ku tête bandorkirina glutamatergîk bandor dike û ew e, dema ku ev adaptasyona têrê dike ku ji bo hestiyariya AMPA-receptor-ê di hestiyariyê de dîtiye, ev nayê guhertin neteweyan nîne. di rêberê dijberî de. Bêguman, daneyên me di nav NAc de piştî şîdeta sosyal a demokrasiyê veguherîna rêbazê ya glûtamatergic vegotin. Di guhertoya GluR1 de di vê devera mizgeftê de di nav hestiyariya nerazîbûnê de ne li MRNA ne têne dîtin, ne jî asta GluR2 di hestiya mRNA de têne dîtin. Ev guhertinên piştî post-guhertin bi tevahî veguherîn, di encama guhertinên lihevguhastina AMPA'yê de jî rolek girîng dixebite, wekî modela xerabkariya narkotîk tê dîtin30,47.
Regulasyona komplomasyonê ya NAc li ser zexta zîndanê ya zordariyê ji hêla asta me ya SC1-ê ji bo ΔFosB, ku, wekî pêwendiya GluR2, navendiya dravîniyê, ji hêla SC1 ve din ve tête diyar kirin. SCXNUMX tête ku ji plankirina synaptic veguherîne31. Wekî encamên taybetmendiyên dij-adhesive, encamkirina SC1 di NAc de dibe ku encamên guhertinên veguherî yên pergalê yên ku bi pîtalîzmê di navberên glutamatergîk de, ku dibe ku ji bo hestiyariyê pir girîng e. Ji bo nimûne, delîlên dawî yên nîşan dide ku mîtrokrîkê ya extracellular destnîşan dike ku ji bo belavkirina AMPA-ê veguhestin dike û bi vî awayî pîvanê synaptic dike49.
Di encam de, encamên me piştgiriya planek ku bi êşa FosB di nişka navokî de di rûyê zordariya zîndanê de beşdarî ji hêla pîşesaziya synaptîk ve, ku hînbûna mizgeftê ya hevpeymaniya xurt eşkere dike ku di hestiyarê mizgeftê de dijber dike. Ji bo nimûne, di GluR2-kêmkirina reklamên AMPA de zêde dibe, ku em di mîkroşek hestiyar de dibînin, bersivên ku ji bo cocaine-related cues-ê veguhastin û veguhestina modela lênêrînê veguherînin.30,47. Bi berevajî, dampening ya gutîtalek glutamatergîk di çarçoveyek gluR2 de û dibe ku veguherandina DYA-SC1, dibe ku stenbolek mûzîkî, wekî ku mîkroşek di muxalefeta sosyalî ya civakî de, kêm nekare karûbarên NAc çalak bike û bi vî awayî armanc dike tevlîheviya dakêşî, tevî ku tevlihevî berdewam dike. Girtina jene ya me diyar dikin ku dibe ku tevlêbûna hejmarek din ên ΔFosB jî tevlîheviya xwe jî tevlî dike. Roja serdestî ji hêla ΔFosB û armancên wê ve di çarçoveyek kesane de pêvajoya bi awayekî erênî yên berbiçav ve girêdayî ye.
METHODS
Rêbazên û rêbazên pêwendîdar di di versiyona online ya pirtûkê de hene http://www.nature.com/natureneuroscience/.
Pêdivî ye
Suppl
Li vir bibînin li vir bibînin.(1024K, doc)
Li vir bibînin li vir bibînin.(136K, pdf)
Spasî
Ev xebat ji hêla Tenduristiyê ya Tendurustiya Niştimanî ya Navnetewî û bi alîyê AstraZeneca re lêkolînek lêkolîn bû. Em ji doktorê spas dikin. P. McKinnon û H. Russell ji bo xelata xelkê ya SC1 cDNA. Me jî ji we re şikir im. Maze, Dr. R. Oosting, S. Gautron û D. Vialou ji bo pirtûka danûstendinan û şîroveyên li ser manuscript.
