DeltaFosB induction di orbitofrontal cortex de pişkiya nasnameya nasnameya nasnavê ya kocaine (xNUMX)

Şîrove: Lêkolîn nîşan dide ku DelatFosB dibe sedema herdû hesaskirin û bêhişkirin (tolerans). 
 
Behochem Pharmacol Biochem 2009 Sep;93(3):278-84. Epub 2008 16 Kanûn.
 
Winstanley CA, Green TA, Theobald DE, Renthal W, LaPlant Q, DiLeone RJ, Chakravarty S, Nestler EJ.

Kanî

Beşa Psîkiyatrî, Navenda Bijîjkî ya Başûr-rojavayî ya Zanîngeha Texas, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070, Dewletên Yekbûyî. [email parastî]

Abstract

Bandorên berbiçav nermî tiryak bi karanîna dubare re diguhezin: gelek kes li hember bandorên xwe yên kêfxweş dibin tolerans lê di heman demê de ji encamên neyînî re jî hestiyartir dibin (mînak, fikar, paranoya, û xwesteka narkotîkê). Fêmkirina mekanîzmayên ku di binê tolerans û hestiyarbûnê de ne, dibe ku li ser bingeha girêdayîbûna narkotîkê û peywendî. Me van demên dawî destnîşan kir ku rêveberiya kronîk a kokainê şiyana derzîlêdana akût a kokainê ku bandorê li impulsivity di mişkan de bike kêm dike. Lêbelê, heywan di dema vekişîna ji xwerêveberiya kokaînê de bêtir bêhêz dibin. Me her weha destnîşan kir ku rêveberiya kronîk a kokaînê îfadeya faktora transkripsiyonê DeltaFosB di korteksa orbitofrontal (OFC) de zêde dike. Teqlîdkirina vê bilindbûna narkotîkê ya di OFC DeltaFosB-ê de bi veguheztina genê ya bi navbeynkariya vîrus ve van guheztinên behrê dişibînin: Zêde-derbirrîna DeltaFosB di OFC de toleransê li ser bandorên dijwariyek akût a kokainê çêdike, lê mêş hesas dike li ser şopên derûnî yên vekişînê.. Li vir em daneyên nû radigihînin ku destnîşan dikin ku zêdebûna DeltaFosB di OFC de di heman demê de heywanan ji taybetmendiyên lokomotor-stimulant ên kokainê jî hesas dike. YEKanalîzkirina tevna nucleus accumbens ku ji mişkên ku DeltaFosB di OFC-ê de zêde îfade dikin û bi kronîk bi salin an kokaîn tê derman kirin hatî girtin, piştgirî nade vê hîpoteza ku zêdebûna OFC DeltaFosB hestiyarbûnê bi navika nucleus accumbens xurt dike. Van daneyan destnîşan dikin ku hem tolerans û hem jî hestiyarbûna ji gelek bandorên kokainê re, her çend pêvajoyên dijber xuya dikin jî, dikarin bi heman mekanîzmaya biyolojîkî di nav heman devera mêjî de bi paralelî bêne çêkirin, û ku guhartinên ji ber derman di vegotina genê de di hundurê OFC de rolek girîng dileyzin. di gelek aliyên peywendî.

1. Pêşkêş

Tew diyardeyên tolerans û hestiyariyê di dilê teoriyên heyî yên derbarê tiryakê de ne. Di nirxandina pîvanên Destûra Teşhîs û Statîstîk (Komeleya Psîkiyatrî ya Amerîkî DSM IV) (1994) de ji bo nexweşiya îstismara maddeyê, yek ji nîşaneyên sereke ev e ku bikarhênerê narkotîkê li hember bandorên dilşad ên narkotîkê tolerans dibe û ji bo bidestxistina heman dermanê bêtir derman hewce dike. "bilind". Lêbelê, tolerans ji hemî bandorên narkotîkê re bi lez û bez pêş nakeve, ji ber ku bikarhêner girtina dermanê xwe zêde dikin dibe sedema zêdedozên kujer. Bikarhênerên narkotîkê yên kronîk di heman demê de ji aliyên din ên ezmûna narkotîkê re, ji bilî toleransê hestiyar dibin. Her çend kêfa ku ji wergirtina narkotîkê bi domdarî kêm dibe jî, xwesteka girtina narkotîkê zêde dibe, û kesên narkotîkê bi gelemperî ji bandorên neyînî yên narkotîkê (mînak, fikar, paranoya) û hem jî ji hêza nîşaneyên bi narkotîkê re hesas dibin ku narkotîkê derxînin. -tevger û reftarên lêgerînê (Robinson û Berridge, 1993). Bi têgihiştina mekanîzmayên biyolojîkî yên ku hestiyarbûn û tolerasyona li hember dermanek dişoxilînin, tê hêvî kirin ku rêyên paşvekêşandin an astengkirina pêvajoya tiryakê werin dîtin.

Wekî encamek, diyardeya hestiyarbûna lokomotor bi giranî hatî lêkolîn kirin, bi taybetî di rodên laboratorê de (binêrePierce û Kalivas, 1997) ji bo vekolînê). Dermanên psîkostimulant ên mîna kokaîn û amfetamîn çalakiya lokomotorê zêde dikin. Piştî rêveberiya dubare, ev bersiv hestiyar dibe û heywan piştî dijwariyek dermanê akût bi girîngî hîperaktîf dibe. Naha baş hatîye saz kirin ku hestiyariya lokomotor krbi gelemperî bi guhertinên di nîşana dopaminergic û glutamatergîk ve girêdayî ye di nav nucleus accumbens (NAc) de (binêreKalivas û Stewart, 1991; Karler et al., 1994; Wolf, 1998). Di heman demê de gelek proteînên nîşana molekulî jî hatine nas kirin ku dibe ku beşdarî vegotina vê bersiva motorê ya hestiyar bibin. Yek proteînek weha faktora transkripsiyonê ΔFosB e ku di NAc û strîatuma dorsal de piştî rêveberiya kronîk, lê ne akût, gelek dermanên tiryakê zêde dibe (Nestler, 2008). ezZêdebûna asta NAc ya ΔFosB hestiyariya lokomotorê ya ji kokaînê re zêde dike, tercîha cîhê şertkirî ji dermanê re zêde dike, û di heman demê de xwerêveberiya kokaînê jî hêsantir dike. (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999). Ji ber vê yekê dê xuya bibe ku înduktoriya ΔFosB di NAc de pêşveçûna dewleta narkotîk hêsantir dike.

Zêdetir tê nas kirin ku danasîna dubare ya dermanên tiryakê bandorê li fonksiyonên cognitive yên rêza bilind ên mîna biryargirtin û kontrolkirina impulsê dike, û ku ev yek bandorek girîng li ser vegerandina lêgerîna narkotîkê dike (Bechara, 2005; Garavan û Hester, 2007; Jentsch û Taylor, 1999). Kêmasiyên di kontrolkirina impulsê de di nav kesên kokaîn girêdaye vê dawîyê de dev jê bernadin, û hem jî di bikarhênerên dermanên din de (mînakHanson et al., 2008; Lejuez et al., 2005; Moeller et al., 2005; Verdejo-Garcia et al., 2007). Tê texmîn kirin ku ev impulsivity ji hîpoaktîvîteya di korteksa orbitofrontal (OFC) de ku di nifûsa weha de tê dîtin (Kalivas û Volkow, 2005; Rogers et al., 1999; Schoenbaum et al., 2006; Volkow û Fowler, 2000). Me vê dawiyê dît ku rêveberiya kokainê ya dubare astên ΔFosB di hundurê OFC de zêde dike, û ku teqlîdkirina vê înductionê bi danasîna vîrusa têkildar a adeno (AAV) ku ji bo zêde-îfadekirina ΔFosB li OFC hatî çêkirin (veguhestina genê bi navbeynkariya vîrus) hatî çêkirin, xuya dike ku astengiya herêmî çalak dike. çerxên (Winstanley et al., 2007). Ji ber vê yekê astên bilind ên OFC ΔFosB dibe ku bi teorîkî beşdarî guhartinên derman-hilweşîn ên di kontrola impulsê de bibin.

