Jussi Jokinen, Adrian E. Boström, Karin Chatzittofis, Diana M. Ciuculete, Katarina Görts berg, John N. Flanagan, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
Highlights
- • Nexweşên bi nexweşîya hîpereksuelî li şanek ji giyayê CRH asta methylasyonê kêm kiribû.
- • Nexweşên bi nexweşiya hypersexualê asta xweser (TNF) -α kêmtir in ji yên dilxwazên saxlem re.
Abstract
Hipersexual Disorder (HD) wekî binpêkirina xwesteka cinsî ya ne-paraphîlîkî bi pêkhatên mecbûrî, impulsivity û xetereya behreyî tê destnîşankirin, û wekî DSM 5 wekî teşhîs tê pêşniyar kirin, hin taybetmendiyên hevsengiyê bi nexweşiya karanîna narkotîkê re dikeve nav pergalên neurotransmeterê hevbeş û hîpotalamîk-pituîteyê disregulated. fonksiyona axê -adrenal (HPA) ax. Di vê lêkolînê de, ku ji nexweşên mêr ên 67 HD û dilxwazên mêr ên saxlem ên 39 re pêk tê, me armanc kir ku deverên CpG-heval-HPA-ax-heval nas bikin, di nav wan de guhartinên profîla epigenetic bi hîpereksuelî re têkildar in.
Pîvana methîlasyona tevnî ya gînomê di nav tevahî xwînê de bi karanîna Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChip hate pîvandin, dewleta methlasyona li ser malperên 850 K CpG zêde kirin. Berî analîzê, şêwaza DNA-methîlasyona DNA ya gerdûnî li gorî protokolên standard standard hate pêşewitandin û ji bo heterogjenîtiyê celebê xwîna spî ya xweser hate sererast kirin. Me navnîşên CpG-ê yên di nav devera 2000 bp-ê de ya destpêka veguhastinê ya jenerojên HPA-axe yên jêrîn hene: Hormonê berdana corticotropin (CRH), proteînek girêdana hormonê azadkirina corticotropin (CRHBP), hormonê serbestberdana corticotropin 1 (CRHR1), hormona cortic receptor 2 (CRHR2), FKBP5 û receptora glukokortîkoid (NR3C1). Me gelek modelên regresyonê yên xerîdar ên nirxên M-methylasyonê bi cûrbecûr hîpekrêziyariya kategorîkî, ji bo depresiyonê, dexamethasone rewşa ne-tepeserkirinê, Pirsgirêka Pirsgirêka hoodareseriya Zarokan a Tevnî û asta plasma ya TNF-alpha û IL-6.
Ji 76 malperên takekesî CpG ceribandin, çar bi navî girîng bûn (p <0.05), bi genên CRH, CRHR2 û NR3C1 ve girêdayî bûn. Cg23409074 – located 48 bp li pêşberî ya malpera destpêka transcription ya giyayê CRH - di nexweşên hîpereksuelî de piştî ku sererastkirinên ji bo ceribandina pirjimar bi karanîna bi rêbaziya FDR-ê ve girîng bû hypomethylated bû. Asta methlation ya cg23409074 bi eşkerekirina giyanê ya giyayê CRH re di navhevokek serbixwe ya mijarên nêr ên tendurust ên 11 de bi erênî re têkildar bûn. Asta methylasyonê ya li cîhê CRH-yê naskirî, cg23409074, di navbera xwînê û çar deverên cihêreng ên mêjiyê de bi giring ve têkildar bû.
CRH yekbûnek girîng e ku bersivên stresê yên neuroendocrine di mêjî de heye, di pêvajoyên addiction de rolek sereke heye. Encamên me guhertinên epigenetic di nav genê CRH-ê de têkildar bi nexweşîya hypersexual li mêran nîşan dide.
