Journal of Neuroscience, 6 Îlon 2006, 26 (36): 9196-9204; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006
Peter Olausson1, J. David Jentsch2, Natalie Tronson1, Rachel L. Neve3, Eric J. Nestler4, û Jane R. Taylor1
1.Pêwîste divê ji bo Jane R. Taylor, Daîreya Psychiatry, Wezareta Psychiatry, Dabeşkirina Psychiatry, Dibistana Zanîngeha Yale Yale Zanîngeha Yale, Navenda Lêkolînê ya Ribicoff, Navenda Nexweşiya Derûnî ya Connecticut, 34 Park Street, New Haven, CT 06508.[email parastî]
Abstract
Guhertinên di motocasyonê de di riyaophysiolojî de gelek astengiyên psîkolojîk hatine tespît kirin, ku di binpêkirin û danseriyê de. Bêguman veguhestina narkotîkan an zordariyê tê zanîn ku faktoriya veguherîna faktora ΔFosB di nucleus (NAc) û striatumên dorsal de, bi bandorên hûrgelan ên ku di dopamine-amûra dopamîlkirî de beşdarî beşdarî neuroadaptasyonan bikin,. Lê belê, di derbarê devera taybetî ya ΔFosB di nav dysregulasyonê de tevgerên dilovaniyê de tête zanîn. Em li vir vir nîşanî ku li ser NÇOSB li NAc û striatumên dora bitransgenîk dorûzayî, an jî bi taybetî di navçeyên nîjer ên nîştîla gene yên navxweyî ya gene-mediated, pêşveçûnê xwarinê xwarinê hêzdar û pêşveçûna pêşveçûnê pêşveçûn. Gelek bandorên bandor ên heman rengî piştî piştî dubareka kevneşopî ya ku kocaine, amphetamine, MDMA [(+) - 3,4-methylenedioxymethamphetamine], an jî nîkototîn di mirinê de hat dîtin. Ev encamên pêvajoyên hêzdar ên ΔFosBê yên ku ji hêla ΔFosB ve tête peyda dike, û şahidî dikin ku bi veguherîna dermankirina zelaliyê di jenê de ΔFosB di hundurên NAc de di bandorên bandorên motivasyonê de li ser ravekek wesayît re girîng dibe.
Pêşkêş
Dermankirina dermankirina dermanê dibe ku di demjimêrên dînamîk de di veguherîna gene ya ku neuroadaptations di nava nucleus de (nîlek)Nestler, 2004). Ev mêjûya du hemî di pêvajoya narkotîk û pêvajoyên hêzdariyê de roleke girîng dike. (Kelley û Berridge, 2002), her çiqas piçûk di derbarê faktorên veguherînê de tête ku li ser riya behsa bandor, bi hêza dilxwazî, wek xwarinê. ΔFosB di çarçoveya niştecîhê de veguherandineke veguherînek e û striatumên dorsal ji hêla tedawiya dermanê kevneşopî (Konradi et al., 1994; Nye et al., 1995; Chen et al., 1997; Pich et al., 1997; Shaw-Lutchman et al., 2003) û tevgera hilberîn (Werme et al., 2002). Ew di nav deveran de gelek hûrgelên stratejiya zerîn (Perrotti et al., 2004). Zêdekirina pêvajoyên pêkanîna dermankirinê yên bi pêwendiya vegirtina ΔFosB ve girêdayî ye (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006). Di encamên deverên ΔFosB bilind kirin, di van heremê de behsa ravekek pêkanîna xwezayî ji hêla hêzên xwezayî yên xwezayî ve têne çêkirin, lêbelê ne zanîn.
Berpirsyariya bersivên instrument ji bo beşek pêkanîna dermana dermankirinê ya ku dakêşin an jî neheq dibe ku ji bo veguherandina vexwarinê ya pêşveçûnê pêwîst e (Jentsch û Taylor, 1999; Berke û Hyman, 2000; Berridge û Robinson, 2003; Everitt û Robbins, 2005). NAc di çend rewşan de tevgerên instrumentê re bi tevlêbûna ji bo tedawiyê tevlî tevlêbûnê ye (Balleine û Killcross, 1994; Corbit et al., 2001; de Borchgrave et al., 2002; Di Ciano û Everitt, 2004b; Everitt û Robbins, 2005). Ji ber vê yekê dibe ku dibe ku di navneteweyî de neuroadaptations de dikare karên çalakiyên karûbarên bandor bikî. Bêguman, kişandina kokolê ya kronîk zûtirîn performansa sucrose-strengthened (Miles et al., 2004) û ramanên manûbarên ku di hundirê NAcê de neuroplasticity, tevlîhevkirina PKA (konseya protein kinase A) an jî proteînya protein, astengkirina bersivên wergirtinê yên xwarinê yên xwarinê (Baldwin et al., 2002a; Hernandez et al., 2002). Cîhanê ya NAc jî bandora bandora motivasyonê ya bandora teslîmên mercên li ser behavioral (Parkinson et al., 1999; Corbit et al., 2001; Hall et al., 2001; Di Ciano û Everitt, 2004a; Ito et al., 2004), ji bo ku ΔFosB di pêvajoyê de hêzdarî bandor û karanîna bandorên bandor, ji bo xwarin, ava, an tedawîkirina şermezarkirina bandorê neurobiolojî pêşkêş dike.
Li vir, em bandorên ΔFosB li dijî ravekek xwarinê xwarinê xwarinê yên ku bi bikaranîna genetîkên du genetîk ve tête kirin ((1) di hilweşandina ΔFosBê de di nav NAc û striatumên dûral ên bitransgenîk (NN-tTA × TetOp-ΔFosB) û (2) zêdebûna nerazîbûnên lêkolîn kirin. ya ΔFosB di navanserê NAc de bi taybetî bi karanîna veguhestina gene ya gene-mediated in rats. Em herweha nirxandin ka ka ku berê berê veguhestina daketina berê ya kocaine, amphetamine, (+) - 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA), an jî nîkotine, di bin mercên ΔFosbê de zêdekirin, dê wergirtina amadekariya xwarinê xwarin-hêzdar û bersiva pêşveçûna pêşdêriya pêşveçûnê bikar tînin, Wekî ku ji bo xweseriya xweser-xurtkirî tête dayîn (Horger et al., 1990, 1992; Piazza et al., 1990; Vezina et al., 2002; Miles et al., 2004). Encamên encamên bandorên ΔFosB li ser ravekek wergirtî û pêşniyar dike ku faktorê veguherîna vê veguherînê dikare di navendî ya NAc de wekî rêbazek çalakiya motorek.
Alav û Rêbaz
Mirovên heywan û heywanan
Experimentally naive Sprague Dawley rats ji Charles Charles River Laboratories (Wilmington, MA) hatin girtin. Botransgenic 11A mêr di navbera çeteyên transozîk ên homozygous-ê-ê-neolon-specific-specific (NÛ) de -TTA tetracycline proteot (line A) û mûşê TetOp (tetracycline-responsive promoter) -ÎFosB (line 11); Lênêrîna dêûbav li ser pirtûka hevgirtî ya xurtkirî (50% ICR û 50% C57BL6 × SJL) (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). Ev xeletên bitiker ên 11A ΔFosB tenê dema ku: (1) herdu transênî di heman hucreyê de hene, û (2) çalakiya transîtalîzma TTAyê ne ku ji hêla tetrîkêkline-antibiotics-wek doxycycline ne têne asteng kirin. Birêveberiya doxycycline ji van mûşan dikare li ser îfadekirina ΔFosB û tê bikaranîn ku ji bo pêşveçûnê di pêşveçûnê de asteng bikin; Bi rastî, birêveberiya doxycycline bi vekirîbûna îlanbê ya ΔFosBê tune ye (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). Wekî din, xetera 11A ji bo tecrûbeyên heyî bijartin, ji ber ku ew pêşnumek îfadeyê nîşan dide ku ew bi tenê bi dynorphîn-nehîdên nebronî (du NAc û striatû du herdu) hem jî bi rengek pêvajoya ΔFosB ji hêla narkotîkên derûnî ve kişandin (Kelz et al., 1999). Ji bilî, nirxandina vê îfadeya çandî ya ΔFBB berê berê (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). Çêçikan li Zanîngeha Texas Southwestern ve hatin afirandin û di navenda Yale de hatine bicîh kirin. Di tevlêbûn û pêşveçûnê de, hemî mirinê li dansxycycline heta ku di hefteya 8-9 de bi tevlihevkirina 100 μg / ml li avê vexwarinê, mercên ku tê zanîn ku bi hilweşîna TetOp-veguherînîna li Dewleta "Dewlet" de, û dest pê kir 6 hefteyên dîksyonê yên ku ΔFosB îfadeyê herî zêde dibe (Kelz et al., 1999). Hemû tecrûbeyên tevlîheviya dermanê borransgenîk li ser versa doxycycline, ji hêla xwe ve bi bandorê re bandor nake (Kelz et al., 1999; McClung û Nestler, 2003; Zachariou et al., 2006).
Hemû mijarên ezmûnî yên di nav xeletan de (mirin, çar pênc pênc per pênc per page) di bin hewa û mercên germê de di bin 12-h light / dark (ronahî li 7: AM-00 AM û ji 7 ve tê kirin: 00 PM). Ew ji hêla ku tu xwendekaran ve çêtirîn çêkirina xaniyên xaniyê de kêmtirîn 7 dakêş kirin. Animals li seranserê avê libîtumê bi tevahî vexwarinê bûn û gihîştina jêrîn a xwarinê wek jêrê bin. Bikaranîna hemû heywanan ji bo Rêxistina Tenduristiya Xweseriya Xweseriya Xweseriya Bikaranîna Niştimanî ya Niştimanî û li Komîteya Teknîkî Başûrwestwest û Yale di Komîteyên Lênêrîna Karûbar û Karanîna Xweseriyê de hate pejirandin.
Derman
Cocaine hîdrochloride [ji aliyê Enstîtuya Niştimanî ya Narkotîk a Nîşa NIDA], df-amphetamine sulfate (Sigma, St. Louis, MO), MDMA hîdrochloride (bi awayek nîra NIDA), û (-) - tartrate (nîkotine) ) di salonê ya fîzolojîk (0.9%) hilweşandin û li qala qala 5 ml / kg (mice) an jî 2 mîl / kg (kg). PH ji çareseriya nîkotînê ve ji hêla însiyonê ve bi sodium bicarbonate re hate çêkirin.