Me di van demên dawî de rêzek lêkolîn temam kir da ku vê hîpotezê biceribîne, û ji bo destnîşankirina bandorên rêveberiya akût û kronîk a kokaînê li ser du pîvandinên bêhêzbûnê di mişkan de: asta bersivdana pêşwext (impulsîv) li ser peywira dema reaksiyonê ya rêzê ya pênc-bijartî ( 5CSRT) û bijartina tavilê piçûktir li ser xelatek derengmayî ya mezintir di karekî dereng-daxistinê de (Winstanley et al., 2007). Me dît ku kokaîna akût li ser 5CSRT bersiva impulsive zêde kir lê di paradîgmaya dereng-dakêşandinê de bijartina impulsive ya xelata tavilê ya piçûk kêm kir, ku bandorên amfetamînê teqlîd dike. Ev şêwaza tevgerê - zêdebûnek di çalakiya bêkêmasî de lê kêmbûna hilbijartina impulsive - wekî zêdebûna motîvasyona teşwîqê ji bo xelatê hate şîrove kirin (Uslaner û Robinson, 2006). Lêbelê, piştî karanîna dubare ya kokainê, mêş êdî di impulsivity de guheztinên wusa diyar nîşan nedan, mîna ku ew li hember van bandorên naskirî yên dermanê tolerans bûne. Ev berevajî bersiva lokomotorê hestiyar a li ser kokainê ye ku piştî rêveberiya kronîk a ku li jor hatî nîqaş kirin tê dîtin. Digel vê yekê, derbirîna zêde ya ΔFosB di OFC de bandorên dermankirina kronîk a kokainê teqlîd kir: bandorên kokainê yên akût li ser performansa hem 5CSRT û hem jî peywirên dereng-dûrxistinê di van heywanan de kêm bû, mîna ku wan berê xwedan tolerasyona dermanan bû. 'bandorên.

Lêbelê, dema ku zêdekirina ΔFosB di OFC-ê de pêşî li kokaîna akût ji zêdekirina impulsivity girt, ev heman manipulasyon bi rastî di dema vekişînê de impulsivity zêde kir. ji rejîmek xwe-rêveberiya kokaînê ya dirêj-gihîştina (Winstanley et al., 2008). Ji ber vê yekê dema ku kokaîn li ser keştiyê bû performansa naskirî ya van heywanan kêmtir bandor bû, di heman demê de ew di dema vekişînê de ji kêmasiyên kontrolê yên impulse re xeternaktir bûn. Heman manîpulasyon - zêdekirina ΔFosB di OFC de - ji ber vê yekê dikare tolerans an hesasiyeta li ser aliyên bandorên kokaînê zêde bike. Li vir em daneyên nûjen ên nû radigihînin ku destnîşan dikin ku heywanên ku di ceribandinên impulsivity de li dû derbirrîna zêde ya ΔFosB di OFC de bersivek hişk nîşanî dijwariyek akût a kokainê didin, di heman demê de ji kiryarên stimulatorê lokomotor ên kokaînê re jî hesas bûne. Ji ber vê yekê, tolerans û hestiyarbûna ji aliyên cûda yên bandorên kokaînê di heman mijaran de hate dîtin. Ji ber rola diyarkirî ya NAc di navbeynkariya hestiyariya lokomotor de, û nebûna daneya ku OFC di rêziknameya motorê de têkildar dike, me hîpotez kir ku zêdekirina ΔFosB di OFC de dibe ku bi guheztina fonksiyonê li vê herêma striatal re bersiva motorê ya li ser kokaînê zêde kiriye. Ji ber vê yekê me ceribandinek cihêreng bi karanîna PCR-ya rast-ê pêk anî da ku vekolîn ka zêdekirina ΔFosB di OFC de îfadeya genê di NAc de bi rengek ku nîşana zêdekirina hestiyariya lokomotorê diguhezîne.

Biçe:

2. Rêbazên

Hemî ceribandin li gorî Rêbernameya NIH ji bo Lênihêrîn û Bikaranîna Heywanên Laboratorî li gorî hişk hatine kirin û ji hêla Komîteya Lênihêrîn û Bikaranîna Heywanan a Saziyê ya li UT Southwestern ve hatine pejirandin.

2.1. Babetên

Mişkên nêr Long Evans (giraniya destpêkê: 275–300 g; Charles River, Kingston, RI) du cot di bin çerxa ronahiyê ya berevajî de (ronahî ji 21.00-09.00 pê ve diçin) li jûreyek kolonî-kontrolkirî ya avhewa hatine bicîh kirin. Heywanên di ezmûna behrê de (n= 84) xwarin ji% 85ê giraniya xweya xweya azad re sînordar kirin û rojane li ser 14 g xwarina mişkan tê parastin. Av hebû ad libitum. Testkirina behrê di navbera 09.00 û 19.00 de pênc rojên hefteyê pêk hat. Heywanên ku ji bo ceribandinên qPCR ji bo hilberîna tevna mêjî hatine bikar anîn xwedan xwarin û avê belaş bûn (n= 16). Van ajalan hem xwarin û hem jî av gihandina wan belaş bû.

2.2. Emelî

Mişk derziyên nav-OFC yên AAV-GFP, AAV-ΔFosB, an AAV-ΔJunD bi karanîna teknîkên stereotaxic standard ên wekî ku hatî destnîşan kirin (Winstanley et al., 2007). Mişk bi ketamine (Ketaset, 100 mg/kg derzîlêdana intramuskuler (im)) û xylazine (10 mg/kg im; her du derman ji Henry Schein, Melville, NY) hatin anestez kirin. AAV di OFC-ê de bi karanîna derzkerek pola zengarnegir a 31-gauge (Parçeyên Piçûk, Florida, USA) ku bi pompek mîkroînfuzyonê ya Hamilton ve bi lûleya polîetîlenê ve girêdayî ye (Instech Solomon, Pennsylvania, USA) hatin vehewandin. Vektorên vîrus bi rêjeya 0.1 μl/min li gorî koordînatên jêrîn ên ku ji atlasek stereotaxîk hatine girtin (Paxinos û Watson, 1998): malpera 1 AP+4.0, L±0.8, DV -3.4, 0.4 μl: malpera 2 AP+3.7, L±2.0, DV -3.6, 0.6 μl: malpera 3 AP±3.2, L± 2.6, DV -4.4, 0.6 μl (binêreHommel et al., 2003) ji bo hûrguliyên amadekirina AAV). Koordînata AP (anteroposterior) ji bregma, hevrêziya L (alî) ji rêza navîn û hevrêziya DV (dorsoventral) ji dura hatî girtin. Berî ku ceribandinek behrê (ceribandin 1) an rêveberiya dermanê (ceribandin 2) dest pê bike, hefteyek destûr da heywanan ku ji emeliyatê xelas bibin.

