Dema klînîkî ya neuroplasticity di nav torên corticostriatal de hînbûna hînbûna operasyona (2013)

Biçe:

Abstract

Fêrbûna operator yek ji formên herî bingehîn ên adaptasyona behrê ye (Rescorla, 1994). Bi riya danûstendina bi hawîrdora xwe re, heywanek dikare li ser encamên kiryarên xwe fêr bibe, û bi vî rengî jîngeha heyî bi tevgerên nû biguhezîne da ku şert û mercên xweştir çêbike (Skinner, 1953). Guhertina encam di tevgerê de dramatîk û demdirêj e. Hin lêkolîner angaşt kirin ku fêrbûna operant bingeha "zanînê" ye (Schnaitter, 1987), dibe ku di binê "afirîneriyê" de be (Pryor et al., 1969), bingeha biryargirtinê ye, û beşdarî xwezaya bêserûber a narkotîkê dike. Ji ber ku tevgera organîzmek ji hêla bersiv-encama guncan ve tê guheztin, mekanîzmayên fîzyolojîk têne çalak kirin ku piştrast dikin ku ev guhertin hema hema mayînde dibin; wek Thorndike hîpotez kir, ew "di nav de hatine mohrkirin" (Thorndike, 1911). Tewra Skinner destnîşan kir ku şert û mercên bersiv-encamê me diguherînin: "Zilam li dinyayê tevdigerin û wê diguhezînin, û Guhertin ji ber encamên çalakiya wan." (Skinner, 1957p. 1).

Li ber ronahiya berbelavbûna têkiliyên behremendiya operant di jiyana meya psîkolojîk de, neurobiolojiya fêrbûna operant (ango, wergirtina destpêkê ya bersivek operant) dema ku bi pêvajoyên hînbûna bingehîn ên din ên wekî fêrbûna mekan (mînak, Morris Avê Maze) an jî şertkirina tirsa Pavlovî. Lêbelê, tê texmîn kirin ku têkiliyên operant hema hema her kêliya jiyana me û di gelek şert û mercên neuropsîkiyatrî yên girîng de li ser kar in: îstismara narkotîkê, autîzm, û behreyên din ên pirsgirêkê yên giran. Di vê vekolînê de, em du dehsalên paşîn ên kariyera lêkolînê ya Ann Kelley ronî dikin, dema ku ew têgihîştinek mezintir a neurobiolojiya fêrbûna operant şopand bi hêviya ku pêkhateyên molekulî, hucreyî û genomîk ên fêrbûna operant, ku di torên belavbûyî de têne destnîşan kirin, alternatîfên dermankirinê yên çêtir agahdar bikin.

Pirsgirêkên behre-tenduristî yên biha û tevgera Operator

Destdirêjiya narkotîkê li Dewletên Yekbûyî, û bi rastî, li cîhanê yek ji wan pirsgirêkên behre-tenduristiyê yên herî zirardar, nerazî û biha ye. Bi tenê li vî welatî îstismarkirina narkotîkan her sal bi texmînî 484 mîlyar dolar mesrefa pirsgirêkên tenduristiyê, qezayan, karê winda, û prîmên bîmeyê dike.Polîtîka, 2001). Her wiha tê texmînkirin ku her sal 540,000 hezar kes ji ber nexweşiyên narkotîkê dimirin. Van texmînan lêçûnên psîkolojîk ên ne-drav an nerasterast ên ku dêûbav têne dayîn nagirin¹, hevjîn, xwişk û bira, heval û civata me bi giştî. Bi îhtimaleke mezin her welatiyekî vî gelî bi awayekî neyînî ji tiryak û tiryakê bandor bûye (mînak, wekî qurbaniya tevgerên sûcdar, qezayek otomobîlê, an bi kiryarên endamek malbatê). Zehmetiya narkotîkê her ku diçe di warê guhertinên bingehîn ên di zanîn û tevgeran de, bi giranî li ser girêdana xwezaya mecbûrî ya narkotîkê bi guhertinên patholojîkî yên di torên biryar- û kodkirina hestan de tê dîtin.Everitt et al., 2001). Bi vî rengî, têgihiştinek çêtir a pergalên fêrbûna operant dibe ku têgihîştina me ya sedema neuralî ya narkotîkê zêde bike.

Li gorî Navenda Kontrolkirina Nexweşan (CDC), ji her 1 zarokan 88 bi otîzmê ve hatine nas kirin.Kontrol, 2012). Nexweşiyên spektruma otîzmê (ASD) bandorê li kesên ji her etnîkî û astên sosyo-aborî dike. ASDs dikare bi giranî bêhêz be û dibe ku hewceyê lênêrîna dirêj a jiyanê bi lêçûnek mezin ji civakê re (> her kesek 3,000,000 $) (Ganz, 2007). Di van demên dawî de, analîza tevgerê ya sepandî (ABA) û hin jêderan (mînak, Modela Destpêka Denver), ku balê dikişîne ser behreya akademîk, civakî û ragihandinê ya dînamîk û maqûl, destnîşan kir ku bi terapiya zû û zirav re destkeftiyên nebawer mimkun in (Sallows û Graupner, 2005, Dawson et al., 2010, Warren et al., 2011). Van modelan ew qas serketî bûn ku gelek zarokên ku bi ASDs re hatine teşhîs kirin paşê ji hevsalên xwe "necuda" têne binav kirin. Hin texmîn dikin ku 40-50% zarokên ku bi otîzmê têne teşhîs kirin bi tevahî têne çareser kirin.McEachin et al., 1993). Digel vê yekê, serkeftina mezin a terapiya ABA di tedawiya otîzmê de rê li ber ramana gelemperî vekiriye ku ew bi terapiya otîzmê re hevwate ye (Dillenburger û Keenan, 2009), pir ji nerazîbûna bijîjkan re, bi navê çend kesan, rêveberiya tevgera rêxistinî (OBM), analîzkirina behreya klînîkî, û perwerdehiya heywanan; pîşeyên ku analîza tevgerê bikar tînin li ser rewşan têne sepandin ne bi otîzmê ve girêdayî ye. Di vir de balkêş ev e ku piraniya prensîbên ABA li ser bingeha teoriya operantî ya hemdem û analîza ezmûnî ya behrê ne: nirxandina operasyonên damezrandina gengaz, destnîşankirina fonksiyonên encamgir ên tevgera neguncayî, xurtkirina tevgera baş, cezakirina behreyên nedilxwaz, û nirxandina van têkiliyan di rê de. çarçoveyek sosyo-aborî ya mezintir (mînak, aborîya tevgerê). Baer, ​​Wolf û Risley (1968) di beşa xwe ya bingehîn a li ser ABA de, têkiliyek zelal di navbera teoriya operant û pîvana "pergalên têgehî" yên ABA-yê de destnîşan dikin, her çend vekolînek tam a wê kaxezê li derveyî çarçoweya vê vekolîna heyî ye. Ji ber vê yekê, ji ber ku etiolojiya ASD bi gelemperî wekî neuro-genetîk têne dîtin, û di ronahiya rola girîng a behremendiya operant di fêrbûn û dermankirinê de li hember ASDs dilîze, têgihiştinek mezin a neurobiolojiya tevgera operant dikare alîkariya ramanên me bike. ASDs.

