Orexin Receptors: Pharmacology and Therapeutic Opportunities (2012)

Annu Rev Pharmacol Toxicol. Tusiga a le tusitala; avanoa ile PMC 2012 Fep 10.

Faʻasalalauina i faʻamaufaʻailoga mulimuli:

PMCID: PMC3058259

NIHMSID: NIHMS277744

O le lomiga mulimuli a le tagata faʻasalalau lomiga o lenei tusiga o loʻo avanoa i Annu Rev Pharmacol Toxicol

Vaai i isi tala i le PMC faʻailoa le lomiga lolomi.

Alu i le:

lē faʻatino

Orexin-A ma le -B (lea e taʻua o le hypocretin-1 ma le -2) o neuropeptides na gaosia i le hypothalamus pito i tua lea e faʻalauteleina ai le tele o vaega o le faʻaosofia e ala i le OX1 ma OX2 faʻafeiloaʻi. O le mea moni, e manaʻomia mo le fafagu masani, ona o le leiloa o neu e gaosia ai le orexin e mafua ai le narcolepsy i tagata ma rodents. O lenei mea ua fa'atupuina ai le fiafia tele i le atina'eina o tama'i-moli ole orexin fa'afete'ena'i e fai ma togafiti fou mo le togafitia o le le mautonu. Orexin antagonists, aemaise lava i latou e poloka le OX2 poʻo le OX1 ma le OX2 faʻafeiloaʻi, faʻaalia manino le moe i manu, ma faʻaiʻuga falemaʻi e faʻamalosia: E tele mea faʻapipiʻi o loʻo i le Vaega III faʻataʻitaʻiga. Talu ai o le orexin system e masani ona faʻaosoina le faʻaoso, o nei mea fou e ono faʻaleleia ai le le mautonu e aunoa ma le faʻatupuina o le tele o aʻafiaga e feagai ma vailaʻau o loʻo iai nei.

uputatala: hypocretin, insomnia, hypnotic, sedative, narcolepsy, fa'aaoga sese

FAATOMUAGA

I le 1998, e lua vaega o loʻo suʻesuʻeina mole mole faʻailoga fou na latou mauaina le orexin neuropeptides ma o latou tali. Sakurai, Yanagisawa, ma paaga (1) fa'aigoaina nei peptides orexin-A ma le -B ona sa manatu muamua e fa'alauiloa le fafagaina (o le upu orexin e sau mai orexis, o le upu Eleni mo le fiaʻai). O le 'au na taitaia e de Lecea ma Sutcliffe (2) fa'aigoaina le peptides hypocretin-1 ma le -2 aua e gaosia i le hypothalamus ma e iai ni mea e tutusa ma le incretin family of peptides. I le sefulu tausaga ua tuanaʻi, ua manino mai e ui lava o le orexin peptides e naʻo se aafiaga tauagafau i le fafagaina ma le manaʻo, o latou aafiaga i le fafaguina ma le moe e loloto. O le mea moni, o le narcolepsy, o se tasi o mafuaʻaga masani o le moe, e mafua mai i le leiloa o neu e gaosia ai le orexin, ma o lenei mea ua faʻaosofia ai le fiafia malosi i le atinaʻeina o tagata tetee o le orexin e avea o se auala fou mo le faʻalauteleina o le moe ma le togafitia o le le mautonu.

Toeitiiti lava o hypnotics uma o loʻo faʻaaogaina i le falemaʻi e faʻaleleia ai le γ-aminobutyric acid (GABA) faʻailoga pe suia le faʻailoga monoamine, ae o nei neurotransmitters e aʻafia ai le tele o galuega faiʻai, lea e mafai ona iʻu ai i aʻafiaga e pei o le le mautonu ma le le mautonu. I se faʻatusatusaga, o le orexin antagonists e faʻamoemoe e faʻaleleia le moe ma le itiiti ifo o aʻafiaga, ma talu ai nei, suʻesuʻega faʻapitoa tele e foliga mai e manuia. I totonu o lenei tusiga, matou te iloiloina le neurobiology o le faʻailoga o le orexin, suʻesuʻega faʻapitoa ma suʻesuʻega faʻataʻitaʻi faʻatasi ma faʻamaʻi oona, ma faʻaogaina faʻaogaina o nei mea faʻapitoa mo togafitiga o le le mautonu ma isi faʻafitauli.

VAAIGA A LE OREXIN SIGNALING

Orexin Peptides

Orexin-A ma -B e mafua mai i le vaeluaina o le prepro-orexin (1, 2). O le Orexin-A e aofia ai le 33 amino acids ma ni alalaupapa disulfide e lua, ma o le orexin-B o se peptide laina o 28 amino acids atonu e fausia ai le lua alpha helices (3). O peptide taʻitasi o loʻo faʻapipiʻiina i le pito C, ma o le N pito o orexin-A o loʻo faʻataʻamilomilo foi ma se pyroglutamyl toega. O peptides o loʻo faʻapipiʻiina i vesicles mafiafia ma e foliga mai e faʻasaʻo faʻatasi (2). E itiiti se mea e iloa e uiga i le kinetics o orexins, ae o le orexin-A e foliga mai e faʻaosoina ai aʻafiaga o amioga umi, masalo ona o suiga pe a maeʻa faʻaliliuga (1, 4). O le orexin peptides e matua fa'asaoina i le va o tagata ma isumu, fa'atasi ai ma fa'asologa tutusa orexin-A ma na'o le lua su'iga amino acid i orexin-B (1). O le tele o isi vetebrates e aofia ai le zebrafish e maua ai foi orexins, ae o invertebrates e foliga mai e leai ni peptides pei ole orexin.

O le orexin peptides e gaosia e se fuifui o neu i le hypothalamus o loʻo siomia ai le fornix ma faʻalautele atu i le pito i tua. O le faiʻai o le tagata e iai le 50,000-80,000 orexin-producing neurons (5, 6), ma o nei sela o loʻo i ai le tele o vaʻaiga i le tele o vaega o faiʻai (7). O nisi o fuafuaga sili ona mamafa o le nuclei lea e faatonutonu ai le faaosofia ma le faaosofia, e aofia ai neu noradrenergic o le locus coeruleus, o le histamine neurons o le tuberomammillary nucleus (TMN), o le serotonergic neurons o le raphe nuclei, ma le dopaminergic neurons o le ventral tegmental. vaega (VTA) (Ata 1). O le orexin neurons e fa'aulufaleina fo'i neu cholinergic ma noncholinergic i le mua'ai mua'i ma fa'atino sa'o i le cortex. E ala i nei suʻesuʻega, o loʻo faʻatulagaina lelei le faʻaogaina o le orexin e faʻamaopoopo le faʻagaoioia o le tele o neural system o loʻo aʻafia i vaega eseese o le faʻaosofia.

Ata 1 

O le orexin system e fesoasoani e tu'ufa'atasia fa'ailoga fa'aosofia i tali fa'aoso. O lenei faʻataʻitaʻiga o loʻo aoteleina ai auala faʻapitoa e faʻaalia ai faʻailoga e fesoʻotaʻi ma le moe, faʻalavelave, faʻaosofia, ma le fiaʻai e faʻagaoioia ai neu o le orexin e faʻaosoina ai itu eseese o le faʻaosofia. ...

Ole orexin neurons o loʻo tuʻu lelei foi e tali atu i le tele o faʻailoga neural (8, 9). Latou te mauaina ni mea malolosi mai vaega faiʻai e faʻafesoʻotaʻi tali i le atuatuvale ma le leo faʻapitoa e pei o le amygdala ma le insular cortex, faʻapea foʻi ma le nuclei e faʻatonutonu taui ma faʻaosofia e pei o le nucleus accumbens ma le VTA. O faʻamatalaga e fesoʻotaʻi ma circadian rhythms ma le taimi o le fafagu e mafai ona aʻafia ai le orexin neurons e ala i le dorsomedial nucleus o le hypothalamus (DMH) (10). E ala i le tuʻufaʻatasia o faʻamatalaga mai nei mea eseese, e mafai e le orexin neurons ona faʻaleleia lelei le faʻaosofia i tulaga eseese. E ui lava e leʻi faʻaalia, o le faʻagaoioia le talafeagai o neurons orexin i le po e mafai ona fesoasoani i le le mautonu ona o tagata e maua i le le mautonu e masani ona faʻaalia faailoga o le hyperarousal e pei o le faateleina o le metabolic rate ma le leo alofa (11, 12).

Orexin Receptors

O le orexin peptides e fusifusia filifilia i le OX1 ma le OX2 faʻafeiloaʻi (OX1R ma OX2R, faʻapitoa foi o le HCRTR1 ma le HCRTR2) (1). O mea ia o le G protein-coupled receptors o loʻo i ai le 7-transmembrane domains ma nisi e tutusa ma isi neuropeptide receptors. OX1R ma le OX2R o lo'o fa'asaoina malosi i mammals, ma e 94% fa'asinomaga i fa'asologa o amino acid i le va o tagata ma isumu (1).