2.3. Design designer

Daneyên hestiyarbûna lokomotorê ji heywanên ku ji rêzek ceribandinên behrê derbas bûne ji bo pîvandina şopên cognitive yên rûbirûbûna dermanên kronîk hatine wergirtin, û ev dane berê hatine weşandin (Winstanley et al., 2007). Bi kurtasî, mişk hatin perwerde kirin ku 5CSRT an peywira dereng-dakêşandinê pêk bînin. Dûv re ew li sê koman hatin dabeş kirin ku ji bo performansa bingehîn li hev hatine. Vîrusek adeno-girêdayî (AAV2) ku ΔFosB zêde derdixe (Zachariou et al., 2006) bi awayekî bijartî di OFC ya yek komê de bi karanîna teknîkên neştergerî yên stereotaksîk ên standard (li jêr binêre) hate veguheztin û bi vî rengî vegirtina vê proteînê ji hêla rêveberiya kronîk a kokaînê ve dişibîne. Koma duyemîn înfuzyonên intra-OFC yên AAV-ΔJunD wergirtin. AAV-GFP (proteîna kesk fluorescent) ji bo koma kontrolê hate bikar anîn. Dema ku bingehek piştî-operasyonê ya stabîl hate damezrandin, bandorên kokaînên akût (0, 5, 10, 20 mg / kg ip) li ser peywirê hatin destnîşankirin. Ji bo ku binirxînin ka rêveberiya kronîk a kokainê bandorên cognitive yên rûbirûbûna akût a kokainê diguhezîne, heywan dûv re hem di hundur û hem jî di navbera komên emeliyata xwe de li du komên wekhev hatin berhev kirin. Komek 2 rojî bi saline, ya din bi kokaîn (15×21 mg/kg) kronîk hate dermankirin. Du hefte piştî rawestandina dermankirina kronîk a narkotîkê, pirsgirêkên akût ên kokaînê li ser peywirê hatin dubare kirin. Hefteyek şûnda, bersiva lokomotorê ya kokaînê hate nirxandin.

2.4. Bersiva lokomotor a kokaînê

Çalakiya tevgerê di qefesên kesane de (25 cm × 45 cm × 21 cm) bi karanîna pergalek çalakiya wênekêşê (PAS: San Diego Instruments, San Diego, CA) hate nirxandin. Çalakiya di her qefesê de bi 7 tîrêjên wêneyan ku firehiya qefesê, 6 cm ji hev dûr û 3 cm ji qata qefesê derbas dikin, hate pîvandin. Daneyên li ser 5 hûrdeman bi karanîna nermalava PAS (guhertoya 2, San Diego Instruments, San Diego, CA) hatin berhev kirin. Piştî 30 hûrdeman, li heywanan kokaîn (15 mg/kg ip) hate derzî kirin û çalakiya lokomotorê 60 hûrdemek din hate şopandin.

2.5. Hêjdarkirina mRNA

Mişk intra-OFC derzîlêdanên AAV-GFP an AAV-ΔFosB wergirtin, li dûv 21 derziyên du caran şor an kokainê, tam wekî ku ji bo ceribandinên behrê hatine destnîşankirin. Heywan 24 saetan piştî derziya şor an kokainê ya dawîn hatin bikar anîn. Mişk bi serjêkirinê hatin kuştin. Mêjî bi lez hatin derxistin û dualî 1 mm stûr 12 pêlên NAc hatin bidestxistin û tavilê hatin cemidandin û di -80 °C de heya ku RNA veqetîne hate hilanîn. Pûçên ji OFC jî ji bo analîzê ji hêla mîkroarray DNA ve hatin rakirin ku veguheztina genê ya bi navbeynkariya vîrusê ya serketî li vê herêmê piştrast kir (binêre (Winstanley et al., 2007) ji bo encamên berfirehtir). RNA ji nimûneyên NAc bi karanîna reagenta RNA Stat-60 (Teltest, Houston, TX) li gorî rêwerzên çêker hate derxistin. ADN-ya tevlihev bi dermankirina DNase hate rakirin (Bê-DNA, katalog # 1906, Ambion, Austin TX). RNA-ya paqijkirî berevajî-veguheztin cDNA (Superscript First Strand Synthesis, Katalog #12371-019; Invitrogen). Transkriptên ji bo genên eleqedar bi karanîna qPCR-ya rast-a-dem (SYBR Green; Applied Biosystems, Foster City, CA) li ser termociklerek 5000-kaniyên Stratagene (La Jolla, CA) Mx96p hatin jimartin. Hemî destpêk ji hêla Operon ve hatine sentez kirin (Huntsville, AL; binêre Table 1 ji bo rêzikan) û ji bo xêzbûn û taybetmendiyê berî ceribandinan hatine pejirandin. Hemî daneyên PCR bi astên glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH), ku ji hêla dermankirina kokainê ve nehat guheztin, li gorî formula jêrîn normalîze bûn: ΔCt =Ct(genê balkêş) − Ct (GAPDH). Asta vegotinê ya rastkirî ji bo her du mişkên AAV-ΔFosB û AAV-GFP yên ku kokaîn wergirtin, û mişkên AAV-ΔFosB yên ku xwêya kronîk werdigirin, dûv re li gorî kontrolê (koma AAV-GFP ku xwêya kronîk daye) bi vî rengî hatin hesibandin: ΔΔCt = ΔCt − ΔCt (koma kontrolê). Li gorî pratîka pêşniyarkirî ya li qadê (Livak û Schmittgen, 2001), astên derbirînê yên li gorî kontrolan dûv re bi karanîna bêjeya jêrîn hatin hesibandin: 2-ΔΔCt.

Table 1  

Table 1

Rêzeya primerên ku ji bo pîvandina astên cDNA bi riya PCR-ya rast-time têne bikar anîn.

2.6. Drugs

Kokaîn HCl (Sigma, St. Louis, MO) di 0.9% saline de di volga 1 ml/kg de hate hilweşandin û bi derzîlêdana ip ve hate bikar anîn. Doz wekî xwê dihatin hesibandin.

2.7. Analyziya daneyên

Hemî dane bi karanîna nermalava SPSS (SPSS, Chicago, IL) hatin analîz kirin. Daneyên tevgerê bi emeliyat (du ast: GFP vs ΔFosB an ΔJunD) û tedawiya kronîk (du ast, xwêya kronîk û kokaîn a kronîk) di navbera faktorên mijaran de, û dema binavê wekî faktorek di nav mijaran de, bi ANOVA-ya pir-faktorî re hatin kirin. Daneyên ji ceribandinên PCR-ê yên rast-ê ji hêla ANOVA-ya yekalî ve bi emeliyat (du astan: GFP vs ΔFosB) û dermankirina kronîk (du ast, xwêya kronîk û kokaîna kronîk) wekî faktorên sabît hatine analîz kirin. Bandorên sereke ji hêla nimûneyên serbixwe ve hatin şopandin t-ceribandinên cihê ku pêwîst e.

Biçe:

3. Encam

Experiment 1

Rêvebiriya kokainê ya kronîk hestiyariyê li ser bandorên hîperlokomotor ên kokaîna akût ku ji hêla ΔFosB ve tê teqlîdkirin çêdike.

Wekî ku tê hêvî kirin, hestiyariya tevgerê ya bihêz di heywanên kontrolê de piştî rûdana kronîk a kokainê hate dîtin, digel ku heywanên ku bi kokainê bi kronîk têne derman kirin di bersivê de li hember kêşeya akût a kokainê hîperaktîviyek zêde nîşan didin (Nig. 1ATedawiya kronîk: F1,34 = 4.325, p<0.045). Ajalên ΔJunD-ê zêde derdixin, mutantek neyînî ya serdest a JunD ku wekî dijberê ΔFosB tevdigere (Zachariou et al., 2006), di OFC de ji heywanên kontrolê nayên cuda kirin (Nig. 1C, GFP vs ΔJunD, kom: F1, 56 = 1.509, NS). Lêbelê, heywanên ku di OFC-ê de ΔFosB zêde derdixin û derziyên xwê yên dubare werdigirin "pêş-hesasbûyî" xuya dikin: wan bertekek tevgerî ya bihêztir nîşanî kokainê ya akût da ku ji berteka hestiyar a hevpîşeyên wan ên ku bi kokainê kronîk hatine dermankirin nayê cûda kirin.Nig. 1B, GFP vs emeliyata ΔFosB × dermankirina kronîk: F1, 56 = 3.926, p<0.052; Tenê ΔFosB: dermankirina kronîk: F1,22 = 0.664, NS). Heywanên ΔFosB di nav 15 hûrdemên pêşîn ên ku di qutiyên lokomotorê de hatin danîn hinekî hîperaktîf bûn (GFP vs ΔFosB, emeliyat: F1,56 = 4.229, p < 0.04), lê astên çalakiya lokomotorê bi kontrolên 15 hûrdeman beriya rêveberiya kokainê re hevber bûn (emeliyat: F1, 56 = 0.138, NS).