Vektorên Viral
Veguherîna gene ya gene-mediated hate kirin (berêCarlezon et al., 1998; Perrotti et al., 2004). Di demek kurt de, cDNAs encoding ji proteinên taybet ve hatine xistin herpes simplex virus (HSV) amplicon HSV-PrPUC û ji hêla 5dl1.2-ê alîkarî bi vîrûs têne pakêt kirin. Vector veguhastina danûstendinê ya HSV-LacZ, ji bo proteînîna β-galactosidase, an HSV-ΔFosB, kodkirina ΔFosB, ji ber protokolê tecrûbeya sereke ya NAc ve tête kirin.
Pêvajoyek ceribandî
Xwe
1 Bikaranîna bandorên berê yên dermankirina dermanên berê yên li ser çalakiya xwarina xwarinê û rêjeya pêşverû ya bersiv da lêkolîn. Rats nebaş bûne nav komên pênc ezmûnan de (n = 9-10 / koma). Ev komên du caran dansehên rojane yên du rojan (înternetê, li 9: 00 AM û 5: PMNUMX PM) bi saline an yek ji dermanên jêrîn: nicotine, 00 mg / kg; MDMA, 0.35 mg / kg; Kocaine, 2.5 Mg / kg; an amphetamine, 15 mg / kg ji bo 2.5 berdewam dike. Dosên li ser daneyên xwe yên berê yên li ser bingeha hilbijartin (Taylor û Jentsch, 2001; Olausson et al., 2003), û stimulasyonê ya lokomotê ya narkotîk-xnumx û 1 li ser çavdêr kirin. Piştî ku 15 d vekişînê, heywanan li seranserê 5 bersiv dan û piştre li ser roja pêşberê paşveçûnê pêşveçûna pêşveçûnê. Du heywanan ji analîzên statîstîk hatine derxistin ji ber ku wan bersivên wergirtina wergirtî nekiribû, li ser her sê beşên perwerdeya dawî ya bersivê ji bilî bersivek yekser çalak be.
Expertên 2 û 3 li ser êşên dermankirina îstifrobatîk ên ΔFosB li ser çalakiya instrument û rêjeya pêşveçûna pêşveçûna pêşveçûna pêşketinê ya îstfosbê ya pêdivî ye. Di hilanîna ΔFosBê de di pêşînan de ji ber vê yekê nîşan dide ku bandorên dermankirina dermanê dermankirinê di nav çalakiya lokomotorê û cîhên paradigmên celebkirî yên cîhanî (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006). Ev meşan dikarin agahdariya rexneyî li ser beşdariya ΔFBB-ê ji bo pêvajoyên tevgerên taybetî yên rexne dikin. Mûşên genotyped li ser doxycycline ve hatine parastin an jî hate guhertin ku heft hefteyên 8 di avê de. Piştî ceribandinên 6 piştî paşdêriya doxycycline bi kar tecrûbeyên destpêkê hatin destpêkirin, ku dema ku demokrasiya transgene herî zêde ye (Kelz et al., 1999). Di tecrûbeya 2 de, heywanên (n = 16) li ser pêvajoyê ya jêrîn hatine binçavkirin û perwerdehiya xwarinê bûn (li jêr 10-ê binirxînin û rêjeya pêşveçûnê ya pêşveçûnê) binêrin. Piştî ku temamkirina testa instrumentê, stimulasyonên lokomotorê yên kocaine-aşandî di van kesan de hatirxandin. Di tecrûbeya 3 de, grûbek cihê cuda (n = 18) ji bo 10 rojan di bin rewşên ku Xwerûtirîn 50 re hêzan belav kirin. Di roja 11 de, hemî hemî pispor li ser rêjeya pêşveçûnê pêşve kirin. Di roja 12 de, me bandorên dravaniyê yên ku bi pêşniyazkirina li ser pêşveçûna pêşveçûnê ya pêşveçûnê diyar kir.
Expertên 4 û 5 li ser bandorên nerazîbûnê yên li dijî ΔFosB-vîdyal-mediated temaşe kirine. XnUMX Bikaranîna bandorên ΔFosB overexpression li ser performance performance. Li vir, mirinên HSV-ΔFosB (n = 4) an HSV-LacZ (n = 8) di bingeha NAc ya NSK'ê û li ser pêvajoya instrumentê ve were perwerde kirin ku piştî destpêkê 8 h. Piştî rûniştinên rojane yên 40, asta çalakiyê ya bingehîn li hemî heywanên ku di jêrîn de hatine binçavkirin, çalakiyên lokomotorê hatine binirxandin. (Jêrîn li jêr, çalakiya Locomotorê binêrin). 10 Bikaranîna nerastên NAc ΔFosB bi taybetî li ser pêşveçûnê ya pêşveçûnê nirxandin. Li vir, pisîk di destpêkê de 5 ji bo komên experektorî hatine dayîn kirin, û piştre bi HSV-ΔFosB (n = 15) an HSV-LacZ (n = 8) di hundurê NAc de hate şandin. Animals ji bo 7 d derxistin û ji bo ΔFosB îfadeyê digel pejirandin. Roja 4 piştî pişkiyê, hemî heywanan ji bo lever li ser serdema pêşdêriya pêşverûya pêşveçûnê tê ceribandin. Piştî roja dawî ya ceribandinê, hemî mirinan hatine kuştin û dabeşkirina avokrasiyê di navnçeya bingehîn ya histochemî de hatine destnîşankirin. Li ser bingeha vekirina kulîlêdanê, du pîşeyên ji 5 û yek ji cerdevaniyê 4 ve hatine derxistin.
Taybetiya taybetmendiya jene expression hate çêkirin di nav komên heywanan de. Li vir, HSV-LacZ di nav bingeha NAc de hate tomar kirin û heywanan paşê 3 dane kuştin. Di îfadeya β-galactosidase de paşî wergirtina ewlehiya immunohistochemî bû.
Çalakiya Locomotorê.
Çalakiya Locomotor bi karanîna çalakiya xebata (Çavdêriya çalakiya heywanan a digiscan; Omnitech Electronics, Columbus, OH). Metro çalakvan bi du pîşesazên fotografên infraredar ve hatine çêkirin, her rûpelek pêk anîn ku 16 konsorên 2.5 cm apart. Metre çalakvan bi kontrol û daneyên ji çalakiya çalakiya kontrolkirina komputerê ya PC-ê bikar tîne ku bikaranîna nivîsbariya Micropro (Electronics-Omnitech).
Animal animals experimentental in box boxes (yên 25 × 45 × 20) ku di navenda çalakiyê de hatine danîn. Mirov dest bi destûra ku ji bo 30 min veguhestina çalakiyê ya çalakiya lokomotorê rûniştin. Di hin hinek tecrûbeyên, heywanên paşê ve hatin girtin, bi cocaine, amphetamine, nîkotine, yan wesayît li gor pîşesaziya experektorê, û paş ve vegerin qutiyê. Çalakiya lokomotorê ji bo 60 min ve hatî tomarkirin, piştî xnumxê min piştî destpêkirina şextê dermana dermankirinê ya ku ji hêla hestmotîk-înduced-hypermotîk ve dûr dikeve. Hemû tecrûbeyên dema di qonaxa ronahiya heywanan de (di navbera 5: 9 AM û 00: PMNUMX PM).
Instrumental bersiv û bersivên pêşveçûnê ya pêşveçûnê.
Vê bersîvkirina avahiyê bi karanîna operasyona standardên rîskan (30 × 20 × 25 cm) an jî mice (16 × 14 × 13 cm) tê bikaranîn ku ji hêla nivîsbarê MedPC (Associate Med, St. Albans, VT) tê kontrolkirin. Her kampan di hundurê xemgîniyê de rûniştin bi xemgîniyek derveyî li gel jîneya spî ya spî û fenek ji bo bandora derve ya dengê kêm bike. Li ser dîwarê xaniyek ronahî li ser pişta çerm kir. Pêvek pelkek pelên xwarinê (20 an jî 45 mg; Bio-Serv, Franstown, NJ) wekî pişkdariya nav kovara navîn. Navnîşên sereke ji hêla fotografê ve hatibû binçavkirin ji jorê re rekêşkerê rexne kirin. Di vê kovaran de ronahiya stimulus bû. Ji bo mirinê, yek lever li ser her kovara kovara hate girtin. Ji bo miriyan, du nîpokên aperture li ser dîwarên kûçeyan (wekhev, bi kovara rexnegiran re) hate kirin.
Di dema 5 de di cih de destpêka perwerdehiyê de, heywanan bi 90 min ve tête xwarinê xwarina xwarinê qedexe bûn û li ser kûçên malên xwe yên xiftanên xwarinê (xwarinê, 20 mg, xaturên 45) yên li malê bûn. Di dema pêvajoyê tedbîriya, deverên xwarinê di çarçoveyên karsaziyê de di çarçoveyek tedawiya rojane de (bi jêrîn binêrin) û her weha di nav xaneya 90ê de, di destpêkê de rûniştina testê 30 min dest pê kir. Ev demjimêrkirina xwarina xwarinê dide ku ji bo heywanên her kes bi xwe re bigihîjin armanca xwe ya xwerû ya wan û dihêlin ku di pêşbaziya di navbera heywanên serdest û navdar de kêm dibe sedema kêmbûna kêmbûna xwe. Di destên me de, wextê vê demekê ji bo winda giranîna destpêkê ji bo qezenca piçûk dide we ~85-90% ji bo xwarinên azad-xwarinê. Di dema ceribandina heywanan de di tevahiya ceribandinê de çavdêr kirin.
Hemû mijarên destpêkê ji bo sazkirina îmtîhanê ji bo 2 d ve bijartin; Di vê rûniştinê de, firotên xwarinê di kovara xnumx (FT-15) de-a-a-a-a-a-a-a-a-a-a-a-a-a-a-day-a-day-a-day-a-day-a-day-a-day-a-day-a-day-a-day-a-day-a-day-a-day-a-day-a-day-a-day-a-a-a-a-a-a-a-a. Di roja pêşîn de destpêkirin, mijarên rojên 15 ji bo rûniştinên rojane hîn bûn. Pirsgirêkan ji bo xwarinên pêvajoyên kantonê li ser bingeha çapkirî ya çapkirî (Baldwin et al., 2002b). Li bersiva rastê (wekhevî, lever çalak) / nosepoke re hêz bû, lê li bersiva li ser din (neaktîf) neverî / nosepoke encamên bernameyek tune. Helwesta nosepoke an lever çalak (çepgir / rast) ji bo komên hemî ezmûnên hevpeyman digerin. Bi tevahî bersiva bersivê (li jêr binêrin) di destpêka kovara stimulusê de, paşê 1 ve piştî veguhestina pelê yek xwarin. Piştî du saetan de, ronahiya stimulê veguherand. Pêveka 10 ya yekem piştî serkeftina serkeftî ya li gorî rêjeya rastîn (FR1) vekirî, piştî ku pîlanên piştî ku li ser rêjeya rêjeya variance (VR2) de bersivê peyda bûne. Session ji bo 15 min dirêj kir.