Nîqaş
Di vê lêkolînê de, me dît ku nexweşên nêr ên bi nexweşîya hîperteksuelî asta methîlasyonê li cîhek methîlasyonê (cg23409074) ya ku di navnîşa 48 bp de ye, li derûdora destpêka transkriptasyonê ya genê CRH kêm bû. Digel vê yekê, ev locus methylation girîng bi erênî bi îfadeya giyayê CRH re di navhevokek serbixwe ya mijarên nêr ên saxlem de têkildar bû. Li gorî zanyariya me, ev raporta yekem e li ser guhartinên epigenetic yên têkildar bi nexweşîya hypersexual. Me li ser malperên li ser 850K CpG çîpên methylasyonê-genom pêk anîn, di heman demê de, li ser bingeha dîtinên me yên berê li ser disregulation HPA li mêrên bi nexweşiya hypersexual (Chatzittofis et al., 2016), me rêgezek armancgirtî li ser genên berendam a axa HPA bikar anîn.
CRH entegreyek girîng ê bersivên stresa neuroendokrîn e di mejî de, tevgerkirina modûlasyon û pergala demarî ya xweser (Arborelius et al., 1999), û her weha di neuroplastîkbûnê de (Regev & Baram, 2014). Berçavkirina nexweşiya hypersexual di çarçoveya neurobiolojiya addiction de, ev yek baş tête pejirandin ku CRH di pêvajoya addiction de xwediyê roleke sereke ye (Zorrilla et al., 2014). Di modelên rodentan de, pergala CRF bi çalakiyên li amygdala dirêjkirî ya navendî ve addiction diajo, hilberîna reftara mîna fikarê, kêmasiyên xelatê, xwerêveberiya tiryakê mecbûrî û tevgera lêgerîna narkotîkê ya stres-derxistî (Zorrilla et al., 2014). Wekî din, aktîfkirina neronên CRF di korteksa pêş-pêşîn a navîn de dibe ku bibe sedema windakirina kontrolê ku di mijarên HD-ê de tê dîtin. Ew diyar kir ku karanîna narkotîkê ya kevneşopî bi astên ACTH-ê yên zêdebûyî re dibe sedema HPA-eksenek hîperaktîf dema ku CRH di navbeynkariya bersivên bandor ên neyînî yên stresê de dema vekişîna narkotîkê de rolek navendî dilîze (Kakko et al., 2008; Koob et al., 2014). Bi vî rengî, dibe ku HPA-axek hîperaktîf bi astên ACTH bilindtir û guherînên epîgenetîk ên di gena CRH de di nexweşên mêr ên bi nexweşiya hypersexual de, bibe sedema dorpêçek hesretê û paşvedanê, digel dewleta allostatic a hestyarî ya neyînî ya nû, domandina tevgera hypersexual di hewlek pûç de dewletek hestyarî ya dysforîk telafî bike. Ji bo ku dubare bi xeyalên zayendî re têkildar bibin, teşwîq an tevgerên ku di bersiva dewletên hasta dysforîk de ne û / an jî di bersiva bûyerên jiyanê yên bi stres de nîşanên sereke ne di pîvanên teşxîskirina pêşniyara nexweşiya hypersexual de (Kafka, 2010). Dîtinên me yên hîpometîlasyonê ya genek CRH bi cot-locusê metîlasyonê ve girêdayî ye ku têkildar bû bi îfadeya giyanê di nav hevokek serbixwe de, li lêgerînên mêr ên bi nexweşîya hypersexual a li ser asta mîkrojîkî, li ser lêgerînên berê yên dysregulation axa HPA zêde dike. Behsa xweseriya Heroin bi vegotina giyana nîşankirina CRH-yê ya cûrbecûr re têkildar bû ku bi hûrgulî bi guhirînên methylasyonê di modela heywanan ve tê rêve kirin (McFalls et al., 2016) û methylasyonê pêşkeşker hat ragihandin ku bandora xwe li ser modela derbirînê ya CRH (Chen et al., 2012). Lêbelê, mezinahiya cihêrengiya methlasyonê di cîhê gene CRH de heye (cg23409074) pir kêm bû (wateya navînî hema hema xNUMX%), û giranîya fîzyolojîkî ya guhartinên berbiçav ên methylasyonê bi tevahî nehatiye zelal kirin. Herçend e, laşek li ser wêjeyê jî mezin dibe genên taybetî, pêşniyar dikin encamên berbiçav yên transkriptasyonî û wergerandinê yên berbiçav guherînên methlation (1-5%), bi taybetî di syndromên pirrengî yên kompleks ên mîna depresyonê an şizofrenya (Leenen et al., 2016).