Keman. 1  

Keman. 1

Hestiyariya lokomotor a ji bo kokaînê. Kokaîna akût di çalakiya lokomotorê de di heywanên kontrolê de ku bi kronîk bi kokainê re li hember saline têne derman kirin (panela A) de zêde zêde dike. Di heywanên ku ΔFosB (panela B) zêde derdixin de, yên ku xwêyê dubare dikin (bêtir…)

Bihesibînin ku, dema ku di dema 5CSRT-ê de kokaîn tê dayîn, heman heywanan jêhatîbûnek pêvekirî nîşan dan ku dev ji çêkirina bersivên motorê yên pêşwext berdin, ev hîperaktîvbûn taybetî ji tevgera ambulatorî re xuya dike ango celebê tevgerê ku bi gelemperî di lêkolînên hestiyarkirina lokomotor de tê tomar kirin. Her çend çalakiya pêşkeftî ya di bersiva dermanên hişyarker de dikare profîlek anxiogenic nîşan bide, lê zêde-derbirrîna intra-OFC ya ΔFosB wekî ku bi karanîna mazî ya bilindkirî an ceribandina qada vekirî tê pîvandin (daneyên ku nayên xuyang kirin) metirsiyê zêde nake. Heywan di heman demê de ji derzîlêdanên IP-yê re jî xweş bûn, û derziyên xwê performansa wan a cognitive neguherand (Winstanley et al., 2007), ji ber vê yekê ev bandora motorê nikare ji bertekek gelemperî ya derzîlêdana IP-yê were veqetandin. Bi kurtî, van dîtinan destnîşan dikin ku înduksasyona ΔFosB di OFC de bes e (lê ne hewce ye) ji bo lokomotorê hestiyar ku bersivê dide kokainê, her çend ΔFosB li heman herêmê dibe sedema toleransê ji bandorên kokainê li ser motîvasyon û impulsivity (Winstanley et al., 2007).

Experiment 2

Rêveberiya kokaîn a kronîk di NAc de vegotina genê modul dike

Ger molekulek taybetî ya di NAc de beşdarî berteka pêş-hesaskirî ya ku di koma dermankirî ya AAV-ΔFosB de tê dîtin, wê hingê em ê li bendê bin ku di van heywanan de bersivek biyolojîkî ya wekhev bibînin dema ku bi heywanên di AAV-GFP û Komên AAV-ΔFosB bi kronîk bi kokainê têne derman kirin. Wekî din, heywanên di koma AAV-GFP de ku bi xwê tê derman kirin divê vê bersivê nîşan nedin ji ber ku ev heywan ji kokainê re hesas nabin. Ev nimûneya encaman dê di têkiliyek girîng a derman × emeliyat de, ku ji hêla nimûneyên serbixwe yên girîng ve hatî piştgirî kirin, were xuyang kirin t-ceribandina navgînên komên dermankirî yên bi xwê yên AAV-GFP û AAV-ΔFosB, plus komên dermankirî yên kokaîn ên AAV-ΔFosB û AAV-GFP berhev dike. Bandorên sereke yên dermankirina narkotîkê an neştergeriyê dê piştrast bike ku kokainê ya kronîk an zêde-derbirrîna ΔFosB di OFC de dikare molekula armancê di NAc de modul bike, lê ev çavdêrî ne bes e ji bo ravekirina bersiva lokomotor a hestiyar a ku di koma dermankirî ya AAV-ΔFosB de tê dîtin. . Tevna ji heywanek ku înfuzyonên AAV-GFP yên hundurîn-OFC û derziyên kokainê yên dubare werdigirt ji ber hilberîna ARN-ê ya bêhempa kêm nehat analîz kirin. Di vê ceribandinê de, me bal kişand ser çend genên ku di hestiyariya lokomotorê ya ji kokaînê re têkildar bûne (binihêrin Nîqaş).

3.1. ΔFosB/FosB

Asta FosB mRNA ya di NAc de ji hêla dermankirina dermanên kronîk ve nehat guheztin (Nig. 2A, derman: F1,14 = 1.179, ns) an îfadeya ΔFosB di OFC de (cerahî: F1, 14 = 0.235, ns). Lêbelê, asta ΔFosB di heywanên ku li gorî raporên berê bi kronîk bi kokainê hatine derman kirin de pir zêde bû (Chen et al., 1997); Nig. 2B, derman: F1,14 = 7.140, p<0.022). Balkêş e, mîqdara ΔFosB mRNA di NAc ajalên ku bi şor hatine derman kirin di wan ên ku ev faktora veguheztinê di OFC-ê de pir zêde hatî diyar kirin kêmtir bû (derman: F1,14 = 9.362, p<0.011). Lêbelê, nebûna danûstendinek derman × emeliyat destnîşan dike ku dermankirina kronîk a kokainê di her du komên dermankirî yên AAV-GFP û AAV-ΔFosB de xwedî heman bandorê bû, bi nîsbet astên ΔFosB bi heman rengî bilind dike (derman × emeliyat: F1, 14 = 0.302, ns).

Keman. 2  

Keman. 2

Guhertinên di mRNA de di nav NAc a heywanan de ku di OFC de GFP an ΔFosB zêde îfade dikin, û bi saline an kokainê bi kronîk têne derman kirin. Daneyên guheztinên qat bi rêzê yên di derbirînê de wekî rêjeyek nirxên kontrolê destnîşan dikin. Daneyên ku têne xuyang kirin hene (bêtir…)

3.2. Arc / CREB / PSD95

24 saet piştî ragirtina dermanê paşîn delîlek zêdebûna îfadeya Arc (proteîna girêdayî cytoskeleton-girêdayî çalakiyê) tune bû, ne jî zêdebûna ΔFosB di OFC de asta Arc mRNA di NAc de guhezand (Nig. 2C, derman: F1.14 = 1.416, ns; emelî: F1,14 = 1.304, ns). Bi heman rengî, di îfadeya CREB (proteîna girêdana elementa bersivê ya cAMP) de tu guhertin nehatin dîtin (Nig. 2D, derman: F1,14 = 0.004, ns; emelî: F1,14 = 0.053, ns). Lêbelê, rêveberiya kronîk a kokaînê bi girîngî asta mRNA ji bo PSD95 (proteîna dendika postsynaptîk a 95 kD) zêde kir (Nig. 2E, derman: F1,14 = 11.275, p < 0.006), lê ev zêdebûn di herdu komên AAV-GFP û AAV-ΔFosB de wekhev bû (emeliyat: F1, 14 = 0.680, ns; derman × emeliyat: F1,14 = 0.094, ns).

3.3. D2/GABAB/GluR1/GluR2

Asta mRNA ji bo dopamine D2 receptorên piştî rêveberiya kronîk a kokaînê zêde bûne (Nig. 2F, derman: F1,14 = 7.994, p< 0.016), lê ev zêdebûn ji hêla zêde-îfadekirina ΔFosB di OFC de bê bandor bû (emeliyat: F1, 14 =0.524, ns; derman × emeliyat: F1,14 = 0.291, ns). Asta mRNA ya GABAB receptor profîlek wekhev nîşan da, digel ku ast bi rêjeyek piçûk lê girîng zêde dibe piştî danasîna dubare ya kokainê bêyî ku guheztina vîrusê hebe (Nig. 2G, derman: F1,14 = 5.644, p < 0.037; emelî: F1, 14 = 0.000, ns; derman × emeliyat: F1,14 = 0.463, ns). Lêbelê, astên receptorên glûtamat ên AMPA yên GluR1 û GluR2 ji ti manîpulasyonê bandor nebûn, her çend meylek sivik ji bo zêdebûna GluR2 piştî dermankirina kronîk a kokainê hebû (2H, GluR1: derman: F1,14 = 0.285, ns; emelî: F1, 14 = 0.323, ns; derman × emeliyat: F1,14 = 0.224, ns; Nig. 2I, GluR2: derman: F1,14 = 3.399, p <0.092; emelî: F1, 14 = 0.981, ns; derman × emeliyat: F1,14 = 0.449, ns).