Bikaranîna 3 (mice) û 5 (mirin) ji bo perwerdeya alternatîfên alternatîf bikar anîn ku bandorkirina bandorên cudahiyê di dema performansa paşerojê ya pêşveçûnê (bersîveke jêrîn) dûr bikin. Di tecrûbeya 3 de, pîşeyên li ser 1 d ji bo rêza FR2 ve hat perwerde kirin û piştre ji bo 2 d damezrandina FR8. Yekemîn ya 3-testê testa 60 bikar tîne. Di roja dawî de 7-ê de, rûniştina xNUMX-ê ku desthilatdar bûne damezrandin. Di tecrûbeya 50 de, pîşeyên li ser FR5 / VR1 di dema rûniştina 2 de ji bo ji bo hemî lêgerînên hemî ji bilî tecrûbeyên din ên jûrkirî hatine perwerde kirin. Ya yekem, hejmarê herî zêde ya 15 pelên / rûniştinê hate danîn. Duyemîn, ev heywanên rojên din ên 150 perwerdehiyê (ango, tevahî 5 d) da ku destnîşan kirina pêşniyarê bêdengî berî her kesî ceribandinê.
Animals jî li ser xurtkirina xwarinê pêşveçûna pêşveçûnê ya xwarinê li ser xwarinê bersiv kirin. Di vê testê de, bersîva bersivê ya xwarinê ji bo xwarina FR1 ve hatî destpêkirin, lê bi pêşveçûn bi xnumx bi zêdebûna zêdebûna mezintirîn (i.e., 2, 1, 3, 5 ..., X + 7 bersivên) zêde dibin. Di tedawiya tedawiya tedawiyê de tê bikaranîn, wextê pêşveçûn ji hêla 2 ve hat zêdekirin, destnîşa dawî ya 5, 1, 6, 11 ..., X + 16. Hemî pîvanên din wekhev li gorî proseya perwerdeya jorîn berfireh kirin. Tema ku 5 min ji bo bersivê çalak nehatiye çalakkirin hate qedexekirin.
Nirxandina devê.
Bandora nirxandina dewlemendê ya bi pêşniyazkirina taybetî-ya pêşdestî vekolîn kirin. Li vir, pehek hatibû pejirandin ku di çarçoveya 3-ê de paqijiya xwarina xwe de xwarina xwarina nermî ya xwarina xwarinê yên ku li ser jorînek bihêzkirina pêşdebirina pêşveçûna pêşveçûna pêşveçûna pêşveçûna pêşveçûna pêşveçûnê ya ceribandin.
Teknolojiyên surgical.
Animals bi bikaranîna Equîtesîn [anhevkirina pentobarbital (xNUMX mg / kg) û chloral hydrate (35 mg / kg) di ethanol (183.6% v / v) û propylene glycol (10% v / v); 39 ML / kg, ip] li birêveberî. Cannulas (Plastics One, Roanoke, VA) bi zextên armanca nûçeya NAc, bi karanîna stesotîkên Kopf bikar tînin. Hevrêzên stereotactic ên ku bi vê bregma ve hatine bikaranîn were bikaranîn: di binî / pêşeroj, + 4.32 mm; paşal / medial, ± 1.5 mm; ventral / dorsal, -1.5 mm (Paxinos û Watson, 1986). Kanûnên ku bi pîşesazî û sehnê diranan bi karanîna tîrêjê hatine avêtin. Ji bo pêşîlêgirtina astengkirina rêberên rêberê rêberê rêberê hatine girtin. Piştî ceribandinê, heywanan ji bo lênêrîna postoperatîk standard û li ber destpêkirina ceribandinên ku 5 d derxistin destûra xwe bûne.
Infeksiyon
Infeksiyonên Intracerebral yên vexwarinên virus yên bi destpêka perwerdehiya 40 h hate kirin (li jêr binêrin). Syringes Injection (31 gauge), ji binê Xanûna Rêberê 1 mîlyona jêrîn, bi hêdî bi nav û çepê Nêçûk kêm bûn, û 1.0 μl / aliyekî li ser 4 μl / min bi kar an microinfusion pump (PHD-0.25; Harvard Apparatus, Holliston, MA). Pêdiviyên pêdivî ye ku piştî xemgîniyê temam bû û ji bo 5000 min veguherînek avêtin derketin, û dermanên dermanên nû hatine guhertin. Di navnîşên ceribandinên tevgera raveya paşîn de hîstologî têne destnîşankirin (ji hêla 1B re bibînin), û tenê heywanên ku bi rêkûpêk bi rastnivîsk rast ve hatine binçavkirin di analîzên statîstîk ên daneyên experektorî de bûn.
Analîzên histolojî û immunostaining.
Piştî ku temamên tecrûbeyên ku heywanên ku beşdarî beşek ceribandinê bûne bi hêla Equîtesîn re vegotin bûn û bi rêbazên standard ên 0.1-M PBS (5 min) û 10% formalin (10 min) bi tevlihevkirinê bi kar tînin. Brains di fermin de paşpêşandan û paşê di nava fosphate-çareserkirina sucrose (30%) de hate girtin. Hemî mirinên di xweya 40 μm li microotome û analîzên histolojî yên damezirandinê û xweseriya protein tê bikaranîn.
Cihanîna Cannula di çarçoveyên sor de nebaş kirin ku bi sorkêşek neutralî ve li ser microscope slides dike. Di nav dehydration de etanol (DPX) de. Immunohistochemistry wekî berê berê hate kirin (Hommel et al., 2003). Di demek kurtasî de β-galactosidase piştî hSV-LacZ veguherînek ji hêla antîloyê ya ant-β-galactosidase-ê-ê-ê-xNUMX: 1; Biogenesis, Kingston, NH) tê bikaranîn. Piştî şewitandina şevên şevê, beşên çandî hatin girtin û bi paşê bi antexodî ya ant-goat-ê-ê-ê-ê-ê-ê çepê bi CyxNUMX (5000: 2; Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA). Beşan dîsa dîsa şuştin û bi paşnavê dehanîteya etanol ve hatin şaş kirin. Beşên kontrola devjûyî bêyî tevlêbûna antibodiesên sereke. Immunofluorescence li 1 nm bi kar tîne nirxandin Zeiss (Oberkochen, Almanya) mîkrokopî bi FITC û wêneyên wêneyên di dema demên vekirî de pêk tê girtin Zeiss Pergala imodî ya dîplomatîk.
Jimare
Daneyên hemî ceribandinan bi karanîna ANOVA yek, du-, an sê-rê û dûv re testa post-hoc a Scheffe an Dunnett hatin nirxandin, ji bo gelek berhevdanan li ku guncan be bi karanîna testa redkirina rêzikî ya Holm rast kirin. Nirxek p ≤ 0.05 ji hêla îstatîstîkî ve girîng hate dîtin.
results
Experiment 1: bandorên dermankirina dermankirina dermankirinê li ser performansa pêşveçûn û rêjeya pêşveçûnê ya bersivê
Ji bo ku piştrast bikin ku paradigmên dermankirina dermankirina neuroadaptasyonên girîng ên berfireh hilberandin, me yekem hestiyariya lokomotorê wekî nimûnerê rakulî ya tevgera narkotîk ya derman a nirxandin. Di heman demê de li ser înfeksiyonê ya pêşîn de ceribandina ceribandina ceribandina testê du caran derheqên nîkotînê (0.35 mg / kg), MDMA (5 mg / kg), kocaine (15 mg / kg), an amphetamine (2.5 mg / kg) Rojên tedawiya 1 û 15 (Pêveka 1A-E, ya ku di nav de heye www.jneurosci.org wekî materyalên supplemental). Analyziya Statîstîk ji hêla danûstendina rojane ya girîng a tedawî dît (F(4,42) = 9.335; p ≤ 0.0001). Ji bilî ji bila MDMA (p = 0.62), tevahiya narkotîkên ku bi 15-ê re roja 1-ê çalakiya lokomotorê zêde dibe, bi awayekî girîng a tedbîrên lokomotorê (nicotine, p ≤ 0.001, kocaine, p ≤ 0.001; amphetamine, p ≤ 0.01) bi karûbarê zêde bû. Încîlên dubare revandî bi bandorek tune. Ne yek ji tedawiya narkotîkên bingehîn yên ku di dema rûniştina rûniştinê de 15 (Pêveka 2A, Xwerûya XNUMXA, li vir tête nirxandin. www.jneurosci.org wekî materyalên supplemental).
Piştî pênc rojan têkoşînê ya dermana dawî, me dît ku bandorên berê yên nîkotîn, MDMA, kocaine, an amphetamine veguhestin li ser ravekek xwarinê xwarinê. Ev daneyên ji bo her ciryek cuda ve têne danîn 1A-H di heman demê de komê kontrola heman saline bikar tînin. Me dît ku ji bo van tedawî yên van herdu tedawî berê û bi şêwirmendî veguhestina xwarinê xwarinê zêde kirine (bersiva tedbîra bi roja perwerdeyê, F(36,378) = 1.683; p ≤ 0.01; analîzên postê: nicotine, p ≤ 0.01; MDMA, p ≤ 0.05; cocaine, p ≤ 0.01; amphetamine, p ≤ 0.001). Pevçûnek berdewamî di navgîniya bersivê de tête kirin ku li pêşveçûnê asymptotic pêşveçûnek pêşveçûnek pêşniyar kirin ku bi pêşî gotina zêdekirina raporên psîkostemulant (dagîr bikin). Ji ber vê yekê em ceribandin ku pêşniyarê dermankirina dermanê berê veguhestina veguherîna rêjeya rêjeya pêşveçûnê bi kar tîne. Li ser bandora çalak a veguhestinê (bandorê pêvajoya leverê, F(4,42) = 3.340; p ≤ 0.05) (Keman. 2A) û herweha navnîşa dawîn ya dawîn (F(4,42) = 5.560; p ≤ 0.001) (Keman. 2B). Analyzên din jî diyar kirin ku her tedawiya herdu bersivên çalak yên çalak (zêdebûna nîkotînê, p ≤ 0.001; MDMA, p ≤ 0.05; cocaine, p ≤ 0.001; amphetamine, p ≤ 0.001) û nîqaşa nîsotînê (nicotine, p ≤ 0.001; MDMA , p ≤ 0.01; cocaine, p ≤ 0.0001; amphetamine, p ≤ 0.0001) bi bandor li ser tedawiya van tedawî. Gelek kêmbûna bandora narkotîkan li ser bingeha çalakiya lokomotorê, û kêmbûna bandor li ser çapemeniyên neaktîf ên inactive, ev nabe ku zêdebûna xwarinê van xalên ku di bin mercên van xalên çalakiyê de bêtir nîşan dide nîşan dide.