Têgîna "tevgera pirsgirêkê ya giran" ji zordestiya dibistanê bigire heya xwe-birîndarkirina giran gelek pirsgirêkan vedihewîne. Tevgerên pirsgirêkê yên giran dikarin ji hêla zarokên bi gelemperî-pêşveçûn ve bêne xuyang kirin, lê di zarokên bi astengiyên pêşkeftin û / an jî rewşenbîrî de pirtir in. Tevgerên pirsgirêkê yên giran ji ber dijwariya wan û xuyabûna nediyarbûna wan, ji kesan re astengiyên civakî û perwerdehiyê yên girîng diafirînin. Tedawî dibe ku betalkirina ji dibistanê, danîna li hawîrdorên taybetî, tevlêbûna pergala dadmendiya sûc, girtîbûn an sazûmankirinê pêk bîne. Li şûna ku van şêweyan wekî "nebaş" an "negunca" bihesibînin, psîkolog û perwerdekar naha gelek ji van tevgerên pirsgirêkê wekî fonksiyonel dibînin. Bi gotinek din, dema ku wekî behremendiya kargêr tê hesibandin, guncanên bihêzker ên ku van pirsgirêkên behrê yên giran derdixin dikarin werin destnîşankirin, nirxandin û guhertin. Ji ber cewhera xeternak a van pirsgirêkan û têkçûna pirsgirêkên neurofîzyolojîk ên muhtemel, lêbelê, gelek kes bi kêmasiya dermankirinê re dikevin nav şert û mercên jiyanê yên dijwar an nerazî. Îhtîmala ku ev pirsgirêkên ciddî bi tevliheviya têkiliyên genetîkî-hawirdorê derkevin holê, tenê nuha bi ciddî tê fikirîn. Têgihiştinek çêtir a neurobiolojiya tevgera operant dê alternatîfên dermankirinê baştir bike.

Mekanîzmayên plastîkbûna neuralî di guherîna behrê ya dirêj de

Naha baş tê pejirandin ku guhartinên behrê yên demdirêj ên bi rêgezên operantî ve encama guheztinên girîng ên mêjî ne: bihêzkirina girêdanên synaptîk, ji nû ve veavakirina pêkhateyên neuralî, senteza proteînên nû, bilindkirina vegotina genê, û guhertinên epigenetîk. . Hêzdarkirina demdirêj (LTP) wekî yek ji pergalên têkildar ên plastîkiyê yên ku herî zêde têne lêpirsîn kirin xizmet kiriye û dane bi tundî aktîvkirina NMDAR-ê wekî bûyerek destpêkek bingehîn destnîşan dike. Ango, qalibên frekansa bilind ên stimulasyona synaptîk NMDAR-ê çalak dike û di encamê de ketina Ca²⁺, di encamê de gelek mekanîzmayên îşaretkirinê çalak dike, ku çend ji wan li ser ERK (Kinase nîşankirina Receptorê Derveyî) digihêjin hev. Tê fikirîn ku ERK cûrbecûr faktorên veguheztinê yên ku çêbûn û aramkirina bîranînên demdirêj hevrêz dike (Levenson et al., 2004). Daneyên girîng hene ku rola NMDAR-Ca piştrast dikin²⁺-ERK di guheztina behrê ya demdirêj û damezrandina bîranînê de di şert û mercên tirsê û fêrbûna Morris Water Maze de (Atkins et al., 1998, Blum et al., 1999, Schafe et al., 2000); raporek nûtir vê kaskadê di şertkirina xwarinê-xelatkirî de jî têkildar dike, her çend di modelek bêwergir de jî (Ribeiro et al., 2005). Ji ber vê yekê, plastîkiya neuralî ya ku ji hêla NMDAR ve hatî çêkirin, bi rêzikên veguheztinê bi riya ERK-ê ve, ji ber vê yekê, ji bo lêkolîna guheztina behrê ya domdar nûnerek neuralî ya şertê operant û modelek xweşik peyda dike.

Di dirêjkirina rasterast ya vê modelê de, Kelley û hevkarên xwe (Kelley et al., 1997) yekem car rola aktîvkirina NMDAR-ê di fêrbûna operantê de di nav nucleus accumbens de keşif kir, malperek ku tê texmîn kirin ku di yekbûna tevlihev a agahdariya hestî, xelat û motorê de rolek sereke bilîze. Li dû adetbûna odeyên şert û mercên xebatê yên standard û perwerdehiya kovarê, derziyên antagonîstê NMDAR (+/-)-2-amino-5-phosphonopentanoic acid (AP-5) rasterast di navika nucleus accumbens (NAc) ya xwarin-sînorkirî de hatin çêkirin. mêş tavilê beriya çar danişînên ewil ên 15-deqeyan dirêj, şert û mercên xebitandinê. Digel ku lehengek ku naha têxe hundurê odeyê, çapxane bi pelên sukrozê ve hatine xurt kirin². Di nav 4 danişînên perwerdehiyê yên pêşîn de, mişkên ku bi AP-5-ê hatine derman kirin, berevajî mişkên ku bi wesayitê têne derman kirin, pir hindik pêlên pêçan çêkirin. Hemî mişk ji bo 5 danişînên din bê derman hatin hiştin û her du kom zû gihîştin astên asîmptotîk ên zexta lever. Ya girîng, mîkroînjeksiyonê AP-5 di nav NAc de berî 10^th danişînê ti bandorên diyar nebû. Ceribandinên cihêreng ti bandorek AP-5 li ser xwarina xwebexş, bê şert û tevgerê motorê di mişkên ku bi heman rengî têne derman kirin (mînak, emeliyat, bêparkirin, hwd.) nedîtin. Ji ber vê yekê, gava ku bi înfuzyonên xwê re têne berhev kirin, bloka AP-5 / NMDAR di NAC de fêrbûna operantê ya destpêkê xera kir, lê ti bandorek li ser performansa paşîn tune, û ne jî bloka NMDAR bandor li motîvasyona sucrose an tevgera motora spontan kir. Bi vî rengî, van daneyan bi lihevhatina gelemperî re xuya dikin ku aktîvkirina NMDAR ji bo fêrbûnê bi rola wê di plastîkiya neuralî de girîng e.

Van lêkolînan, ku di laboratûara Ann Kelley de hatine kirin, yekem in ku rola receptorên NMDA di fêrbûna operant de di nav girêkek sereke ya tora kortîko-lîmbîk-striatal de nîşan didin. Hernandez et al (Hernandez et al., 2005) rasterast vê bandorê dubare kir, û, nemaze, ji bo aktîvkirina NMDAR-ê di fêrbûna operant de ji bo înfuzyonên AP-5-ê yên piştî danişînê, rolek çarçoveyek-sînorkirî ya dem destnîşan kir. Bi gotinek din, aktîvkirina NMDAR-ê di dema rûbirûbûna jûreyê û nepêkaniyên operant de hewce bû ku fêr bibe lê piştî danişînê ne hewce bû. Ev vedîtin bi bandorên narkotîkê yên piştî danişînê re li ser amadekariyên behrê yên din, wek şert û mercên tirsê (Castellano et al., 1993). Kelley et al. (Kelley et al., 1997) di heman demê de destnîşan kir ku înfuzyonên AP-5 di nav qalika nucleus accumbens (NAS) de bandorek pir hindik li fêrbûna operant kir, û destnîşan kir ku şertkirina operant di torgilokek veqetandî de guheztinên plastîk vedihewîne ji bilî çalakiya neuralî ya tevdeyî ya NMDAR. Taybetmendiyek rastîn a vê torê dikare bêhejmar şert û mercên neuropsîkiyatrîkî yên ku bi fêrbûn an kêmasiyên têkildar ên plastîkbûnê vedigirin sûd werbigire bi alîkariya neurobiologan ku navokên veqetandî yên ku ji bo pêkanîna tevgerê krîtîk in destnîşan bikin dema ku di heman demê de navbeynkariya receptorê taybetî ya behrê nas dikin.