Bi kurtahî, her çend dermankirina kronîk a kokainê ji bo hejmarek genên ku di NAc de hatine ceribandin astên mRNA guhezand jî, me zêdebûnek têkildar di vegotina van genan de di mişkên dermankirî yên şor de nedît ku ΔFosB di OFC de zêde îfade dikin. Van vedîtinan destnîşan dikin ku ev genên taybetî di zêdebûna bersiva lokomotorê ya ku di vê komê de tê dîtin de beşdar nabin.

Biçe:

4. Nîqaş

Li vir em destnîşan dikin ku zêde-derbirrîna ΔFosB-ê di OFC-ê de mêş hesas kiriye li ser tevgerên stimulasyona lokomotor a kokainê, ku kiryarên rêveberiya kronîk a kokainê dişibîne. Me berê destnîşan kir ku performansa van heman heywanan li ser paradîgmayên 5CSRT û dereng-daxistinê kêmtir bandorê li kokainê ya tûj dike, û ku bandorek mîna toleransê piştî vegirtina dubare ya kokaînê tê dîtin. Bi vî rengî, hestiyarbûn û tolerasyona ji kiryarên cihêreng ên kokaînê re dikare di heman heywanan de were dîtin, digel ku her du adaptasyon bi navbeynkariya heman molekulê, ΔFosB, di heman devera mêjî de tevdigerin. Rastiya ku her du diyarde dikarin bi hevdemî bi teqlîdkirina yek ji kiryarên kokainê li yek cîhek pêşînokortîkal werin çêkirin, girîngiya herêmên kortikal di encamên girtina dermanên kronîk de ronî dike.. Digel vê yekê, van daneyan destnîşan dikin ku tolerans û hestiyarbûn du aliyên ku dixuye berevajî, di heman demê de ji nêz ve têkildar in, bersivê didin dermanên tiryakê.

Ji ber ku zêdekirina îfadeya ΔFosB di NAc de bi girîngî beşdarî pêşkeftina hestiyarbûna lokomotorê dibe, yek hîpotezek maqûl dê ev bûya ku zêde-derbirkirina ΔFosB di OFC de heywanan ji kokaînê re bi zêdekirina astên ΔFosB di NAc de pêş-hesas dike. Lêbelê, encamek berevajî hate dîtin: astên ΔFosB di NAc de di heywanên ku di OFC-ê de ΔFosB-ê zêde derdixin de pir kêmtir bûn. Encamên behrê yên vê kêmbûna NAc ΔFosB dijwar e ku were şîrove kirin, ji ber ku astengkirina kiryarên ΔFosB bi riya zêde-îfadekirina ΔJunD li vê herêmê gelek bandorên kokainê di mişkan de kêm dike (Peakman et al., 2003). Di navbera van çavdêriyan û yên ku li ser pergala dopamînê têne çêkirin de hin hevok hene. Mînakî, kêmbûna qismî ya dopamînê di NAc de dikare bibe sedema hîperaktîvîteyê wekî ku rasterast serîlêdana agonîstên dopamînê li vê herêmê (Bachtell et al., 2005; Costall et al., 1984; Parkinson et al., 2002; Winstanley et al., 2005b). Di heman demê de, rastiya ku zêdekirina astên kortikal ên ΔFosB dibe ku îfadeya binekortîkal kêm bike, dişibihe dîtina baş-damezrandî ku zêdebûnek di veguheztina dopamînergîk a pêşbirkê de bi gelemperî bi kêmbûna berevajî ya asta dopamîna striatal re tê.Deutch et al., 1990; Mitchell û Gratton, 1992). Meriv çawa mekanîzmayek vegerê dikare ji bo molekulên nîşana hundurîn-hucreyî bixebite, heya niha ne diyar e, lê dibe ku guheztinên di çalakiya giştî ya hin torên neuronal de ku ji ber guherînek di veguheztina genê de têne çêkirin nîşan bide. Mînakî, zêdekirina ΔFosB di OFC de rê li ber birêkûpêkkirina çalakiya astengdar a herêmî vedike, wekî ku ji hêla zêdebûna asta GABA ve hatî destnîşan kirin.A receptor, receptorê mGluR5 û maddeya P, wekî ku ji hêla analîza mîkroarray ve hatî kifş kirin (Winstanley et al., 2007). Dûv re ev guhertin di çalakiya OFC de dikare bandorê li çalakiya li deverên din ên mêjî bike, ku di encamê de dikare bibe sedema guherînek herêmî di îfadeya ΔFosB de. Ma astên ΔFosB di çalakiya dopamine de guhertinên têkildar nîşan dide pirsgirêkek e ku lêpirsînek bêtir hewce dike.

Hemî heywanan zêdebûnek girîng di asta ΔFosB mRNA de di NAc de piştî dermankirina kronîk a kokaînê nîşan dan, li gorî raporên berê yên zêdebûna asta proteînê (Chen et al., 1997; Hêv et al., 1992; Nye et al., 1995). Lêbelê, raporek vê dawîyê dît ku astên mRNA ΔFosB 24 demjimêran piştî dermankirina kronîk a amfetaminê êdî bi girîngî zêde nebûn, her çend zêdebûnek girîng 3 demjimêran piştî derzîlêdana dawîn hate dîtin.Alibhai et al., 2007). Dibe ku ev nakokî ji ber cûdahiya dermanê psîkostimulant ku tê bikar anîn (kokaîn û amfetamîn) be, lê ji ber ku nîv-jiyana kokainê kurttir e, maqûl e ku meriv li bendê be ku bandorên wê li ser vegotina genê ji yên amfetamînê zûtir normal bibin. li şûna berevajî. Sedemek maqûltir ji bo van encamên cûda ev e ku heywanên di lêkolîna heyî de 21 rojan rojane du caran dozek dermanê nerm li gorî yek derzîyek dozek bilind a 7 rojan hate derzî kirin (Alibhai et al., 2007). Rejîma dermankirinê ya dirêjtir dikaribû bibe sedema guhertinên berbiçav ên ku li vir têne dîtin.

Her çend guhertinên di vegotina genê de ku di hundurê NAc-ê de li dû kokaîna kronîk têne dîtin bi gelemperî bi vedîtinên berê hatine ragihandin re têne dîtin, mezinahiya bandoran di lêkolîna heyî de piçûktir e. Sedemek potansiyel a vê yekê ev e ku heywan tenê 24 demjimêran piştî derzîlêdana paşîn a kokainê hatine qurban kirin, di heman demê de pirraniya lêkolînan tevna ku du hefte ji ragirtina dermanê paşîn ve hatî wergirtin bikar anîne. Lêkolînên ku dema-kursa hestiyariya lokomotorê vedikolin destnîşan dikin ku di vê dema paşîn de guheztinên berbiçavtir hem di behre û hem jî di derbirîna gen/proteîn de têne dîtin. Her çend em ji bo dopamîn D zêdebûnek piçûk di mRNA de radigihînin2 receptorê di NAc de, lihevhatina giştî ev e ku astên vegotinê yên D2 an D1 receptor bi berdewamî nayê guheztin piştî pêşkeftina hestiyarbûna lokomotor, her çend di D de hem zêde dibe û hem jî kêm dibe.2 jimareya receptoran demek kurt piştî bidawîbûna rejîma hestiyarkirinê hate ragihandin (binêrePierce û Kalivas, 1997) ji bo gotûbêjê). Çavdêriya me ya ku GluR1 û GluR2 mRNA piştî dermankirina kronîk a kokaînê di vê xala destpêkê de neguherî bûn, di heman demê de li gorî raporek berê ye (Fitzgerald et al., 1996), her çend zêdebûnek di mRNAya GluR1 de di demên paşerojê de piştî rawestandina dermankirina psîkostimulant a kronîk hate dîtin (Churchill et al., 1999).