OX1R o loʻo fusifusia orexin-A faʻatasi ma le maualuga maualuga (IC50 20 nM i se faʻataʻitaʻiga faʻatauvaʻa faʻatauvaʻa), ae e matua itiiti lava le vavalalata mo orexin-B (IC).50 420 nM) (Ata 2). O lenei filifiliga mo orexin-A e sili atu ona manino i le fuaina o le calcium transients i CHO sela faʻafeiloaʻi ma OX1R (EC50 30 nM mo orexin-A versus 2,500 nM mo orexin-B) (1). OX2R fa'asoa le 64% amino acid homology ma le OX1R, ae e itiiti le filifilia, fa'atasi uma le orexin-A ma le -B fa'atasi ai ma le maualuga maualuga (IC).50 38 nM ma le 36 nM, fa'asologa) (1). E ui lava e iai a latou faʻatulagaga tutusa ma isi neuropeptide receptors, e le o le OX1R poʻo le OX2R e iai soʻo se sootaga taua mo le neuropeptide Y, secretin, poʻo peptides tutusa (1, 13).

Ata 2 

Orexin faʻailoga masini. Ole Orexin-A faʻailoga e ala ile OX1R ma le OX2R, ae ole orexin-B faʻailoga e ala ile OX2R. Intracellular cascades faʻasalalau e G protein faʻateleina le calcium intracellular ma faʻagaoioia le sodium/calcium exchanger, lea e depolarizes ...

OX1R ma OX2R mRNA o loʻo faʻaalia lautele i le faiʻai i se mamanu e tutusa ma le oxin nerve terminals (14). O nisi nuclei e pei o le locus coeruleus e fa'aalia na'o le OX1R mRNA, ma isi e pei o le TMN e fa'aalia na'o le OX2R mRNA. O le tele o itulagi e pei o le raphe nuclei, VTA, amygdala, ma le cortex e maua uma ai tali, ae pe o le OX1R ma le OX2R o loʻo faʻaalia e neu tutusa e le o iloa. O suʻesuʻega sili ona faʻatuatuaina o loʻo faʻafanua orexin receptors na suʻesuʻeina le tufatufaina o le mRNA; su'esu'ega e fa'aoga ai le immunostaining e su'esu'e ai polotini talipupuni ole orexin e tatau ona va'aia ma le fa'aeteete ona o le tele o le antisera o lo'o iai nei e mafai ona maua ai le pisia e le fa'apitoa.

O le tele o suʻesuʻega o loʻo taulaʻi i le faiʻai, ae o nai vaega laiti o orexins ma latou tali e mafai ona gaosia i se isi mea. O suʻega o loʻo i ai le aofaʻi feololo o le prepro-orexin mRNA, ae foliga mai e maualalo le faʻaaliga (1, 15). O le Orexin ma le OX2R mRNA ua maua i totonu o le tino o le tino (15, 16). O neurons e gaosia ai Orexin ua faʻamatalaina foi i totonu o le submucosal ma myenteric plexuses o le manava ma le tootoo laiti (17), ae o lenei tagi e finau aua e mafai ona fai ma sui o se peptide pei ole orexin e feteʻenaʻi ma orexin antisera (18). Talu ai e foliga mai e maualalo le fa'aaliga ole peptide ole orexin i fafo atu o le fai'ai, e le mafai e tagata fa'afeagai ole orexin ona maua ni a'afiaga tetele.

Mechanisms Signaling Receptor Orexin

O le tele o suʻesuʻega ua faʻaalia ai o orexins e faʻaumatia neu ma faʻateleina le fiafia ma le sasaina o le afi mo le tele o minute (19-22). I se tulaga lautele, o le OX1R e manatu e faʻatasi ma Gq, ma OX2R e mafai ona faʻaalia e ala ile Gq poʻo le Gi/Go, ae o faiga faʻapipiʻi e foliga mai e eseese i le ituaiga sela ma e leʻi suʻesuʻeina maeʻaeʻa i neu (16, 23).

O a'afiaga ogaoga o orexins e fa'atalanoaina e le tele o masini fa'aona. O nisi neu e mafai ona sili atu le fiafia e ala i le taofiofia o alavai potassium, e aofia ai laina GIRK (G protein-regulated inward rectifier) ​​(24). E le gata i lea, o le faʻailogaina o le orexin receptors e mafai ona faʻaosofia ai le faʻavavevave ma le faʻaauauina o le calcium intracellular e ala i ala eletise-gated calcium, e ala i auala e mafai ona maua mai ai, pe mai faleoloa intracellular (1, 25-27). Mulimuli ane, o le fa'agaoioia o le sodium/calcium exchanger e mafai ona saofagā i le fa'aosoina o neurons taula'i (28, 29). I le faaopoopo atu i nei aafiaga postsynaptic, orexins e mafai ona galue presynaptically i luga o neura terminals e faaosofia ai le tatalaina o le GABA poʻo le glutamate, ma faʻatupuina ai ni aʻafiaga sili atu ona faigata i luga o neu i lalo.21, 25). Ole faʻailoga ole Orexin e mafai foʻi ona maua ai le faʻatupuina umi o le faʻaogaina o le neuronal excitability: I le VTA, orexins faʻateleina le numera o N-methyl-D-aspartate (NMDA) faʻafeiloaʻi i totonu o le sela o le sela, faʻateleina le tali atu o neu i aʻafiaga o le glutamate mo ni nai itula (30, 31). E ala i nei faiga, o le orexins e manatu e masani ona faʻaosofia neu e faʻalauteleina le tele o itu o le faʻafefe.

O neurons e gaosia ai le orexin e maua ai foi le glutamate, dynorphin, ma atonu o isi neuropeptides e maua mai i le prepro-dynorphin (32, 33). E itiiti ifo le iloa e uiga i matafaioi a nei co-neurotransmitters poʻo tulaga o loʻo faʻasaʻoloto ai, ae atonu e taua tele i le tino. Mo se faʻataʻitaʻiga, o orexins e faʻaosofia ai neu TMN, ma o le faʻaaogaina o le dynorphin e faʻaitiitia ai foʻi le mafai ona taofia postsynaptic, faʻamalosia faʻatasi le faʻafiafiaga o neurons TMN (34). E le gata i lea, pe a faʻatusatusa i isumu e leai ni peptides orexin, o isumu e leai ni neu o le orexin e sili atu le malosi i le gaʻo ma le le faʻatonuina o le moe vave o mata (REM).35, 36). O le mea lea e mafai ai e tagata fa'afeagai ole orexin ona poloka a'afiaga o orexins, ae o neurotransmitters ua fa'asa'oloto e ono iai pea a'afiaga ole tino.

GALUEGA O LE OREXIN SYSTEM

Orexins ma le Pulea o le moe ma le ala

Ole Orexins e faʻaaogaina nisi o latou uiga sili ona malosi i le faʻafefe ma le moe (Ata 1). O le tui ole orexin-A poʻo le -B i totonu ole faiʻai o rodents e faʻapupulaina ai le mataala mo ni nai itula, atonu e ala i le faʻamalosi saʻo o neu i le locus coeruleus, TMN, raphe nuclei, basal forebrain, ma cortex (4, 20, 37-40). Ole orexin neurons e malosi faʻaletino i le taimi o le fafagu-aemaise lava le ala ma le gaioiga afi-ona paʻu ai lea i le taimi e le o REM ma REM moe (41-43). O le mea lea, o le maualuga o le maualuga o le orexin-A e maualuga i le taimi o le gaogao, taimi fafagu i isumu ma pa'ū i le tusa ma le afa o latou maualuga maualuga i le taimi o le moe (44). O se mamanu faapena e vaaia i manuki squirrel; o le maualuga maualuga e tupu i le faaiuga o le aso ma tumau maualuga pe afai e ala le manuki i le po (45). O le mea lea e ono fa'atupuina ai e orexins le fa'aoso i le taimi masani e galue ai i rodents ma primates. I tagata, o le fesuiaiga o le aso i le sua o le cerebrospinal fluid (CSF) orexin e foliga mai e laʻititi lava (46, 47), ae atonu e mafua ona o le CSF e masani ona aoina mai le lumbar region, mamao mai nofoaga tetele o le faʻamalolo.