Footnotes
Alîkarên Nivîskar VV û EJN berpirsiyariya tevahiya lêkolînê ya berpirsiyar bûn. QL û VV bi karanîna RNA û TIP ve hatine çêkirin, dan û analîz kirin. AJ Robison, lêkolînên elektrophysiolojî çêkir û analîz kirin. HEC û VV bi tecrûbeyên dermanxaneyên NBQX damezirandin û dar kir. QL, DMD, ELW, û VV tevlî pisporên stereotaxic kirin. YNO cXNA ji SC1 ve veguhestin HSV vekirî. YHO lihevkirina AP1 luciferase assay. QL, DMD, DW, û VV bi tecrûbeyên tevlîheviya civakî yên damezrandin û pêk kirin. VV, ELW, û AJ Rush ceribandina îmtîhanê û îmtîhanên immunohistochemîkî tevlihev kirin. SI, QL, BW, û VV ceribandina qirêjê û ceribandinê bi zorê tawanbar kirin û analîz kirin. EM û RN ji vir veguherên viral veguhestin ji bo viral-transgenesis. MAS, VK, û OB VV di perwerdehiya şol û bioghemîk de civakî û kontrola kalîteya civakî ya têkelî pêşkêş kir. SG û CAT tissue-post-mortem-a-mirov peyda kir. VV û EJN bi belgeyên din yên nivîskaran re nivîsand nivîsand.
Agahiya Agahdariyê Têkilî û destûrên agahdariyê li wir hene www.nature.com/reprints.
Biserre Agahiya Pêdivî ye guhertoya li ser kaxezê li ser kaxezê ve girêdayî ye www.nature.com/natureneuroscience/.
Çavkanî
1. McEwen BS. Fîzolojî û neurobiolojiya zext û adaptasyon: rola sereke ya mêjî. Physiol Rev. 2007; 87: 873-904. [PubMed]
2. Feder A, Nestler EJ, Charney DS. Genetîkolojiya genetîk û genetîk ên molecular. Nat Rev Neurosci 2009; 10: 446-457. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
3. Ressler KJ, Mayberg HS. Armancên neural circulasyonên di mood û xemgîniyê de nexşandin: ji ji pisporê veguhestinê. Nat Neurosci 2007; 10: 1116-1124. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
4. Krishnan V, Nestler EJ. Neurobiolojiya molekularî ya depression. Awa. 2008; 455: 894-902. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
5. Yehuda R, Flory JD, Southwick S, Charney DS. Pêşveçûnek ji bo lêkolînên trawma ji bo lêkolînên wergirtina zelal û zehfîbûna rojane. Ann NY Acad Sci. 2006; 1071: 379-396. [PubMed]
6. Tornatzky W, Miczek KA. Pêwîstiya demdirêjiya tundûtûjiya xweseriya xweseriya xweseriya xweseriya xweser ên xweser ên xweser ên autonomîk. Physiol Behav 1993; 53: 983-993. [PubMed]
7. Koolhaas JM, Meerlo P, De Boer SF, Strubbe JH, Bohus B. Dînamîkên demokrasiyê ya bersiviya stratejiyê. Neurosci Biobehav Rev. 1997; 21: 775-782. [PubMed]
8. De Kloet ER. Hormones û mêjûya hişk. Ann NY Acad Sci. 2004; 1018: 1-15. [PubMed]
9. Rygula R, et al. Parastina Anhedonia û motivasyonên di çarşikê de: bandorên stratejiya sosyal. Behav Brain Res. 2005; 162: 127-134. [PubMed]
10. Krishnan V, et al. Adaptên molekular ên binpêkirin û berxwedanê li ser têkeliya sosyalê di nav deverên xelatên mêjî de. Koşik. 2007; 131: 391-404. [PubMed]
11. Berton O, et al. Roja bingehîn ya BDNF di rêwîtiya dopamînê de di nav şertê civakî de tundûtûjiyê. Zanist. 2006; 311: 864-868. [PubMed]
12. Tidey JW, Miczek KA. Derxistina xweseriya kocaine piştî piştî stratejiya sosyal: rola kanserên dopamîn. Xnumx; 1997: 130-203. [PubMed]
13. Martinez M, Calvo-Torrent A, Herbert J. bersiva mizgefta mappingê ya li ser rodentên bi c-fos-expression-a rekolîn. Dûbare. 2002; 5: 3-13. [PubMed]
14. Kollack-Walker S, Don C, Watson SJ, Akil H. Demokrasî ya c-fro mRNA di nav neurocircuîteyên malên dijminan de têkildarî acizî an têkildariyek dijwar. J Neuroendocrinol. 1999; 11: 547-559. [PubMed]
