Mekanîzmayên transcriptional ên dermankirinê (2012)

PÊŞKÊŞ

Lêkolîna mekanîzmayên veguherîner ên addiction li ser bingeha hîpotezê ye ku rêzgirtina îfadeya giyanê yek ji wan mekanîzmek girîng e ku bi navgîniya kronîk a tiryakê dibe sedema guherînên dirêj ên di mejî de ku bingeha aboriyên tevgerê yên ku bingehek addiction e.1,2) Encama vê hîpotezê ev e ku guhartin di karûbarê çend pergalên neurotransmitter de, û di morfolojiya hin celebên hucreyên neuralî yên di mêjî de, ji hêla rêveberiya dermanê kronîk ve ji hêla beşek ve bi guhartinên di îfadeya giyanê de têne nav kirin.

Bê guman, ne hemî narkotîkên neuralî û behremendî yên plastîkî di asta îfadeya giyan de re têkilî dike, ji ber ku em dizanin beşên girîng ên guhertinên wergerandin û posttranslational û bazirganiya proteînan di bûyerên girêdayî-addiction de. Ji hêla din ve, rêziknameya îfadeya giyanê yek ji mekanîzmayek navendî ye û dibe ku ew ji bo anomaliyên jiyanê yên ku addiction taybetmendiyê dike, pir girîng be. Bi rastî, rêziknameya veguhastinê pêşnumayek peyda dike, ku van mekanîzmayên din tevdigerin.

Di xebata ~ 15 salên borî de ji bo rola vegotina genê ya di tiryakê de zêde delîl peyda bûne, ji ber ku gelek faktorên transkrîpsiyonê - proteînên ku bi hêmanên bersivên taybetî ve girêdayî ne li herêmên pêşverû yên genên hedef û vegotina wan genan birêkûpêk dikin - di çalakiya tiryakê de. Li gorî vê nexşeyê, di xuyang kirin Keman. 1, narkotîkên xirabkariyê, bi tevgerên destpêkê yên wan di synapse de, guherînên di nav neuronên ku nîşane nukleerê didin û hilberîna gelek faktorên transkriptasyonê û gelek cûreyên din ên proteînên birêkûpêk ên transkriptasyonê bicîh dikin.3) A Van guhertinên navokî hêdî hêdî û pêşkeftî bi xuyangkirina dermanê dubare ava dikin û bingeha guherînên domdar di îfadeya genên armancên taybetî de ne, yên ku, di encamê de, beşdarî guhertinên mayînde yên di fonksiyonên neuralî de dikin ku rewşek addiction digire.1,4)

Vê venêrana hanê li ser çend faktorên transkrîpsiyonê disekine, ku hatine xuyang kirin ku di addiction de rolên girîng dilîzin. Em bêtir li ser faktorên veguheztina bi narkotîk vesazkirî di nav xelata mêjiyê mejî de, deverên mejiyê ku bi gelemperî bersivên kesek li hember xelatên xwezayî birêkûpêk dikin (mînakî, xwarin, zayendî, têkiliya civakî) bisekinin, lê ji hêla narkotîkê ya kevneşopî ve têne xirab kirin ku bibin sedema addiction. Di vê xeleka xelata mêjî de di nav de neuronên dopamînerjîk ên li herêma tegmental a ventral a mêjî ya navîn û çend deverên pêşîn ên limbic hene, ku di nav de nucleus accumbens (strialum ventral), korteksê prefrontal, amygdala, û hippocampus, û yên din. Wekî ku dê were dîtin, pirraniya mezin a lêkolînên li ser mekanîzmayên veguheztina tiryakê heya roja îro li ser nucleus accumbens kom bûye.

ΔFosB

ΔFosB ji hêla ve hatî kodkirin FosB gene û homolojî bi faktorên din vegotina malbata Fos re parve dike, ku tê de c-Fos, FosB, Fra1, û Fra2 hene.5) Van proteînên malbata Fos bi proteînên malbata Jun re heterodimer dikin (c-Jun, JunB, an JunD) da ku faktorên veguherîna çalak-proteîner-1 (AP1) aktîf bikin ku bi malperên AP1 re têkildar in ku di hin pêşnumên hin genan de hene ku binavkirinên wan rêkeftin. Van proteînên malbata Fos bi hinceta rêveberiya hişkî ya gelek dermanên tacîzê (ûKeman. 2).2) Van bersivan di nucleus accumbens û striatum dorsal de herî berbiçav têne dîtin, di heman demê de li gelek deverên din ên mejî jî têne dîtin.6) Hemî van proteinsên malbata Fos jî, bêhtir nebêjin û di nav çend rêveberiya dermanan de asta basal.