O le manaʻomia o orexins i le faʻatonutonuina o le mataala masani e faʻaalia i tagata ma isumu e leai se faʻailoga o le orexin. O tagata taʻitoʻatasi e maua i le narcolepsy e masani ona momoe, e masani ona tele le moe, ma oi latou o loʻo i ai le narcolepsy phenotype e tusa ma le 90% le leiloa o neu e gaosia ai le orexin e faaopoopo atu i le faʻaitiitia o le maualuga o le CSF ole orexin-A (5, 33, 48, 49). O isumu tu'itu'i peptide ole Orexin e foliga mai e matua'i tele le moe, ma le le mafai ona fa'atumauina le umi o le mataala i le taimi o lo latou malosi (50, 51). O le mea e malie ai, o nei isumu e toetoe lava a masani le aofa'i o le ala, ae o latou fafagu e sili atu le pupuu nai lo le masani, ma latou vave suia mai le ala i le moe (52). O iole ma maile ua fa'alavelaveina le fa'ailoga o le orexin e iai fo'i a latou amio fa'apena, fa'atasi ai ma taimi pupuu o le ala fa'alavelave fa'afuase'i ona moe (53, 54). O nei faʻamatalaga e tuʻuina atu ai faʻamaoniga faʻamaonia e manaʻomia le orexin peptides mo le tausiga masani ma le faʻamautuina o le fafagu.

I le faaopoopo atu i le moe masani i le ao, o le narcolepsy e maua mai ai faʻamaoniga e ono atagia mai ai le le faʻatonutonuina o le moe REM. E masani lava, o le moe REM e tupu na o le taimi masani o le moe, ae i tagata ma manu e maua i le narcolepsy, e mafai ona tupu le moe REM i soo se taimi o le aso (Ata 3) (36, 55, 56). E le gata i lea, o tagata narcoleptic e masani lava ona i ai i le hypnagogic hallucinations poʻo le moe maʻi mo se minute pe lua pe a moe pe a alafaʻi, e ui o nei faʻaʻailoga e mafai foi ona tupu i tagata masani ua le maua se moe. O le mea e sili ona mata'ina, o tagata e maua i le narcolepsy e masani ona i ai ni vaega pupuu o le pipili e ta'ua o le cataplexy e mafua mai i lagona malolosi ma lelei e pei o lagona e fesoota'i ma le 'ata po'o le fa'alogoina o se tala ula. O vaega vaivai e mafai ona faʻaalia o se vaivaiga faʻapitoa o foliga poʻo le ua e na o ni nai sekone, ae i faʻalavelave matuia, e mafai ona paʻu le tagata i le eleele ma tumau ai le le gaioi e ui o loʻo malamalama atoatoa mo le tasi pe lua minute (57). O isumu ma maile o loʻo iai faʻalavelave faʻaleagaina ole orexin faʻailoga e iai foi faʻalavelave faʻafuaseʻi o cataplexy i le lotolotoi o le ala (50, 51, 54). E tusa ma le afa o tagata uma e maua i le narcolepsy e leai ni cataplexy, ma e masani ona itiiti ifo le ogaoga o le hypnagogic hallucinations ma le moe pipili. O le tele o nei tagata e itiiti le aʻafia o loʻo i ai le maualuga o le CSF o le orexin, e taʻu mai ai e ono faʻaitiitia le tele o manuʻa i neu e gaosia ai le orexin (49, 58). E manaʻomia le tele o suʻesuʻega faʻapitoa e iloa ai pe mafai e tagata faʻafeagai o le orexin ona faʻalavelave, pipili, poʻo isi faʻailoga o le REM moe dysregulation ona o le poloka poloka o le faʻailoga ole orexin atonu e ese aʻafiaga mai ia mea e mafua mai i le leiloa tumau o peptides orexin.

Ata 3 

Ole aofa'i ole moe vave ole mata (REM) ile fa'atonuina ma mataupu narcoleptic ile moe fa'aauau mo le 24 itula. Na amata faʻamaumauga i le va o le 7 ma le 8 i le taeao, ma faʻatagaina mataupu e momoe ad lib (n = 10 i vaega taitasi). Sii mai Fa'asinomaga ...

E itiiti le iloa e uiga i matafaioi patino a le OX1R ma le OX2R i le puleaina o le faʻafefe ma le moe. O le tapeina o le OX1R i isumu e leai se aafiaga manino i le ala ma le moe (59), ae o le faʻalavelaveina o le OX2R e maua ai le moe lelei e aunoa ma se cataplexy (60). O isumu e leai ni tali e lua e maua ai le tele o le moe e tutusa ma le mea o loʻo vaʻaia i le orexin peptide knockout mice, ma latou faʻaalia foi ni cataplexy (61). Mafaufau faʻatasi, o nei faʻamatalaga o loʻo fautua mai ai o vailaʻau e poloka ai le OX2R e tatau ona lelei lelei i le faʻaleleia o le moe, ma vailaʻau e poloka uma ai le OX1R ma le OX2R e tatau ona matua aoga.

Orexins ma le Puleaina o le Mana'o, Taui, ma Isi Amio

E pei ona taʻu mai e lo latou igoa, o le orexin peptides e manatu foi e iai sona sao i le puleaina o le manaʻo. Pe a faʻatonuina i le taimi o le malamalama, o le orexins e faʻateleina ai meaʻai i isumu, e ui lava o le tali e laʻititi tele nai lo le mea o loʻo vaʻaia i peptides masani e faʻaosofia ai le manaʻo e pei ole neuropeptide Y (1, 62). Ae peitaʻi, pe a tuʻuina atu le orexin-A i le taimi pogisa pe a masani ona 'ai e isumu, e le faʻateleina ai meaʻai, faʻapea o le faʻateleina o le fafagaina i le taimi o le malamalama e ono tupu mai i le faʻateleina o le faʻafefe (63). Ae ui i lea, o le orexin neurons e tali manino mai i faailo o le manaʻo: E tele suʻesuʻega ua faʻaalia ai o le 1-2 aso o le anapogi e faʻaagaoioia ai le orexin neurons ma faʻaluaina le prepro-orexin mRNA (1, 64). I se vaega, o nei faailo o le manaʻo e mafai ona faʻatalanoaina e ala i neural inputs mai le arcuate ma ventromedial nuclei o le hypothalamus (8, 9). E le gata i lea, o le orexin neurons e tali saʻo atu i faailoilo metabolic: Latou te fiafia i le ghrelin poʻo le maualalo o le kulukose maualuga (faʻaalia o le fiaʻai) ma faʻalavelaveina e leptin (o se faʻailoga o le tele o faleoloa malosi) (65-67). Pe a le maua se mea'ai mo le silia ma le 12 itula, e sili atu le mataala o isumu ma le gaioiga o le locomotor, atonu o se tali atu i le fia'ai e fa'aosofia ai le taumafaina. Ae ui i lea, o isumu e leai ni neu o le orexin e faʻaalia ai le tele o tali laiti pe a leai ni meaʻai, e faʻaalia ai o faʻailoga e fesoʻotaʻi ma le fiaʻai e galue e ala i neurons orexin e faʻaosofia ai le faʻaosofia, faʻatau, ma isi amioga faʻafetaui (66).

O le fafaguina i le tali atu i le fia'ai atonu o se vaega o se matafaioi sili atu ona lautele o le orexin system i le tali atu i faʻamalosi mataʻina ma ono tauia. Dopaminergic neurons o le VTA e faʻamalosia malosi ai neu o le nucleus accumbens, ma o lenei auala mesolimbic o loʻo i ai se sao tutotonu i vaisu i le tele o vailaʻau o le faʻaleagaina. O lenei ala e mafai foi ona saofagā i le faʻalavelave ma faʻaosofia vaega o faʻamalosi i aso uma e pei o meaʻai ma amioga faʻafeusuaiga. O le orexin neurons e faʻagaoioia e taui e pei o meaʻai poʻo morphine (64, 68), ma orexins faʻaosofia saʻo neu o le VTA ma le nucleus accumbens e ala i le OX1R ma le OX2R (69, 70). O Orexins foi e sili atu le fiafia o le VTA neurons e ala i le faateleina o le faʻaalia o le NMDA tali i luga o le sela mo le tele o itula (30, 31). O lenei ituaiga o malosi umi e mafai ona faʻavaeina le faʻaogaina o le locomotor o loʻo vaʻaia i isumu e togafitia faʻatasi ma cocaine, aua o tali uma e lua e mafai ona poloka e ala i le muaʻi togafitia ma se OX1R antagonist (30, 71). O le mea lea e mafai ai e orexins ona faʻaleleia atili le gaioiga i auala e faʻaosofia ai manu e suʻe vailaʻau, meaʻai, poʻo isi taui.

