Çalakiya balêriya tehlîdanê di tawanbariya dermankirinê de: rolên cuda yên rasterast û rasterast ên rêbazên navendî yên navîn (2011)

Pêşkêş

Dermanên îstismarkirinê hem di striatuma dorsal (dStr) û hem jî di strîatuma zikê de (nucleus accumbens, NAc) de guhertinên molekular û hucreyî yên hêzdar pêk tînin, û gelek ji van guhertinan di neuronên spîndar ên navîn (MSNs), neuronên projekirina sereke yên di dStr û NAc de pêk tên. 90-95% ji hemî neuronên li van herêman pêk tê. Lêbelê, lêkolîner heya van demên dawî nekaribûn bi zelalî rola cihêreng a her du celebên MSN-ê di fenomenên girêdayî tiryakê de diyar bikin. Du celebên MSN-ê bi dewlemendkirina wan a receptorê dopamine 1 (D₁) an receptorê dopamine 2 (D₂) û çend genên din jî (Gerfen û Ciwan, 1988; Gerfen et al., 1990; Le Moine et al., 1990, 1991; Bernard et al., 1992; Ince et al., 1997; Lobo et al., 2006, 2007; Heiman et al., 2008; gensat.org) û bi pêşbîniyên wan ên cihêreng bi riya gangliya kortîko-bazal (rêyên rasterast û nerasterast; Gerfen, 1984, 1992). Xebatên destpêkê pêşniyar kirin ku dermanên destavêtinê herî zêde bandorê li D₁+ MSNs, bi karanîna gelek agonîst û antagonîstên receptorên dopamine re di derheqê rolên fonksiyonel û molekulî yên her MSN-ê de di behreyên xelata derman de têgihiştinek girîng peyda dikin (Xwe, 2010). Lêbelê, metodolojiyên taybetî yên hucreyê yên heyî, di nav de mêşên nûçegihanên fluorescent ên ku GFP di binê D de diyar dikin.₁ an D₂ kromozomên çêkirî yên bakterî (BAC; Gong et al., 2003; Valjent et al., 2009; gensat.org), modelên mişkê yên şertî yên wekî bikaranîna mêşên transgenîk ên birêkûpêk ên tetracycline (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999), û mêşên transgenîk ku Cre-recombinase bi karanîna D₁ an D₂ BACs, kromozomên çêkirî yên hevîrtirşkê (YAC), an jî mişkên ku li hev xistin (Gong et al., 2007; Lemberger et al., 2007; Heusner et al., 2008; Parkitna et al., 2009; Valjent et al., 2009; Bateup et al., 2010; Lobo et al., 2010; gensat.org) û her weha veguheztina genê ya bi navbeynkariya vîrus-taybetî ya hucreyê (Cardin û yên din, 2010; Hikida et al., 2010; Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011), li ser bingehên molekulî yên rastîn ên her binkûrek MSN-ê û rêziknameya wan ji hêla dermanên îstismarê ve nihêrînek nû ya kûr peyda kirine (Table 1).

Table 1. Bandorên manîpulasyona genetîkî ya celeb-hucreyê di D₁+ û D₂+ MSN di modelên tiryakê de.

Vedîtinên vê dawiyê encamdana rolek serdesttir ji bo D₁+ MSN di hilberandina bandora bihêzkirin û hestiyarkirina dermanên îstismarkirinê de, digel ku pir guheztinên molekulî yên bihêz di van MSN-an de çêdibin. Mînakî, rûbirûbûna akût a psîkostimulantan bi xurtî gelek molekulên nîşankirinê di nav de FosB, ERK, c-Fos, û Zif268 di D-yê de vedigire.₁+ MSNs, dema ku kokaîna dubare bi tercîhî ΔFosB dike û di vê celeb-hucreyê de receptorên GABA û binbeşên din ên kanala ionê jî diguhezîne (Robertson et al., 1991; Ciwan et al., 1991; Berretta et al., 1992; Cenci û yên din, 1992; Moratalla et al., 1992; Hêv et al., 1994; Bertran-Gonzalez et al., 2008; Heiman et al., 2008). Wekî din, di DFosB, DARPP-32, an Nr3c1 (receptorê glucocorticoid) de astengkirin an zêde derbirîna molekulên taybetî.₁+ MSN bi gelemperî tevgerên narkotîkê yên ku têne dîtin dema ku ev guhertin bi rengek ne-hucreyê-taybetî têne çêkirin teqlîd dike, di heman demê de genên weha di D-yê de xera dike.₂+ MSN bi gelemperî dibe sedema bersivek berevajî (Fienberg et al., 1998; Kelz et al., 1999; Deroche-Gamonet et al., 2003; Zachariou et al., 2006; Ambroggi et al., 2009; Bateup et al., 2010). Lêbelê, em nikarin beşdariyek girîng a D₂+ MSN di adaptasyona dermanên îstismarkirinê de, ji ber ku rûdana kokaîn di her du binkûreyên MSN de vegotina genê diguhezîne (Heiman et al., 2008) û D₂- agonîst û antagonîstên receptorê di vekolînên behrê de bandorên xurt dikin (Xwe, 2010). Bi rastî, vedîtinên vê dawiyê destnîşan dikin ku adaptasyonên nîşana molekulî li D₂+ MSN bi hêz bersiva behremendiya heywanek li hember dermanên destdirêjiyê diguhezîne (Lobo et al., 2010). Encamên paşîn destnîşan kir ku windabûna TrkB (receptorê BDNF) di D₂+ MSNs di bersivên behrê yên mîna kokainê de wekî têkbirina tevahî TrkB ji NAc encam dide, ku ji bo rêgezek molekular di D-yê de ji bo yekem car rolek serdest a bijartî nîşan dide.₂+ MSN di navbeynkariya bandorên narkotîkên destavêtinê de.

Di dawiyê de, wêjeya dawîn eşkere dike ku her du MSN di tevgerên têkildarî narkotîkê de bandorên dijberî dikin, ku li wir aktîvkirina D₁+ MSN an astengkirina D₂+ MSN hesasiyeta heywanan a li hember dermanê îstismarkirinê zêde dike (Hikida et al., 2010; Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011). Van dîtinan bi rolên dijber ên her du MSN-an û rêyên wan ên rasterast û neyekser ên di ganglia bingehîn de di tevgerên motorê de hevaheng in (Alexander et al., 1986; Albin et al., 1989; Graybiel, 2000; Kravitz et al., 2010). Ev wêjeya dawîn bi ramana gelemperî re lihevhatî ye ku neurotransmission dopaminergic, ku ji hêla hemî dermanên destdirêjiyê ve tê çalak kirin, aktîvkirina glutamatergîk ya D hêsantir dike.₁+ MSN dema ku çalakkirina glutamatergîk ya D asteng dike₂+ MSN bi çalakiyên xwe yên li ser D₁ dijî D₂ receptorên dopamine (Wêne 1). Di vê vekolînê de, em agahiya heyî ya nîşana molekularî ya cihêreng a ku ji hêla van her du jêr-tîpên MSN-ê ve hatî pêşandan di derheqê rolên wan ên fonksiyonel û bersivên li hember dermanên destavêtinê de vedibêjin.