Bersivên celeb ên cuda yên piştî îdareya kronîk ên dermankirinê yên xerabkariyê têne dîtin (Keman. 2). ΔFosB (M_r 35-37 kD) piştî eşkere kirina dermanê dubare di nav deverên heman mejî de dicivîne, li ku derê hemî endamên malbata Fos berteka nîşan didin (ango, kêmkirina bîhnfirehiyê li berberiya dermanên destpêkê).7-9) Vebijarkên bi vî rengî ΔFosB hema hema ji bo hemî narkotîkên tacîzê hatine dîtin, her çend dermanên cûda cûda di navbêna induksiyonê de ku di nucleus accumbens core vs. shell, striatum dorsal, û herêmên din ên mêjî de têne dîtin ciyawaz in.2,6) Kêmasî ji bo hin dermanên îstîsmarê, derzîkirina ΔFosB ji bo binavika neuronên gûzê yên navîn - yên ku bi piranî reaksiyonên dopamîn ên D1 îfade dikin - di nav deverên striatal de bijarte xuya dike. Ofzoformên 35-37 kD yên ΔFosB bi piranî bi JunD re dimerize ku di nav van herêmên mejî de kompleksek AP-1 a çalak û domdar pêk tîne,7,10) her çend ji hin delîl jî heye li vitro lêkolînên ku ΔFosB dibe ku homodimers ava bike.11) Pêşniyara dermanê ΔFosB-a di nav nucleus a gumrikan de wekî bersiv ji taybetmendiyên dermanxezî yên derman re per se û bi têkildarî dermanê dilxwazî ​​ve têkildar nîne, ji ber ku heywanên ku xwe bi xwe rêvebirin kokainê dikin an jî dermanên hişk werdigirin, di vê herêma mêjiyê de sedemek wekhev a faktora transkriptinê nîşan didin.6) Berevajî vê, induction ΔFosB li hin herêmên din, mînakî, cortex orbitofrontal, rêveberiya dermanê dilxwazî ​​hewce dike.12)

Isoformên 35-37 kD ΔFosB bi sedema nîv-temenên wan yên temen dirêj pir bi dermanên kronîk re têkildar dibin.7-13) Wekî encamek ku aramiya wê hebe, proteîna ΔFosB di nav neuronan de herî kêm çend hefte piştî rawestandina dermanê dermanan didomîne. Em niha dizanin ku ev aram ji ber du faktor e: 1) nebûna li ΔFosB du domên degron, ku di C-termînalê de bi tevahî dirêjiya FosB û hemî proteînên din ên malbata Fos re heyî hene û wan proteînan armanc dikin ku bibin demdirêjbûnê zûtirîn, û 2) phosphorylation of ΔFosB at N-terminus by casein kinase 2 and dibe ku proteînên kinase yên din.14-16) Thestiqrara îzoformên ΔFosB mekanîzmayek molekulî ya nûjen peyda dike ku bi hêla wê ve guherînên dermankirinê yên di derbirîna genê de tevî demên nisbeten dirêj ên vekişîna tiryakê dikarin bidomînin. Me, ji ber vê yekê, pêşniyaz kir ku ΔFosB wekî "guherînek molekular" a domdar kar dike ku dibe alîkar ku dewletek tiryakî destpê bike û paşê jî bidomîne.1,2)

CREB

Proteîna bindingê ya elementa bersivê ya Cyclic AMP (CREB) yek ji faktorên transkrîjîkî ya herî bi lêkolînkirî di neurolojiyê de ye û di nav cûrên cûrbecûr ên plastîkiya neuralî de tê vegirtin.33) Ew homodimer pêk tîne ku dikare li nav hêmanên bersivdana AMP cyclic (CREs) bi genan ve were girêdan, lê bi bingehîn transaksiyonê çalak dike piştî ku ew li Ser133 fosforylated bû (ji hêla çend proteîn kînase ve), ku destûrê dide peydakirina proteîna CREB-binding (CBP) ku wê hingê. transcription pêşve dike. Mekanîzma bi destê ku aktîvkirina CREB derbareyê vegotina hin gêncan de zor baş dide fam kirin.