O le orexin neurons e mafai foi ona saofagā i le amio ma tali tutoʻatasi i nisi ituaiga o popolega (72). O mea faʻamalosi e pei o le teʻi o vae e faʻagaoioia ai le orexin neurons, e foliga mai e ala i le corticotropin-releasing factor (73). Pe a feagai ma le faʻalavelave o se isumu faʻalavelave i totonu o latou fale, ole orexin peptide knockout mice e laʻititi le faʻatupuina o le toto ma le gaogao nai lo vao (WT) isumu (74). E le gata i lea, o le OX1R/OX2R antagonist almorexant e faʻaitiitia ai tali tutoʻatasi i faʻafitauli eseese, aemaise lava i latou e manaʻomia ai le maualuga o le mataala (75). Ae ui i lea, e itiiti lava faʻamaoniga e faʻaitiitia ai le popole o le orexin antagonists, ma o loʻo tumau pea se fesili tatala pe faʻatonutonu e orexins tali i le faʻamamafa tutoatasi mai o latou aafiaga i le faʻaosofia.

O le orexin peptides e aʻafia ai le pulea o le autonomic ma le metabolism. O Orexins e fa'aosofia sa'o ai neu e fa'atonutonu le leo tuto'atasi (76, 77), ma orexins e fa'atuputeleina ai le toto, fatu fatu, leo alofa, ma le plasma norepinephrine (78). I lalo o tulaga masani, o orexins atonu e i ai se aafiaga itiiti i le basal autonomic tone ma metabolic rate ona o le orexin peptide knockout mice e laʻititi laʻititi le toto toto, ma o isumu e leai ni neurons orexin e maualalo le faʻaalu o le malosi i le taimi malolo ma e laʻititi laʻititi (35, 79, 80). O le mea moni, o le toʻatele o tagata e maua i le narcolepsy e laʻititi le mamafa e ui ina laʻititi le 'ai nai lo le masani (81, 82). E mafai ona mafua mai i le maualalo o le metabolic rate poʻo le itiiti ifo o le gaioiga faaletino, ona o le orexin peptide knockout isumu e itiiti ifo le gaioiga o le locomotor nai lo le masani (51, 83).

Mafaufau faʻatasi, o nei aʻafiaga o amioga ma le physiological e taʻu mai ai o le orexin neuropeptides e faʻamaopoopoina le tele o itu o le faʻaosofia. Orexins faʻamalosia ma faʻamautu le mataala, faʻalavelave ma faʻatonutonu le moe REM, ma faʻateleina le locomotion ma le leo alofa. E foliga mai, o le orexin system o loʻo faʻaaogaina i le taimi atoa o le ala, ma atonu e sili ona malosi pe a faʻamalosia e faʻailoga i totonu e pei o le atuatuvale poʻo faʻailoga fafo e pei o le faʻamoemoe o se taui. O nei faʻamatalaga faʻatasi ma tapulaʻa o togafitiga o loʻo i ai nei o loʻo maua ai le mafuaaga autu mo le atinaʻeina o tagata tetee o le orexin e avea o se tala fou ma le filifilia mo le faʻaitiitia o le faʻafefe ma le faʻaleleia o le le mautonu.

INSOMNIA

Vaaiga lautele o le Insomnia

O le le mautonu o se faʻafitauli masani ile falemaʻi e tele aʻafiaga i tagata taʻitoʻatasi ma sosaiete. O tagata e maua i le le mautonu e masani ona faigata ona amata pe tausia le moe, ma o taunuuga o le ao e aofia ai le vaivai, le gauai, ma faigata i le aʻoga poʻo galuega. O le to'atele o tagata uma ua o'o i le le mautonu e feso'ota'i ma le atuatuvale, ma'i, po'o suiga i le fa'atulagaga, ae o le 10-20% o tagata e maua i le ma'ema'e tumau—fa'ata'ita'iga, fa'alavelave faifai pea e moe e silia ma le 3 po i vaiaso ta'itasi (84, 85). O tagata taʻitoʻatasi e maua i le le mautonu e masani ona oʻo i le vaivai i le ao, le lelei o lagona, ma le faʻaleagaina o le lelei o le olaga i se tulaga faʻatusatusa i tagata taʻitoʻatasi o loʻo i ai le fatu fatu poʻo le atuatuvale (86). O tagata e maua i le le mautonu ua faʻaitiitia foʻi le gaosiga, maualuga le maualuga o galuega o loʻo misi, ma le faʻateleina o le lamatiaga o le atinaʻeina o le atuatuvale poʻo le faʻaaogaina o vailaʻau (87, 88). I le 1995, o tau tuusaʻo e mafua mai i le le mautonu i le Iunaite Setete na faʻatatauina i le $ 14 piliona i le tausaga, ma le $ 2 piliona na faʻaalu i vailaʻau (89), ma o tau i le taimi nei e mautinoa lava e sili atu le maualuga.

O le le mautonu ose ma'i e fa'alavelave ai le tagata i le moe, ma e tele mea e mafai ona fa'aletonu ai le moe (90). O le le mautonu e sili atu ona taatele i fafine ma tagata matutua ma e masani lava i tagata e maua i le atuatuvale, popole, faʻalavelave, faʻaaogaina vailaʻau, ma isi faʻafitauli o le mafaufau. O amioga fa'aletonu e pei ole taimi e momoe ai, mamafa le fa'aaogaina o caffeine, ma le fa'alagolago i le ava e masani ona saofagā. E tupu fo'i le le mautonu i fa'aletonu e fa'alavelave ai le moe e pei o le tiga, manava moe, ma'i fa'aletonu o vae, ma fa'aletonu le pa'o o le tino lea e le ogatasi le uati o le tino ma le taimi e momoe ai. Mai lea taimi i lea taimi, o le le mautonu e leai se mafua'aga fa'afoma'i po'o le mafaufau ma e ta'ua o le ma'ema'e muamua. O le mea lea, o le tele o fomaʻi e taulaʻi muamua i le togafitia o le atuatuvale o le tagata maʻi, amioga le lelei, poʻo isi mea faʻalavelave (91), ae o nei auala e le lava pe le aoga i nisi taimi, ma o le tele o gasegase e manuia mai vailaʻau e faʻatupu ai le moe.

Togafitiga i le taimi nei mo le le moe

E masani ona togafitia e fomaʻi le le mautonu i le benzodiazepine receptor agonists (BzRAs), o mea lelei faʻalelei a le GABA.A fa'ailoga e fa'alavelave tele ai gaioiga neura. Nonbenzo-diazepines (eg, zolpidem, zaleplon) e ese le fausaga mai le benzodiazepines masani (faataitaiga, lorazepam, diazepam), ma o nisi e sili ona fusifusia le α.1 vaega laiti ole GABAA talitali. E le iloa pe faʻafefea ona latou faʻaleleia le moe, ae e mafai ona latou faʻaleleia le GABAergic inhibition o faʻalaʻau-faʻalauiloaina neu ma faʻaitiitia le gaioiga o le cortical i le lalolagi atoa. O le BzRA e masani ona fa'anatinatiina le moe, fa'aitiitia le aofa'i o fa'aoso mai le moe, ma mafai ona fa'ateleina le aofa'i o le moe. O nai suʻesuʻega ua faʻaalia ai foi le faʻaleleia atili o le mataala ma le soifua manuia i le ao (92). O le faapalepale i BzRA e le masani ai, ma e lua suʻesuʻega o nonbenzodiazepines ua faʻaalia lelei le aoga mo le 6 masina (92, 93).

O vailaʻau faʻamaʻi faʻamaʻi e pei o le trazodone, amitriptyline, ma le doxepin e lauiloa foi mo le togafitia o le le mautonu, masalo ona e mafai ona faʻaleleia le faʻavaivai faʻatasi ma atonu e ono faʻaitiitia ai le faʻapalepale ma le faʻalagolago. E le o malamalama lelei pe fa'afefea ona fa'atupuina e nei vaila'au le moe, ae e mafai ona latou faia e ala i le polokaina o a'afiaga o neurotransmitters e fafagu fafagu e pei ole serotonin, histamine, norepinephrine, ma le acetylcholine. E ui lava o vailaʻau faʻamaʻi o loʻo i ai i le hypnotics sili ona lauiloa, e itiiti lava suʻesuʻega faʻapitoa i lo latou aoga ma le saogalemu i le le mautonu (94).

O isi vaila'au eseese e fa'aaogaina e togafitia ai le le mautonu. Melatonin ma le melatonin agonist ramelteon e lelei tele i le faʻaleleia o le moe ma e itiiti ni aʻafiaga e ese mai le ulu o le ulu.95). Ramelteon e leʻi faʻatonuina lautele e pei ona faʻamoemoeina, masalo ona o le faʻaleleia o le moe e tauagafau ma o tagata gasegase e itiiti se faʻamaʻi na ofoina mai e BzRA. Antipsychotics pei ole olanzapine e mafai ona matua fa'amalieina, ae e matua maualuga lava le a'afiaga o a'afiaga. O le antihistamine diphenhydramine e taʻutaʻua i luga o le faʻataʻitaʻiga fesoasoani moe, ae pei o vailaʻau faʻamaʻi, e itiiti ni suʻesuʻega na faʻatalanoaina le aoga ma le saogalemu o lenei mea ma isi vailaʻau tuai.