Figure 1. Hemî dermanên îstismarkirinê nîşana dopamînê di striatum de zêde dikin, ku dikare çalakiya glutamatergîk di du binkûreyên MSN-ê de bi rengek cûda modul bike.. Bi taybetî, kokaîn bi veguhezkarê dopamînê ve girêdide û pêşî li vegirtina dopamînê di nav termînalên neuronên dopamînê yên VTA digire. Çalakkirina G_s/_olf hevgirtî D₁ receptor çalakiya PKA zêde dike û Ca diguhezîne²⁺ û K⁺ rêgezên ku di van MSN-an de navbeynkariya glutamate ya "rew-dewletê" zêde bikin. Berevajî vê, çalakkirina G_i/G_o D₂-Receptor çalakiya PKA kêm dike û Ca diguherîne²⁺Na Na⁺, û K⁺ rêgezên ji bo kêmkirina glutamate navbeynkariya "dewleta jorîn". Vê yekê van MSN-an vedigerîne "rewşa xweya jêrîn".

Nîşana Receptorê Dopamine li D₁ dijî D₂ MSNs

Wekî ku berê hate destnîşan kirin, hemî dermanên destavêtinê têketina dopamînergîkî ya NAc û deverên mêjiyê lîmbîk ên têkildar çalak dikin (Volkow et al., 2004; Wise, 2004; Nestler, 2005). Mînakî, psîkostimulantên wekî kokaîn an amfetamîn rasterast li ser riya xelata dopamînergîk tevdigerin û bi veguhêzkarê dopamînê re tevdigerin: kokaîn veguhêzkar asteng dike û amfetamîn veguhêzkerê berovajî dike, her du kiryar jî dibin sedema avakirina dopamînê di synapse de ku dikare dopamînê li jêrê çalak bike. receptorên li ser neuronên armanc (Wêne 1). Her du MSN bi taybetî ji hêla dewlemendkirina D-yê ve têne cûda kirin₁ dijî D₂-receptor her çend lêkolînên RT-PCR yek-hucreyî diyar dikin ku D₁+ MSN astên kêm ên D-yê diyar dikin₂- wek receptor, D₃ û D₂+ MSN astên kêm ên D-yê diyar dikin₁- wek receptor, D₅ (Surmeier et al., 1996). Du MSN hewcedariya înnervasyona glutamatergîk heye ku çalakiya neuralî bimeşîne; dopamine berevajî van bersivên fonksiyonel bi teşwîqkirina celebên receptorên dopamine yên cihêreng modul dike: bi modulkirina erênî têketina glutamatergîk a excitatory bi D.₁ nîşana receptorê bi G_s an G_olf, ku adenylyl cyclase teşwîq dike û dibe sedema zêdebûna çalakiya PKA, di heman demê de ku dopamine bi neyînî vê têketinê bi D veguhezîne.₂-sînyala receptorê bi G_i û G_o ku adenylyl cyclase asteng dike û dibe sedema kêmbûna çalakiya PKA (Surmeier et al., 2007; Gerfen û Surmeier, 2011). Di rastiyê de, her receptor bandorên tevlihev li ser gelek riyên îşaretkirina jêrîn ên din dike. Di dema bêhnvedanê de, du binkûreyên MSN-ê bi gelemperî têne asteng kirin, ew di tiştê ku lêkolîneran jê re digotin rewşa jêrîn. Çalakiya sînaptîk a glutamatergîk a excitatory dikare MSN-an ji vê rewşa jêrîn azad bike û wan veguhezîne rewşek depolarîzetir (rewşa jorîn). Dopamine berevajî veguherîna glutamatergîk a dilşewat berbi rewşa jorîn modul dike. D₁ aktîvkirina PKA Cav1 L-type Ca zêde dike²⁺ çalakiya kanalê, K somatîk kêm dike⁺ çalakiya kanalê, û Cav2 Ca kêm dike²⁺ kanalên ku çalakkirina Ca kontrol dikin²⁺ girêdayî K⁺ Kanalên (SK), ku di van MSN-an de spiking zêde dibe (Surmeier et al., 2007; Gerfen û Surmeier, 2011). Bi berevajî, D₂ sînyala veguheztina jor-dewletê asteng dike, bi vî rengî rê li ber zêdebûna spikingê digire, bi kêmkirina Cav1 L-type Ca.²⁺ çalakiya kanalê û Nav1 Na⁺ çalakiya kanalê dema ku K⁺ herikîna kanalê (Surmeier et al., 2007; Gerfen û Surmeier, 2011; Jimar 1). Guhertinên weha berevajî di du MSN-ê de destnîşan dikin ku zêdebûna nîşana dopamînê ya ku ji hêla dermanên destavêtinê ve hatî derxistin divê çalakkirina glutamatergîk ya D zêde bike.₁+ MSN û çalakkirina glutamatergîk ya D kêm bikin₂+ MSN. Di rastiyê de, bersivên weha ji ber sedemên ku kêm têne fêm kirin pir cihêreng û tevlihev in. Ev mijar dê li jêr bêtir bête kirin.