1.
Pirtûka kevirên dubare yên berê yên nîkotîn (0.35 mg / kg), MDMA (2.5 mg / kg), kocaine (15 mg / kg), an amphetamine (2.5 mg / kg) du rojane ji bo 15 d li ser riya paşerojê du caran. Hêzên ceribandinê ceribandin, lê ji bo berfirehiya bandorên her tedawî ji bo komê kontrola heman salîn-ê tê bikaranîn. A (bersivên çalakî) û B (bersivên şexsî) bandorên nîkotînê berê nîşan dide; C, D, MDMA; E, F, kocaine; G, H, amphetamine. Agahiyên wekî ± SEM tê nîşandan.
2.
Bandora dermankirina dubare ya berê (rojane du caran, 15 d) bi saline, nîkotîn (0.35 mg / kg), MDMA (2.5 mg / kg), kokaîn (15 mg / kg), an amfetamîn (2.5 mg / kg) li ser bersivdana amûr li ser nexşeya rêjeya pêşkeftî ya xurtkirinê. Daneyên wekî wateya ± SEM têne nîşandan. *** p <0.001; ** p <0.01; * p <0.05. Sal, Saline; Nic, nîkotîn; Coc, kokaîn; Amf, amfetamîn; PR, rêjeya pêşverû.
Berê bazirganiya dermanê berê jî li ser pîvanê xwarina xwarinê, ji ber ku yekem an dawiya dawîn a perwerdehiya karûbarê ve anî, an jî ji beriya pêşiya pêşveçûnê ya pêşveçûna pêşveçûna pêşveçûnê (têgihîştina 2B, li vir heye www.jneurosci.org wekî materyalên supplemental). Ji bo 3-d xwarinê bi destpêkê ve giraniya bedena kêmtirîn 91-92% ji wezaretên belaş-xwarinê kêm kir. Di dawiya tedbîrên radyaliyê de, şev vegerandin ku 97-99%% pîrbûna prerestriction vedigere, û tu cudahiyê di navbera navberên derman û dermankirinê de hatine dîtin. Guherandinên di giraniya beden û cudahî de di nav birçîbûnê de an jî bêdeng divê divê bi zêdebûna pêşveçûnê ya dîtina performansa an jî motivation.
Experiment 2: Ji bo êşa Foleta bitransgenîk ya ΔFosB-ê de hilbijêre; performance performance
Em li dû din lêkolîn kirin ku ka karanîna karûbarê wergirtî di heman demê de di çarçoveya hilbijarkirina NAc û striatumên dorsal de bihevrexwariya ΔFosB ve bi zêdebûna bitransgenîk (Kelz et al., 1999). Di vê tecrûbeyê de, pişkên ΔFosB-overexpressing bi kontrola littermate re bûne ku ΔFosB nexşîne ji ber ku ew li doxycycline têne parastin (Binêrin û Materyalên Xêrxwazî). Me dît ku ji bo ΔFosB ji bo bersîvdayîna xwarinê ya xwarinê zêde kirine (zelaliya gene ya ku ji hêla perwerdehiya fêrbûnê, F(9,126) = 3.156; p ≤ 0.01) (Keman. 3YEK). Hejmarek bersivên nosepoke yên di neheqê aktîf de çêkirî ne di navbera du komên cuda de (Keman. 3B). Di heman demê de, ev daneyên nîşan dide ku ΔFBB li NAcê û striaturên dorsal bijarte hilbijêre karkerên instrument ên mezin
3
Bandora bandora tedbîrên li ser ΔFosBê li bendransgenîk li ser karûbarên instrument. A, bersivên çalak. B, bersivên neaktîkî. Agahiyên wekî ± SEM tê nîşandan.
Ji bo ku destnîşankirina zêdebûna karûbarên instrumentê di ΔFB-overexpressing dikare bi veguherîn an birçîbûnê, rêjeya laş ji ber qedexekirina xwarinê û di rojên pêşîn û paşîn ên perwerdeyê de hate diyarkirin. ΔFosB ji ber ku qedexekirina xwarina xwarinê bi giraniya bedena xwe ve bandor bû, ne jî li ser tedawiya rîzalbûnê li ser giraniya bedenê bû. Li vir, gihiştina xwarinê ya 3 d dakêşiya bedena kêm a 87-89% ji bo xwarinên azad-xwarinê kêm kir. Di dawiya tedawiyê de, xurtkirina heywanan 97-99% laşên laş ên prerestriction bûn, bi guhertinên wekhev di ΔFosB û kontrola kontrola (3A-tixûbê XNUMXA-ê, li vir hene www.jneurosci.org wekî materyalên supplemental). Ji ber vê yekê dibe ku bandorên ΔFosB-ê veguhastina li ser birçîbûnê an jî bîhnfireh çêtirîn çêtir dibe ku di navgîniyê de nirxandin.
Dema ku tedbîrên li ser performankirina instrument temam kirin, ΔFosB overexpression çalakiya baseline lokomotorê di dema 30ê min de (nîvê 3B, bi temamî ya XNUMXB ve tête nirxandin) www.jneurosci.org wekî materyalên supplemental). Ev çavdêriya piştgirî dike ku di guhartina nonspecificê de çalakiya çalakiyê bi karûbarên karûbarên zêdebûna alîkarî re di van heywanan de tê dîtin. Lêbelê, ÆFosB-overexpressing mice bitransgenic hatiye ragihandin ku bersivên lokomotorên pêşveçûnê ji bo cocaine vekêşandin û dubare kirin (Kelz et al., 1999). Ji ber ku em ji demekê vekişîna ji dîktrokêşkêşanê vekêşandineke hinek cuda bikar anîn ku ji gene expression (6 hefteyan bi qedexekirina xwarina xwarinê), dihêle, me destnîşan kir ku ev phenotype piştrast bike. Bêguman, êşa Fosb-overexpressing gelek çalakî di çalakiya locomotorê de zêdebûyî dema ku kocaine bi qutiyên littermate re li ser doxycycline derman kirin (tedawiya bi ramaniya jene, F(1,44) = 4.241; p ≤ 0.05) (Pêvekek 3C, li ser deverek www.jneurosci.org wekî materyalên supplemental).
Experiment 3: Ji bo êşa Foleta bitransgenîk ya ΔFosB-ê de hilbijêre; rêjeya pêşveçûnê
Bawerkirin ku pêşniyariya dermanê berê ΔFosB (Nestler et al. 2001) û li vir ji bo bersivên pêşveçûna pêşveçûnê pêşve bû, lê paşê em ceribandin ku gelo dermankirina ziravî ya ΔFosB jî li ser xurtkirina pêvajoya rêjeya rêjeya rêjeya pêşveçûnê zêde dike. Gomezek nû ya ku di bin mercên pêşketinên pêşveçûnê de bersiva pêşveçûnê (F(1,16) <1) Lêbelê, di testa rêjeya pêşverû de me bi têkiliya lever vegotinek girîng a genê dît(1,16) = 5.30; p ≤ 0.05) (Keman. 4A) û peyda kir ku êşa Fosb-overexpressing, ji ber ku bi mîkrokeya kedê ya littermate ve girêdayî doktorîcline ve girêdayî ye, gelek bersivên çalak ên çalak (p ≤ 0.05) çêkir, lê hejmarek hejmarek bersivên lever ên cuda ne cuda bû. Mûşên ΔFosB-overexpressing jî qonaxeke bilind a bigihîje (F(1,16) = 5.73; p ≤ 0.05) (Keman. 4B). Ev daneyên pêşniyar dike ku, wekî pêşniyarên psîkostomulant ên berê, zûtirîn zextî ya ΔFosB zêdebûna çandî. Ji ber ku bersiva ΔFosB-overexpressing nimûne di nav çalakiyê de bêhtir ne ku bersivên şoreş inactive ne guhertin. Ev nêrîna bêtir bi nirxandinên çalakiya bingehîn ya lîmomotorê piştgirî bû ku di navbera muxaxên ΔFosB û littermate kontrolê de doxycycline de di navbera dermanan de nehatiye tunekirin. Ne cudahiyên giran di giraniya bedena ΔFosB-overexpressing û kontrolkirina heywanan de wekî ku roja roja ceribandinê de nirxandin. Bi vî rengî, tevî ku heywanên ΔFB-overexpressing dê bersivên wergirtina xwarinên xwarinê yên xwarinê digerin, ew nexwarin ku dema serbixwe be. Ji ber vê çavdêriya herî pir ji bo çavdêriya vê yekê ev e ku, ku herdu motivasyonê diyar dike ku çiqas heywanek wê hewce dike ku hêzek berbiçav be, faktorên din ên din jî (xemgîn, tengahiyê, dewleta metabolîk, hûrgelan) bandor dike û bandora xwarina rastîn.
4.
Bandora zêdeperestiya derbirînê ya FosB di mişkên bitransgenîk de li ser amûra ku li ser bernameyek rêjeya pêşkeftî ya bihêzkirinê, berî û piştî devaluasyona bihêzker a têr-tewandî bersiv dide. A, B, Bingehîn: bersivên lever (A), xala şikestinê (B). C, D, Piştî devaluasyona xurtker: bersivên lever (C), xala şikestinê (D). Daneyên wekî wateya ± SEM têne nîşandan. * p <0.05.