Tapulaa o Hypnotics i le taimi nei

O le tele o vailaʻau faʻaaogaina mo togafitiga o le le mautonu e suia ai le neurotransmission i le GABA lautele, monoaminergic, ma le cholinergic system, o lea o le mea moni o nei vailaʻau e mafai ona maua ai le tele o aʻafiaga leaga e le o se mea e ofo ai (Laulau 1). GABA o le neurotransmitter inhibitory muamua i le faiʻai, ma e aʻafia ai toetoe lava o amioga uma, e aofia ai na mea e pulea ai le mafaufau, gait, paleni, ma lagona. BzRAs e masani lava ona fa'amalieina lelei, ae o le fa'amalo ma le puao o le mafaufau i le taeao e mafai ona faʻalavelave, aemaise lava i mea e umi atu le gaioiga. Mai lea taimi i lea taimi, e ono maua e tagata ma'i le amnesia mo mea e tutupu i le taimi o le tui, ma e le masani ai, o BzRA e mafai ona o'o atu ai i le moe ma amioga faapena. A uma ona taofi le BzRA, toe fa'afo'i le le mautonu mo le tasi pe lua po e mafai ona tupu, aemaise lava i vaila'au pupuu. O le manava manava e le o se popolega masani i tui masani, ae o nei vailaʻau faʻamaʻi e mafai ona faʻaleagaina ai le manava moe. I tagata matutua matutua, pa'ū, manuʻa, ma le fenumiai e sili atu ona taatele i BzRAs ma antidepressants (96, 97). O le faʻalagolago ma le faʻaleagaina o BzRA e mafai ona avea ma popolega, aemaise lava i tagata mamaʻi e iai se talaʻaga o le faʻaaogaina o vailaʻau (98, 99).

Laulau 1 

Aafiaga leaga o hypnotics masani ma aʻafiaga ono aʻafiaga ole orexin antagonists. O aʻafiaga o vailaʻau masani o loʻo faʻamaumauina lelei, ae e itiiti se mea e iloa e uiga i aʻafiaga faʻafomaʻi o le orexin antagonists. O nisi o a'afiaga e pei ole fa'ama'i i le taeao ...

O nisi o fomaʻi latou te manatu e sili atu le saogalemu o vailaʻau faʻamaʻi nai lo BzRA, ae i se tulaga lautele, o aʻafiaga e sili atu ona taatele i le muamua. E pei o le BzRA, o aʻafiaga e mafai ona aofia ai le faʻamalo i le ao ma le fenumiai. O vaila'au fa'ama'i fa'ama'i fa'atasi ai ma mea fa'aanticholinergic e mafai ona mafua ai le fa'amamago o le gutu po'o le fa'atumauina o le urinary, ma o mea e poloka ai le fa'ailoga o le noradrenergic e mafua ai le maualuga o le toto. O le mamafa o le mamafa ma le arrhythmia o ni popolega foi. Antipsychotics e mafai ona maua ai le maualuga o le toto, mamafa mamafa, ma extrapyramidal reactions, ma antihistamines e mafai ona mafua ai le faʻamalo tumau, faʻaletonu le mafaufau, ma le mamafa.

Talu ai ona o le orexin system e masani lava ona faʻaosofia ai le faʻaoso, o le orexin antagonists e iai le malosi e filifili ai le moe ma faʻaitiitia ai aʻafiaga. O le faʻalagolago ma le faʻaleagaina e tatau ona itiiti se popolega, ona o suʻesuʻega a manu ua faʻaalia ai o le orexin antagonists e faʻaitiitia ai le sailia o fualaau faasaina (69, 100-102). O le le paleni ma le pa'ū e le tatau ona avea ma faʻafitauli, aua e leai se faʻamaoniga o le orexin system e aʻafia ai le paleni poʻo le gait saʻo. E le tatau ona popole tele i'uga o le soona inu, aua e le tatau ona matua fa'avaivaia le manava pe afaina ai le toto toto. O aʻafiaga aʻafiaga ole orexin antagonists, e aofia ai le faʻaleagaina o le moe REM, o loʻo talanoaina i lalo, ae o le aotelega, o le tele o tagata suʻesuʻe e manatu o nei vailaʻau e tatau ona faʻaleleia le moe e aunoa ma le tele o aʻafiaga o loʻo feagai ma vailaʻau o loʻo iai nei. E le gata i lea, talu ai o le orexin antagonists o loʻo i ai se faiga fou o gaioiga, latou te mafaia ona faʻaleleia le le mautonu i tagata mamaʻi ua maua isi vailaʻau e le aoga. O su'esu'ega fa'afoma'i o lo'o fa'agasolo nei e tatau ona fa'amalamalama lelei ai fa'amanuiaga ma tapula'a a tagata fa'afeagai ole talitali ole orexin.

PHARMACOLOGY O OREXIN ANTAGONISTS

E tele vaega ua vave ona atinaʻe ma faʻaalia ni faʻalavelave faʻafefe o le orexin laiti (mo iloiloga, vaʻai Faʻamatalaga 103-106). O le tele o nei mea fa'afefiloi e mafai ona fa'atuputeleina ai le moe i rodents ma maile, ma o le OX1R/OX2R antagonists almorexant ma MK-4305 e fa'aolaina ai le moe i tagata (107, 107a).

Preclinical Pharmacology

Ina ua maeʻa le mauaina o le orexins, na amata ai e GlaxoSmithKline (GSK) ona atiaʻe faʻalavelave, e aofia ai se faʻasologa o le heterocyclic urea compounds (108-110). Faatasi ai ma nei mea, o le OX1R antagonist SB-334867 ua maeʻa suʻesuʻeina ona o loʻo i ai le pharmacokinetics faʻapitoa muamua ma e faigofie ona maua (Laulau 2). O lona vavalalata mo le OX1R e ~ 50-pii maualuga atu nai lo le OX2R, ae o nisi o suʻesuʻega i vivo e faʻaaoga ai tui maualuga e tatau ona vaʻaia ma le faʻaeteete aua o na tui e mafai ona poloka uma tali. E le gata i lea, ua faʻamatalaina e le GSK isi fili filifilia, e aofia ai le SB-408124 ma le SB-410220, o loʻo i ai le ~ 50-fold selectivity mo le tagata OX1R i suʻesuʻega faʻapipiʻi, ma le SB-674042, lea e> 100-filifili filifilia (108, 109, 111, 112). I le 2009, na fa'ailoa mai ai e le GSK o le SB-649868, o se fa'afeagai lua OX1R/OX2R, na fa'alauiloaina le moe REM ma le le-REM i isumu ma marmoset (113). E le'i fa'asalalauina fa'amatalaga loloto o tala'aga fa'afoma'i i luga o lenei mole, ae ua ulufale le SB-649868 i le Vaega II o su'esu'ega fa'afoma'i (114).

Laulau 2 

Fa'atulagaga o nisi o fa'a'au fa'afeagai o le orexin ma a latou fa'auiga mo le fa'afofoga o le OX1 ma le OX2.

I le 2007, na lomia ai e Actelion se faʻamatalaga auʻiliʻili o le almorexant (ACT-078573), o se faʻamaʻi malosi lua orexin receptor antagonist, ma IC50 tau o le 13 nM ma le 8 nM i suʻega faʻavae mo le tagata OX1R ma OX2R, faʻasologa (103, 107). Almorexant e foliga mai ose fa'atauva'a fa'atauva'a o le OX1R ma ose fa'atauva'a fa'atauva'a ole OX2R (115). E sili ona filifilia ma e laititi le vavalalata mo le sili atu i le 90 isi faʻamoemoega faʻamoemoeina; e ~99% polotini e fusifusia i isumu ma tagata; e maualalo ma feololo le fa'aolaola ile tu'u gutu ile isumu (8-34%) ma maile (18-49%); ma e ati lelei le fai'ai. Almorexant e lelei lona mitiia i maile (TMax = 0.5-2 h) faʻatasi ai ma le faʻaumatiaina o le afa-ola o le 8-9 itula. O le tu'u gutu o le almorexant i isumu e fa'alagolago i le fa'atupuina o le moe e le REM ma le REM pe a tu'uina atu i le taimi fa'agaioiga, e aunoa ma le leiloa o le aoga i luga o le 5 po o togafitiga (107, 116). I le eseesega, o isumu na togafitia i le zolpidem na sili atu le moe e le o REM ae itiiti le moe REM ma atiina ae le faapalepale i nai po o le tui (107). Ae peitaʻi, ina ua tuʻuina atu le almorexant i le taimi malolo, e faʻaitiitia le aʻafiaga i le moe, faʻapea o le vailaʻau e sili ona aoga pe a maualuga le leo o le orexin ma le fafagu (107, 117) (ae vaʻai foʻi i Faʻamatalaga 112). O a'afiaga o le almorexant i le leo autonomic e la'ititi lava; i isumu na fa'ataga e su'esu'e, na fa'aitiitia ai le fatu ma le toto maualuga, ae na itiiti sona a'afiaga i le taimi malolo (75). I taifau, na faʻaitiitia ai le gaioiga o le locomotor e aunoa ma se aafiaga taua i le vevela o le tino, toto maualuga, poʻo le fatu (107). Fa'atasi ai ma lenei vaila'au fa'alelei ma le malosi e fa'atupu ai le moe i manu, na tuliloaina loa e Actelion su'esu'ega falema'i o almorexant, lea o lo'o fa'amatalaina i lalo.