Rola receptorên dopamînê di îstismara narkotîkê de tevlihev e û bi gelemperî nezelal e (Xwe, 2010). Li ser rola D₁ û D₂- agonîst û antagonîstên receptorê di modulkirina taybetmendiyên xelatkirinê û xwe-rêvebirina dermanên îstismarkirinê de, lêbelê, encam li gorî celebê agonîst/antagonîstê ku tê bikar anîn, celebê radestkirinê (pergal li hember herêma mejî-taybetî), û demê cûda dibe. dermankirinê (Xwe, 2010). Encamên weha bêtir ji hêla bandorên taybetî yên ne-striatal ve têne tevlihev kirin, wekî tevkariya D-ya pêş-synaptîk.₂-receptorên ji VTA an hebûna D₁ receptorên li gelek deverên din ên lîmbîk, û nebûna taybetmendiya agonîst/antagonîstên ku têne bikar anîn û her weha îfadeya D₁-like and D₂- receptorên mîna di her du binkûreyên MSN de wekî ku berê hate destnîşan kirin. Bi gelemperî, tê fikirîn ku D₁ receptor di taybetmendiyên xelatkirina seretayî yên dermanên destavêtinê de rolek serdesttir dilîzin, lê D₂- receptor di mekanîzmayên lêgerîna narkotîkê de rolek dileyzin (Self et al., 1996; Xwe, 2010). Lêkolînên bi D₁ receptor û D₂-Mişkên knokautê yên receptorê li ser rola van receptoran di du MSN-an de hin têgihîştinê peyda dikin. D₁ Mişkên nockout di bersiva kokainê de ji genên destpêkê yên yekser (IEGs) c-Fos û Zif268 înduksek hişk nîşan didin. xelata narkotîkê, û kêmkirina xwe-rêveberiya kokaînê û vexwarina etanol (Miner et al., 1995; Drago et al., 1996; Crawford et al., 1997; El-Ghundi et al., 1998; Cine et al., 2007). D₂ Mişkên nockout bandorên xelatkirinê yên li ser tiryak û kokainê û her weha kêmkirina vexwarina etanolê nîşan didin lê di girtina kokainê de kêmbûn tune (Maldonado et al., 1997; Cunningham et al., 2000; Risinger et al., 2000; Cine et al., 2002; Chausmer et al., 2002; Elmer et al., 2002; Welter et al., 2007). Daneyên weha ji bo D₁ û D₂-receptorên di du MSN-an de di gelek aliyên îstismarkirina narkotîkê de, lêbelê, qutbûn kêmasiya taybetmendiya striatal e û di destpêka pêşkeftinê de çêdibe, ji ber vê yekê mirov nikare herêmên din ên mêjî û celeb-hucre û faktorên pêşkeftinê di navbeynkariya van behreyan de red bike. Di dawiyê de, asta D₂/D₃ receptorên di striatumê de, wekî ku ji hêla wênekêşiya mêjî ve têne xuyang kirin, di nexweşên mirovî de bi taybetî di demên vekişînê de bûye nîşanek hevpar a tiryakê (Volkow et al., 2009). Rodens veguhestina genê ya bi navbeynkariya vîrusê ya D₂- receptorên ku NAc nîşan didin xwerêveberiya kokainê û vexwarina etanol kêm dike (Thanos et al., 2004, 2008). Van lêkolînan bi şêwazek hucre-cûre-taybet nehatine kirin, ji ber vê yekê em nekarin bandora gengaz a D.₂-Rêveberiya zêde ya receptorê ku bandorê li D₁+ MSN. Vê berhevoka daneyan hewce dike ku meriv berbi nêzîkatiyên bijartî ve biçe, di nav de manîpulasyonên taybetî yên hucreyê, herêmê-taybetî, û tewra manîpulasyonên taybetî yên demkî yên receptorên dopamînê ji bo baştir ronîkirina rolên wan ên fonksiyonel ên di du celebên MSN-ê de di tiryakê de.

Di dawiyê de, hate ragihandin ku D₂- Mişkên transgenîk ên homozygot BAC yên GFP asta îfadeya D zêde dikin₂-receptorê di striatumê de û hestiyariya behrê ya zêde û nîşana dopamînê ji D₂ agonîstan. Wekî din, hem homozygotes û hem jî hemzygotes bersivên behreyî yên li hember kokainê nîşan didin (Kramer et al., 2011). Ev lêkolîn hewcedariya pêkanîna taybetmendiya bikêrhatî ya D₁ û D₂ nûçegihanê fluorescent û xetên ajokera Cre. Lêbelê, piraniya daneyên ku di vê lêkolînê de hatine berhev kirin homozygotes bikar anîn, ku ne genotipa ceribandinê ya îdeal e ji ber ku 5-10% ji entegrasyonên transgene dibe sedema mutasyonên binavkirî.Meisler, 1992); Ji ber vê yekê, jenotîpa hemizygote jenotîpa ceribandinê ya pêbawertir e. Wekî din, vê lêkolînê ne kontrolên çolê yên çolê bikar anîn, lê kontrolên li ser paşverûyek wusa (Webstera Swîsre) ku ji Taconic hatî wergirtin bikar anîn, dema ku xetên wan ên transgenîkî ji GENSAT û MMRRC hatine wergirtin. Di dawiyê de, grûpek din bersivên behremendiya lokomotora kokainê ya normal li D₂-GFP hemizygotes (Kim et al., 2011). Ji ber vê yekê, lêkolînên pêşerojê ku bi karanîna kontrolên rast û genotipên rast têne bikar anîn divê bêne kirin da ku bi tevahî cûrbecûr xetên transgenîkî yên cûrbecûr-taybetî yên hucreyê yên berdest diyar bikin.

Nîşana Glutamate û GABA li D₁ dijî D₂ MSNs

Neronên spî yên navîn têketina glutamatergîk ji gelek deverên mêjî, di nav de korteksa pêşrû, amygdala, û hîpokampus, û têketina GABAerjîk ji navneuronên herêmî û belkî jî têketinên hevbeş ji MSN-yên din werdigirin. Rêziknameya netew a heyecan û astengker a MSN-ê bê guman di birêkûpêkkirina dewleta narkotîkê de pir girîng e, û naha li ser awayên tevlihev ên ku dermanên destavêtinê bi taybetî di NAc-ê de neurotransmissiona glutamatergîk diguhezînin, wêjeyek mezin heye (Pierce et al., 1996; Thomas et al., 2001; Beurrier û Malenka, 2002; Kourrich et al., 2007; Bachtell û Xwe, 2008; Bachtell et al., 2008; Conrad et al., 2008; Kalivas, 2009; Wolf, 2010). Her çend tê fikirîn ku MSN di serî de di bin şert û mercên bingehîn de bi çalakiya ajotina glutamate ya her du celebên hucreyê re di rewşek dakêşkirî de heye, di derheqê rêziknameya cûda ya ku di D-yê de pêk tê de agahdariya tixûbdar dimîne.₁ dijî D₂ MSNs.