Ji bo berfirehkirina van encaman, Baldwin et al. (2000) dît ku infuzyonên AP-5 di amygdala basolateral (BLA) û kortika pêşfrontal a navîn (mPFC) de jî fêrbûna operant xera kir, lê AP-5 ti bandorek li ser fêrbûna operant tune dema ku di dorsal (dSUB) an ventral de ( vSUB) subiculum. Zêdetir, van bandoran dîsa bi qonaxa şertkirina destpêkê ve sînordar bûn ji ber ku bloka NMDAR li ser performansa paşîn a paşîn, tevgera motora spontan an xwarina xwebexş ti bandorek nekir. McKee et al. (McKee et al., 2010) rola aktîvkirina NMDAR-ê di fêrbûna operant de berbi striatuma navîn a dorsal (DMS) û korteksa cingulate ya pêşîn (ACC) dirêj kir, lê di fêrbûna operant de ti rolek ji bo korteksa orbîto-pêşîn (OFC) nedît. Lêkolînên kontrolê ti delîl ji bo kêmasiyên motîvasyon an motor nedîtin. Andrzejewski et al. (Andrzejewski et al., 2004) di heman demê de rola NMDARs di navika navendî ya amygdala (CeA) û 2 subnucleiên din ên striatal de jî lêkolîn kir. Dema ku kêmasiyên fêrbûnê piştî înfuzyonên AP-5 di nav CeA û striatuma paşîn a paşîn (PLS) de hate dîtin, lê ne striatumê dorso lateral (DLS), di heman demê de bandorên kûr li ser tevgera motor û xwarina spontan bi infuzyonên AP-5 li CeA jî hebûn. û PLS. Van encaman destnîşan dikin ku fêrbûna operant bi aktîvkirina NMDAR-ê di nav torgilokek belavbûyî de ve girêdayî ye, ku her yek dibe ku beşdarî pêvajoyek hestî, motîvasyon, motor û fêrbûnê ya cûda bibe. Bê guman, lêkolînên pêşerojê hewce ne ku sînorên tora "operant" binirxînin.

Bi hev re, van lêkolînên destpêkê destnîşan dikin ku NAC, BLA, mPFC, DMS û ACC di torgilokek striatal a cortico-limbic de deverên krîtîk in ku fêrbûna operant kontrol dikin ku ji bo performansa paşîn ne hewce ne. Her çend xebatek din dikare vê torê û dibe ku rolên taybetî yên her deverê zelal bike, toreyek wusa xuya dike ku di bin fêrbûna behreyên tiryak an nebaş de ye ku piştî ku were damezrandin dibe ku bi rengek striatîkî were rêkûpêk kirin.

Tevlêbûna Dopamine di hilberandina xelat û plastîk de

Pêvajoya bingeh-hêzkirinê di heman demê de bi giranî bi pergalên DA yên mesocorticolimbîk ve girêdayî ye, ku neuronên DA-yê yên li qada tegmental a ventral (VTA) û pêşbîniyên wan li ser nucleus accumbens (NAc), amygdala, korteksa pêşîn (PFC), û deverên din ên mêjî yên pêşiyê, vedihewîne, lê cewherê rastîn rola DA di hilberandina xelatê de hîn jî çavkaniyek nîqaşê ye. Teoriyek destpêkê pêşniyar kir ku DA-navbeynkariya kêfên xelatê dike ji ber ku gelek xelatên xwezayî û derman pergalên mesocorticolimbic çalak dikin û bloka wan bandoriya behrê ya piraniya bihêzkeran xera dike (Were û Bozarth, 1985). Hîpotezek duyemîn îdia dike ku neuronên DA yên mezokortîkolimbîk fêr dibin û pêşbîniya xelatê dikin, ji ber ku ew berbi teşwîqên bi dilxwazî ​​​​dişewitînin, lê ne li ser stimulasyonên bêşert (an jî xelatên xwe) (Schultz, 1998, 2002). Hîpotezek sêyemîn, pir bi bandor, destnîşan dike ku pergalên DA yên mezokortîkolimbîk taybetmendiyên teşwîqê yên ku ji temsîlên neuralî yên teşwîq û xelatan têne veqetandin kod dikin. Bi rastî, DA navbeynkariya bandora hedonîkî ya xelatên şîrîn nake, lê ji bo tevgerê ku berbi heman xelatan ve tê rêve kirin (Berridge û Robinson, 1998). Ya çaremîn, hinekan angaşt kirin ku pergalên DA yên mesocorticolimbîk fonksiyonên bi hewildanê yên ku bandorê li behremendiya xurtkirî dikin dişoxilînin ji ber vê yekê ku kêmbûna DA dema ku li ser nexşeyek "hêsan" were xurt kirin (mînakek FR-5) bandorek hindik li bersivdana operant dike. lê bandorên dramatîk li ser nexşeyên bêtir hewldar hene (Salamone et al., 1994, Salamone et al., 2001). Digel vê yekê, dema ku rola DA-yê di behremendiya operant de nezelal e, cewhera rastîn û hûrguliyên rola wê îhtîmal e ku fonksiyonek ji amadekirina ku hatî bikar anîn û rêgeziya teorîkî ya ceribandinê bimîne.

Me rola DA li ser fêrbûna operant bi riya çalakiya D1R di gelek heman avahiyên ku li jor hatine destnîşan kirin ceriband. Baldwin et al. (Baldwin et al., 2002b) destnîşan kir ku bloka D1R di PFC de fêrbûna operant xera kir lê bandorek li ser performansê nekir. Astengkirina D1R di BLA û CeA de fêrbûna operant jî xera kir (Andrzejewski et al., 2005), bi rengek girêdayî dozê. Lêbelê, rola D1R di strukturên din de dijwar e ku ji bandorên dermanên din ên bi navbeynkariya D1R veqetîne. Mînakî, Hernandez et al (Hernandez et al., 2005) li dû bloka D1R ya pêş-rûniştinê di NAc de bandorek kûr li ser behreya operant nîşan da; lêbelê, xistina poz di tepsiya xwarinê de (pir caran wekî bersivek bi dilxwazî ​​​​ya Pavlovî tê hesibandin) jî bi giranî kêm bû. Andrzejewski et al (Andrzejewski et al., 2006) dît ku bloka D1R di vSUB de, lê ne dSUB, fêrbûna operant xera kir, lê dîsa, kêmasiyên motîvasyonê hatin kifş kirin. Digel ku îhtîmalek xuya dike ku aktîvkirina DA D1R ji bo rêvekirina plastîkiya ku bi fêrbûna operant re têkildar e pir girîng e, rola rastîn hinekî nezelal dimîne. Lêbelê, delîlên derketin holê, me rê da ku em rolek danûstendinê ya krîtîk a NMDAR û D1R di fêrbûna operant de destnîşan bikin.