Ua atiae e Merck le tele o mea e tali atu i le orexin i le tele o vasega fausaga eseese (104, 105, 118, 119). O le DORA-1 o se malosi, lua orexin antagonist tali mai le proline bis-amide series (120). O lo'o iai ni mea fa'afoma'i lelei i manu, e maualuga lona so'otaga mo le OX1R ma le OX2R, lelei le ulu o le fai'ai, ma e faigofie ona maua i isumu. I le vivo, DORA-1 poloka le faʻateleina o locomotion faʻaosoina e le orexin ma faʻalagolago faʻalagolago i le moe i isumu (121). O le isi fa'afeagai fa'afeagai lua orexin e mafai ona tu'u tautala, DORA-5, e afua mai a N, N-suia-1,4-diazepane scaffold (118, 122). O lenei tuufaatasiga e malosi i suʻesuʻega e faʻavae i le sela ma faʻafefe ai orexin-A-faʻaosoina faʻamaʻi neu i totonu o iole dorsal raphe neurons. O le DORA-5 na faʻaitiitia ai le gaioiga o le locomotor rat ma faʻaitiitia lelei le ala ala aʻo faʻateleina le moe REM ma le le REM (122). MK-4305 o se faʻalavelave faʻafefete lua orexin ma le filifilia mai le faʻasologa o le diazepane, faʻaalia le nanomolar antagonism i suʻega faʻavae (OX1R IC).50 = 50 nM, OX2R IC50 = 56 nM) ma> 6,000-filifili filifili e faasaga i se laulau o 170 talipupuni ma enzymes. O le mea lea e mafai ona tu'u gutu, e lelei le ulu o le fai'ai, ma fa'aalia ai le fa'aogaina ole orexin ile fai'ai iole. I suʻesuʻega moe moe, MK-4305 dose-faʻalagolago faʻaitiitia le fafagu malosi ma faʻateleina le moe REM ma le le-REM pe a tuʻuina tautala ile 10, 30, ma le 100 mg kg−1. Lagolagoina e nei faʻaiʻuga faʻamalosia muamua, MK-4305 ua siitia atu i le atinaʻeina o falemaʻi (123).

Hoffmann-La Roche ua atiina ae se malosi malosi o le OX2R o loʻo taʻua o le EMPA e faʻaalia ai le> 900-filifili filifiliga i le fusia i le OX2R i luga ole OX1R (124). O le mea lea e fa'aitiitia ai le gaogao fa'afuase'i ma poloka ai le fa'atupula'ia o le locomotion e fa'aosoina e se vaega ole orexin-B, peita'i e le'i fa'ailoaina ona a'afiaga e fa'atupu ai le moe.

O tagata suʻesuʻe i Johnson & Johnson na faʻamatalaina le malosi e suitulaga i le 4-phenyl-[1,3] dioxanes ma> 800-filifili filifilia mo le faʻafefe o OX2R (125). O lenei vaega na lipotia talu ai nei o le JNJ-10397049 (o le OX2R antagonist) ma le almorexant na matua faateleina ai le moe REM ma le le-REM ma faʻaitiitia le fafagu malosi (112). I se faʻatusatusaga, o le OX1R antagonist SB-408124 e leai ni aʻafiaga taua i le moe i isumu, e lagolagoina ai le matauina lautele o le faʻaleleia o aʻafiaga o orexins e masani ona faʻatalanoaina e OX2R poʻo se tuufaatasiga o OX1R ma OX2R.

O isi kamupani ua latou iloa le orexin antagonists, ae o faʻamaumauga o loʻo maua e faʻatapulaʻa i le in vitro characterization (silasila i Faʻamatalaga 105 ma 106 mo iloiloga). Ua faʻamatalaina e le Banyu Tsukuba Research Institute se faʻasologa o le tetrahydroisoquinoline amide faʻatasi ma le 45- i le 250-filifili filifilia mo OX2R i luga ole OX1R, faʻatasi ai ma le solubility lelei ma le filifilia e faasaga i se laulau o> 50 receptors ma enzymes (126). Na tu'uina atu e Sanofi-Aventis pateni mo le tele o tagata fa'afeagai ma le filifilia e amata mai i le 20- i le 600-fold mo OX1R, fa'apea fo'i ma le sili atu paleni fa'afeagai ma le 5- i le 20-filifili filifili mo OX1R i luga ole OX2R. Ua lipotia mai e le Biovitrum ia mea faʻapipiʻi ma le malosi mai le 30 nM i le 2 mM mo OX1R.

Clinical Pharmacology

Leai se orexin receptor antagonists ua tuʻuina atu mo le faʻatagaina e lala sooupu faʻatonutonu, ae o Actelion, GlaxoSmithKline, ma Merck na lipotia taʻitasi le atinaʻeina o falemaʻi o le orexin receptor antagonists mo le le mautonu.

Actelion na tuʻuina atu faʻamatalaga faʻamalosia le Vaega I i luga o aʻafiaga e faʻaleleia ai le moe o le almorexant i le 2007 (107). I le soifua maloloina, alii talavou, almorexant na talia lelei e oʻo atu i le 1000 mg e aunoa ma ni faʻalavelave matuia (107). O le tuufaatasiga na faʻaalia le vave faʻafefe (TMax = 1.0 i le 2.3 itula) ma faʻatusatusa le faʻatupulaia o le faʻaalia e faʻavae i luga ole plasma AUC fua ile tui mai le 100 mg i le 1000 mg. Almorexant sa i ai le biphasic elimination kinetics, ma le afa-ola o le 6.1 i le 19.0 itula. O fua ole 200 e oo i le 1000 mg na matua fa'aitiitia ai le taofiofia e ulufale ai i le moe e le o le REM, fa'ateleina le tele o le moe, ma fa'ateleina lagona fa'apitoa o le moe (107).

I le Vaega II, suʻesuʻega faʻalua-tauaso o 147 tagata mamaʻi maʻi maʻi le mautonu, 200 poʻo 400 mg almorexant tuʻuina atu ao leʻi oʻo i le taimi o le moe o le fua o le moe-faʻalagolago i le faʻaleleia o le moe mai le laina o le ~ 75% i le ~ 85% o le po (127). O fua lava ia e tasi na iai fo'i le matele e fa'aleleia ai le ala pe a uma le moe i le 35-55 minute ma fa'apu'upu'u le moe i le moe faifai pea. O fa'amatalaga fa'atatau o le moe umi ma le aofa'i o le moe na fa'asolosolo fo'i le fa'aleleia. E pei ona fa'amoemoeina, na fa'apu'upu'u le umi e ulufale ai i le moe REM, ma fa'atupula'ia teisi le aofa'i o le moe REM. Talu mai le 2008, Actelion o loʻo faʻatautaia le Vaega III suʻesuʻega ma Almorexant i tui o le 100 mg ma le 200 mg.

Na lipotia mai e GlaxoSmithKline o le latou OX1R / OX2R antagonist SB-649868 dose-faʻalagolago i le moe i le 10 ma le 30 mg i se faʻataʻitaʻiga o le le mautonu lea na faʻalavelaveina ai le moe o volenitia soifua maloloina i le pisa (113). E foliga mai fo'i ua leai se isi fa'a'aluma i le taeao na totoe. O suʻesuʻega i tagata maʻi le mautonu na faʻaalia ai o le SB-649868 na faʻaitiitia ai le le tumau i le moe faifai pea ma ala pe a uma le moe, ma faʻateleina le taimi moe (114). Ona ose fa'ama'i e le'i fa'amatalaina, o le atina'e o le SB-649868 na taofia i le fa'ai'uga o le 2007 ae o lo'o lisiina nei o lo'o i le Vaega II atina'e (128). GSK fa'atasi ma Actelion i le 2008 e atia'e ai le almorexant mo le le mautonu.

MK-4305 o se OX1R/OX2R antagonist o loʻo atiaʻe e Merck mo togafitiga o le le mautonu. O lenei tuufaatasiga o loʻo i ai uiga lelei pharmacokinetic ma lelei faʻamaʻi aoga (123). I le 2009, na faʻatautaia ai e Merck le Vaega II suʻesuʻega ma MK-4305 i tagata mamaʻi maʻi, ma i le 2010, na latou faʻasalalau ai le MK-4305 ua ulufale i le Vaega III atinaʻe.