Lêbelê, me zêdebûnek piçûk di mRNAya PSD95 de di NAc a heywanên ku bi kokainê re kronîk têne derman kirin dît. PSD95 molekulek îskeleyê ye, û yek ji proteînên sereke ye ku di nav dendika postsynaptîk a sinapsên dilşewat de ye. Ew çend receptorên glutamate û proteînên nîşangir ên têkildar li synapse girêdide, û zêdebûnek di îfadeya PSD95 de tê fikirîn ku zêdebûna çalakiya synaptîk û zêde ketina nav û aramkirina receptorên glutamate li synapses nîşan dide.van Zundert et al., 2004). Rola PSD95 di pêşkeftina hestiyariya lokomotor de berê hate pêşniyar kirin (Yao et al., 2004).

Zêdebûna îfadeya Arc jî bi zêdebûna çalakiya synaptîk ve girêdayî ye. Lêbelê, dema ku di NAc de zêdebûnek di îfadeya Arc de 50 hûrdem piştî derzîlêdana amfetamînê hate dîtin (Klebaur et al., 2002), daneyên me destnîşan dikin ku rêveberiya kronîk a kokainê Arc di NAc-ê de bi rengek mayînde rê nade, her çend zêdebûna Arc 24 demjimêran piştî dozkirina kronîk bi dermanên antîdepresan re hate dîtin (Larsen et al., 2007) û amfetamîn (Ujike et al., 2002). Zêdebûnek di fosforîlasyona CREB de jî di NAc de piştî rêveberiya akût a kokaîn û amfetamîn tê dîtin (Kano et al., 1995; Konradi û yên din, 1994; Self et al., 1998), lê dibe ku ne ecêb e ku piştî rêveberiya kronîk a kokainê tu zêdebûnek di CREB mRNA de nehat dîtin. Di qonaxên destpêkê yên girtina narkotîkê de îşaretkirina bi riya CREB-ê tê fikirîn ku girîngtir e, digel ku faktorên veguheztinê yên wekî ΔFosB bi pêşkeftina tiryakê serdest dibin (McClung û Nestler, 2003). Her çend CREB di bandorên xelatgir ên kokainê de têkildar bûye (Carlezon et al., 1998), tu rapor nehatine ku zêdekirina îfadeya CREB bandorê li hestiyarbûna tevgerê dike, her çend bi navbeynkariya vîrusê di dijberiya neyînî ya serdest a endojen a CREB-ê de, proteîna represorê ya destpêkê ya cAMP an ICER zêde dibe, hîperaktîvîteya ku ji ber derzîlêdana akût a amfetamînê çêdibe zêde dike.Green et al., 2006).

Bi kurtahî, her çend piraniya guheztinên narkotîkê yên ku me dîtî bi pêşbîniyên wêjeyê re lihevhatî ne, me di nav NAc de ti guhertinek di vegotina genê de nedît ku dikare bersiva hestiyar a lokomotor a li ser kokainê ya ku di heywanên narkotîkê de têne derman kirin de rave bike. bi intra-OFC AAV-ΔFosB. Ev îhtîmalê zêde dike ku zêdekirina ΔFosB di OFC de dibe ku bandorê li hestiyariya motorê bi NAc neke, her çend gelek genên din ên ku li vir nehatine lêkolîn kirin, dibe ku beşdar bibin. Delîlên berbiçav destnîşan dikin ku modulasyona korteksa pêşîn a navîn (mPFC) dikare çalakiya striatal biguhezîne û bi vî rengî beşdarî hestyariya behrê ya ji psîkostimulantan re bibe (Steketee, 2003; Steketee û Walsh, 2005), her çend hindiktir di derbarê rola bêtir deverên pêşîn ên ventral ên mîna OFC de tê zanîn. NAc hin pêşbîniyên OFC distîne (Berendse et al., 1992). Lêbelê, lêkolînek nû û hûrgulî pir hindik pêşbîniyên OFC-NAc yên rasterast destnîşan kir: nîşankirina kêm a beşa herî paşîn a şêlê NAc li dû derzîlêdanên şopa anterograde li deverên paşîn û ventrolateral ên OFC, û OFC-ya herî rûkal hate dîtin. herêm pêşbîniyên hindiktirîn dişîne bingeha NAc (Schilman et al., 2008). Caudate-putamenê navendî înnervasyonek pir zexm werdigire. Di ronahiya vê delîlên anatomîkî de, pirraniya tevna NAc ya ku di reaksiyonên me yên PCR de têne analîz kirin dê rasterast ji hêla OFC ve nehatiba guheztin, şansên ku her guhertinek di vegotina genê de bi serfirazî were tespît kirin kêm dike.

OFC bi giranî li herêmên ku bixwe bi NAc ve girêdayî ne, wekî mPFC, amygdala basolateral (BLA), putamen caudate û nucleus subthalamic (STN) bi giranî proje dike. Ma guheztinên di OFC de dikarin nerasterast fonksiyona NAc bi bandora wê ya li van deveran modul bikin, pirsek vekirî ye. Hat destnîşan kirin ku çalakiya di BLA de piştî birînên OFC tê guheztin, û ku ev yek bi girîngî beşdarî kêmasiyên fêrbûna berevajîkirinê dibe ku ji ber zirara OFC (Stalnaker et al., 2007), lê ti bandorek di nav deverên wekî NAc de hîn nehatiye ragihandin. Dibe ku meriv balê bikişîne ser deverên din ên ku bi OFC-ê re bi hêztir ve girêdayî ne û yên ku di kontrola motorê de jî bi giranî têne têkildar kirin, hilbertir be. STN armancek bi taybetî hêvîdar e, ji ber ku ne tenê birînên STN û OFC bandorên wekhev li ser impulsivity û fêrbûna Pavlovian çêdikin (Baunez û Robbins, 1997; Chudasama et al., 2003; Uslaner û Robinson, 2006; Winstanley et al., 2005a), lê hestiyariya lokomotorê ya ku ji hêla psîkostimulant ve hatî çêkirin bi zêdebûna vegotina c-Fos re li vê herêmê ve girêdayî ye (Uslaner et al., 2003). Ceribandinên pêşerojê hatine çêkirin ku lêkolîn bikin ka guheztinên narkotîkê di vegotina genê de di hundurê OFC de çawa bandorê li fonksiyona deverên jêrîn ên mîna STN dike, garantî ne. OFC di heman demê de projeyek piçûk dişîne qada tegmental a ventral (Geisler et al., 2007), herêmek ku tê zanîn ku di pêşkeftina hestiyarbûna lokomotor de bi rexneyî tê zanîn. Mimkun e ku zêde-derbirrîna ΔFosB di OFC de ji ber vê yekê bandorê li hestiyariya lokomotorê bi vê rêyê bike.

Cewhera rastîn a têkiliya di navbera guhertinên narkotîkê yên di fonksiyona cognitive û hestiyarbûna lokomotor de heya niha ne diyar e, û me heya nuha bal kişandiye ser OFC. Ji ber van dîtinan, mimkun e ku guhertinên di vegotina genê de ku bi pêşkeftina hestiyarbûna lokomotorê re li deverên din ên mêjî ve girêdayî ye, berevajî vê yekê bandorek li ser bersiva cokainê ya naskirî hebe. Ceribandinên ku li pey rêvebirina dermanên tiryakê pêwendiya di navbera deverên kortikal û binekortîkal de vedikolin, dibe ku ronahiyek nû li ser ka çawa dewleta tiryakê tê afirandin û domandin, û rolên înteraktîf ên ku di vê pêvajoyê de ji hêla hestiyarbûn û toleransê ve têne lîstin ronî dikin.