Di vê lêkolînê de, me nerazîbûnên herî têkildar girtin, wek depresyon, statûya bêhêlgirtinê ya DST, asta tevahî ya CTQ û asta TNF-alfê ya plazma, li ber çavan, li ser analîzên komeleyê di navbera methlasyona genên girêdayî HPA-ax û bêserûberiya hypersexual. . Balkêş e, nexweşên bi nexweşîya hîperteksuelî di astek girîng de (TNF) -α digel serokên dilxwazên saxlem zêde bûn (Jokinen et al., 2016). ji ber heta navbeynkariya di navbera glukokortîkoîd û înflamatuar û nakokiyên komê de di TNF-alfa û astên IL-6 di navbera nexweş û kontirolên tendurist de, me wekî nîşangiran wekî nîşangiran bikar anîn hildin tevlihevkirina potansiyelê ya nehroînflamîzasyona pola kêm. Dezgeryasyona nexweşî di pathophysiolojiyê de ku di binê gelek çewisandinên psîkolojîk de tê de girîng e, di nav de depresyona mezin, bîhnfirehiya bipolar û şîzofreniya (Danzer et al., 2008). Neuroinflammation pola kêm pir caran li nexweşên bi navgîniya axa HPA-yê tê dîtin (Horowitz et al., 2013) û hîpotezê enflasyonê rola şaşiyên psîko-neuroimmolojolojî radigihîne (Zunszain et al., 2013). Gengaz e ku nîşana zirav û glukokortîkoidî li ser heman struktur û pêvajoyan serbixwe tevbigere, bêyî ku têkiliya rasterast encama bandorek zirarê ya lêzêde bigire; di vê cohortê de nexweşên mêr ên bi HD asta TNFα-ê bilindtir in ji navberên dilxwazên mêr ên saxlem re, bêyî ku ji disregulation-ax-HPA-ax (Jokinen et al., 2016). As Berê ragihandî (Chatzittofis et al., 2016), dermanê antidepressant an giraniya depresyonê nebû girîngî bi pîvandinên fonksiyonê HPA-yê di nifûsa vê lêkolînê de têkildar e.
Di vê lêkolînê de bêtir, ji ber vê yekê ku nexweşan li gorî kontrolên tendurist û bandorên naskirî yên trawmaya zarokatiyê li ser epîgenomê dijwariya jiyanek zûtir ragihand, me dijwariya jiyanek zû di modelên paşverûtiyê de bikar anîn da ku em bandora tevlihev a gengaz a zaroktiyê bigirin trawma li ser teşeyên metîlasyonê. HPA-axis dysregulation related to the zehmetiya jiyana zû de qelsbûn û hewldana ji bo tezmînata bandorên dijwariya zaroktiyê nîşan dike (Heim et al. 2008) û zehmetiya jiyana zû bi guherînên epîgenetik ên genên têkildar ên HPA-ax ve têkildar e (Turecki & Meaney, 2016).
Têgihîştina nexweşîya hîpereksuelî bi berfirehî nîqaş bûye û her çend tespîtkirina DSM-5-ê nebûbe jî, warê qada lêkolînê ji bo pîvanên tespîta pêşniyarkirî ya ji bo bîhnfirehiya hypersexual (derewîn) bawerî û derbasdariyek bilind nîşan daye (Reid et al. , 2012).