Zêdekirina ΔFosB di D₁+ MSN (ji bo hûrguliyên bêtir li jêr binêre) bandorên xelatgir ên kokaînê zêde dike û astên Ca zêde dike²⁺-Binyekeya receptorê glutamate ya bêserûber, GluR2, di NAc de. Wekî din, veguheztina genê ya bi navgîniya vîrusê ya GluR2 ji NAc re bi heman rengî bandorên xelatgir ên kokainê zêde dike (Kelz et al., 1999). Lêbelê, nayê zanîn ka înduksyona GluR2 di bersivê de li ser derbirîna ΔFosB di D de tê dîtin.₁+ MSN di heman demê de ji van neuronan re jî taybetî ye, û zêdebinavkirina virusê ya GluR2 ne taybetmendiya hucreyê ye, ji ber vê yekê em nekarin encamên rasterast li ser fonksiyona GluR2 di van her du MSN-an de di xelata derman de derxînin. Heusner and Palmiter (2005) rola guhastina glutamatergîk ya NMDA di behreyên kokainê de bi vegotina yekîneyek NR1 nirxand, ku di porê de mutasyonek di nav porê de heye ku herikîna kalsiyûmê kêm dike, bi bijartî di D de.₁+ MSN. Vê komê destnîşan kir ku nebûna rêvegirtina NMDA li D₁+ MSNs pêşî li CPP-ya kokainê û hestiyariya lokomotora kokaînê digire, hewcedariya nîşana NMDA-yê di D-yê de ronî dike.₁+ MSN ji bo bandorên xelatdar û hestyar ên kokainê (Heusner û Palmiter, 2005). Wekî din, di van demên dawî de hate dîtin ku li D-yekîneya NR1 xistin₁+ MSNs hestiyarbûna amfetamînê kêm dike û ev fenotîp bi ji nû ve dabînkirina yekîneya NR1 li D hate rizgar kirin.₁+ MSN bi taybetî di NAc de (Beutler et al., 2011). Di dawiyê de, têkbirina binyekeya mGluR5, bi karanîna navbeynkariya RNA, li D₁+ MSN ti bandorek li ser taybetmendiyên xelatkirina destpêkê yên kokainê nake, lê vegerandina lêgerîna kokainê ya ku ji ber çavan hatî çêkirin kêm dike (Novak et al., 2010). Dema ku van daneyan ji bo nîşankirina glutamatergîk di D de rolên berbiçav eşkere dikin₁+ MSN, xebata pêşerojê hewce ye ku pergalên glutamatergîk li D₂+ MSN. Lêkolîna pêşeroj divê her weha binirxîne ka modulasyona van jêr-yekeyên receptorên glutamate yên di du binkeyên MSN-ê de çawa bandorê li guhertinên synaptîk ên strukturî dike ku di NAc de piştî dermanên destavêtinê têne dîtin (Dietz et al., 2009; Russo et al., 2010), nemaze guheztinên dendrîtîk ên ku piştî vegirtina kokainê bi bijartî li D₁+ MSN (Lee et al., 2006; Kim et al., 2011) ya ku dibe ku bi zêdebûna tîrêjên postsynaptîk ên dilşewat ên piçûktir ên ku di D-yê de têne dîtin re têkildar be₁+ MSN (Kim et al., 2011). Balkêş e, induction ΔFosB di D₁+ MSN rasterast bi van adaptasyonên dendrîtîk ên piştî kokaîna kronîk re têkildar e (Maze et al., 2010).

Berevajî glutamate, kêmasiya lêkolînê li ser fonksiyona GABA di du MSN-an de di modelên tiryakê de heye, ku ecêb e ku hem etanol û hem jî benzodiazepines bandorên GABA zêde dikin û her du MSN wekî ku li jor hatî destnîşan kirin têketinên GABAergîkî yên hişk digirin. Di heman demê de delîlên girîng hene ku bi kêmî ve piştî rûdana kokainê ya kronîk di NAc de astengkirina zêdekirî (White et al., 1995; Peoples et al., 1998; Zhang et al., 1998; Thomas et al., 2001; Beurrier û Malenka, 2002). Heiman et al. (2008) Di du MSN-an de piştî rûxandina kronîk a kokaînê û balkêş e, pêvajoya biyolojîkî ya herî guherî ya di D₁+ MSN sînyala GABA bû. Bi taybetî, li ser GABA-ê verastkirinek xurt hebû_A jêr yekîneyên receptor Gabra1 û Gabra4 û her weha GABA_B jêr-yekeya receptorê Gabrb3, û vê komê dît ku kokaîna kronîk frekansa herikên postsynaptîk ên astengdar ên piçûk ên GABAergîkî yên piçûktir (mIPSC) li D zêde dike.₁+ MSN (Heiman et al., 2008). Ji hêla din ve, komeke din vê dawiyê destnîşan kir ku kokaîna kronîk bi kêmbûna frekansa û mezinahiya mIPSCs di D1+ MSNs de dibe sedema bersivek berevajî.Kim et al., 2011). Lêbelê, koma paşîn di D-yê de hestiyariya membranê kêm nîşan da₁+ MSNs piştî kokainê ya kronîk, ku dikare bibe bertekek tonek GABA ya zêdekirî û bi nirxandina zeviyê ya astengkirina zêde ya di NAc-ê de piştî rûdana bi kokainê kronîk re hevaheng e. Digel vê yekê, cûdahiyên weha di navbera her du koman de bi tenê ji ber dema rûbirûbûna kokaîn û vekişînê be. Bi gelemperî, pêdivî ye ku meriv fonksiyona glutamatergîk û GABAergîk di du MSN-an de bersivê bide dermanên îstismarkirinê lêkolîn bike û zevî naha bi çavkaniyên ku lêkolînek bi vî rengî ya hucreyê- û-taybetî-herêmê mimkun dike.

Nîşana Receptorên Din li D₁ dijî D₂ Bincureyên MSN

Du MSN ji bilî receptorên dopamine di receptorên din ên G-proteîn-hevkirî de bi rengek cûda têne dewlemend kirin. D₁+ MSN astên bilind ên receptorê acetilcholine muscarinic 4 (M₄; Bernard et al., 1992; Ince et al., 1997) û D₂+ MSN di her du receptorên adenosine 2A de dewlemend dibin (A_2A; Schiffmann et al., 1991; Schiffmann û Vanderhaeghen, 1993) û receptorê G-proteîn-hevgirtî 6 (Gpr6; Lobo et al., 2007; gensat.org). M₄ bi G ve girêdayî ye_{i / o}, ku dê bersivek berevajî bide, li gorî D₁ receptorên, li D₁+ MSN bi astengkirina çalakiya cAMP/PKA. Bi rastî, D₁+ MSN bijartî M₄ knockout hestiyariya behrê ya zêde ya li hember kokaîn û amfetamînê nîşan da (Jeon et al., 2010). Wekî din, lêkolînên dawîn ên ku bi karanîna receptorek sêwirandî ku bi taybetî ji hêla dermanek sentetîk (DREADDs) ve hatî çalak kirin, destnîşan kirin ku aktîvkirina DREADD Gi/o-hevgirêdana mirovî M.₄ receptor (hM₄D) di D₁+ MSNs hesasiyeta behrê ya ji amfetamînê re kêm kir, digel ku bersiva berevajî li D₂+ MSN (Ferguson et al., 2011). Daneyên bi vî rengî rola dijberî ya M₄ receptorên li D₁+ MSN di îstismara narkotîkê de. Her weha, ji ber ku hM₄D receptor bi hêz van MSN-an asteng dike, daneyan di derheqê bandora çalakiya guhezbar a van her du MSN-an de di karanîna narkotîkê de, ku dê li jêr bêtir were nîqaş kirin, têgihiştinek peyda dike.

Herdu jî A_2A û Gpr6 bi G re bi erênî ve girêdayî ne_s/G_olf proteîn, rola wan di dijberiya D₂-receptor di D₂+ MSN. Bi rastî, stimulasyona A_2A receptoran hate destnîşan kirin ku hem pêşveçûn û hem jî vegotina hestiyariya kokaînê kêm dike (Filip et al., 2006), destpêkirina xwerêveberiya kokaînê asteng dike (Knapp et al., 2001), û dijberiya vegerandina lêgerîna kokainê ya ku ji hêla kokaînê ve hatî derxistin, D₂-Stimulasyona receptor, an nîşanên bi şertê kokainê (Bachtell û Xwe, 2009). Ji ber ku Gpr6 di D de jî dewlemend dibe₂+ MSN (Lobo et al., 2007), divê rola wê di fonksiyonên behreyî yên striatum de were nirxandin. Heya nuha, hate destnîşan kirin ku ew bandorê li fêrbûna amûran dike (Lobo et al., 2007) lê rola wê di modelên îstismara narkotîkê de hîn ne diyar e.