Her du psîkostîmulasyon (kokaîn û amphetamîn) û opiyat çalakiya CREB zêde dikin, bi awakî û kronîkî - wek ku ji hêla phospho-CREB (pCREB) an jî çalakiya genê nûçegihan di nav mişkên transgenîk ên CRE-LacZ de tête pîvandin - li gelek deverên mejî, di nav de nucleus accumbens û striatum dorsal .34-36) Kursiya dema vê çalakkirinê gelek ji ya ku ji hêla ΔFosB ve tê pêşandan pir cûda ye. Wekî ku tê xêzkirin Keman. 2Activalakbûna CREB di bersivê de ji rêveberiya tiryakê ya acîd re pir derbasdar e û di nav rojek an du piştî vekişandinê de ji astên normal vedigere. Digel vê yekê, aktîvkirina CREB li hemûnamikên dynorphin û enkephalin yên nehonên spîn ên navîn pêk tê.34) Berevajî kokain û opiates, CREB bersivên dijwar û cûrbecûr nîşanî dermanên din ên tacîzê nîşan dide.4)

Ceribandinên ku bi vegotina zêde ya CREB an mutantek neyînî ya serdest di mişkên bitransgenîk de an bi vektorên vîrusê ve diyar kirine ku aktîfkirina CREB - berevajiya berbiçav a ΔFosB - di navikê de bandorên xelata kokaîn û opiyatan kêm dike ku di klîma cîhê de têne nirxandin tehlîlan.37,38) Dîsa jî, aktîvkirina CREB, wek induction ΔFosB, xwe-rêvebirina dermanan pêşve dike.39) Ya girîng, bandorên ku bi CREB-ya neyînî ya serdest re têkildarî çalakiyên CREB endogjenî têne pejirandin.39-41) Balkêş e ku her du faktorên transkrîjonê vexwarina dermanê dilxwaz çêdike; belkî ΔFosB vê yekê bi armancek erênî dike, dema ku CREB ev fenotype bi navgîniya nûvekirinê ya neyînî çêdike. Vê gengaziya paşîn bi delîlên berbiçav re têkildar e ku çalakiya CREB li vê herêma mêjî dibe sedema rewşek hestyarî ya neyînî.34,42)

Activityalakiya CREB bi rasterast bi çalakiya fonksiyonê nucleus accumbens neuronên spîn ên navîn ve girêdayî ye. Berfirehkirina CREB zêde dibe, dema ku CREB serdest-neyînî kêm dibe, şiyana elektrîkî ya nehûnên dirûvê navîn.43) Cûdahiyên mumkunî yên di navbera dynorphin û neuronên enkephalin hîna nehatine lêkolîn kirin. Theavdêriya ku berteka K-a-alîgirê vîrûs-navîn dike⁺ kanala subunit di navokî de, û kêmbûna neuronê ya navîn çêdibe, bersivên locomotor ên li ser kokainê zêde dike, pêşniyar dike ku CREB wekî şikesta li ser hişmendiya tevgerî ya ji kokainê re vebigire.43)

Bikarkên narkotîkan li CREB li gelek deverên mêjî li derveyî nucleus gilover dike çalak dike. Nimûneyek li qada tegmental a ventral e, ku rêveberiya kronîk a kokainê an opiates CREB di nav neuronên dopaminergic û ne-dopaminergic de çalak dike. Ev bandora xuya dibe ku bersivên xelatdar ên narkotîkên tacîzê ve girêdayî li jêrzemînê ya li herêma mezinahî ya ventral ku pê bandor e vedihewîne.

Bi gelemperî gelek genên hedef ên CREB hatine nas kirin, bi nêzîkbûna herdu giyannasên vekirî û berendam ve, ku ev û bandorên din li ser nucleus accumbens neuronên spîn ên navîn û encama fenotypê ya behreyê ya CREB-ê destnîşan dikin.18,32,36) Nimûneyên berbiçav wekî dynorphin peptide opioid,37) ku vedigere û nîşana dopaminergîk a nukleerê wekî ku berê behs kir, radibe.24,25) Di heman demê de hin subayîtên receptorên glutamate jî têne navnîş kirin, wek nimûneya GluA1 AMPA û beşa GluN2B NMDA, û hem jî K⁺ û Na⁺ Subunits kanala ion, ku bi hev re tê hêvîkirin ku nucleus kontrol bike excitability hucre.43,44) BDNF ji bo CREB di nucleus accumbens de hîn jî genimek armancê ye, û ew jî di navbeynkariya fenotype ya behre CREB de tête şixulandin.35) Daxuyaniya CREB-ê di heman demê de hate xuyakirin ku ji bo kokaîn êşikên dendikî yên li ser nucleus accumbens neuronên qurmî yên navîn jî heye.45)