Hemên îstîfên B bitransgenîk tê bikaranîn ΔFosB di tevahiya striatum de. Herweha striatumê (tevlî NAc) di pêvajoyên motivasyonê de tête kirin, striatur dorsal tête armanca ku di navgîniya dravaniyên instrumentê de tevlî bibin (Yin et al., 2004; Faure et al., 2005). Tevî ku em di duyemîn perwerdehiya karûbarên karûbarên herî zêde de sînorên herî kêmtirîn de, bi şertên berxwedanê bi pêşveçûna biyanîên wergirtî (Dickinson, 1985), ev e ku dibe ku damezirandina îdare dikarin li ser çarçoveya rêjeya pêşveçûnê bersiv bikin. Ev derfetê bi rasterast ji hêla bandorkirina devdûnkerê rehêzkirina bi pêşniyazkirina rêjeya pêşveçûnê ya pêşveçûnê ve hate ceribandin. Ji ber pêşdibistana vî awayî bandora ΔFosB li ser rêjeya pêşveçûnê pêşveçûnê, ji ber ku tu di navnîşên bersivê de an nîqaşan de di navbera ΔFSB-overexpressing and control control de f(1,16) <1) (Keman. 4C, D). Di heman demê de, ev daneyên pêşniyar dike ku êşên êşan ên ΔFosB nehatiye hesibandin ku bi guherînên di nirxê xelatên xelat de bi karanîna testê tedawî nekir. Di heman demê de, wesayît, wesayîtek di testa pêşveçûnê ya pêşveçûnê de tête dîtin ku tête armanc û rêbaziya zêdebûna ΔFBB-overexpressing mestir dibe ku dibe ku pişkek zordar kirin û ji bo bersivê-wek-bersiv-avêtina hûrgelan e.
Experiment 4: Di binavê NAc ya ΔFosB ya vîdal-mediated-ê deverî: Performance performance
Ji bo nirxandina ka ΔFosB bêhtir li ser NAcê bi hilbijartina li bitransgenîk re hate dîtin, em ji HSV-ΔFosB, an HSV-LacZ ve tê kontrolkirin, bi hilbijêre nav Nêçeya NAC-ê de û bandora vê manipulasyonê li ser xwarinê dixebite. performance (Keman. 5A, B). Piştî perwerdeya kovara, HSV-ΔFosB an HSV-LacZ hate destpêkirin ya destpêkê ya NNC-40 h ji destpêka tedbîrên tedawî. Cihê avê û hêjeya zelaliya gene-mediated tête nîşandan 6, A û B şaşên NAc yên HSV-ΔFosB di bersiva tevlî çalakiyên çalak de (zêdebûna jene, lever, F(1,12) = 8.534; p ≤ 0.05) (Keman. 5A), ku di tevahiya ceribandinê de berdewam kir. Ev bandorên hilbijartî bûne, ji ber ku bandorên girîng ên ΔFosB di derheqê Nêçeya NAc de li ser hejmara bersivên negatîf hene (Keman. 5B) an jî li ser bingeha çalakiya lokomotorê roja rojê piştî qedandina ceribandinê (daneyên xwe nîşanî) nehatiye dayîn. Hêtirî ya ΔFosB di NAc de bi vî awayî bandorên raktîk ên pêşniyariya dermankirinê an jî xwarina zextî ya ΔFosB.
5.
Bandora bandora infeksiyonên HSV-ΔFosB di hundirê NAcê de pêşî amadekariyê li ser instrumentê bersiv dike. A, bersivên çalak. B, bersivên neaktîkî. Agahiyên wekî ± SEM tê nîşandan.
6.
A, Placements of infusion sites for experiments of viral vector. Yaverok, derdora kulên tije girêdayî malpera nerazîbûnê. Tenê infusions tenê di ~ ~0.5 mîlyona vê qada (i.e, di hundurê NAc de), wekî ku ji hêla veguhestinê ve tête pejirandin, tê qebûl kirin. Kesên bi infusiyonên ku ji derveyî vê deverê hatine çêkirin ji analîzên statîstîk ve hatine derxistin. Bottom, Infusion site within NAC li heywanek nûnerê. B, pejirandina Immunohistochemical ya piştî hilberîna HSV-LacZ. Panelên sereke di hundirê NAc (2.5 û 10 × magnification) de gotina β-galactosidase nîşan dide. Panelên jêrîn nebûna tevlîheviya sereke yên sereke di nav pêvajoyên heman muunohistochemîk de bi beşên kontrola dorpêçê yên immunofluoresence nîşan dide.
Experiment 5: Di binavê NAc ya ΔFosB ya virus-mediated-ê deverî: rêjeya pêşveçûnê
Tecrûbeya dawîn bi rasterastî diyar kir ku bêhtir zextê ya ΔFosB di hundurê NAc de tê bikaranîn ku nêzîkî nêzîkî veguherîna gene-vîdyoyê veguhestina pisîkê di pîşesaziyê de zêde dibe. Li vir, HSV-ΔFosB tenê piştî ku piştî perwerdeya karûbarên wesayîtiyê hate qedexekirin hate hilweşandin, hilweşandina derfetên ΔFosB-ê veguhestinê li ser testa rêjeya pêşveçûnê ya paşveçûna paşerojê jêbirin. Gomezek nû ya kursî, wek berê, û grûbên ezmûnên tecrûbeyên dabeşkirî dabeşkirî hatine perwerde kirin, li ser xebatên wan ên dawî yên perwerdeya dawî. Piştgirên ku piştî xNUMX d ji zêdebûna dermanê bersivên hûrgelên dualî yên HSV-ΔFosB an HSV-LacZ di navendî ya NAc de hatin dîtin. Analyziya Statîstîk ji hêla axaftina leverek veguhestineke girîng aşkere kir (F(1,12) = 14.91; p ≤ 0.01) (Keman. 7YEK). Ratsên bi HSV-ΔFosB re gelek bersivên din (p ≤ 0.01) çêkirine ku ji hêla HSV-LacZ re vebirin, lê bersiva li ser leger-inactive bandor nayê. Bi zêdebûna vê vê yekê, pisîkên HSV-ΔFosB jî bi tevgereke bilindtir bû (F(1,12) = 18.849; p ≤ 0.001) (Keman. 7B) ji ber ku heywanên bi HSV-LacZ re veguhestin. Vê bandorek ΔFosB li ser bingeha çalakiya lokomotorê 1 h ya pêşî ya testa pêşveçûnê ya pêşveçûnê (4A tije ye, li vir li vir heye www.jneurosci.org wekî materyalên supplemental). Di roja rojê de rojane ya testa pêşveçûnê ya pêşveçûna pêşveçûnê (cudahî ya 4B, di nav de li ser pîvanê laş hene. www.jneurosci.org wekî materyalên supplemental). Ev encamên çavdêriya me yên bi rezgenîya ΔFosB-overexpressing piştgirî dikin, û nîşan dide ku hilbijêrek hilbijêre ya ΔFosB di NAc de ji bo pêşbaziya xwarinê-xwarinê zêde dibe.
7.
Bandora enfuzyonên HSV-ΔFosB 5 d berî ceribandinê li ser bersivdana amûr li ser bernameyek rêjeya pêşkeftî ya xurtkirinê. A, bersivên Lever. B, xala şikestinê. Daneyên wekî wateya ± SEM têne nîşandan. *** p <0.001; ** p <0.01.
Nîqaş
Di vê lêkolînê de nîşan dide ku di derheqê niştimanî ya ΔFosB de bêtir zêdebûna devkî ya xwarinê xwarinê behavior. Berfirehiya pêşîn bi cocaine, amphetamine, MDMA, an zêdebûna nicotine nîkrokek zêdebûna di karûbarên karûbarên gavê de hilberandin. Ev rêjeyên tedawî jî behsa ravekek xwarinê xwarina zêdebûna wextê pêşveçûnê ya xwarinê zêde dike. Ev bandora nirxên dermankirinê yên berê ya qedexekirî ji hêla ΔFosB di striatumê de, bi bikaranîna bitransgenîk (NOK-tTA × TetOP-ΔFosB) tê bikaranîn an bikarhênerek vîdalaya walaletê da ku di NAc. Bi taybetî, overexpression of ΔFosB di hundurê NAc de, piştî ku wergirtina bersivdayîna berê ve hatibû derxistin, ji bo xwarina pêşdêriya xweya pêşveçûnê ya xwarinê xurt kirin. Di hev de, encamên me di þadeya NAcê de iyFosB di nav dezgehên dermanan de neuroadaptasyonên ku nehêlekêşana instrumentê pêşve dibe, roleke vê veguherîna vê veguherînê de pêkanîna pêvajoyên pêwendîdar ên bi bandorên motivasyonê li ser çalakiya xwarin-xwarinê-hêzdar. Ew jî derfetên ku di NAcê de ΔFosB îdeolojî dibe ku dibe ku hejmarên xwezayî yên hemî û dermanan hem bandor bikin..
ΔFosB di dynorphînê-neuronên spî yên hemî duçeyên NAc û striatum piştî demokrasiyê derxistin, lê tengahiyê nebe, lêpirsîna narkotîkên xerabkirinê. Ev nimûneya herêmî ya ku di çarçoveyek li vir de ΔFosB-overexpressing in bitransgenic inducibleable re reproduced tête. Di van pişikan de Asta striatal ya bilind a ΔFosB hestiyariya ajalan ji kokaîn û morfînê re ku ji hêla tercîha cîhê şertkirî ve tête pîvandin (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006). Ew jî ji bo cocaine pêşniyar dike ku rûbirûya xwekujiya kocaine-ê ji hêla ΔFosB-overexpression ve tête zêdekirin (Colby et al., 2003). Li vir, em dît ku ev êşên ΔFBB li ser van mûşê jî jî rêjeya pêşveçûnê ya xwarinê bersiv da ku bersiva xwarinê xwarinê bersiv da û ev bandor bi hêla virus-mediated overexpression of ΔFosB di qehra NAc ya li ser rat. Daneyên me pêşniyar dike ku ΔFosB dikare wekî modulatoriya veguherînek ji bo hêzdarên sereke yên sereke, dibe ku ew xwarin, derman, an jî dibe ku meriv dixebitin, fikrên bi pêşniyarên pêşîn ên pêşîn ên ku elifosbê ya ΔFosBê piştî hilberê zindî an vexwarinê vedixwe (McClung et al., 2004). Ev daneyên pêşniyar dike ku bêhtir nîzîkî ya ΔFosB dikare bandorên bandorên xwezayî yên gaz û narkotîk herdu zêde bikin.