Receptorê cannabinoid 1 (CB1) li seranserê pergala nervê ya navendî bi gelemperî tête diyar kirin (Mackie, 2008), ji ber vê yekê dijwar e ku meriv rola rastîn a herêmên taybetî yên mêjî û celebên hucreyê di navbeynkariya tiryakê Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) de veqetîne. Di van demên dawî de, jêbirina CB1 ji D₁+ Hat dîtin ku MSN bi hûrgulî bandorê li bersivên behreyî yên li ser THC dike, tevî bandorên hişk ên di hîpolokomosyona ku ji hêla THC ve hatî çêkirin, hîpotermî, û analjeziyê (Monory et al., 2007). Dê balkêş be ku meriv fonksiyona receptorê cannabinoid li D₂+ MSN ji ber ku ev MSN depresyona dirêj-dirêj a bi navbeynkariya endocannabinoid (eCB-LTD) diyar dikin, ku hewceyê dopamine D dike₂-çalakkirina receptor (Kreitzer û Malenka, 2007).

Receptorê glucocorticoid, Nr3c1, di heman demê de bi berfirehî di CNS û derdor de jî tê xuyang kirin. Derxistina glukokortîkoidê ya ku ji stresê ve hatî veguheztin dikare tevgerên neadaptive, tevî tiryakê, xurt bike (Frank et al., 2011). Bi taybetî, astengkirina nîşana glucocorticoid di D₁+ MSN bi jêbirina Nr3c1 motîvasyona van mişkan ji bo xwerêvebirina kokainê kêm kir, û ev yek bi daneyên berê re ku Nr3c1 ji tevahiya mêjî hate jêbirin (Ambroggi et al., 2009). Van daneyan bi vedîtinên din ên ku di vê vekolînê de hatine vegotin re hevaheng in, ku ji bo D-yê rolek serdest destnîşan dikin₁+ MSN di navbeynkariya gelek bandorên dermanên destavêtinê de.

Di dawiyê de, me vê dawiyê sînyala BDNF di her du MSN-an de qut kir û receptorê wê TrkB bi bijartî ji her binkûrek MSN jêbirin. Me bandorên berevajî li ser tevgerên ku bi kokaîn têne derxistin dîtin: çalakiya lokomotor a bi kokaîn ve hatî çêkirin û vegirtina CPP ya kokainê piştî jêbirina TrkB ji D zêde bû.₁+ MSN, lê piştî jêbirina ji D₂+ MSN (Lobo et al., 2010). Balkêş e, jêbirina TrkB ji D₂+ MSN bandorên jêbirina tevahî ya TrkB ji NAc û her weha têkbirina nîşana BDNF ji VTA-yê teqlîd dike (Horger et al., 1999; Graham et al., 2007, 2009; Bahi et al., 2008; Crooks et al., 2010). Bi vî rengî ev vedîtin ji bo yekem car rola serdest a kaskadeyek nîşankirinê li D₂+ MSN di navbeynkariya bandorên narkotîkek xirabkirinê de. Rola sereke ya D₂+ MSN di navbeynkariya bandorên BDNF-ê yên li ser tevgerên kokainê de ne ecêb e ji ber ku hem mRNA TrkB û hem jî proteîn di D de dewlemend in.₂+ MSN (Lobo et al., 2010; Baydyuk et al., 2011). Guhertinên behrê yên ku di van mişkan de hatine dîtin bi çalakiya neuronal a di D₂+ MSN li ser hilbijarkek bijartî ya TrkB. Van dîtinan me teşwîq kir ku em teknolojiya optogenetîk bikar bînin da ku bi rengek bijartî çalakiya MSN-ê di xelata kokaînê de manîpule bikin (li jêr binêre).

Faktorên Veguheztinê di D₁ dijî D₂ MSNs

Delîlên herî berbiçav ên ji bo rola bihêztir a D₁+ MSN-yên di îstismara narkotîkê de ji edebiyatê tê ku induksiyona molekulên nîşana hundurîn dinirxîne. Wekî ku li jor hate destnîşan kirin, dozên akût ên psîkostimulantan îfadeya IEG-ê vedigirin, di nav de c-Fos, Zif268 (Egr1), û FosB di serî de di D.₁+ MSN di NAc û dStr (Robertson et al., 1991; Ciwan et al., 1991; Berretta et al., 1992; Cenci û yên din, 1992; Moratalla et al., 1992; Bertran-Gonzalez et al., 2008). Ev induction çalakkirina D hewce dike₁ receptor, û taybetmendiya celeb-hucreyê ya vegirtina IEG-ê di bersiva kokainê ya akût de vê dawiyê bi karanîna D hate pejirandin.₁-GFP û D₂- Mişkên nûçegihanê GFP (Bertran-Gonzalez et al., 2008). Balkêş e, pejirandina kokainê ya c-Fos di serî de di D.₁-GFP li seranserê striatumê bi induksiyonek piçûk di D₂-GFP MSN-ên tenê di dStr de bi karanîna paradîgmayek girêdayî-girêdayî hate pejirandin (mişk li derziyek nû ya li derveyî qefesa mala xwe hatine derzî kirin). Wekî din, lêkolînek berê bikar tîne di rûniştinê de hîbrîdîzasyon di mişkan de di heman demê de înduksiona c-Fos li D₁+ û D₂+ MSN-yên di dStr de, her çend di vê lêkolînê de grafikên bargiran ên nûner hejmarek D-yê mezintir nîşan didin₁+ C-Fos neuronên erênî (Ferguson et al., 2006). Balkêş e, ev lêkolîn di D-ê de induksiyonek c-Fos-a girîng zêdekirî eşkere dike₂+ MSN di dStr de piştî windakirina ERK1, ku bi dîtinên me yên induction c-Fos-ê di D-yê de hevaheng e.₂+ MSN bi taybetî di şêlê NAc de piştî têkçûna nîşana BDNF ya ku tê zanîn ku çalakiya ERK zêde dike (Lobo et al., 2010). Lêbelê, di her lêkolînê de bersivên behrê yên berevajî yên kokainê hatin dîtin, ku dibe ku induction c-Fos di D de nîşan bide.₂+ MSN-yên di dStr li hember şêlê NAc. Di dawiyê de, wêjeya berê bikar anîn di rûniştinê de hîbrîdîzasyon/immunohistochemistry di mişkan de destnîşan kir ku psîkostimulantên akût dikarin c-Fos di her du MSN-yan de wekhev derxînin dema ku derman di hawîrdorek nû de tê dayîn (Badiani et al., 1999; Uslaner et al., 2001a,b; Ferguson û Robinson, 2004) û rêveberiya kronîk a amfetamînê tê ragihandin ku bi rengek bijartî c-Fos di D de vedigire₂+ MSN (Mattson et al., 2007). Van encamên cihêreng dikarin ronîkirina prosedurên ceribandinê yên ku hatine bikar anîn bin (di rûniştinê de hîbrîdîzasyon li hember mişkên nûçegihanê GFP) an jî ji ber celebên heywanan be ku wekî ceribandinên paşîn ên mişk bikar anîne.