Lihevhatina hundurîn a aktîvkirina NMDAR û DA D1R: Detektorên tesadufî

Ji van delîlan, me dest bi teoriyê kir ku NMDAR bi hev re bi DA D1Rs re, û bi taybetî vedîtina hevedudanî ya sînyalên hatin, rolek krîtîk di şekilkirina mîhengên synaptîk de, û îhtîmala komikên neuralî yên serdest, yên ku di bin fêrbûna operant de dileyzin.Jay et al., 2004). NDMAR û DA D1R bi awayên dînamîkî têkilî dikin. Mînakî, LTP-girêdayî NMDA di perçeyên striatal de ji hêla D1 ve tê asteng kirin lê ne dijberên D2 (Weiss et al., 2000). Di vivo de delîlên ji bo danûstendina NMDA-D1 di fenomenên têkildar ên plastîk de destnîşan dikin ku LTP di gelek dorhêl û avahiyan de cih digire. Mînakî, LTP di sînapsên korteksa hîpokampal-prefrontal de bi hev-aktîvkirina receptorên NMDA û D1 ve girêdayî ye, û her weha kaskadên hundurîn ên ku PKA jî tevlê dikin (Jay et al., 2004). Hem di striatum û hem jî di korteksa pêşîn de, aktîvkirina D1 bersivên bi navbeynkariya NMDA-receptor xurt dike (Cepeda et al., 1993, Seamans et al., 2001, Wang û O'Donnell, 2001). Hêzdarkirina çalakiya spikingê ya hîpokampal a neuronên accumbens hewceyê çalakiya hevkar a her du receptorên D1 û NMDA hewce dike, dema ku hevrêziyek bi vî rengî ji bo riya amygdalo-accumbens tê dîtin.Floresco et al., 2001b, a). Lêkolînên molekulî van dîtinan temam dikin, girêdayîbûna receptor-NMDA ya fosforîlasyona D1-ya navbeynkar a CREB (proteîna girêdana hêmana bersivê ya cAMP) nîşan dide (Das et al., 1997, Carlezon û Konradi, 2004), faktorek transkrîpsiyonê ye ku tê fikirîn ku modulatorek peşveçûyî ya pêvajoyên bîranînê û proteîna sereke ye di rêyên hucreyî yên ku ji hêla dermanên tiryakê ve têne bandor kirin (Silva et al., 1998, Nestler, 2001). Piştgiriyek bihêz ji bo nîqaşkirina çalakkirina hevedudanî ji xwenîşandana zêdekirina dirêj-dirêj a hêza synaptîk tê dema ku heyecana kortikostriatal û aktîvkirina dopaminergîk bi demkî têne hevrêz kirin (Wickens et al., 1996). Daneyên din destnîşan dikin ku îşaretên glutamate û dopamine, bi navgîniya aktîvkirina NMDA û D1, li hev dicivin da ku çalakkirina ERK-ê li hîpokampus û striatumê derxînin, bi vî rengî torên ku di fêrbûn û karanîna narkotîkê de têkildar in ji nû ve saz dikin.Valjent et al., 2005, Kaphzan et al., 2006). Ji ber vê yekê, ji ber hewcedariyên ku ji bo fêrbûnê hewce ne, balkêş e ku meriv texmîn bike ku hatina hevrêzî ya nîşanên dopaminergîk û glutamatergîk, û encamên wê yên neuromolekulî, wekî detektorê rasthatinê ye ku dest bi guherînên transkrîpsiyonê dike ku rê li ber guherînên domdar ên synaptîk digire. Girîng e ku were zanîn ku ev kaskadên ku têne pêşniyar kirin ku di pêvajoya addictive de werin guheztin (Hyman û Malenka, 2001).

Di ceribandinek rasterast a vê hîpotezê de, Baldwin et al. (Baldwin et al., 2002b) dozên AP-5 û R(+)-7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride (SCH-23390) hatin dîtin (antagonîstek D1R) di PFC de ku ti bandorek berbiçav li ser fêrbûna operant nebû. Lêbelê, gava ku bi PFC-ya mişkên naîv re tê hev kirin û binav kirin, fêrbûna operant bi girîngî xera bû, ku hevrêziyek xurt di navbera her du receptoran de pêşniyar dike. Ango, plastîkiya ku bi behremendiya operant ve girêdayî ye bi hejmarek piçûk a astengkirina NMDAR an D1R gengaz e, lê ne her du jî. Her çend me hin bandorên girêdayî dozê dîtine, me meraq kir gelo fêrbûna operant fenomenek "hemû an tiştek" bû, mîna fêrbûna têgînê (Osler û Trautman, 1961). Di ezmûna me de, xuya bû ku mişkên me pêşî dema xwe di odê de bi keşifkirin, poz-pijandin, bîhnkirin, şînkirin, xwedîkirin, hwd., di heman demê de tenê carinan li ser lingan derbas dikirin. Piştî çend danişînan, mişkên kontrolê "ew bi dest xistin" û pir caran zêdetir dest bi çapkirinê kirin, û hindiktir mezin kirin, vekolîn, bêhn kirin, paqij kirin, hwd. û Simmelhag di ezmûna xwe ya bingehîn de li ser tevgera xurafe nîşan dan (Staddon û Simmelhag, 1971). Ji ber vê yekê, fêrbûna operantê ya destpêkê dibe ku "xala guheztinê" an pêvajoyek mîna berxê, berevajî yeka hêdîtir û bi hêsanî diguhezîne. 1 Bersivên berhevkirî yên du mişkan bi kanûleyên ku NAc hedef digirin nîşan dide. Yek berî pênc danişînên yekem bi wesayitê ve hate vegirtin dema ku ya duyemîn bi AP-5-ê hate vegirtin. Wekheviya fonksiyonan balkêş e û dixuye ku bi têgîna me re lihevhatî ye: di bersivdayînê de, veguheztinek, bi nisbeten zû, berbi rêjeyek bersivdayînê ya bilind û domdar, pir hêdî hêdî û hêdî zêdebûnek heye. Bala xwe bidinê ku mişka ku bi AP-5-ê hatî derman kirin di vê veguheztinê de dereng maye, ev pêşniyar dike ku ev "xala guheztinê" ji hêla bloka NMDAR ve dereng maye.

 

1

Levera berhevkirî li seranserê danişînan zext dike. Tevgera du mişkên nûner, yek bi wesayitek dermankirî û yek jî bi AP-5-ê hatî derman kirin, li dû înfuzyonên nav nucleus accumbens core (NAc) berî danişînên pêşîn ên dirêj ên 5, 15-deqîqan. Înfuzyon piştî rawestandin ...

Digel ku ev daneyên behrê û çavdêriyên din dikarin di derbarê vê hîpoteza "xala guheztinê" de argûmanek pêbawer pêşkêşî bikin, ger neurobiolojî li dû xwe bişopîne dê girîngiyek mezin hebe, ji ber ku ev ê ji bo fêrbûna operant "serdemek krîtîk" be û armancên destwerdanê di nav de pêşniyar bike. fashion-girêdayî demê. Bi kêmanî, wusa dixuye ku fêrbûna operant li hember têkiliyên demkî, hawîrdorî û neurofîzyolojîkî pir bi çarçowe ve girêdayî ye.

Modelek nîşankirina hundurîn a fêrbûna operant

Pêkhateyên molekulê yên hundurîn ên fêrbûnê (bi gelemperî, ne hewce ne fêrbûna çalak), wekî ku berê hate destnîşan kirin, eleqeyek mezin wergirtiye. Vedîtinên me yên di derbarê rola aktîvkirina NMDAR de bi van vedîtinên di derbarê LTP de bi tevahî hatine agahdar kirin. Lêbelê, kaskadên nîşana hundurîn ên ku ji LTP berpirsiyar in naha baş têne ronî kirin. Ma ew heman kaskad in ku di dema fêrbûna operant de ji nû veavakirina rêyên synaptîk berpirsiyar in? Baldwin et al (Baldwin et al., 2002a) çalakiya proteîn kinase asteng kir, pêkhateyên girîng ên nîşana hundurîn a ku ji bo LTP-ê hewce ne, di NAc ya mişkan de berî danişînên fêrbûna operant bi pêkhateya 1-(5-îsoquinolinessulfonyl)-2-methylpiperazine dihydrochloride (H-7). Di grûpek cûda ya mişkan de, çalakiya proteîn kinase (PKA)-girêdayî cAMP ji hêla dermanê Rp-adenosine 3',5'-cyclic monophosphothioate triethlyamine (Rp-cAMPS) ve yekser berî danişînên fêrbûna operant hate asteng kirin. Di her du rewşan de, fêrbûn qels bû ku pêşniyar dike ku nîşana proteîn kinase bi gelemperî, û çalakiya PKA bi taybetî, ji bo fêrbûna operant pêdivî ye. Bi vî rengî, çend hêmanên bingehîn ên hundurîn ên plastîkiya neuralî ya ku bi fêrbûna operant ve girêdayî ye hatine nas kirin.