CREB tenê yek ji wan çend proteînên pêwendîdar e ku CREs girêdide û transkrîpsiyona genên armanc birêve dibe. Gelek hilberên genê ya modûlkerê hêmana bersivê ya AMP-cîklî (CREM) veguheztina bi navgîniya CRE rêkûpêk dike. Hin hilberên (mînakî, CREM) çalakkerên transkrîpsiyonê ne, lê yên din (mînakî, ICER an represorê AMP-ê ya dorhêl) wekî dijberên neyînî yên serdest ên endogene kar dikin. Wekî din, gelek faktorên veguheztina aktîfker (ATF) dikarin bi ve girêdana bi malperên CRE ve bandorê li vegotina genê bikin. Lêkolînên nû di bersivên tiryakê de ev faktorên cûrbecûr yên transkrîpsiyonê hene. Amfetamîn îfadeya ICER di nucleus accumbens de dihêle, û zêde îfadekirina ICER li vê herêmê, bi karanîna veguhastina genê ya bi navbeynkariya viral, hestiyariya ajalek ji bandorên tevgerî yên tiryakê zêde dike.46) Ev bi dîtinên, ku li jor hatine vegotin, lihevhatî ye, ku ragihandina herêmî ya serdestê negatîfên negatîf ên CREB an ziravbûna herêmî ya CREB bandorên wisa çêdike. Amfhetamine di nav nucleus de ATF2, ATF3, û ATF4 diherike, di heman demê de ti bandorek ji bo ATF1 an CREM nayê dîtin.47) Berfirehkirina ATF2 li vê deverê, mîna ya ICER, bersivên behreyî bi amfetamîneyê re zêde dibe, dema ku overexpression ATF3 an ATF4 bandora berevajî heye. Di derbarê genên hedefê yên ji bo van proteînên cûda yên malbata CREB, rêgezek girîng a ji bo lêkolîna pêşerojê pir kêm tête zanîn.

NFκB

Faktora nukleer-κB (NFκB), faktorek transkriptasyonê ya ku ji hêla hişberên cihêreng ve zû çalak dibe, ji bo rola xwe di bersivên înflamasyonê û bêmînakî de çêtirîn tête xwendin. Ew di demên dawî de bêtir xuya bû ku di plasticîtasyon û bîranînê synaptîk de girîng e.48) NFκB di nav nucleus de guncan e ku ji hêla rêveberiya kokainê ya dubare ve tê girtin,49,50) li cîhê ku ew ji bo pêgirtina kokaîn ya dendikên stûr ên nukleus accumbens nevronên gûzik ên navîn hewce ye. Danasîna bi vî rengî ya NFκB dibe sedema hestiyariya bandorên xelata derman.50) Armancek sereke ya lêkolîna heyî ev e ku hûn genên armancê bi navînin ku NFκB dibe sedema vê qelewbûna hucreyî û tevgerî.

Balkêş e, indoke ya kokaina NFκB bi navgîniya ΔFosB ve navbeynkar e: ovenişandina DFosB di nucleus accumbens de NFκB induces dike, dema ku derbirîna berbiçav a ΔcJun serdest a blokên neyînî yên kokaîn e ku dibe sedema faktora transcription.21,49) Rêziknameya NFκB ji ΔFosB re cascades veguherandinên tevlihev ên ku di çalakiya dermanê de beşdar dibin nîşan dide. Her weha, NFκB li hin bandorên neurotoxic ên metamfetamîn li herêmên striatal ve tête bandor kirin.51) Rola NFκB di navbêna spînoksîzasyona neuronê ya navîn de di van demên dawî de li ser modelên stres û depresyonê hate dirêj kirin,52) Dîtinek giringiya taybetî bi nêrîna hevberdana depresiyon û addiction, û fenomenê ya baş-lêkolînkirî ya têkçûna stresê ya ji tiryakê re.