Subregions of the NAc tête armanc kirin ku bi bandorên bandor ên pavlovî an pêvajoyên gavên gavê yên li ser performansa karûbarê (Corbit et al., 2001; de Borchgrave et al., 2002), lêbelê bandorên motorên gelemperî li ser performansa karûbarê de dibe ku ji hêla herêmên din ên wekî nucleus navenda amygdala navendî ve girêdayî ye. (Corbit û Balleine, 2005). Lê belê, bingeha NAc jî, ku ji bo armanca armanca rêbazê ya rêbazê ya rêbazê vekirî ye (Smith-Roe û Kelley, 2000; Baldwin et al., 2002a,b; Kelley, 2004). Em bandorên nirxên dermanên dermanên berê û dermanên transgenîk ΔFosB overexpression li ser ravekek girîngtirîn nîşan bide. Infeksiyonên HSV-ΔFosB li ser bingeha NAc-ê jî bersiva bersîvkirina xwarin-xwarinê zêde kir. Tevî van tecrûbeyên di van ramanan de beşdarî beşdarî striatumê dabeş dikin, ew bi awayekî berbiçav dikin ku di encama nenasê de di jenavê de ΔFF-Îdudukirin veguherîn di navneteweyî de ji bo bersivê xwarinê xwarinê zêde dibe. Ji ber ku rêjeya pêşverû ya pêşveçûnê jî bersiv da ku ΔFosB hate xuyakirin ku karûbarên karûbarên berî yên bihêzî berê bûbû, rola rola ji bo bandorên motorî li ser gavê wisa dibe. Hêviya ku manipulasyonên me jî pêvajoyên fêrbûnê yên bandor dike bandor dibe, lê belê, tevahî nayê qedexekirin. Di piştgiriya encamên me de, zêdebûna çalakiya karûbarê paşî piştî paşiya kocêkera devkî ya dît (Miles et al., 2004) hate argarkirin ku di guhartina veguherîkên veguherîn de bi hêza nîkotînê ya nîkotînê bi rêjeya pêşveçûna pêşveçûnê zêde dibe ku di mice (Brunzell et al., 2006). Di vê yekê de, veguherîna dopamînê, pisporên dopamînê, ku di asta dopamêlê de zêde dibe, zêdebûna ΔFosB û motoriya xwarin-xwarinê jî pêşvebirin, lê ne guhartina fêrbûnê (Cagniard et al., 2006). Wekî din, em dît ku di binpêkirinên zirarê de ΔFosB di çarenivîsê de xwarinê nexwarî dema xwarinê "devalued" bi pêşniyazkirin. Ev daneyên nîşan dide ku heywanan bi nirxê motivîkî ya hêzdar re hestir bû û bersiv da ku armancek armanc bû.
Berî dubareya dermankirina dermanê jî dîsa dikare ji hêla stratejiyên xwezayî yên bi xwezayî ve girêdayî ye, ji hêla nêzîkatiya pavlovayê ve tête veguherandin,Harmer û Phillips, 1998; Taylor û Jentsch, 2001; Olausson et al., 2003), hêza xurtkirî (Taylor û Horger, 1999; Olausson et al., 2004), û pavlovian-to-instrumental transfer (Wyvell û Berridge, 2001). Daxuyaniya niha heye ku nîleka NAc, wekî dijberiya şerê dijîn, di kontrola dermana dermana dermanê de ji hêla stewîlên pavlovayê ve girêdayî ye (Parkinson et al., 1999, 2002; Hall et al., 2001; Dalley et al., 2002; Ito et al., 2004). Encamên me dikare pêşniyar bikin ku tevlêkirina dermana dermana ΔFosB li NAc dibe ku bi rêbazên raktorî yên ku di van rêbazan de zêde dibe. Ew jî gengaz e ku stimuli hewcedariyên pavlovî, wekî hêza xurtkirî yên ku bi desthilatdariya berbiçav kirin, bi bandora bandorên ramanan re bibin. Hêza kontrola li ser pêvajoya hûrgelên hûrgelan ên ku bi zêdebûna di striatalê de ΔFosB dikare dibe ku bandor li ser bandorê li ser dermana nexşandî ya cîhanî (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006) û rêjeya pêşveçûnê ji bo kocaine (Colby et al., 2003). Guherandinên di pêvajoyên motivîk de tête gotin ku ji bo pêşveçûna pêşveçûn û parastina tevgerê zindanê (Robinson û Berridge, 1993; Jentsch û Taylor, 1999; Robbins û Everitt, 1999; Nestler, 2004). Daneyên heyî yên din ên dinorên ku bi tevgerên rûbirriya addictive bi pirzimanî û pavlovî re bisekinin (Everitt û Robbins, 2005). Karbidestek din hewce ye ku ji bo nîqaşên narkotîk û ΔFB-ΔF-B-ê-ê-ê di NAc û fikrên din ên lidarxistî de bi faktorên komek an motivektîfên taybetî ku dibe ku çalakiya karûbarê hêsan bike û bi tevgerê rexne dike.
Tevî ku mekanîzmayên molekularî yên ku di hundurê bandora niştecîhê de guhertin di rêbazên bingehîn an dezgehên sereke an jî hewceyî tête têne guhertin (Kelley û Berridge, 2002), nebronên navîn ên GABAergic yên NAc têne dermankirin û ji bo pîşesaziya bazirganî û tecrûbeya bêdengî tê hesibandin. Li vir, dagaminergic veguhastina ji zeviya terralalal û gutromatergîk ji ji dermanên corticolimbîk ve girêdayî dendrites û dendritic spines veguherînin (Sesack û Pickel, 1990; Smith û Bolam, 1990). Pêşniyarên psîkostemulant Density of dravên seranserî neuronên di nav pelê NAc û core de zêde dibe (Robinson û Kolb, 1999; Robinson et al., 2001; Li et al., 2003, 2004). Di dawiyê de, veguhestina hestiyariya tevgerî ya taybetî bi bi zêdebûna zêdebûna dendritîk di hundirê NAc (Li et al., 2004). Bi taybetî, zêdebûna cocaine-enduced in spine density bi tenê di D1neuronsên ku bi hevpeymaniya ΔFosB (Robinson û Kolb, 1999; Lee et al., 2006). ΔFosB di çarçoveya NAc de dibe ku bi vî awayî pîvanê synaptîk a ku dikare li ser tevgerê karûbarê bandor bike. Bi rastî, rola serekî girîng ji bo dopamine-glutamate neurotransmission (Smith-Roe û Kelley, 2000), kin protein (Baldwin et al., 2002a), û sazkirina proteînya novo (Hernandez et al., 2002) di hundurê NAc de li ser performansa karûbarên instrumentê hatine ragihandin. Niha nuha em ΔFosB wekî faktoriyek veguherîne ku dibe ku bersiva xwarinê xwarin-domdar dihêle bersiv da ku di hundirê NAc de derbas dibe. Jiyan û protein yên taybetî di van van bandorên ku beşdarî tevlîhev têne amade kirin, tevlihev bûne. ΔFosB di expressionên neuroplûkê de beşdarî nîjneyên piraniya proteînan dike (McClung û Nestler, 2003). Di analîzên mîkroarrayek a nêzîkî NAc ya mizgefta bitransgenîk de diyar kir ku ΔFosB li vir tê bikaranîn, û nasnameyên genes yên ku ji hêla ΔFosB-nîqaşa demkî ya bi nermalayî ve tête tête vekirî têne naskirin (McClung û Nestler, 2003). BDNF yek ji gene bû, û BDNF di çarçoveya neuralê de tête zanîn ku ji bo dermankirina dermanan û xwarinên xwarinê yên xwarin (Horger et al., 1999; Grimm et al., 2003; Lu et al., 2004). Zêdetir zehfek eleqedar e cyclin-dependent kinase 5 (Bibb et al., 2001), ya ku ji hêla ΔFosB jî hatiye şandin, û dikare plankirina pîşesaziya kocaine-enduced du rêbaz (Norrholm et al., 2003) û motivationê ji hêla rêjeya pêşveçûna pêşveçûna pêşveçûnê ve ji bo ji bo hêzên terorîzmê yan jî tedawiya dermankirinê (JR Taylor, çavdêriya bêpublished). Hin namzetên din jî GluR2 subunit ên reaksiyonên AMP-glutamate ne (Kelz et al., 1999) û faktoriya veguhastinê NFILB (faktoriya nukleer κB) (Ang et al., 2001). Ew ê girîng e ku ev protein û nirxên din ên li NAc subcyonên dinirxînin wekî namzedên bandorên bandorê yên ΔFosB li ser performansa xwe û çalakiyê.
Ew Sernavên tecrûbeyên pêşniyarên îspat pêşkêş dikin ku bêtir lihevhatina ΔFosB di hundurê NAc de dikare tevgerê xwarinê xwarin-xweser xurt bike û bi vî awayî çalakiya wergirtina rêbazê, wekî berê berê ji bo xelatên dermankirinê tête kirin. Ev daneyên belgeyên nû hene ku ΔFBB dikare wekî alavên gişta rêwîtiyê-rêvebirinê li ser pêşveçûna molekular gişt-ê re têkildar têkildar dike. Di encamên me yên ΔFosBê de, ji bo nimûne, narkotîkên zext, yan jî gelek xwarina xwarina xwarinê dibe, dikare dibe ku mekanîzmayên krîtalîzmê be, ku dewletên motivasyonê yên encamên ku di encama rexnegirên psîktrojî de bi tevgerê rexnegirî re girêdayî ye.
Footnotes
o Adarê 15, 2006.
o Guhertoya Hezîran 23, 2006.
o 2, 2006 Tebaxê.
Ev xebat ji hêla Enstîtuya Niştimanî ya Têkiliya Nîşaniyê, Enstîtuya Niştimanî ya Niştimanî ya Niştimanî, û Enstîtuya Niştimanî ya Alcohol û Alcoholîzmê Niştimanî. Em ji hêla alîkariya hêja ya Dilja Krueger, Drew Kiraly, Dr. Ralph DiLone, Robert Sears, û Dr. Jonathan Hommel, di Zanîngeha Yale de, Pikchiatry. Em ji kerema xwe ji Dr. Jennifer Quinn û Dr. Paul Hitchcott jî ji bo şîroveyên alîkariyê li ser vê manuscriptê ne.
Pêwîste divê ji bo Jane R. Taylor, Daîreya Psychiatry, Wezareta Psychiatry, Dabeşkirina Psychiatry, Dibistana Zanîngeha Yale Yale Zanîngeha Yale, Navenda Lêkolînê ya Ribicoff, Navenda Nexweşiya Derûnî ya Connecticut, 34 Park Street, New Haven, CT 06508.[email parastî]
Copyright © 2006 Civak ji bo Neuroscience 0270-6474 / 06 / 269196-09 $ 15.00 / 0
Çavkanî
1. ↵
1. Ang E,
2. Chen JS,
3. Zagouras P,
4. Magna H,
5. Hollanda J,
6. Schaeffer E,
7. Nestler EJ
(2001) Di pêvajoyê de NFILB di rêveberiya kocaine ya nûkleus de nûkleus. J Neurochem 79: 221-224.