15. Becker C, et al. Di asta pêşveçûnê ya civakî de têkildariya civakî ya sosyalê di asta hilbijêra cortical extracellular de hilbijêrek-êkokîn-like. J Neurosci 2001; 21: 262-269. [PubMed]
16. Rygula R, Abumaria N, Domenici E, Hiemke C, Fuchs E. Pirsgirêkên fluoxetine li ser rîskên rakulî yên bi rêjeyên civakî yên sosyal ên ku di çarşikê de têne veşartin. Behav Brain Res. 2006; 174: 188-192. [PubMed]
17. Wilkinson MB, et al. Pêşniyarên imitramîn û pêşbaziyê ya berxwedanê di heman demê de rêbazên chromatin wekhev di nîvroşên mîkrofonê de di binpêkirinên depression de. J Neurosci 2009; 29: 7820-7832. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
18. Covington HE, 3rd, et al. Çalakiyên Antidepressant yên histone deacetylase inhibitors. J Neurosci 2009; 22: 11451-11460. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
19. Nestler EJ. Axaftin. Mekanîzmayên lîsansê yên tedawiyê: rola DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3245-3255. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
20. Perrotti LI, et al. Induction of deltaFosB di strukturên mêjî de piştî damezirandina mizgîniya mîzîkî. J Neurosci 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
21. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr veguherînek dirêj di navokên mesocorticolimbîk de piştî şikandina civakî ya şoreş di xalîdên mu-opioîdê de MRNA û FosB / DeltaFosB-parastî. Eur J Neurosci 2008; 27: 2272-2284. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
22. Kelz MB, et al. Daxuyaniya faktorê veguhastina deltaFosB di mêjî hestiyariya kocaine kontrol dike. Awa. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
23. Peakman MC, et al. Bêguman, hişmendiya herêmî-ê ya mîktîf a serkêşiya c-Jun-ê di navên transgenîk de hestiyariyê bi hestiyariyê re dikevin kêm dike. Brain Res. 2003; 970: 73-86. [PubMed]
24. McClung CA, Nestler EJ. Qanûna danûstandina gene û xelata kocaine ji CREB û DeltaFosB. Nat Neurosci 2003; 6: 1208-1215. [PubMed]
25. Wallace DL, et al. Rêbazek CREB ya nucleus xemgîniya tevlîheviya civakî ya tevlîheviya navdar-tawanbarên hesabî. Nat Neurosci 2009; 12: 200-209. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
26. Detke MJ, Rickels M, Lucki I. Di behsa zorê de ceribandinên çalak de bi awayekî cuda veguherînek cuda bi serotonergic û neadrenergîk neadrenergîk têne hilberandin. Xnumx; 1995: 121-66. [PubMed]
27. Renthal W, et al. Analyona Genome-berfirehtir ya rêbazê chromatin ji hêla cocaine re roleke sîtuins nîşan dide. Neuron. 2009; 62: 335-348. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
28. Todtenkopf MS, et al. Xelata mirinê ji hêla AMPA receptor ve di rêbazên nucleus de şewitandin. J Neurosci 2006; 26: 11665-11669. [PubMed]
29. Bredt DS, Nicoll RA. Lihevhatina AMPA-ê têkoşîna berbiçavkirinê. Neuron. 2003; 40: 361-379. [PubMed]
30. Conrad KL, et al. Formasyona hesibandinên GluR2-kêmkirina reaksiyonên AMPA-ê di bin tîrêjên kocaine de mediates. Awa. 2008; 454: 118-121. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
31. Lively S, Brown IR. Proxa matrixa metrix SC1 / hevin di binhevkirina kêşeyên dilovaniyê de jêrîn epilepticus di çarçoveya lîtium-pilocarpine seizure de cih dike. J Neurosci Res. 2008; 86: 2895-2905. [PubMed]
32. Nikulina EM, Covington HE, 3rd, Ganschow L, Hammer RP, Jr, Miczek KA. Ji bo amphetamine veguhestina demokrasiya demokrasî ya demdirêj û amygdalayê ya demdirêj a demdirêj û neuronal-neuronê. Neuroscience. 2004; 123: 857-865. [PubMed]