MEF2

Faktora xurtkirina myocyte-2 (MEF2) ji bo rola xwe di kontrolkirina myogenesisê ya dil de hate kifş kirin. Zêdetir rastîn, MEF2-ê di çalakiya mêjî de hatî xuyang kirin.53) Isoformên pirjimar ên MEF2 di mêjî de têne xuyang kirin, di nav nucleus accumbens neynikên spîn ên navîn de, li ku derê ew homo- û heterodimer ava dikin ku dikarin li gorî cewherê proteînên ku ew digirin, transkriptina jenosîdê çalak bikin an bişoxilînin. Di xebata dawî de mekanîzmek mimkun a ku kokaina kronîk çalakiya MEF2 di nucleus de zordar dike bi rê ve dibe ku bi navgîniya D1 receptor-cAMP ve girêdayî kabîneya kalsînurîn, a Ca2⁺proteîna fosphatase ya girêdayî.28) Rêziknameya cocaine ya Cdk5, ku di heman demê de ji bo kokainê û FFosB jî wek hedef e, dibe ku be. Ev kêmkirina çalakiya MEF2 ji bo indoke ya kokainê ya serokên dendritîk ên li ser neynikên spînaya navîn hewce ye. Fokerek girîng a xebata heyî ev e ku hûn genimê armancê bi navgîniya MEF2 vê bandorê hilberînin.

D DIYARN FUTURE

Faktorên transkriptinê yên ku li jor hatine nîqaş kirin, tenê çend hejmar in ku bi salan li ser modelên addiction têne lêkolîn kirin. Yên din ên ku di tiryakê de têkildar in, navgînnameya glukokortîkoîd, nucleus accumbens faktora transkrîjyona 1 (NAC1), faktorên bersivê yên mezinbûnê yên zû (EGR), û veguherînerên îşaretê û çalakker ên tomarkirinê (STAT) dikin.1,2) Wekî tenê mînakek, di lêgerîna kokainê de neynikên dopaminoceptive de receptorê glukokortîkoidî ye.54) Armanca lêkolîna pêşerojê ew e ku di bersivê de li hember rîskên kronîk ên li ser narkotîkên tacîzê de û dîtina jenosîdê ya genên armanckirî yên ku ew bandor dikin, nêrînek bêkêmasî ya faktorên transkrîjbûnê di nav nucleus accumbens û deverên din ên xelatkirina mêjî de werdigirin. ji addiction.

Armanca din a sereke ya lêkolîna pêşerojê qonaxên rastîn ên molekulasyonê ku bi van faktorên veguhastinê yên cihêreng vedibin genên xwe yên armanc dikin. Bi vî rengî, em naha dizanin ku faktorên transkrîjonînê binkêskirina genê kontrol dikin bi peydakirina genên armancên wan re rêzek ji proteînek co-activator an co-repressor ku bi hev re sazûmankirina chromatin li dora genan û peydakirina paşê ya kompleksa RNA polymerase II ya ku katalîzasyonê dike. transcription.4) Mînakî, lêkolînên vê dawîyê nîşan dane ku şiyana ΔFosB di derxistina gn cdk5 bi hevra digel vexwendina acetyltransferase a histone û têkildar kirina chromatîn proteînên ji bo genê pêk tê.55) Berevajî vê, kapasîteya ΔFosB ku represyona g-c Fos bi hev re dikeve nav bêrîkirina histoneylase histone û dibe ku çend proteînên din ên represyonê wekî mînak methyltransferase a histone repressanser (Keman. 3).2,9,31) Ji ber ku bi sedan proteînên birêkûpêk ên chromatin mûhtemelen ku bi aktîvkirina an tepisandina wê tê de bi hevre li genim têne peywirdarkirin, ev xebata hanê tenê şilika iceberg-ê ya gelek agahiyên ku di salên pêş de hewce ne vedîtin e.

    

Keman. 3

Mekanîzmayên epigenetic yên çalakiya ΔFosB. Hêjmar encamên pir cûda nîşan dide dema ku ΔFosB girêdanek bi genimê ku ew çalak dike (mînakî, Cdk5) versus represses (mînakî, c-Fos). Li Cdk5 promoter (A), ΔFosB histone vedibêje ...

Gava ku di naskirina gêncên hedef de ji bo faktorên veguheztinê-narkotîk ve pêşkeftin têne çêkirin, ev agahî dê pêşnumayek bêkêmasî ya bêkêmasî peyda bike ku bikaribe rêberiya hewildanên lêgerîna dermanan bike. Hêvîdar e ku li ser têgihiştina me ya mekanîzmayên veguhastinê yên ku bingeha vexwarinê dibin, dermanên nû yên derman pêşve bibin.

Çavkanî