PKA, PKC û çalakiyên din ên proteîn kinase di nav hucreyê de, li gorî çend modelên berbiçav, li ERK (Valjent et al., 2005, Kaphzan et al., 2006). ERK-ya fosforîlatkirî (pERK) vediguhêze navika neuronan, ku li wir çalakiya CREB-ê modul dike, ku bi berfirehî wekî navbeynkarek evolusyona parastinê ya plastîkiya neuralî ya demdirêj tê girtin. Ecêb e, me roleke hindik ji bo ERK di fêrbûna operant de dît. Pêşîn, U0126 (bergirkerek pERK) ku berî danişînên fêrbûna operant di nav NAc-ê de hatî vedan, tu bandorek berçav çênekir (2, panel A). Me paradîgma û amadekariyên heman wekî raporên berê bikar anîn, lêbelê, ji ber kêmbûna ezmûna me ya bi vê dermanê re, mimkun e ku ev bandora neyînî encama pirsgirêkek teknîkî ya nenas bû. Ya duyemîn, me fosforîlasyona ERK-ê piştî fêrbûna operant bi karanîna blokên Western standard û antîpotên berdest ên bazirganî vekolîn. Du komên ji 6 mişkan hatin xebitandin: 1) perwerdehiya operantê ya standard (FR-1/VR-2) û 2) kontrolkirina yokê (hejmarek heman hêzdar wergirtin lê ne neçar bûn ku bi lever-çapekirinê wan hilberînin). Mejî di nav 5 hûrdeman de hatin berhev kirin^th danişîn û ji hêla Western blot ve hatî pêvajoyê kirin. Di yek ji 12 deverên lêkolînkirî de, di nav de NAc, di ERK, pERK an rêjeya pERK/ERK de cûdahî nehatin dîtin (2, panel B). Di vSUB û PFC de di pERK-ê de bandorek sivik, lê ji hêla statîstîkî ve girîng bû, ku bi qasî 20% zêdebûnek li gorî kontrolên yokê pêk tîne. Her çend bandor ji hêla îstatîstîkî ve girîng bû jî, ji ber hejmara berhevokên ku me pêk anîn, ew pir hindik bû û dibe ku xeletiyek Tîpa 1 bû. Ya sêyemîn, me hewl da ku bi karanîna rêbazên standard immunohistochemical li ser beşên mêjî yên belaş-bazirganî bi karanîna rêgezên standard ên immunohistochemical ve li seranserê mêjî piştî fêrbûna operant nîv-hejmarî bikin, û bi hêvî me. Van mişkan bi ceribandinên blota rojavayî re bi heman rengî hatin derman kirin, lêbelê piştî berhevkirina mêjî, mêjî tev hatin perçe kirin û antîbozên pERK ji bo herêmîkirina pERK hatin bikar anîn.

 

2

Rola ERK di fêrbûna operant de. Panela A destnîşan dike ku U0126 ku berî danişînên fêrbûnê di nav NAc-ê de tê vedan dema ku bi kontrolên bi wesayîtê ve hatî berhev kirin ti bandorek nake. Panela B nîşan dide ku ne fosforîlasyona ERK-1 û ne jî ERK-2 di mişkên ku operantek fêr dibin de zêde ye. ...

Careke din, dema ku di PFC û vSUB de rengdêra pERK girîng hebû, di NAc de pir hindik bû (2, panel C). Van daneyan ji nêz ve bi encamên rojavayiyan re têkildar in û ji bo ERK-ê di fêrbûna operant de rolek tixûbdar pêşniyar dikin, berevajî gelek lêkolînên ku ji bo vê kinase di formên din ên fêrbûnê de rolek girîng destnîşan dikin (Levenson et al., 2004, Chwang et al., 2006, Kaphzan et al., 2006). Lêbelê, aktîvkirina NMDAR/D1R-ê ya hevedudanî dikare rêyên îşaretkirinê yên serbixwe yên ERK-ê berbi navokê ve bigire.

Rola CREB di plastîkiya neuralî de

Modulasyona pERK ya pCREB di dema fêrbûnê de krîtîk e ji ber ku CREB faktorek veguheztinê ye ku îfadeya hin genan zêde dike an bêdeng dike. Ev gen têne fikirîn ku rêgezên senteza proteînên taybetî ne ku blokên avakirina receptor, membran û avahiyên din ên ku ji bo plastîkbûna neuralî girîng in pêk tînin. Bi rastî, me destnîşan kir ku senteza proteînê di NAc de di dema fêrbûna operant de krîtîk e (Hernandez et al., 2002). Bi karanîna înhîbîtorê senteza proteînê, anisomycin, me destnîşan kir ku înfuzyonên tavilê yên piştî danişînê di nav NAc de hînbûna operant a paşîn asteng dike, faktorên transkripsiyonê û de novo senteza proteîn. Balkêş e ku înfuzyonên 2 an 4 saetan piştî danişînê ti bandorek nekir; anisomycin di heman demê de di dema ceribandinek performansê an ceribandinek xwarinê de bandorek nebû. Carek din, xuya dike ku me taybetmendiyên sereke yên pergala fêrbûnê ya bi hişk kontrolkirî, demkî û konteksî, ku tê de gelek avahî, receptor, mekanîzmayên nîşankirinê, û naha, senteza proteînê vedihewîne, vekiriye.

Vedîtina girêdayîbûna senteza proteînê ya fêrbûna operant bê guman di laboratûara me de yek ji wan girîngtir bû, di heman demê de ew di derheqê taybetmendiya vê senteza proteînê de pirsek vekirî ya mezin derxist holê. Ji ber vê yekê me gelek ceribandin pêk anîn da ku nas bikin ka kîjan gen dibe ku di dema fêrbûna operant de were sentez kirin/rêxistin kirin. Bikaranîna standard di rûniştinê de Rêbazên hîbrîdîzasyonê yên bi mişkên ku pir mîna yên ku ji bo lêkolînên pERK Western têne bikar anîn têne derman kirin, me dît ku genên zû zû (IEG) Homer1a û egr1 (zif-268) tavilê piştî 3-ê, li gorî mêşên kontrolê hatin sererast kirin^rd danişîna perwerdehiya operant di nav girêkên veqetandî yên cortico-limbic-striatal de. Vebêja genê li seranserê korteks û striatumê, û di hin rewşan de, hîpokampusê bi berfirehî bilind bû, lê ecêb e, ne di striatumê ventral de (ango, NAc). Berevajî "koma fêrbûna zû", koma duyemîn a mişkan 23 danişînên fêrbûna operant ceribandin. Hîn Homer1a û egr1 bilêvkirin naha li gorî koma fêrbûna zû kêm bû, hema hema di hemî navokên ku hatine lêkolîn kirin de, destnîşan dike ku ev gen di dema rûdana zû de di fonksiyonên têkildar ên plastîkbûnê de beşdar dibin, lê ne paşerojê, ji guncanên operant. Ji îstîsna yekane striatum ventrolateral (VLS) bû, ku dixuye ku, ji hêla genetîkî ve, "li ser xetê" dimîne, tewra di dema dirêjkirina operantê de. Her çend gelek lêkolîner perwerdehiya operantî ya dirêj wekî "damezrandina adetê" bi nav kirine jî, ev bersiv lihevhatî û maqûl dimînin (bandora "demkî" ya xurtkirinê an kêmkirina ku meriv ê bibîne dema ku guncanên operasiyonê têne hilanîn an ji holê rakirin) binihêrin): balkêş e ku meriv texmîn bike ku VLS dikare vê fonksiyona çavdêriyê bişopîne.

Receptorên din ên glutamate jî di plastîkbûnê de ku bi fêrbûna operant ve girêdayî ye dibin alîkar

Homer1a tê fikirîn ku receptorên glutamate yên metabotrofî yên koma 1 (mGluR1 û mGluR5) birêkûpêk û trafîkê dike. mGluR5 çalakiya NMDAR-an bi guheztina permebûna wan a Cayê xurtir dike²⁺ (Pisani et al., 2001), îhtîmala balkêş zêde dike ku yek mekanîzmaya plastîkbûna NMDAR-ê vekêşandî dibe ku bi giranî bi çalakiya mGluR5 ve girêdayî be. Di van demên dawî de, me rasterast rola çalakiya mGluR5 li ser fêrbûna operant ceriband bi astengkirina çalakiya wan bi dermanê 3-((2-Methyl-4-thiazolyl)etynyl)pyridine (MTEP). Encamên me yên pêşîn destnîşan dikin ku astengkirina çalakiya mGluR5 di DMS-ê de fêrbûna operant asteng dike, her çend ceribandinên şopandinê li ser vê vedîtinê berdewam in.