Di van demên dawî de, lêkolîneran bi genetîkî neyronên ku bi naveroka kokainê ve girêdayî ne, c-Fos aktîfkirî di mişkan de bi karanîna celebkirina hucreya aktîfkirî ya fluorescence (FACS) nîşankirî profîl kirin û destnîşan kirin ku neuronên c-Fos+ di D-yê de dewlemend in.₁+ Gena MSN, prodynorphin (Pdyn), lê asta D-yê kêmtir e₂ û A_2A, hem D₂+ genên MSN (Guez-Barber et al., 2011), pêşniyar dike ku neuronên aktîfkirî yên c-Fos + di serî de ji D pêk tê₁+ MSN. Wekî din, vê komê berê destnîşan kir ku c-Fos-ê ku MSN-ê vedibêje ji bo vê hişmendiya girêdayî-girêdayî girîng e, ji ber ku rakirina van neuronan vê fenotîpa behrê radike (Koya et al., 2009). Her çend daneyên berê destnîşan kirin ku înduksasyona c-Fos-a-girêdayî kokaîn di her du D-yê de pêk tê₁+ û D₂+ MSN di mişkan de, encamên nûtir bi vedîtinên ku tê de jêbirina c-Fos bi bijartî ji D re têkildar in.₁+ MSNs di mişkan de hestiyariya lokomotorê ya ku bi kokainê ve hatî çêkirin sist dike (Zhang et al., 2006). Wekî din, vê komê dît ku jêbirina c-Fos li D₁+ MSN guheztinên stûna dendrîtîk ku bi gelemperî ji hêla kokainê ve di NAc-ê de têne çêkirin sist dike, û rola c-Fos di navbeynkariya van guhertinên plastîkbûna synaptîk de destnîşan dike. Di dawiyê de, komê di vegirtina kokaîn CPP de ti guhertin nedît, lê dît ku windakirina c-Fos di D₁+ MSNs pêşî li windabûna CPP ya kokainê girt. Daneyên weha rolek dînamîkî ji bo induction c-Fos di D de destnîşan dikin₁+ MSN, lêbelê, meriv nikare bandorên cihêreng ên di asta behrê de wekî ku ji hêla çend deverên din ên mêjî yên lîmbîk ên ku D-yê diyar dikin ve têne navbeynkar red bike.₁ receptor

IEG-ya din a ku bi berfirehî di du celebên MSN de hatî lêkolîn kirin FosB ye. Têkiliya tûj a kokainê FosB di D de çêdike₁+ MSN (Berretta et al., 1992), di heman demê de rûdana kronîk ΔFosB, hilberek domdar a gena FosB-ê ku ji hêla veqetandina alternatîf ve hatî hilberandin, dike.Hêv et al., 1994; Nestler et al. 2001; Nestler, 2008), li D₁+ MSN (Nye et al., 1995; Moratalla et al., 1996; Lee et al., 2006). Vedîtinên bi vî rengî bi gelek dermanên din ên îstismarkirinê û her weha bi xelatên xwezayî yên wekî xwarin, seks, û rêvekirina çerxê têne dîtin. Mînakî, bazdana çerxa kronîk, ku xelatek xwezayî ye (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett et al., 2000), ΔFosB di D de çêdike₁+ MSN lê ne D₂+ MSN (Werme et al., 2002). Ji bo bidestxistina têgihîştina fonksiyonel a rola ΔFosB di du MSN-yan de, koma me xetên NSE-tTa, bi navên 11A û 11B, ku derbirrîna transgene rasterast ji D-yê re derdixin çêkirin.₁+ an D₂+ MSNs, bi rêzê (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999; Werme et al., 2002). Mişkên Xeta 11A yên ku bi xeta Tet-Op ΔFosB re derbas bûne bersivên zêde li ser bandorên xelatdar û lokomotor ên kokainê nîşan didin (Kelz et al., 1999), ku di D-ê de bi induction ΔFosB re hevaheng e₁+ MSN (Nye et al., 1995; Moratalla et al., 1996). Wekî din, van heman mişkan xelata morfînê zêde kirin (ji hêla CPP ve hatî nirxandin) û her weha analjeziya morfînê kêm kir û tolerasyona morfînê zêde kir, dema ku mêşên 11B Tet-Op ΔFosB di xelata morfînê de ti guhertinek nîşan nadin. Zêdebûna antagonîstek neyînî ya serdest a ΔFosB bandorên berevajî yên ku bi ΔFosB têne dîtin çêdike, her çend ev modela mişkî D-yê cuda nake.₁ dijî D₂ MSN (Peakman et al., 2003). Bi hev re, van daneyan bêtir rola induction ΔFosB di D₁+ MSN wekî lîstikvanek molekularî ya girîng di taybetmendiyên xelatgirên dermanên destavêtinê de (Zachariou et al., 2006). Ev diyarde di behreyên din ên xelatkirinê de jî tê dîtin, nemaze, bazdana çerxê: Mişkên 11A Tet-Op ΔFosB tevgera gerandina çerxê zêde dikin, lê mêşên 11B Tet-Op ΔFosB bazdana çerxê kêm dikin (Werme et al., 2002). Vedîtina ku induction ΔFosB di D₁ MSN-ê xelatê pêşdixe bi vedîtinên vê dawiyê re hevaheng e ku ev induksiyonek bijartî ya celeb-hucreyê di heman demê de bersivên berxwedanê li hember stresa kronîk jî pêşve dike (Vialou et al., 2010). Di dawiyê de, vegirtina kronîk a kokaînê ya ΔFosB li D₁+ MSNs hate destnîşan kirin ku bi zêdebûna zexm a demdirêj a di dendikê dendikî de (Lee et al., 2006) û di van demên dawî de ΔFosB di NAc de hate xuyang kirin ku di navbeynkariya zêdebûna dendika dendikê de li vê devera mêjî hem hewce û hem jî têr bû (Maze et al., 2010). Daneyên bi vî rengî ji bo ΔFosB di D de rolek piştgirî dikin₁+ MSN di navbeynkariya aliyên xelatgir ên narkotîkên destavêtinê û xelatên xwezayî û her weha guhertinên plastîk ên binesaziyê yên pê re. Daneyên di heman demê de destnîşan dikin ku induction of ΔFosB li D₂+ MSN encamên neyînî dide teşwîqên xelatdar. Ji ber ku induction ΔFosB di D₂+ MSNs di bersivdana stresa kronîk û rûbirûbûna dermanê antîpsîkotîk de tê dîtin (Hiroi û Graybiel, 1996; Perrotti et al., 2004), lêkolînên din ên çalakiyên paşîn hewce ne.