2. ↵
1. Baldwin AE,
2. Sadeghian K,
3. Holahan MR,
4. Kelley AE
(2002a) Zêdekirina fêrbûna guhartina dermankirinê ji hêla hûrgelên cAMP-dependent kinase di hundurên nucleus de tête kêm dibe. Neurobiol Mem 77 Learn: 44-62.
3. ↵
1. Baldwin AE,
2. Sadeghian K,
3. Kelley AE
(2002b) Pêdivîbûna fonksiyonek Peretîfîk ya ku çalakiya niştimanî ya NMDA û dopamine D heye1 receptors di hundurê prefrontal cortex. J Neurosci 22: 1063-1071.
4. ↵
1. Balleine B,
2. Killcross S
(1994) Tenduriyên ji ber tepên ibotenic ên yên nucleus li ser çalakiya instrument. Behav Brain Res 65: 181-193.
5. ↵
1. Berke JD,
2. Hyman SE
(2000) Zext, dopamine, û mekanîzmayên molekularî yên bîranîn. Neuron 25: 515-532.
6. ↵
1. Berridge KC
2. Robinson TE
(2003) Xelata Parsing. Neurosci Trends: 26-507.
7. ↵
1. Bibb JA,
2. Chen J,
3. Taylor JR,
4. Svenningsson P,
5. Nishi A,
6. Snyder GL,
7. Yan Z,
8. Sagawa ZK,
9. Ouimet CC,
10. Nairn AC,
11. Nestler EJ,
12. Greengard P
(2001) Pirsgirêkên nermalavê yên kocaine ji hêla protein neuronal ve têne rêvekirin têne cdk5. Nature 410: 376-380.
8. ↵
1. DH, Brunzell
2. Chang JR,
3. Schneider B,
4. Olausson P,
5. Taylor JR,
6. Picciotto MR
(2006) beta2-Subunit-yên reaksiyonên nicotinic acetylcholine tevlî zêdebûna nicotine-induced in di rewşeke dewlemendî de lê belê ne pîvana pêşveçûnê ji bo xwarinê di xwarinê C57BL / 6 de tête kirin. Xnumx: 184-328.
9. ↵
1. Cagniard B,
2. Balsam PD,
3. Brunner D,
4. Zhuang X
(2006) Mûşek bi pêşangeha dopamîn a bilindkirina motora pêşxistin, lê hîn nabe, ji bo xelata xwarinê. Neuropsychopharmacology 31: 1362-1370.
10. ↵
1. Carlezon WA Jr.
2. Thome J,
3. Olson VG,
4. Lane-Ladd SB,
5. Brodkin ES,
6. Hiroi N,
7. Duman RS,
8. Neve RL,
9. Nestler EJ
(1998) Dabeşkirina kovîna kocaine ji aliyê CREB. Zanîngeha 282: 2272-2275.
11. ↵
1. Chen J,
2. Kelz MB,
3. Hêviya BT,
4. Nakabeppu Y,
5. Nestler EJ
(1997) Antigensên zehfî yên zindî: guhertinên bêdeng ên ΔFosB di mêjî de bi tedawiyên kevn ên zindî de. J Neurosci 17: 4933-4941.
12. ↵
1. Chen J,
2. Kelz MB,
3. Zeng G,
4. Sakai N,
5. Steffen C,
6. Shockett PE,
7. Picciotto MR,
8. Duman RS,
9. Nestler EJ
Heywanên transgenîk bi tevlîhevkirin, xemgîniya gene target in brain. Mol Pharmacol 54: 495-503.
13. ↵
1. Colby CR,
2. Whisler K,
3. Steffen C,
4. Nestler EJ,
5. Self DW
(2003) hucreyek tecrûbeya taybet a xweseriya taybet ya ΔFosB ji bo kocaine re amadekar dike. J Neurosci 23: 2488-2493.
14. ↵
1. Lîwaya LH,
2. Balleine BW
(2005) Dabeşandina duyemîn a parzemîn û amygdala navendî li ser gelemperî û encamên taybet-ên veguherîna pavlovian-guhêrîna guhartinê. J Neurosci 25: 962-970.
15. ↵
1. Lîwaya LH,
2. Muir JL,
3. Balleine BW
(2001) Roja nîjeriya nucleus di binavê korîtalê de: şahidên wateya karûbarê di navbera mantirên sereke û şêl. J Neurosci 21: 3251-3260.
16. ↵
1. Dalley JW,
2. Chudasama Y,
3. Theobald DE,
4. Pettifer CL,
5. Fletcher CM,
6. Robbins TW
(2002) Nopleus nucleus dopamine û hînbûna nêzîkbûna cudahiyê: bandorên înplaktîk ên xezebên 6-hydroxydopamine û rêveberiya apomorphine. Xnumx: 161-425.
17. ↵
1. de Borchgrave R,
2. Rawlins JN,
3. Dickinson A,
4. Balleine BW
(2002) Pirsgirêkên cytotoxic nucleus tewra tewra li ser mizgeftên gihîner ên înternetê. Exp Brain Res 144: 50-68.
18. ↵
1. Di Ciano P,
2. Everitt BJ
(2004a) Têkiliyên dîplomatîk di navbera basolateral amygdala û nucleus de nucleus navnîşên cocaine-seeking seekers by the rats. J Neurosci 24: 7167-7173.
19. ↵
1. Di Ciano P,
2. Everitt BJ
(2004b) taybetmendiyên Dewletê yên Dewletên Dewletên Dewletê yên bi xwe-rêveberiya kocaine, heroinî yan sucrose ve girêdayî ye: ji bo hestiyariya tevgeriya rakirina nermatîkê. Neuropharmacology 47 ([Suppl 1]) 202-213.
20. ↵
1. Dickinson A
(1985) Çalakiyên û pêkanîn: pêşveçûna xweseriya xweseriyê. Philos Trans R Lond B Biol Sci 308: 67-78.
21. ↵
1. Everitt BJ,
2. Robbins TW
(2005) Pergalên neuralî yên ji bo tedawiya dermankirinê: ji çalakiyên zewacî yên bi zorê ve. Nat Neurosci 8: 1481-1489.
22. ↵
1. Faure A,
2. Haberland U,
3. Conde F,
4. El Massioui N
(2005) Dema ku pergala dopamîniyê nigrostriatal çêkirina avahiyê stimulus-bersiv bersiv dike asteng dike. J Neurosci 25: 2771-2780.
23. ↵
1. Grimm JW,
2. Lu L,
3. Hayashi T,
4. Hêviya BT,
5. Su TP,
6. Shaham Y
(2003) Gelek demdirêjên di demjimêr de mîz-derived protein di asta proteîn a dolamînan de paş veguhestin ji cocaine: nexebitandina ji bo cocaine cocaine. J Neurosci 23: 742-747.
24. ↵
1. Hall J,
2. Parkinson JA,
3. TM,
4. Dickinson A,
5. Everitt BJ
(2001) Tevlêbûna nucleus ya navendî ya amygdala û nucleus nucleus di nav mediatingên bandorên Pavlovî de behsa ravek. Eur J Neurosci 13: 1984-1992.
25. ↵
1. Harmer CJ,
2. Phillips GD
(1998) Konseya pêşveçûnê ya pêşveçûnê piştî piştî şermezarkirina d-amphetamine piştî dubare. Behav Pharmacol 9: 299-308.
26. ↵
1. Hernandez PJ,
2. Sadeghian K,
3. Kelley AE
(2002) Pêşveçûna destpêkê ya fêrbûna materyalê di nav nucleus de nîjeriya hewceyê proteîn a hewce ye. Nat Neurosci 5: 1327-1331.
27. ↵
1. Hommel JD,
2. Sears RM,
3. Georgescu D,
4. Simmons DL,
5. DiLeone RJ
(2003) Geneşandina herêmî ya di mizgeftê de tête bikaranîna RNA-ê ya RNA-ê viral-mediated. Nat Med 9: 1539-1544.
28. ↵
1. Horger BA,
2. Shelton K,
3. Schenk S
(1990) Preexposure hêrs bi bandora xelatên cocaine re sensitizes. Pharmacol Biochem Behav 37: 707-711.
29. ↵
1. Horger BA,
2. Giles MK,
3. Schenk S
(1992) ji bo amphetamine û nîkotine preexposure ji bo xeletên xwe kêm-xwarinê kotokîn. Xnumx: 107-271.
30. ↵
1. Horger BA,
2. Iyasere CA,
3. Berhow MT,
4. Messer CJ,
5. Nestler EJ,
6. Taylor JR
(1999) Enerjiya çalakiya lokomotorê û xelata betal kirin ku bi kocaine-by car-derived factor neurotrophic derived out. J Neurosci 19: 4110-4122.
31. ↵
1. Ito R,
2. Robbins TW,
3. Everitt BJ
(2004) Li ser krîza cocaine-ê ku ji hêla nucleus reklamên bingehîn û şehlê cuda ye. Nat Neurosci 7: 389-397.
32. ↵
1. Jentsch JD,
2. Taylor JR
(1999) Di encama berbiçavkirina dermankirinê ya pêşiya dermankirinê de bandoriya bandoriya bandorê: Pêvegirtinên ji bo kontrolkirina tevgerên bi ramanên xelatên têkildarî. Xnumx: 146-373.
33. ↵
1. Kelley AE
(2004) kontrolkirina ziravên ventral ên motocross appetitive: rola di tevgerên cinsî û fêrbûna pêwendîdar. Neurosci Biobehav Rev 27: 765-776.
34. ↵
1. Kelley AE,
2. Berridge KC
(2002) Zebûrbûna neuroseriya xwezayî: bi awayekî bi tedawiya nermatîk. J Neurosci 22: 3306-3311.
35. ↵
1. Kelz MB,
2. Chen J,
3. Carlezon WA Jr.
4. Whisler K,
5. Gilden L,
6. Beckmann AM,
7. Steffen C,
8. Zhang YJ,
9. Marotti L,
10. Self DW,
11. Tkatch T,
12. Baranauskas G,
13. DJ DJ
14. Neve RL,
15. Duman RS,
16. Picciotto MR,
17. Nestler EJ
(1999) Daxuyaniya faktorê ΔFosB di mêjî hestiyariya kocaine kontrol dike. Nature 401: 272-276.