Di laboratûara me de aktîvkirina receptorê AMPA û fêrbûna operantê jî hatiye lêkolîn kirin. Hernandez et al. (2002) Di dema fêrbûna operant de ji bo aktîvkirina AMPAR-ê di NAc de rolek-sînorkirî nîşan da. Lêbelê, bandor ji bo gelek danişînan dom kir û dibe ku encama hin kêm-rêkûpêk an hundurînkirina demdirêj a receptorên glutamate be. Digel ku ev nakokî pêdivî bi piştgirîya ampîrîkî ya zêde heye, me pir ecêb dît ku bloka pêş-rûniştinê ya AMPAR-ê dê bandorek wusa dirêj-dirêj li gorî bloka piştî danişînê çêbike, ya ku di fêrbûna operant de ti guhertin çênekir.

Guhertinên epigenetîk di dema fêrbûna operant de

Digel aktîvkirina faktorên veguheztinê, çalakiya NMDAR û D1R di heman demê de guheztinan, wekî acetilasyona hîstone, li kromatînê, proteîna ku DNAya genomîk organîze û berhev dike, vedigire. Van guheztinan îşaretên berhevkirinê yên ku di veguheztina genê/bêdengkirinê de têkildar in peyda dikin û bandorê li gihîştina DNA-yê ji hêla makîneya transkrîpsiyonê dikin. Çalakkirina NMDAR û kaskadên îşaretkirina hundurîn hucreyî yên têkildar, tevî acetilasyona hîstone 3 (H3), guheztina behrê ya domdar, şertkirina tirsa Pavlovî û fêrbûna amûrek Morris Water Maze (Atkins et al., 1998, Blum et al., 1999, Schafe et al., 2000). Me vê dawiyê dest bi lêkolînê kir ka fêrbûna operant kromatînê diguhezîne yan na. Bi rastî, bilêvkirina acetilasyona Histone H3 di hin strukturan de di dema performansa tevgerek operant de, li hember kontrolên xwarina sucrose zêde bû. Di vê ceribandinê de, mişkên ku li ser bernameyek RI-30" zext dikirin 30 hûrdem piştî danişînê hatin qurban kirin. Mejî hatin komkirin, pêvajokirin û bi antî-acetyl-Histone H3 (Lysine 14) bi protokolên standard hatin inkubasyon.

Balkêş e, li gorî kontrolên yokê, me di DMS-ê de acetilasyona hîstone H3 bilind dît, avahiyek ku bi berfirehî wekî beşdarek sereke ya fêrbûna operant tê hesibandin. Vana hin daneyên yekem in ku em dizanin ku di dema fêrbûna operant de guheztinên hîstone nîşan didin. Lêbelê, zêdebûna asta gerdûnî ya acetilasyona hîstone H3 dikare bibe encama guheztinên li promotorên genên ji bilî IEG-an û, wekî din, mişkên ku di vê ceribandinê de hatine bikar anîn xwedan perwerdehiyek berfireh bûn. Ji ber vê yekê, agahdariya zêde li ser cihê wê acetilasyonê di dema fêrbûna operant de hewce ye. Lêbelê, van daneyan, digel gelek raporên din, bi tundî pêşniyar dikin ku pêvajoyên epigenetîk di dema fêrbûna operant de tevdigerin. Guhertinên demdirêj, mîna acetilasyona hîstone, dibe ku ji me re bibe alîkar ku em xwezaya domdar a behremendiya operant, berxwedana wê ya li hember guhartinê, û nerazîbûna hin nexweşiyan ji dermankirinê re fam bikin.

Pêvajoyên epigenetîk jî di dema rêveberiya derman û fêrbûnê de têne guhertin. Di dema xwe-rêveberiya kokaînê de, paradîgmayek amûrek girêdayî D1R-ê, guheztinên kromatînê li hin deverên striatumê li pêşvebirên gelek genên bi plastîkbûnê ve têne çêkirin, wek mînak. Cbp, NR2B, Psd95, û GluR2. Cbp ji bo aktîvkirina CREB-ê ji hêla stimulasyonê ve krîtîk e û xwedan çalakiya hîstone acetyltranferase (HAT) ya hundurîn e (Shaywitz û Greenberg, 1999). Mişkên transjenîk formek qutkirî îfade dikin Cbp çend kêmasiyên fêrbûnê hene (Wood et al., 2005). NR2B, yekîneyek ji kompleksa NMDAR, cîhê girêdana glutamate dihewîne û ji bo LTP-ê pêdivî ye, dema ku yekîneyek NR2A ne (Foster et al., Foster et al., 2010). Ew NR2B yekîneyek ji hêla CaMKII ve tê fosforîl kirin, ji hêla PP1 ve tê defosforîl kirin, û navbeynkariya navxweyî ya NMDAR dike (Roche et al., 2001). Psd-95 asteng dike NR2B-navxweyîkirina navbeynkariya NMDAR (Roche et al., 2001) û herêmîkirina synaptîk û stabîlkirina NMDARs (Li et al., 2003). GluR2 yekîneyek AMPAR-ê ye û cîhek fosforîlasyonê ya girîng heye ku di heman demê de ji hêla çalakiya proteîn kinase û proteîn fosfatazê ve jî tê modul kirin. Fosforîlasyona GluR2 qismî permeability AMPAR ji kalsiyûm û kationên din re rêve dike. Balkêş e, teşwîqkirina mGluR5 di striatumê dorsalê de çêdike GluR2 fosforîlasyon, bandorek ku ji hêla dijberiya NMDAR ve hatî asteng kirin (Ahn û Choe, 2009).

Modelek lihevhatina hundurîn-hucreyî ya fêrbûna operant

Li hember vê paşxaneya xebata dînamîkî û balkêş, me modelek hevrêziya NMDAR-DA D1R afirand ku dibe ku têgihîştina mezintir a plastîkiya neuralî ya ku di fêrbûna operant de têkildar e pêşve bibe. 4 Hîpoteza serdest destnîşan dike ku nîşaneyên pêvajoyek hestî/agahdariyê yên kodkirî yên glutamate NMDAR, û AMPAR-ê çalak dikin, ku rê li Ca vedike.²⁺ ketina nav şaneyê. Çalakkirina DA ya D1Rs adenyl cyclase (AC, bi tîra reş hatî destnîşan kirin), û di encamê de, cAMP çalak dike. Du rêyên îşaretkirinê li çend cihan bi hev re têkildar in, mînakî, wekî CaM, ku ji hêla aktîvkirina NMDAR ve hatî çêkirin, bandorê li AC dike (her çend ev temsîlek hinekî zêde hêsankirî ye). PKA MEK-ê çalak dike, lê di heman demê de Ras/Raf jî asteng dike (bi xêzek serê-bar hatî destnîşan kirin), pêşniyar dike ku ne tenê rê li hev dicivin, lê di heman demê de dibe ku ji bo serdestiya nîşanê jî pêşbaziyê bikin.

 

4

Modelek nîşankirina hundurîn a leatning operant. Guhertinên fonksîyonel û strukturî yên ku di plastîkbûna neuralî de têkildar in, li seranserê torên cortical-striatal-limbic aktîvkirina NMDAR û DA D1R hevrêz dike. Ev reqema serdest bi kurtî radixe ber çavan ...