O nei faʻaleleia i le amataina ma le tausiga o le moe ma le orexin antagonists e maua ai le lagolago taua mo le atinaʻeina o le orexin antagonists o se togafitiga fou mo le le mautonu. Ole tele o fa'aputuga tuto'atasi e fa'aalia ai a'afiaga tutusa, fa'atasi ai ma le fa'atupula'ia o le moe e le o le REM ma le REM e ese mai le fa'ata'ita'iga o lo'o va'aia ile hypnotics masani.

Aafiaga Leaga e ono tutupu

E oʻo mai i le taimi nei, e itiiti lava faʻamatalaga o loʻo avanoa lautele i luga o aʻafiaga leaga o le orexin antagonists, ae i luga o le faʻavae o faʻamaoniga o loʻo maua ma le vaʻaia o aʻafiaga o le poloka o le orexin, e mafai e se tasi ona faʻamoemoe o le a sili atu le leaga o faʻamatalaga o mea na tutupu nai lo le tele o hypnotics o loʻo avanoa nei. (Laulau 1). Orexin antagonists atonu ei ai a latou lava seti tulaga ese o atugaluga, ma e manaʻomia faʻamatalaga faʻapitoa faʻapitoa. Ae ui i lea, e le pei o BzRAs, e tatau ona itiiti se avanoa mo le faʻaleagaina poʻo le le mautonu, ma e le pei o sedating antidepressants, e le mafai ona mafua ai aʻafiaga tutoʻatasi e pei ole orthostasis.

O le moe ile taeao poʻo le ao atonu o se popolega mo vailaʻau o loʻo faʻaauau pea ona poloka le faʻailoga ole orexin ile ala. Masalo, o lenei moe e foliga mai e ese mai le auala e maua ai i le BzRA ona o tagata e maua i le narcolepsy e masani ona mataala pe a ala ma momoe mulimuli ane i le aso. O le mea lea, i suʻesuʻega faʻapitoa, e taua le mataʻituina o le moe i le aso atoa, ae le naʻo le taeao.

E le pei o isi hypnotics, ole orexin antagonists e mafai ona mafua ai le le faʻatonutonuina o le moe REM e pei ona feagai ma le narcolepsy. E mafai ona tupu fa'aleagaga fa'a-hypnagogic ma le moe pe a o'o i le amataga o le moe po'o le ala, e ui e le'i lipotia mai. I se tulaga lautele, o nei faʻaʻailoga e faʻalavelave ae faʻafuaseʻi, ma e tatau ona faʻaogaina i aʻoaʻoga maʻi ma faʻaititia le fua. O le mafai ona maua le cataplexy o se popolega sili atu ona o le pa'ū faʻafuaseʻi e mafai ona afaina ai, ae o tagata e maua i le narcolepsy e seasea maua le cataplexy i le taimi o latou momoe, ma e leai se cataplexy na matauina i le almorexant i isumu, taifau, ma tagata e ui lava i le maualuga o le poloka o le tali atu (107). Ae ui i lea, o nei suʻesuʻega atonu na le amanaʻiaina se uiga o le cataplexy ona e masani ona faʻaosoina e le malosi, lagona lelei (faʻataʻitaʻiga, talie i se tala malie) ma e faigata ona faʻaalia i totonu o le fale suesue (57, 129). E le gata i lea, o manu ma mataupu na faʻatagaina e momoe i le tele o suʻesuʻega, lea na mafai ona ufiufi soʻo se faʻafitauli i cataplexy. E foliga mai, o le cataplexy o le a avea ma popolega i na'o tulaga e le masani ai e le ogatasi ma le fa'aogaina o le falema'i, e pei o se tagata ma'i o lo'o ala mai ma fegalegaleai pe a uma ona ave se fua maualuga o se fa'afeagai ole orexin.

O le manatu o le orexins e fa'aolaina le ala ma taofia le moe REM, e ono iloa e se tasi e ese ma ofo ona o nisi tagata e maua i le narcolepsy e mafai ona malepelepe le moe, savali moe i le taimi e le moe ai, ma gaioiga i le taimi o le moe REM e taʻua o le REM sleep behavior disorder (130). Masalo, o nei faʻaʻailoga o se taunuuga o le le atoatoa o le orexin poʻo le manuʻa i neu e ese mai i latou e gaosia ai orexins. Talu ai o nei faʻailoga e faigata ona faʻamatalaina i faʻataʻitaʻiga o loʻo i ai nei, o le vavalo pe mafai ona tupu i le orexin antagonists e faigata. Ae ui i lea, i maile, o le almorexant ua faateleina le gaioi o vaega mamao o vae i le taimi o le moe (107), ma su'esu'ega falema'i e tatau ona mata'ituina gaioiga po'o isi fa'alavelave o le moe.

Ole faʻailoga ole Orexin e foliga mai e faʻaleleia ai le gaioiga i auala mesolimbic e faʻatonutonu ai taui ma faʻaosofia, ma faʻaitiitia le gaioiga i lenei faiga e mafai ona faʻaleagaina ai lagona poʻo le faʻaosofia. O tagata e maua i le narcolepsy atonu e sili atu le maualuga o le atuatuvale (131), e ui lava e le o iloa pe o se taunuuga tuusaʻo lea o le faʻaitiitia o le faʻailoga o le orexin poʻo se tali i le luʻitau o le maua o se maʻi tumau. I le isi itu, o le moe lelei i tagata mamaʻi e maua i le atuatuvale e mafai ona faʻaleleia ai lagona. E pei o le tele o tagata gasegase e maua i le le mautonu e iai le atuatuvale, e tatau i fomaʻi ona mataʻituina soʻo se suiga i lagona.

E mafai e BzRA ona fa'avaivaia le manava ma fa'ateteleina le manava fa'alavelave po'o fa'ama'i mama'i tuga, ma ova le inumaga e mafai ona afaina ai, aemaise lava pe a fa'aoga fa'atasi ma le ava malosi po'o isi mea fa'afilemu. E pei ole orexin knockout isumu o lo'o i ai le fa'aoso masani masani (132), e foliga mai e le mafai e tagata faʻatauvaʻa orexin ona faʻaitiitia le manava manava. Ae ui i lea, e mafai ona latou faʻaitiitia le tali atu i le hypercarbia. Tulaga maualuga o le CO2 faʻateleina le manava manava ma le tele o le tai, ma e mafai e tagata faʻafefe orexin ona faʻafefeina lenei tali, aemaise lava i le taimi o le ala (132, 133). O le mea lea atonu e atamai ai le suʻesuʻeina totoʻa o le orexin antagonists i tagata mamaʻi e maua i le hypercarbia, e pei o tagata taʻitoʻatasi e ogaoga faʻamaʻi faʻamaʻi faʻamaʻi (COPD) poʻo le vaivai o maso manava.

Pe o le orexin e a'afia ai le fia'ai po'o le metabolism i totonu o tagata e tumau pea le le manino, ae o tagata ma isumu e maua i le narcolepsy e foliga mai e la'ititi la'ititi le mamafa e ui lava e foliga mai e itiiti le 'ai nai lo le masani (35, 80, 81). O le le lava o le orexin e mafai ona fa'aititia ai le metabolic rate, ma o le orexin antagonists e mafai ona fa'atupuina le pa'u mama pe a fa'atonuina i taimi uma. I le faʻataʻitaʻiga, o le orexin antagonists o le a masani ona tuʻuina atu i le po, ma o le faʻailoga masani ole orexin i le ao e tatau ona faʻaitiitia ai soʻo se faʻaititia o le metabolism poʻo le fiaʻai i le po.

BzRAs ma sedating antidepressants e mafai ona maua ai le savali le mautonu, niniva, ma pa'ū, ae o nei mea e foliga mai e le o ni atugaluga i le orexin antagonists ona o le cerebellum ma le vestibular nuclei e matua leai lava ni alava o le orexin ma tali (7, 14). Orexin knockout isumu e tamoe i se saoasaoa masani (51, 83), ma isumu e togafitia i le EMPA poʻo le paleni almorexant lelei i luga o se laʻau taʻavale (124, 134). O suʻesuʻega faʻataʻitaʻiga o le almorexant i tagata na faʻaalia ai na o sina faʻaopoopoga itiiti i le tino i le 1-3 itula pe a uma le tui (135), o lea e foliga mai e le mafai e tagata tetee ole orexin ona matua faateleina le lamatiaga o le pa'ū.

Ole Orexin antagonists atonu e tatau ona aloese mai tagata mamaʻi e maua i le narcolepsy aua e mafai ona latou faʻaleagaina nisi o faʻamaʻi o tagata mamaʻi. O nei tuufaatasiga e mafai foi ona i ai se tulaga sili atu ona lamatia o le gaosia o le narcolepsy-pei o le aso i isi faʻalavelave lea e manua ai neu e gaosia ai le orexin, e pei o le maʻi o Parkinson ma manuʻa tuga o le faiʻai (136-138). O le mea lea i na gasegase, e mafai e fomaʻi ona mafaufau e amata togafitiga i ni tui maualalo.