36. ↵
1. Konradi C,
2. Cole RL,
3. Heckers S,
4. Hyman SE
(1994) Amphetamine li ser striatumê ji hêla hêla veguhastina krîza CREB ve girêdayî ye. J Neurosci 14: 5623-5634.
37. ↵
1. Lee KW,
2. Kim Y,
3. Kim A,
4. Helmin K,
5. Nairn AC,
6. Greengard P
(2006) Damezrandina dendritîk-a ku di D1 û D2-dopamine receptor-yên neurên spî di nucleus de nîjeros. Proc Natl Acad Sci USA 103: 3399-3404.
38. ↵
1. Li Y,
2. Kolb B,
3. Robinson TE
(2003) Cihê ku guherînên amphetamine-dravî di densityê dendritîk de bi neuronên spî yên di nav nucleus û caudate-putamen de derbas dibin. Neuropsychopharmacology 28: 1082-1085.
39. ↵
1. Li Y,
2. Acerbo MJ,
3. Robinson TE
(2004) Di pêwendiyê de hestiyariya tevgerî ya bi kotaine-inserted plasyona stratejîk a di nav bingeha (lê lê na) şewitandina nucleus ve girêdayî ye. Eur J Neurosci 20: 1647-1654.
40. ↵
1. Lu L,
2. Dempsey J,
3. Liu SY,
4. Bossert JM,
5. Shaham Y
(2004) Yekseriya yekbûyî ya faktora neurotrophîk di nav devera tora navenda veguhestinê de bi hêza dravê dirêjkirina kocaine-ê piştî ku vekişînê ye. J Neurosci 24: 1604-1611.
41. ↵
1. McClung CA,
2. Nestler EJ
(2003) Qanûna danûstendina jene û xelata kocaine ji aliyê CREB û ΔFosB. Nat Neurosci 6: 1208-1215.
42. ↵
1. McClung CA,
2. Ulery PG,
3. Perrotti LI,
4. Zachariou V,
5. Berton O,
6. Nestler EJ
(2004) ΔFosB: guhertina molekular ji bo adaptasyona dirêj ya dirêj di mêjûyê de ye. Brain Res Mol Brain Res 132: 146-154.
43. ↵
1. Miles FJ,
2. Everitt BJ,
3. Dalley JW,
4. Dickinson A
(2004) Piştgiriya kişandin û pişkdariya karûbarê jêr dûvkirina devkî devkî ya kokolê bi rûpela jêrîn. Behav Neurosci 118: 1331-1339.
44. ↵
1. Nestler EJ
(2004) mekanîzmayên molecular ên dermankirinê. Neuropharmacology 47 ([Suppl 1]) 24-32.
45. ↵
1. Nestler EJ,
2. Barrot M,
3. Self DW
(2001) ΔFosB: Guhertina molekular a ji bo tedbîra domdar. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046.
46. ↵
1. SD, Norrholm SD,
2. Bibb JA,
3. Nestler EJ,
4. Ouimet CC,
5. Taylor JR,
6. Greengard P
(2003) Ji ber belavkirina Cocaine-aşkere ya spên di nucleus de nucleus de çalakiya çalakiya cyclin-dependent kinase-5 girêdayî ye. 116 Neuroscience: 19-22.
47. ↵
1. Nye HE,
2. Hêviya BT,
3. Kelz MB,
4. Iadarola M,
5. Nestler EJ
(1995) Lêkolînên Pharmacolojîk ên ku biryara dermana FOS-ê têkildar ji hêla cocaine ve di striatum û nucleus de nebaş. J Pharmacol Exp Ther 275: 1671-1680.
48. ↵
1. Olausson P,
2. Jentsch JD,
3. Taylor JR
(2003) Daxistina nîkotînê hate revandin di çarçoveya fêrbûna reklamê de. Neuropsychopharmacology 28: 1264-1271.
49. ↵
1. Olausson P,
2. Jentsch JD,
3. Taylor JR
(2004) Daxistina nîkotînê hate revandin ku bi rehberî re bi şertên xurt kirin. Xnumx: 173-98.
50. ↵
1. Parkinson JA,
2. Olmstead MC,
3. LH Burns,
4. Robbins TW,
5. Everitt BJ
(1999) Di encamên bandorên germên nucleus yên bingehîn û şehlê li ser raveya pavlovoyî û dravaniya çalakiya dewlemendiyê û çalakiya lokomotorê bi d-amphetamine. J Neurosci 19: 2401-2411.
51. ↵
1. Parkinson JA,
2. Dalley JW,
3. Rîninal Cardinal,
4. Bamford A,
5. Fehnert B,
6. Lachenal G,
7. Rudarakanchana N,
8. Halkerston KM,
9. Robbins TW,
10. Everitt BJ
(2002) Nucleus kompîteyên dopamîn hilweşînin hemî lêgerîn û performansa dravîkirina nêzîk Pavlovian Pavlovian: ji bo fonksiyonên dopamîneyên derheqê mesoaccumbens. Behav Brain Res 137: 149-163.
52. ↵
1. Paxinos G,
2. Watson C
(1986) Mêjeya rat di nav hevrêzên stereotaxic (Akademîk, Sydney).
53. ↵
1. Perrotti LI,
2. Hadeishi Y,
3. Ulery PG,
4. Barrot M,
5. Monteggia L,
6. Duman RS,
7. Nestler EJ
(2004) Di pêvajoya ΔFosB de di strukturên mêjî de piştî zextên zindî. J Neurosci 24: 10594-10602.
54. ↵
1. Piazza PV,
2. Deminiere JM,
3. le Moal M,
4. Simon H
(1990) Stress- û hestiyariya dermankirina psarmacologî ya hestyarî ya nexşebûn ji bo lêgerîna xweseriya amphetamine zêde dibe. Brain Res 514: 22-26.
55. ↵
1. Pich EM,
2. Pagliusi SR,
3. Tessari M,
4. Talabot-Ayer D,
5. Hooft van Huijsduijnen R,
6. Chiamulera C
(1997) neurêlên hevpar yên ji bo taybetmendiyên nermotîn û kocaine. Zanîngeha 275: 83-86.
56. ↵
1. Robbins TW,
2. Everitt BJ
(1999) Tenduristiya dermankirinê: xêrên xerab xirab dike. Nature 398: 567-570.
57. ↵
1. TE'yê Robinson
2. Berridge KC
(1993) Li ser bingeha çandî ya dermankirinê: a helwesta teşwîqkirina hestiyariyê ya zorê. Brain Res Brain Res Rev 18: 247-291.
58. ↵
1. TE'yê Robinson
2. Kolb B
(1999) Guherandinên di morfolojiya dendrites û spinesên dendritîk ên di nucleus de nucleus û cortexê de pêşî dermankirina bi amphetamîn an kocaine re vegotin. Eur J Neurosci 11: 1598-1604.
59. ↵
1. TE'yê Robinson
2. Gorny G,
3. Mitton E,
4. Kolb B
(2001) Xweseriya Koçnayê ji bo morfolojiya dendrites û spîtên dendritîk di nav nucleus û neocortexê de bihejirandin. Synapse 39: 257-266.
60. ↵
1. Sesack SR,
2. Pickel VM
(1990) Di çarçoveya navokên nucleus yên medlî de, hippocampal û catecholaminergic li ser neuronên spî digire û di cih de hevalek in. Brain Res 527: 266-279.
61. ↵
1. Shaw-Lutchman TZ,
2. Impey S,
3. Storm D,
4. Nestler EJ
(2003) Guhertoya veguherîna CRE-mediated di mizgefta masî de amphetamine. Synapse 48: 10-17.
62. ↵
1. Smith AD,
2. Bolam JP
(1990) Tora neuralê ya çeteyên golliyayê wekî ku bi lêkolîna pêwendiyên synaptîk yên neuronên naskirî ve têne xuya kirin. Neurosci Trends: 13-259.
63. ↵
1. Smith-Roe SL,
2. Kelley AE
(2000) Çalakiya Niştimanî ya Niştimanî ya NMDA û dopamine D1 Receptors di hundurê nucleus deynên bingehîn hewce ye ku fêrbûna karûbarên dilsoz. J Neurosci 20: 7737-7742.
64. ↵
1. Taylor JR,
2. Horger BA
(1999) Ji bo ku ji hêla amphetamine ve tête veguhestin re xelata betalkirî ya bersivê re piştî bersivkirina cocaine kocaine ye. Xnumx: 142-31.
65. ↵
1. Taylor JR,
2. Jentsch JD
(2001) Birêveberiya xweser ên domdar ên xweseriya psîkomotorê derxistin rahiştina tevgerê pavlovoyê di rîşan de: bandorên cudahiyê yên cocaine, d-amphetamine û 3,4-methylenedioxymethamphetamine ("Ecstasy") 50: 137-143.
66. ↵
1. Vezina P,
2. Lorrain DS,
3. GM, Arnold
4. Austin JD,
5. Suto N
(2002) Sensitîzasyona midbrain dermankirina dopamine neuronê peyda dikevin pêşiya amphetamine. J Neurosci 22: 4654-4662.
67. ↵
1. Werme M,
2. Messer C,
3. Olson L,
4. Gilden L,
5. Thoren P,
6. Nestler EJ,
7. Brene S
(2002) ΔFosB rêbazek birêvegirtinê dike. J Neurosci 22: 8133-8138.
68. ↵
1. Wyvell CL,
2. Berridge KC
(2001) bi hestiyariya bihêzkirina bi amîfamîneya berê ya berê veguhestin: "xelaskirina" ji bo xelata sucrose zêde kir. J Neurosci 21: 7831-7840.
69. ↵
1. Yin HH,
2. Knowlton BJ,
3. Balleine BW
(2004) Derheqê striatumên derheqê hêviya ewlehiyê biparêzin, lê avakirina habitiya habitiyê di perwerdeya karûbarê veguherînin. Eur J Neurosci 19: 181-189.
70. ↵
1. Zachariou V,
2. CA, Bolanos
3. Selley DE,
4. Theobald D,
5. MP, Cassidy
6. Kelz MB,
7. Shaw-Lutchman T,
8. Berton O,
9. Sim-Selley LJ,
10. Dileone RJ,
11. Kumar A,
12. Nestler EJ
(2006) Roja girîng a ΔFosB ji bo çalakiya morfînan a nucleus nucleus. Nat Neurosci 9: 205-211.