Gelek xalên lihevhatina mimkun têne destnîşan kirin, bi taybetî jî aktîvkirina CREB, MEK û ERK. Bandorên krîtîk ên têkildarî plastîkbûnê jî têne destnîşan kirin, mîna veguheztina IEG-girêdayî CREB. Arc, Homer1a, û egr1. Homeros1a receptorên mGluR5 (bi tîra gewr tê temsîl kirin), ku bi dû re Cayê hêzdar dike, trafîkê dike.²⁺ ketina bi çalakiya fosfolîpaza C (PLC) ya bi Gαq-proteîn a hevgirtî (ev bihêzbûn bi tîrekek zer û pêlên ronahiyê tê xuyang kirin); Çalakiya mGluR5 di heman demê de çalakkirina DA D1R jî xurt dike. Taqa ji bo synapsên nû-çalakkirî tê veguheztin, dibe ku celebek rola "tagkirinê" pêk bîne. Di demên dawî de, daneyên derketine ji bo rolek girîng destnîşan dikin Taqa û ERK di ketina AMPAR-binekîneyê de û rêziknameya kanalên kalsiyûmê yên deryayî yên voltaja L-tîpê de. DARPP-32, ku ji hêla çalakiya PKA ve hatî çalak kirin, di navokê de kom dibe, çalakiya proteîna fosfataza 1 (PP1) asteng dike, ku rasterast bi navgîniya çalakiya defosforîlasyonê ya hundurîn ve di guheztinên kromatînê de têkildar e (bi tîra serê nîv-dora ku komek fosfatê "digire" ve tê sembol kirin. ). Tevgerên Hîstone deaktylease (HDAC) bi xêzek bi sernavê tîra berevajîkirî têne destnîşan kirin ku komên acetilê ji Histone 3 (H3 digire). Van guheztinên hîstonê kromatîn rehet dikin an tevlihev dikin û bi vî rengî veguheztina genê îmkan dikin an ditepisînin (guheztinên taybetî yên ku di jimarê de têne destnîşan kirin ne hewce ye ku guheztinên rastîn ên ku li pêşvebirên IEG-yên ji bo veguheztinê têne xwestin temsîl dikin)4 li ser (Sweatt, 2001, Kelley û Berridge, 2002, Haberny û Carr, 2005, Ostlund û Balleine, 2005, Valjent et al., 2005). Ji ber vê yekê, lihevhatina neuromolekular a agahdariya ji cortico-striatal-limbic NMDAR û DA D1R ji bo plastîkbûnê di fêrbûna xelat-based de bingehek gengaz peyda dike. Navokên mêjî û neuronên taybetî yên ku di vê modelê de têne temsîl kirin tenê naha têne balê, lê dibe ku cîhên sereke yên striatal, lîmbîk, û kortîkal tevbigerin. Gumana me ya xurt ev e ku noyronên spîndar ên navîn, bi taybetî di striatumê de, dibe ku ji bo fonksiyonên bi plastîkbûnê ve girêdayî be ji ber tansiyona wan a bêhempa ya bilind a kanalên îyonê yên girêdayî voltaja ku veguheztinên rewşa awarte çêdikin.Houk and Wise, 1995) digel hevhevbûna berbelav, aferentên kortîkal, lîmbîk û talamîk ên bi koda glutamate, û her weha têketinên monoaminergîk ên ji mêjiyê navîn.

Kelley û hevkarên xwe (Kelley et al., 1997) di destpêkê de ji bo NAc di plastîkiya neuralî û fêrbûna operant de rolek girîng diyar kir. Bi rastî, laboratûara me rola nucleus accumbens di cûrbecûr paradîgmayên behrê de bi karanîna nêzîkatiyek pir-dîsîplînîkî ya bi pisporî-sazkirî vekolandiye (mînak, analîza ezmûnî ya behrê, neurozanistiya behrê, neurozanistiya molekular û hucreyî, hwd.). Dr. Kelley yek ji pisporên avahî, fîzolojî, girêdan û fonksiyona nucleus accumbens bû. Lêbelê, çend ceribandinên me bixwe xuya dikin ku bi gotina destpêkê ya Dr. Kêmbûna pêbawer a tevlêbûna MEK/ERK di NAc-ê de di dema fêrbûna operant de û nebûna vegotina genê wekî du îstîsnayên wêrek in ji nîqaşê re ku plastîkbûna di NAc de ji bo fêrbûna operant girîng e. Ya yekem, dibe ku MEK/ERK li tu deverek mêjî beşdarî fêrbûna operant nebe. Lêkolînên me yên li ser 12 malperên din cûdahiyek pir hindik di navbera fêrbûna operant û kontrolên yokê de derxist. Dibe ku, rêça MEK/ERK di dema "serdema krîtîk" an "xala serpêhatiyê" de dema ku mêş dixuye ku "wê distînin" de têkildar be û lêkolînên me ne xwediyê çareseriyek demkî ne ku vê bandorê tespît bikin, nemaze ji ber ku çalakkirina ERK dînamîkek e û bûyera nisbeten bilez. Dibe ku dozên me yên U0126 pir kêm bûn ku çalakkirina ERK-ê asteng bikin. Lêbelê, hîpotezek bi heman rengî ev e ku veguheztina bi navbeynkariya CREB-ya genên ku di plastîkbûna neuralî de têkildar in rasterast ji hêla rêyên din ên nîşankirinê ve têne çalak kirin, wek PKAc an CAM (binêre 4), rêça MEK/ERK derbas dike. Û dibe ku, me genên krîtîk-girêdayî plastîkbûnê an jî pir guheztinên epigenetîk ên muhtemel ên neuronên NAc-ê yên ku behreya operant çalak dikin û destnîşan dikin nas nekirine. Em hêvî dikin ku em van pirsan bi heman hişkî û dilşewatiya ku Ann kir tevbigerin.

Encamên klînîkî

Hîpoteza serdest a vê vekolînê ev e ku modela ku tê de hatî pêşkêş kirin 4 dikare dermankirina gelek pirsgirêkên klînîkî agahdar bike. Girîngiya eşkere girêdayîbûna narkotîkê ye, ji ber ku îstismara narkotîkê bi kûrahî bandorê li heman pêvajoyên molekulî yên ku ji hêla fêrbûna operant ve têne girtin dike. Di van salên dawî de, hin ji vedîtinên herî balkêş ên di lêkolîna li ser tiryakê de ew in ku hevbendiya girîng a mekanîzmayên ku navbeynkariya narkotîkê û fêrbûna bi xelat-a normal ya têkildar nîşan didin (Hyman û Malenka, 2001, Nestler, 2001, Wang et al., 2009). Em pê bawer in ku gelek nirxandinên di vê çapa taybetî de pêwendiya di navbera narkotîka narkotîkê û fêrbûna xelat-girêdayî ya normal de bi xweşikî ronî kirine. Bê guman, ev têkilî di têgihiştina me ya tiryakê de girîng e, lêbelê, em dixwazin hin girêdanên nû yên girîng di navbera xebata Dr. Van têgihan dikevin du mijarên gelemperî: 1) pirsgirêkên klînîkî yên bi kêmasiyên fêrbûna têkildar re ku dikarin ji hêla têgihiştinek çêtir a karûbarê çawa ve werin xizmet kirin. fêrbûna bi navgîniya mekanîzmayên neuromolekular ên plastîkbûnê û 2) pirsgirêkên klînîkî yên ku bi berdewamî ve girêdayî ne, derbas dibe, jixwe fêr bûye, û dibe ku pir berxwedêr, behreya operant û pêkhateyên wê yên neuromolekularî. Ev doza paşîn pirsgirêka tiryakê vedihewîne, em difikirin, ji ber ku ew bi rêkûpêk wekî tevgerek operantî ya domdar bi bandorên alîgir ên pir zirardar û demdirêj tê dîtin.