Molekulên din ên sînyala hundurîn li D₁ dijî D₂ MSNs

Yek molekulek îşaretkirinê ku di du MSN-an de di çarçoweya îstismarkirina narkotîkê de baş hatî lêkolîn kirin, proteîn kinase, ERK (kinaza têkildarî nîşana derveyî hucreyî ye). Rûbirûbûna akût an kronîk a bi kokaînê re ERK fosforîlate (pERK), forma aktîfkirî ya proteînê, di NAc û dStr de di D de vedigire.₁+ MSN-yên ku D bikar tînin₁-GFP û D₂-GFP BAC mişkên nûçegihan transgenîk (Bertran-Gonzalez et al., 2008) û ev bersiv bi navbeynkariya D₁ receptors (Valjent et al., 2000; Lu et al., 2006). Vê komê her weha destnîşan kir ku pMSK-1 (phospho-MAP û kinase-1-ê ya aktîfkirî ya stresê) û hîstone H3, her du jî hedefên nîşana pERK-ê, di pERK-ê de ku D-yê tê de heye bi hêz têne çêkirin.₁+ MSNs piştî rûdana akût a kokainê û bi hûrgulî piştî kokainê kronîk zêde bûne (Bertran-Gonzalez et al., 2008). pERK di heman demê de bersivek ji morfîna kronîk re jî çêdibe, bi taybetî, pERK bi xurtî di D de tête çêkirin.₁+ MSN û bi hûrgulî li D₂+ MSN-yên di şêlê NAc de piştî vekişînê di bersivê de li ser têkiliya-taybetî ya bi morfînê (Borgkvist et al., 2008). Rola fonksiyonel a rastîn a pERK di tiryakê de dimîne ku were destnîşankirin. Dermankirina dermannasî ya bi frendêrên ERK-ê re hate destnîşan kirin ku xelata kokainê kêm dike, lêbelê, têkçûnek ERK1 xelata kokainê xurt dike, û destnîşan dike ku frendêrên ERK bi tercîhî dikarin bandorê li ERK2 bikin. Di van demên dawî de, me destnîşan kir ku çalakkirina optogenetîk ya D₁+ MSN-yên di NAc de, ku bersivên xelatdar ên heywanan li ser kokainê zêde dike, hem pERK1 û hem jî pERK2 bi hêz kêm dike. Lêkolînên pêşerojê ku îfadeya ERK-ê bi rengek hucreyek-taybetî manîpule dikin hewce ne ku bi tevahî rola fonksiyonel a nîşankirina ERK-ê di du MSN-an de di îstismara narkotîkê de çareser bikin.

DARPP-32 molekulek îşaretek din e ku di bersiva dermanên destdirêjiyê de bi berfirehî hatî lêkolîn kirin. Tê zanîn ku psîkostimulantên akût dibin sedema fosforîlasyona PKA ya DARPP-32 li threonine 34 (T34), û dibe sedem ku ew bibe astengkerek bihêz a proteîna fosfataza 1 (PP-1), ku rewşa fosforîlasyonê ya gelek proteînên bandorker, di nav de faktorên transkripsiyonê, receptorên ionotropîk, û kanalên ion (Greengard et al., 1999). Lêbelê, heya van demên dawî, ne diyar bû ku kîjan jêr-type MSN navbeynkariya vê guherîna biyokîmyayî dike. Greengard et al. (1999) modelên mişkê yên transgenîk ên BAC çêkirine ku nirxandina fosforîlasyona DARPP-32 di D de pêk tîne.₁+ an D₂+ MSN bi vegotina guhertoyên nîşankirî yên DARPP-32 bi karanîna D₁ an D₂ BAC destûr didin ku immunoprecipitation DARPP-32 ji her binkûrek MSN. Van lêkolînan destnîşan kirin ku dermankirina akût a kokainê fosforîlasyona T34 li D₁+ MSNs û fosforîlasyona threonine 75 (T75) ji hêla Cdk5 ve, ku nîşana PKA-yê asteng dike, bi bijartî di D-yê de vedigire.₂+ MSN (Bateup et al., 2008). Di dawiyê de vê komê destnîşan kir ku jêbirina DARPP-32 ji her binkûrek MSN-ê bi karanîna D₁-Cre û D₂-Mişkên transgenîkî yên Cre BAC rê li ber rêziknameya berevajî ya çalakiya lokomotor a ku ji hêla kokaînê ve hatî çêkirin vedigire (Bateup et al., 2010). Windakirina DARPP-32 ji D₁+ MSN bandorên lokomotor ên kokainê kêm kirin, ku daneyên berê dinirxîne û têkçûnek giştî ya DARPP-32 dinirxîne (Fienberg et al., 1998), di heman demê de windakirina DARPP-32 ji D₂+ MSN bersivên lokomotor ên kokaînê zêde kirin. Daneyên bi vî rengî delîlên berbiçav ji bo rolên cihêreng ên DARPP-32 di du MSN-yan de di bersivdayîna dermanên destavêtinê de peyda dikin û girîngiya rêbazên hucre-cûre-taybetî destnîşan dikin da ku bi tevahî tevkariya van her du celebên neuronal di tiryakê de fam bikin.

Çalakiya Modulkirina D₁ an D₂ MSNs

Modulkirina rasterast çalakiya du binkûreyên MSN-ê di van demên dawî de li ser rola molekular û fonksiyonel a D-yê nihêrînek nû peyda kiriye.₁ û D₂ MSN di tiryakê de. Me amûrên optogenetîk ên bi vektorek adeno-girêdayî viral (AAV) ya bi şert (ango, bi Cre-girêdayî) ve ku kanala kationê ya aktîfkirî ya ronahiya şîn, kanalorhodopsin-2 (ChR2) îfade dike, bikar anîn. Me vektor, an kontrolek, di NAc ya D de derzî kir₁-Cre an D₂-Mişkên transgenîk BAC Cree û dûv re herêma derzîkirî bi ronahiya şîn teşwîq kirin da ku D bi bijartî çalak bike.₁+ dijî D₂+ MSN di çarçoveya CPP ya kokainê de. Me dît ku çalakkirina D₁+ MSN înduksîyona CPP ya kokainê xurt dike, lê çalakkirina D₂+ MSNs vê înductionê asteng dike (Lobo et al., 2010). Wekî ku berê hate destnîşan kirin, me dema ku TrkB bi bijartî ji van binkûreyên MSN-ê hate jêbirin, me heman bandorên behrê dît: piştî jêbirina TrkB ji D-ya kokaîn CPP û çalakiya lokomotorê zêde kirin.₁+ MSN, û piştî jêbirina TrkB ji D-yê CPP û çalakiya lokomotor a kokaînê kêm kirin₂+ MSN. Çalakiya hevpar a muhtemel a têkbirina TrkB û stimulasyona optogenetîk li D₂+ MSN çalakiya wan a zêde ye, ji ber ku jêbirina TrkB ji van hucreyan rehetbûna wan a elektrîkê zêde dike. Wekî ku berê hate behs kirin, me piştî jêbirina TrkB ji D jî kêmbûnek xurt a pERK dît₁+ MSN. pERK hedefek jêrîn a nîşana BDNF-ê ye, ji ber vê yekê, bandorên behrê yên hevpar ên piştî jêbirina TrkB ji D-yê têne dîtin.₁+ MSNs û ji çalakkirina optogenetîk a van hucreyan dibe ku ji ber bandorên lihevhatî yên li ser çalakiya pERK be. Lêbelê, xebata pêşerojê hewce ye ku ji bo destnîşankirina bingehên molekular ên rastîn, hevpar ên ku bandorên behrê yên ku piştî têkbirina nîşana BDNF û kontrola optogenetîk a van her du binkûreyên neuronal têne dîtin, birêve dibin.