O nisi tagata suʻesuʻe ua fesiligia pe iai se aoga i le faia o aʻafiaga o amioga e tutusa ma le narcolepsy (139), ae o le aotelega, e foliga mai e tatau i tagata fa'afeagai ole orexin ona fa'atupuina le moe ma le itiiti ma le fa'aleagaina o a'afiaga nai lo le tele o hypnotics o lo'o iai nei. O loʻo vaʻavaʻai totoʻa suʻesuʻega faʻapitoa mo soʻo se faʻamaoniga e fesoʻotaʻi ma le le faʻatonutonuina o le moe REM, ma le mataʻituina o le moe malepelepe, gaioiga i le taimi o le moe, ma le faʻaleagaina o lagona o le a taua foi. E le tatau ona avea le fa'ama'i i le ao ma se popolega tele mo fa'aputuga fa'atasi ma fa'agaioiga lelei e fa'ataga ai fa'ailoga masani ole orexin ile aso.

ATINAE I LE LUMANAI

O ai tagata mama'i le moe e mafai ona sili ona aoga mai se fa'afeagai ole orexin? Matou te le iloa se faʻamaoniga e faʻapea o tagata e maua i le le mautonu e maualuga tele le leo o le orexin (49), ae i lalo o le tele o tulaga, soʻo se faʻaitiitiga ole faʻailoga ole orexin e tatau ona faʻafaigofie ona moe ma toe foʻi i le moe. O nei vailaʻau atonu e sili ona aoga i tagata faigaluega sifi poʻo tagata taʻitoʻatasi o loʻo i ai le jet lag o loʻo taumafai e momoe i le taimi o lo latou ola olaola pe a maualuga le leo o le orexin. E mafai foʻi ona fesoasoani i le tele o tagata mamaʻi e maua le leo alofa (11) ona o le maualuga o le leo alofa e tuai ai le amata o le moe (140) ma le fa'agaioiga alofa e mafai ona fa'aosofia ai le fa'aosofia e ala i le fa'afiafiaina o neurons orexin. Aemaise lava i mataupu matutua, BzRA e mafai ona mafua ai le le paleni ma le le mautonu (141), o le mea lea e ono avea ai le orexin antagonists ma se filifiliga lelei mo nisi o gasegase matutua ona atonu latou te ono faʻaitiitia ai nei aʻafiaga. I le isi itu, o vailaʻau e poloka ai le faʻailoga ole orexin atonu e itiiti le aoga i tagata o loʻo mafatia i le le mautonu e mafua mai i le popole poʻo le tiga; e leai se faʻamaoniga e faʻaitiitia ai le popole pe faʻaititia e le au faʻafeagai o le orexin le faʻalavelave faʻapitoa e pei ona faia e benzodiazepines.

Orexin antagonists e mafai foi ona tuʻuina atu se auala fou mo le togafitia o le faʻaaogaina o vailaʻau ma faʻafitauli o meaʻai e pei o le bulimia ma le 'ai i le po aua e mafai ona faʻaitiitia le gaioiga i le mesolimbic reward system. I isumu, o le puleaina e le tagata lava ia o cocaine, ava malosi, poʻo le nicotine e faʻaititia e le OX1R antagonist SB-334867 (100-102). Fa'atonu nofoaga (sii atu i le nofoaga o le fa'atonuina o vaila'au) i le morphine e fa'aititia tele i isumu e leai ni neu o le orexin ma i isumu e togafitia i le SB-334867 (69). O galuega lata mai o loʻo fautua mai ai foi o le SB-334867 e faʻaitiitia ai le faʻaosofia e galue mo le tauia, faʻaosofia faʻamalosi e pei o cocaine poʻo meaʻai gaʻo (142). Orexin antagonists e mafai foi ona fesoasoani i le aveeseina o fualaau faasaina ma le tausisia o le faʻasaʻo ona o faʻamaoniga o le faʻamavaeina o le morphine e faʻaitiitia i isumu e togafitia i le SB-334867 ma le orexin peptide knockout mice (143, 144). I manu ua tineia le su'eina o fualaau faasaina, o le toe fa'afo'isia o le su'eina o vaila'au e ala i le popole po'o isi fa'ailoga e fa'aitiitia e se fa'alavelave OX1R (68, 145). SB-334867 fa'aitiitia ai fo'i le taumafaina o mea'ai masani ma ga'o i isumu, masalo e ala i le polokaina o ala tutusa o taui (146, 147). E mafai foʻi ona faʻaleleia ai le maoona ma faʻateleina ai le paʻu o le mamafa i rodents (148). Afai o le OX1R e tutusa lona sao i tagata, ona mafai lea e se tagata tetee ole OX1R filifilia ona faʻaitiitia le manaʻo mo vailaʻau poʻo meaʻai e aunoa ma le tele o le faʻafefe.

I le isi itu, o le atinaʻeina o orexin agonists e mafai ona fesoasoani tele mo tagata taʻitoʻatasi e moe i le ao, aemaise lava i latou e maua i le narcolepsy. O le fa'atupuina ole tama'i mole ole ole agonist atonu e lu'itau, ae ole fa'atupuina o mea fa'alelei e fa'aleleia atili ai le fa'ailoga ole orexin e ono mafai. Afai o le OX2R e itiiti sona sao i le gaioiga mesolimbic, ona fa'atupuina lea o le fa'aputuga e fa'aleleia atili ai le fa'ailoga o le OX2R e ono fa'atupuina ai le fafagu ma e la'ititi le ono mafai ona fai ma vaisu.

O le mauaina o le orexin system ua maua ai le tele o faʻamatalaga i le neurobiology o le faʻafefe ma le moe, ma o suʻesuʻega talu ai nei o le orexin antagonists i manu ma tagata e faʻamalosia. I nai tausaga o lumanaʻi, matou te faʻamoemoe e aʻoaʻo atili e uiga i le aoga o nei vailaʻau, lo latou saogalemu, ma po o ai tagata mamaʻi e maua i le le mautonu e sili ona aoga.

tautinoga

O le tusiaina o lenei iloiloga sa lagolagoina e National Institutes of Health foaʻi NS055367 ma HL095491. E talisapaia e le au tusitala faamatalaga manatunatuga a T. Mochizuki, JK Walsh, ma JJ Renger i le tusitusiga.

lomi fefiloi

  • TMN
  • fa'ato'a tumu o le tuberomammillary
  • VTA
  • vaega faʻalautele faʻalautele
  • DMH
  • dorsomedial nucleus o le hypothalamus
  • GIRK alavai
  • G polotini-fa'atulafonoina fa'asa'o totonu alavai
  • NMDA
  • N-methyl-D-eseese
  • moe vave o mata (REM).
  • o se tulaga o le moe e faʻaalia i miti manino, faʻagaioiina o le cerebral cortical, gaioiga mata saccadic, ma le pipili lautele o maso skeletal
  • Le moe ole REM
  • ose tulaga o le moe e itiiti ifo le manino o mafaufauga po'o le matua'i le iloa, ma fa'agesegese le gaioiga o le tino
  • CSF
  • fuamoa
  • Hypnagogic hallucinations
  • mafaufauga e pei o se miti i le amataga po o le faaiuga o le moe
  • Moega momoe
  • le le mafai ona gaoioi pe a ala pe a moe
  • Cataplexy
  • pipili vaega po'o le atoatoa ma le iloa lelei tumau i ni nai sekone e oo atu i ni nai minute; e masani ona faaosofia e lagona lelei malolosi e pei o le ata
  • Faʻalauteleina o le Locomotor
  • fa'ateleina le aofa'i o locomotion e tali atu i le fua tutusa o fualaau
  • O le le mautonu o le tulaga muamua
  • le moe e le tupu mai i se fa'ama'i fa'apitoa po'o fa'afoma'i
  • BzRAs
  • benzodiazepine agonists agonists
  • Lelei le moe
  • o le pasene o le taimi i luga o le moega e moe
  • Ala pe a uma le moe
  • o le aofaʻi o le taimi faʻaalu pe a uma le moe e amata

Faamatalaga Faʻamatalaga

FA'AALIGA FA'AALIGA

Ua fa'atalanoaina e le TES le mataupu o fa'afeagai ole orexin mo Merck & Co., GlaxoSmithKline (GSK), Hoffmann–La Roche, ma Actelion. O le CJW o se tagata faigaluega a Merck Sharp & Dohme Corp. ma e ana fa'asoa ma umia fa'atauga i totonu o le kamupani.

TUSI FAʻAMATALAGA

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