Biçe:

Çavkanî

  • Alibhai IN, Green TA, Potashkin JA, Nestler EJ. Biryara fosB û DeltafosB mRNA expression: di vivo û di vîtrok vîtro de. Brain Res. 2007;1143: 22-33. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
  • Komeleya Psychiatric American. Destûra Diagnostîk û Statîstîk IV″. Washington DC: Komeleya Psychiatric Amerîkî; 1994.
  • Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW. Pirsgirêkên rêveberiya şêl ya dagamînan ên dopamine agonîst û antagonîst li ser cocaine-taking and behaviors-seeking behavior in rat. Psychopharmacology (Berl) 2005;183: 41-53. [PubMed]
  • Baunez C, Robbins TW. Birînên dualî yên nucleus subthalamic di karekî baldar de di mişkan de kêmasiyên pirjimar çêdikin. Eur J Neurosci 1997;9: 2086-99. [PubMed]
  • Bechara A. Biryara çêkirina biryara, kontrola hûrgelê û windakirina hêza ku ji bo dermanên berxwedanê dike: perspektek neorokî. Nat Neurosci 2005;8: 1458-63. [PubMed]
  • Berendse HW, Galis-de Graaf Y, Groenewegen HJ. Organîzasyona topografîk û têkiliya bi beşên striatal ên ventral ên pêşnumayên kortikostriyatal ên pêşîn ên di mişkê de. J Comp Neurol. 1992;316: 314-47. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, et al. Rêziknameya xelata kokaînê ji hêla CREB ve. Zanist. 1998;282: 2272-5. [PubMed]
  • Chen J, Kelz MB, hêv BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Antigensên zordar ên derengî: variantên berbiçav yên deltaFosB di dilê min de bi tedawiya kevneşopî re derbas kirin. J Neurosci 1997;17: 4933-41. [PubMed]
  • Chudasama Y, et al. Aliyên veqetandî yên performansê li ser peywira dema reaksiyona serial a 5 bijartî ya li dû birînên singûleya paşîn a dorsal, korteksa infralimbic û orbitofrontal di mişkê de: bandorên cihêreng ên li ser hilbijartî, impulsivity û mecbûrî. Behav Brain Res. 2003;146: 105-19. [PubMed]
  • Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Kokaînên dubare astên yekîneya receptorên glutamate di navokê de û qada tegmental a rûvî ya mişkan de ku hestiyarbûna behrê pêşve diçin diguhezîne. J Neurochem. 1999;72: 2397-403. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Hucreyeke tecrûbeya taybet a taybetmendiya devta ya DeltaFosB ji bo kocaine zexm dike. J Neurosci 2003;23: 2488-93. [PubMed]
  • Costall B, Domeney AM, Naylor RJ. Hîperaktîvîteya tevgerê ya ku ji hêla înfuzyonê ya dopamînê ve di nav nucleus accumbens mêjiyê mişkê de pêk tê: taybetmendiya çalakiyê. Psychopharmacology (Berl) 1984;82: 174-180. [PubMed]
  • Deutch AY, Clark WA, Roth RH. Kêmbûna dopamînê ya kortîkal a pêşfrontal bersivdayîna neuronên dopamîn ên mesolimbic li hember stresê zêde dike. Brain Res. 1990;521: 311-5. [PubMed]
  • Fitzgerald LW, Ortiz J, Hemedanî AG, Nestler EJ. Dermanên destavêtin û stresê derbirîna binbeşên receptorên glutamate yên GluR1 û NMDAR1 li qada tegmental a rûkalê ya rat zêde dikin: adaptasyonên hevpar di nav ajanên xaç-hesasker de. J Neurosci 1996;16: 274-82. [PubMed]
  • Garavan H, Hester R. Rola kontrola cognitive di girêdayîbûna kokaînê de. Revê Neuropsychol 2007;17: 337-45. [PubMed]
  • Geisler S, Derst C, Veh RW, Zahm DS. Aferentên glutamatergîk ên qada tegmental a rûvî di mişkê de. J Neurosci 2007;27: 5730-43. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
  • Kesk TA, et al. Induction îfadeya ICER di nucleus accumbens de ji hêla stres an amfetaminê ve bersivên behreyî yên li ser stimulasyonên hestyarî zêde dike. J Neurosci 2006;26: 8235-42. [PubMed]
  • Hanson KL, Luciana M, Sullwold K. Kêmasiyên biryargirtinê yên bi xelat-girêdayî û bêhêzbûna bilind di nav MDMA û bikarhênerên narkotîkê yên din de. Alcohol Alcohol Depend. 2008
  • Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Di nav mizgefta gene ya gene ya gene ya herêmî de tête bikaranîna vîral-mediated RNA. Nat Med 2003;9: 1539-44. [PubMed]
  • Hêviya B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Qanûna zûveka zû ya zûtirîn zû û AP-1 di binavên nucleus de ji hêla cocaine ve girêdayî kronîk. Pro Natl Acad Sci US A. 1992;89: 5764-8. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
  • Jentsch JD, Taylor JR. Impulsivity ku di encama bêserûberiya frontostriatal de di destdirêjiya narkotîkê de pêk tê: encamên ji bo kontrolkirina tevgerê ji hêla stimulasyonên têkildarî xelatê ve. Psychopharmacology. 1999;146: 373-90. [PubMed]
  • Kalivas PW, ragihandina Stewart J. Dopamine di destpêka veguhestinê de û xwenîşandanîna narkotîk û tundûtûj-hişkkirina çalakiya motorê. Brain Res Brain Res Rev. 1991;16: 223-44. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND. Bingeha neurûnî ya dermankirinê: pîvanolojiya motivation û bijartinê. Am J Psychiatry. 2005;162: 1403-13. [PubMed]
  • Kano T, Suzuki Y, Shibuya M, Kiuchi K, Hagiwara M. Fosforîlasyona CREB-ya ku bi kokaînê ve hatî çêkirin û îfadeya c-Fos di mêşên modela Parkinsonîzmê de têne tepisandin. NeuroReport. 1995;6: 2197-200. [PubMed]
  • Karler R, Calder LD, Bedingfield JB. Hesaskirina behrê ya kokaînê û asîdên amînî yên dilşewat. Psychopharmacology (Berl) 1994;115: 305-10. [PubMed]
  • Kelz MB, et al. Îfadeya faktora transkripsiyonê deltaFosB di mêjî de hestiyariya ji kokaînê re kontrol dike. Awa. 1999;401: 272-6. [PubMed]
  • Klebaur JE, et al. Qabiliyeta amfetamînê ku di caudate, nucleus accumbens û neocortex de arc (Arg 3.1) îfadeya mRNA-yê derxe ji hêla çarçoweya hawîrdorê ve tê modul kirin. Brain Res. 2002;930: 30-6. [PubMed]
  • Konradi C, Cole RL, Heckers S, Hyman SE. Amfetamîn bi faktora transkrîpsiyonê CREB ve îfadeya genê di striatumê de rê dide. J Neurosci 1994;14: 5623-34. [PubMed]
  • Larsen MH, Rosenbrock H, Sams-Dodd F, Mikkelsen JD. Îfadeya faktora neurotrofî ya ji mêjî, mRNA ya proteîna sîtoskeletonê ya birêkûpêkkirî, û zêdekirina neurogeneza hîpokampal a mezinan di mişkan de piştî dermankirina bine-kronîk û kronîk a bi frensiyonê ya sêalî ya ji nû ve-vegirtinê ya monoamine tesofensine. Eur J Pharmacol. 2007;555: 115-21. [PubMed]
  • Lejuez CW, Bornovalova MA, Keçên SB, Curtin JJ. Cûdahiyên di bêhêzbûn û tevgera xetereya zayendî de di nav bikarhênerên crack/kokainê yên hundurîn-bajar û bikarhênerên eroînê de. Alcohol Alcohol Depend. 2005;77: 169-75. [PubMed]