Komên din amûrên cihêreng bikar anîne da ku çalakiya du MSN-ê di modelên karanîna narkotîkê de modul bikin. Hikida et al. (2010) vektorên AAV bikar anîn da ku faktora transkripsiyonê ya tetracycline-represîv (tTa) bi karanîna maddeya P (a D) îfade bikin.₁+ Genê MSN) an enkephalin (a D₂+ Genê MSN) pêşverû. Van vektoran di nav NAc a mişkan de hatin derz kirin, ku tê de zincîra sivik a toksîna tetanusê (TN) - toksînek bakterî ya ku proteîna bi vezîkula synaptîk, VAMP2 veqetîne - ji hêla hêmana bersivdar-tetracycline ve hate kontrol kirin, da ku bi rengek bijartî veguheztina synaptîk di her yekê de betal bike. Bintype MSN. Li gorî nêzîkatiya meya optogenetîk, van daneyan rola D₁+ Çalakiya MSN-ê di zêdekirina CPP-ya kokainê û her weha çalakiya lokomotorê ya kokaîn-ê de, ji ber ku veguheztina synaptîk li D-yê betal kir₁+ MSN herdu bandorên behrê kêm kirin. Berevajî lêkolînên optogenetîk, nivîskaran piştî betalkirina veguheztina synaptîk di D de tu guhertin di CPP-ya kokainê de nedîtin.₂+ MSNs, lê di bersiva du rûdanên kokainê yên pêşîn de çalakiya lokomotorê ya ku ji hêla kokaînê ve hatî çêkirin kêm kir. Balkêş e, vê komê destnîşan kir ku neçalakkirina D₂+ MSN-an di navbeynkariya tevgerên nerazî de rolek kûrtir lîstin.

Wekî berê berê got Ferguson et al. (2011) Vektorên virusa herpes simplex (HSV) bikar anîn da ku GPCR-ya endezyarkirî (a G_{i / o}-Muskarînîka mirovî ya hevgirtî M₄ receptorê sêwiraner ku bi taybetî ji hêla dermanek sêwirandî, hM ve hatî çalak kirin₄D) ku ji hêla lîgandek wekî din ve ji hêla dermankolojîkî ve bêhêz ve tête çalak kirin ku bi karanîna promotorên enkephalin û dynorphin bikar tîne da ku D bi bijartî bêdeng bike.₁+ an D₂+ MSN di dStr. Nivîskaran destnîşan kirin ku bi demkî veqetandina D₂+ Çalakiya MSN-ê ya di dStr de hestiyarbûna amfetamînê hêsantir kir, di heman demê de ku dilşewatiya D kêm dike₁+ MSN-ê domdariya hestiyariya ku ji hêla amfetamîn ve hatî çêkirin xera kir. Di dawiyê de, rakirina D₂+ MSN-yên di NAc-ê de di temenên mezin de bi karanîna receptorê toksîna diptheria bandora xelatkirina amfetamînê zêde dike (Durieux et al., 2009). Daneyên weha li gorî dîtinên me yên optogenetîk in, û bi hev re rolên dijber ên D₁+ dijî D₂+ MSN di tiryakê de, bi D₁+ MSN-yên ku hem xelat û hem jî bersivên hestiyar ên psîkostimulant û D₂+ MSN van behreyan dihejînin.

Pêşerojên Pêşeroj

Qad ji bo têgihiştina rola hilbijartî ya D₁+ û D₂+ Bintypên MSN-ê di NAc û dStr de di navbeynkariya bandorên narkotîkên destavêtinê de. Bi taybetî, amûrên nû yên pêşkeftî yên ku manîpulasyona hilbijartî ya van celeb-hucreyan gengaz dikin, di bidestxistina piraniya van agahdarî de rolek serdest lîstine. gavên pêşeroj çi ne? Ji ber ku adaptasyonên molekulî yên bingehîn ên di modelên tiryakê de ne statîk in, lê pir dînamîk in, girîng e ku meriv jêhatîbûna hilbijartî manîpulekirina molekulên îşaretkirinê yên balkêş di D-yê de pêş bixe.₁+ dijî D₂+ MSN bi awayek demkî rast. DREADD û amûrên optogenetîk dikarin bi vê manipulasyona pîvana demê re bibin alîkar. Lîgandên DREADD dikarin di qursên demên cûda de li seranserê paradîgmayên behremendiya narkotîkê werin rêvebirin da ku rola bijartî ya receptorên nîşangiran di du MSN-ên di modelên derman de parve bikin. Bi taybetî amûrên optogenetîk rêgezek zehf hêzdar peyda dikin ku bi demkî ne tenê çalakiya neuronal lê bi karanîna OptoXR-ê nîşana receptorê-proteîn-hevkirî jî birêkûpêk dike.Airan et al., 2009), nîşana glutamatergîk (Volgraf et al., 2006; Numano et al., 2009), îşaretkirina GABAergîk, û tewra hin molekulên nîşankirina hundurîn jî (Wu et al., 2009; Hahn û Kuhlman, 2010). Di dawiyê de, dibe ku meriv van kapasîteyên bi rêziknameya optogenetîk a çalakiya transkrîpsiyonê dirêj bike. Di heman demê de, amûrên optogenetîkî ji bo yekem car gengaz dike ku meriv bandora têketinên taybetî yên li ser striatumê lêkolîn bike û diyar bike ka ev têketin bi awayên bijartî li D-yê dikevin.₁+ dijî D₂+ MSN (Higley û Sabatini, 2010). Qabiliyeta kontrolkirina îşaretkirin û taybetmendiyên molekulî yên bi çareseriyek demkî ya mezin dê bihêle ku gavên mezin ber bi têgihiştinek berfirehtir a du binkûreyên MSN, û binecureyên hucreyên din ên di NAc û dStr de, di navbeynkariya qursa demê û qonaxên cûda yên derman de bêne avêtin. peywendî.

Têkoşîna Interest Interest

Nivîskaran ragihand ku lêkolînê di nebûna betal an bazirganî yan têkiliyên fînansî de pêk hatibû ku dibe ku wekheviyek dijwar a giyanî.

Çavkanî