Hêzên lêkolînê nifûsa nexweşan a berbiçav a homojenî ye ku bi tespîta bêkêmasî ya bêserûberiya hypersexual, grûpa kontrola temenî ya dilxwazên tendurist, bêyî bêserûberiya psîkolojîk a heyî û ya borî û hem jî bêyî dîroka malbatê ji aloziyên mezin ên psîkolojîk û ezmûnên trawmatîk ên giran hene. Wekî din, berçavgirtina nakokiyên mimkun ên wekî dijberiya zaroktiyê, depresiyon, nîşanên neuroinflammatory û encamên testê dexamethasone dikare wekî hêz tê dîtin.
Hin sînorkirin: xwe-raporkirina dijberiya jiyanê ya destpêkê û sêwirana beşê lêkolînê, ku di derheqê sedeman de encam nagire. Ji xeynî vê, ji ber ku ev yekem lêkolîn e ku epigenomics li zilamên bi êşa hypersexual lêpirsîn, ew ê bi nirx be ku dûbareyên me di komek serbixwe ya mijarên HD-yê de dubare bike. Wekî din, dema ku cg23409074 hate xuyang kirin ku bi têkiliya îfadeya genê ya CRH di kontrola tenduristî de têkildar be, hîn jî nehatiye xuyang kirin ku ev çi qas dikare guherînên ku di mijarên HD de çêdibe nîşan bide û pîvanek CRF dê ji bo lêkolînê ji nirxê re hebe. Lêkolînên din hewce ne ku ji bo lêkolîna modela îfadegirtina cihêreng a potansiyela CRH li mêran bi HD. An Pirsgirêka girîng ev e ku heke methyasyona pêkhatî ya tevna CRH ya xwînê bandorên li ser mêjî nîşan dike. Bi karanîna amûrek pêbawer ji bo berhevdana methyîlasyonê di navbera tevahî xwîn û mejî de, astên methîlasyonê li malpera CRH ya naskirî, cg23409074, di navbera xwînê û çar cûda de bi hev re têkildar bû herêmên mêjiyê, bi hevahengiya bihêz a ji bo cortexê prefrontal, sazûmanek bingehîn a bersivdayîna stresê. Vê piştevaniyek peyda dike ku rewşa methlasyona cihêreng di nav tevahiya xwînê de dikare were dîtin guherînên di hin herêmên mêjî yên mêjî de qewimîne nîşan dide. Digel vê yekê, analîza komeleyê ya methlasyon û xeberdanê di grûpek piçûk ji dilxwazên tendurist de hate pêkanîn û di modelên bihêz de girîng bû, lê ne ji hêla têkiliyên Pearson. Vê encamên pevçûnê dikare di nav xwe de diyar kir ku modelên xêzik ên xêzkirî têne pêşniyar kirin ku di rewşê de ji bo mezinahiyek piçûktir were bikar anîn, da ku ji bo her xerîdar an heteroscedasticity di daneyên ku dikarin encamên berbiçav bikin (Joubert et al., 2012) were hesibandin. Wekî din, bi pêkanîna analîzên têkildariyê bi hundur-kesane ve, em pir kêm dibe ku xetereya tevliheviyê ji ber viyana di navbêna interindividualî de kêm bibe, Faktorên din ên vesazkirina potansiyel ên nebawer ên din jî dikarin guherînên di metylîzasyona methîlasyonê de bikin, mînak mînakên parêzê an dewletên prandial (Rask-Andersen et al., 2016) û ne di dema DST-ê de kontrolkirina tevgerên plazma dexamethasone (Menke et al., 2016).
Di encam de dîtina me ya epigenetic rewş li genê CRH, girêdana bi edebiyata li ser neurobiolojiya addiction, di mêran de bi nexweşîya hîperteksuelî, dibe ku beşdarî zelalkirina mekanîzmayên biyolojîk ên pathophysiolojîk ên bêhêziya hypersexual bibe.
;