  • Livak KJ, Schmittgen TD. Methods. Vol. 25. San Diego, Calif: 2001. Analîzkirina daneya vegotina genê ya têkildar bi karanîna PCR-ya mîqdar a rast-dem û rêbaza 2(-Delta Delta C(T)); rûpel 402–8.
  • McClung CA, Nestler EJ. Rêzkirina vegotina genê û xelata kokaînê ji hêla CREB û deltaFosB ve. Nat Neurosci 2003;6: 1208-15. [PubMed]
  • Mitchell JB. J Neurosci 1992;12: 3609-18. [PubMed]
  • Moeller FG, et al. Kêmbûna yekparebûna maddeya spî ya korpusê ya pêşiyê bi zêdebûna impulsivity û kêmbûna cudahiyê re di mijarên girêdayî kokainê de têkildar e: wênekirina tensora belavbûnê. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 610-7. [PubMed]
  • Nestler EJ. Mîkrjimarên Transcriptional ên ji bo dermankirinê: rola deltaFosB. Philos Trans R Soc London, B Biol Sci. 2008;363: 3245-55. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
  • Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Lêkolînên Pharmacolojîk ên biryara dermankirina fos-related antigen ji aliyê cocaine ve di striatum û nucleus de nebaş. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1671-80. [PubMed]
  • Parkinson JA, et al. Kêmbûna dopamînê ya Nucleus accumbens hem wergirtin û hem jî performansa behremendiya nêzîkatiya Pavlovî ya dilxwaz xera dike: bandorên ji bo fonksiyona dopamînê ya mesoaccumbens. Behav Brain Res. 2002;137: 149-63. [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. Mejiyê mişkê di hevrêzên stereotaksî de. Sydney: Çapemeniya Akademîk; 1998.
  • Peakman MC, et al. Vebijandina mutantek neyînî ya serdest a c-Jun di mêşên transgenîk de hesasiyeta li hember kokainê kêm dike. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. Modela rêwîtiyê ya îfadeya hestiyariya reelalîzmê bi amphetamine-like psychostimulants. Brain Res Brain Res Rev. 1997;25: 192-216. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. Bingeha çermê ya dermankirina dermankirinê: a helwesta hestiyariya hestiyariyê ya dermankirinê. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-91. [PubMed]
  • Rogers RD, et al. Kêmasiyên veqetandî yên di zanîna biryargirtinê de yên îstismarkerên amfetamîn ên kronîk, îstismarkerên tiryakê, nexweşên bi zirara fokal a korteksa pêşrû, û dilxwazên normal ên kêmbûyî yên trîptofan: Delîl ji bo mekanîzmayên monoaminergîk. Neuropsychopharmacology. 1999;20: 322-39. [PubMed]
  • Schilman EA, Uylings HB, Galis-de Graaf Y, Joel D, Groenewegen HJ. Korteksa orbîtal a di mişkan de ji hêla topografî ve berbi beşên navendî yên kompleksa caudate-putamen ve diçe. Neurosci Lett. 2008;432: 40-5. [PubMed]
  • Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. Korteksa Orbitofrontal, biryargirtin û tiryakê. Neurosci Trends. 2006;29: 116-24. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]
  • Xwe DW, et al. Tevlêbûna proteîna kînaza-girêdayî cAMP-ê ya di navokê de di xwe-rêveberiya kokaînê de û vegerandina behreya lêgerîna kokaînê. J Neurosci 1998;18: 1848-59. [PubMed]
  • Stalnaker TA, Franz Tîm, Singh T, Schoenbaum G. Basolateral amygdala lesions the impairments reversal orbitofrontal-dependent impversments. Neuron. 2007;54: 51-8. [PubMed]
  • Steketee JD. Pergalên neurotransmitter ên c006Frtex ên pêşîn ên navîn: rola potansiyel di hestiyarbûna ji psîkostimulantan de. Brain Res Brain Res Rev. 2003;41: 203-28. [PubMed]
  • Steketee JD, Walsh TJ. Derzkirinên dubare yên sulpiride di kortika pêşgotina navîn de hestiyariya kokaînê di mişkan de çêdike. Psychopharmacology (Berl) 2005;179: 753-60. [PubMed]
  • Ujike H, Takaki M, Kodama M, Kuroda S. Vebêja genê ku bi synaptogenesis, neuritogenesis, û MAP kinase re di hestiyarbûna behrê ya ji psîkostimulantan re têkildar e. Ann NY Acad Sci. 2002;965: 55-67. [PubMed]
  • Uslaner JM, Crombag HS, Ferguson SM, Robinson TE. Çalakiya psîkomotor a kokaînê bi kapasîteya wê ve girêdayî ye ku di navokê subthalamic de îfadeya mRNA ya c-fos bike: bandorên dozê û dermankirina dubare. Eur J Neurosci 2003;17: 2180-6. [PubMed]
  • Uslaner JM, Robinson TE. Birînên nucleusê subthalamic çalakiya impulsive zêde dikin û bijartina impulsive kêm dikin - navbeynkariya bi motîvasyona teşwîqê ya zêdekirî? Eur J Neurosci 2006;24: 2345-54. [PubMed]
  • van Zundert B, Yoshii A, Constantine-Paton M. Parçekirina receptor û bazirganiya li synapsesên glutamate: pêşniyarek pêşveçûnê. Neurosci Trends. 2004;27: 428-37. [PubMed]
  • Verdejo-Garcia AJ, Perales JC, Perez-Garcia M. Di îstismarkerên polîsubstanceyê yên kokaîn û eroîn de bêhêzbûna cognitive. Addict Behav. 2007;32: 950-66. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS. Têkilî, nexweşiyek mecbûrî û ajotinê: tevlêbûna korteksa orbitofrontal. Cereb Cortex 2000;10: 318-25. [PubMed]
  • Winstanley CA, et al. Zêdebûna impulsivity di dema vekişîna ji xwe-rêveberiya kokaînê de: rola DeltaFosB di korteksa orbitofrontal de. Cereb Cortex 2008 Jun 6; Weşana elektronîkî li ber çapê.
  • Winstanley CA, Baunez C, Theobald DE, Robbins TW. Birînên navokê subthalamic bijartina impulsîf kêm dikin lê di mişkan de xweseriya xwe xera dikin: girîngiya gangliayên bingehîn di şert û mercên Pavlovian de û kontrola impulsê de. Eur J Neurosci 2005a;21: 3107-16. [PubMed]
  • Winstanley CA, Theobald DE, Dalley JW, Robbins TW. Têkiliyên di navbera serotonin û dopamine de di kontrolkirina bijartina impulsive di mişkan de: Encamên dermankirinê yên ji bo nexweşiyên kontrolkirina impulsê. Neuropsychopharmacology. 2005b;30: 669-82. [PubMed]
  • Winstanley CA, et al. Induction DeltaFosB di korteksa orbitofrontal de tolerasyona li hember bêserûberiya cokainê ya ku ji hêla kokaînê ve hatî çêkirin navbeynkar dike. J Neurosci 2007;27: 10497-507. [PubMed]
  • Wolf ME. Rola asîdên amînî yên dilşewat di hestiyarbûna behrê ya ji stimulantên psîkomotor de. Prog Neurobiol. 1998;54: 679-720. [PubMed]
  • Yao WD, et al. Nasnameya PSD-95 wekî rêgezek plastîkbûna synaptîk û behrê ya bi navbeynkariya dopamine. Neuron. 2004;41: 625-38. [PubMed]
  • Zachariou V, et al. Rola bingehîn a DeltaFosB di navokê de di çalakiya morfînê de. Nat Neurosci 2006;9: 205-11. [PubMed]