33. Koob GF. Roja rola sîstemên pîşesaziya bêdengiyê di mirinê de. Neuron. 2008; 59: 11-34. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
34. Haney M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Stratejiya sosyal ji bo lêgerîna xweseriya kocaine di nav mêr û jinan de zêde dike. Brain Res. 1995; 698: 46-52. [PubMed]
35. Sesack SR, Grace AA. Cortico-Basal gora xelata Ganglia xelata microcircuitry. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 27-47. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
36. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. motocross Unmanageable in the addiction: a patholojiya pêşîn a prefrontal-accumbens glutamate transmission. Neuron. 2005; 45: 647-650. [PubMed]
37. Reynolds SM, Berridge KC. Enfeksiyonên motivasyon ên di nucleus de nucleus de: gurên rostrocaudal giregirên tirs û xwarinê. Eur J Neurosci 2003; 17: 2187-2200. [PubMed]
38. Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Qanûna danûstandinên neuronên dopaminergic û kontrolkirina armancên rêbaz-rêvebirin. Neurosci Trends. 2007; 30: 220-227. [PubMed]
39. Campioni M, Xu M, McGehee DS. Guherandinên Stress-Induced In Nucleus Plutamate Synaptic Plasticity. J Neurophysiol. 2009 [PubMed]
40. Rada P, et al. Di dema nucleusê de belavkirina Glutamate di dema dema PORSOLT de tîmbekirî de dîskêşiya raya ducanî ye. Neuroscience. 2003; 119: 557-565. [PubMed]
41. Roitman MF, Wheeler RA, Carelli RM. Neurleus nîjonên tevlîhevî ji bo xelaskirin û stimîzanên avestîvê têne tunekirin, bi pêşniyarên xwe veguherînin û bi hilberîna motorê ve girêdayî ye. Neuron. 2005; 45: 587-597. [PubMed]
42. Tremblay LK, et al. Fermandarên neuroanatomîkî yên ji bo dravaniyê vekolînek mezin di astengiya depressive de ji aliyê dopaminergic vekirî ve hate guhertin. Pikchiatry Arch Arch. 2005; 62: 1228-1236. [PubMed]
43. Vythilingam M, et al. Rewşa rêjeya di tengasiyê de bi travma zehmetî: FMRI lêkolînek lêpirsîna hêzên eskerên taybetî yên berbiçav. Pikchiatry Res. 2009; 172: 75-77. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
44. TE, Schlaepfer TE, et al. Gelek mizgîniya mizgeftê ku ji bo sîgorteyê xelas bike ji dermanê mezin a anhedonî kêm dike. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 368-377. [PubMed]
45. Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Bêguman kotokên kocaine gutterek subunît di nav nucleus û deverên tehlîlal ên ku hestiyariya hestyariyê pêşveçûn. J Neurochem. 1999; 72: 2397-2403. [PubMed]
46. Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME. Reformên AMPA-ê di navnîşên nukleusê de di dema dema vekişîna kocaine de zêdebû lê piştî hundirê kocaine rexne dike ku di çalakiya mitogen-protein-çalakkirî de çalakî veguherandin. J Neurosci 2007; 27: 10621-10635. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
47. Anderson SM, et al. CaMKII: pira bihemhemîk ve girêdayî digel dopamine û pergalên glutamate di cocaine seeking. Nat Neurosci 2008; 11: 344-353. [PubMed]
48. Taha SA, Fields HL. Pêşangehên nucleus yên nîjonên neurons nîşan dide ku ji bo ravekirina rêbazê ya xelaskirinê veguherînin. J Neurosci 2006; 26: 217-222. [PubMed]
49. Frischknecht R, et al. Mîtroksiyonên derheqê Brainê bandor dike ku bandora mobîlî û pîvanê synaptîk ya demokrasiyê ya bandorê amp dike. Nat Neurosci 2009; 12: 897-904. [PubMed]
50. Chen J, et al. Heywanên transgenîk bi tevlîhevkirin, xemgîniya gene target in brain. Mol Pharmacol. 1998; 54: 495-503. [PubMed]