Wekî ku di destpêkê de hate destnîşan kirin, nexweşiyên spektra otîzmê naha tê texmîn kirin ku ji 1 zarokan 88 bandor dike. Kêmasiyên danûstendinê, pirsgirêkên danûstendina civakî û şêwazên tevgerê yên stereotîp autîzmê diyar dikin, her çend jêhatîbûna ragihandinê dikare di zarokên bi Asperger de tîpîk be. Terapiya behrê ya zû zû (EIBT), ku li ser bingeha prensîbên operantî ye, bingeha rêgezên dermankirinê yên berfireh pêk tîne ku encamên nebawer derdixe holê. Ev tedawiya destpêkê, ku pir kesane û çarçovekirî ye, bi gelemperî her hefte bi kêmî ve 40 demjimêran dermankirina yek-bi-yek, bi gelemperî ji gelek salan ve, vedigire. Daneyên destnîşan dikin ku destwerdana zûtir dest pê dike, rêjeya serkeftinê çêtir e. Di gelek ji van rewşan de (hin texmîn di navbera 40-50%) de, serpêhatiya bêkêmasî di dersên birêkûpêk de bi hindiktirîn an jî bê destekek zêde gengaz e (Lovaas, 1987, Sallows û Graupner, 2005, LeBlanc û Fagiolini, 2011). Van dîtinan plastîkiya neuralî wekî hêmanek ajotinê di serkeftina EIBT de destnîşan dikin. Lekolînwanên di civata dermankirina otîzmê de bi berfirehî li ser "serdemên krîtîk" ên pêşkeftinê yên ku bi zêdebûna plastîkiya neuralî re hevaheng in (LeBlanc û Fagiolini, 2011). Ji ber vê yekê, lêkolîna me ya li ser fêrbûna operant dibe ku du encamên mumkin hebin: 1) mimkun e ku "mejiyê" otîstîk potansiyela plastîk kêm kiribe, û tenê bi pratîk û terapiya zirav ev kêmbûn têne derbas kirin û 2) dibe ku ew gengaz be, bi têgihiştinek bêkêmasî ya fêrbûna operant, da ku demên plastîkbûnê çêbike da ku zarokên mezin karibin ji terapiyê sûd werbigirin.

Digel ku ev nîqaşek pir spekulatîf e ku fêrbûna operant, EIBT, û plastîkiya neuralî di binê ASDs de parve dikin, gelek çavkaniyên delîlên piştgirî yên hevgirtî hene. Ji bo destpêkê, sedema sereke ya mîras a ASD-ê sendroma X Fragile (FXS) ye, pirsgirêkek yek genê ku trinucleotide dubare dike bi gena FMR1. FXS bi kêmasiyên fêrbûnê, kêmasiyên behremendiya civakî û her weha hin anormaliyên laşî (bi serî de rû) ve girêdayî ye. Gena FMR1 proteîna paşveçûna derûnî ya Fragile X (FMRP) kod dike, ku ji bo pêşkeftina neuralî ya normal hewce ye.Crawford et al., 2001, Antar et al., 2004). Wekî din, FMRP bi tundî çalakiya koma 1 mGluR modul dike, û nebûna çalakiya FMRP NMDAR LTP (Antar et al., 2004). Xebata meya dawî ya bi mêtîngerê mGluR5 MTEP re di bin şert û mercên "normal" de rolek di fêrbûna operant de ji bo vê receptorê pêşniyar dike. Pharmacotherapies li ser bingeha modulkirina çalakiya mGluR5 niha ji bo karanîna di mirovan de bi FXS têne lêkolîn kirin (Hagerman et al., 2012).

Formek din a otîzmê, ku wekî "autîzma paşverû" tê binav kirin, ji ber ku zarokên bi vê formê bi gelemperî ji bo heyamekê pêşve diçin û dûv re jîrektiyên ragihandinê û civakî yên "normal" winda dikin, di van demên dawî de bi kêmbûna çalakiya PKA û beşa katalîtîk a PKA ve girêdayî ye. c-îzoform. Dema ku piştî mirinê bi kontrolên otîstîkî yên ne-paşveçûyî re hate berhev kirin, kortikên pêşîn ên otîzma paşverû kêm çalakî û îfadeya PKA nîşan dan (Ji et al., 2011). Di herêmên din ên kortikal de cûdahî nehatin dîtin, ne jî di navbera otîzma ne-paşveçûyî û kontrolên ne-ototîk de cûdahî tune. Ji ber vê yekê, autîzma paşverû dibe ku bi fosforîlasyona proteînan bi navbeynkariya PKA-yê û îşaretkirina hundurîn a anormal ve were girêdan. Careke din, xebata me ji bo PKA-yê di fêrbûna operant de rolek girîng nîşan da, ku bi vê xebata dawî ya li ser otîzma paşverû re xweş li hev dicive.

Sendroma Rubenstein-Taybi (RTS) nexweşiyek autosomal serdest e ku ji ber mutasyonên gena proteîna girêdana CREB (CREBBP) pêk tê. Bejna kin, tiliyên tiliyên fireh, taybetmendiyên rûyî yên diyar, û zehmetiyên hînbûnê yên navîn û giran diyar dikin RTS (Bartsch et al., 2010). Ya girîng a girîng li vir pêwendiya eşkere di navbera fêrbûna operant, fonksiyona CREB, û RTS de ye. Dibe ku zarokên bi RTS dikarin ji EIBT an hin terapiya dermankolojîkî ya ku modulasyona CREB ya veguheztina genê gengaz dike, lêzêde dike, an li şûna wan digire sûd werbigirin. Fosforîlasyona CREB xuya dike ku fonksiyona IEG û senteza proteînên nû kontrol dike, û dibe ku plastîkiya neuralî ya ku bi fêrbûna operant ve girêdayî ye rêve bike.

Di dawiyê de, daneyên me û modela hundurîn pêvajoyên epigenetîk wekî berpirsiyarê xwezaya domdar a behreya operant destnîşan dike. Nêrîna meya hevpar a behremendiya operant wekî "damezrandina adetê", xwenîşandanên dubare yên başbûna xwebexş, û heyama bîranîna bêsînor a ku bi repertûarên operant ve girêdayî ye bi xurtî beşdarî vê ramanê dibe. Bi rastî, gelek tevgerên pirsgirêkê yên giran ji dermankirinê re pir nerazî ne, bi vî rengî rê li ber derfetên civakî yên sînorkirî, girtina kîmyewî, nexweşxane û sazûmankirinê vedike. Lêbelê, çînek berfireh a amûrên tespîtkirinê, ku bi gelemperî wekî "analîzkirina fonksiyonel a behreya pirsgirêkê" an "nirxandina tevgera fonksiyonel (FBA)" tê binav kirin, hatine pêşve xistin da ku têkiliyên kontrolê yên ji bo van behreyên giran nas bikin. Bi gelemperî, ev çînên tevgerê wekî çalak têne dîtin, ji hêla baldarî ve têne xurt kirin, gihîştina tiştên/çalakiyên bijartî, an revîn / dûrketina ji rewşên nedilxwaz (Lerman û Iwata, 1993). Digel vê agahdariya di dest de, derman dikare bi vî rengî were rêve kirin ku çavkaniyên alternatîf ên hêzdarkirinê an operatorên guncan ên alternatîf peyda bike ku wan şert û mercên xwestinê çêdike, potansiyel jî demek dirêj piştî fêrbûna operant a orjînal a behreya neguncaw. Ma gengaz e ku têgihiştinek mezintir a fêrbûna operant dikare armancên dermankoterapîkî peyda bike, mîna acetilasyona hîstone, ku windabûna operant zêde dike û / an fêrbûna operant nû pêşve dike?

Digel ku gelek ji van têgînan pir spekulatîf in, xebata Dr. Ann Kelley û hevkarên wî di warê fêrbûna operant de dibe ku bi kêmanî xweza û qursa tiryakê agahdar bike. Di heman demê de em dixwazin teorî û vedîtinên xwe dirêj bikin da ku alîkariya fêmkirina kêmasiyên fêrbûnê yên ku bi ASD, FXS û RTS re têkildar in, û her weha dijwariya ku bi hêza hin repertûarên kargêr ên bi pirsgirêk ên dijwar re têkildar in, bikin.

Footnotes

Çavkanî