O le faʻamatalaga o le receptor Dopamine ma le tufatufa faʻamalosia o le suiga i le noataga o le noataga e faʻateleina pe a 'aveʻesea mai le puleaina o le cocaine. (2010)

Faʻamatalaga: O le mamafa o tagata faʻaaoga porn latou te lipotia le tele o ituaiga o faʻateʻaina faʻailoga pe a uma le latou faʻaaoga. Latou te mauaina uma le manaʻoga. Faʻaleleia e le tuʻusaʻo i nisi e ono toe paʻu pe i ai manaʻoga vaiaso i le toe faʻaleleia. O lenei suʻesuʻega e ono faʻaalia ai le mafuaaga. Ina ua maeʻa le faʻaaogaina o cocaine, e le i toe foʻi ni talimalo i le masani ai le 2 aso i fafo, ma ua faʻateleina le D45 - ma e ono tupu ai le manaʻo tele.

Kelly L. Conrad, Ph.D.,^a,^c Kerstin Ford, BS,^a,^b Michela Marinelli, Ph.D.,^b ma Marina E. Wolf, Ph.D.^a

Tusi tusitala ► Mataupu tusiga ► Faamatalaga o le Puletaofia ma Laisene ►

O le lomiga mulimuli a le tagata faʻasalalau lomiga o lenei tusiga o loʻo avanoa i Neuroscience

Vaai i isi tala i le PMC faʻailoa le lomiga lolomi.

lē faʻatino

Dopamine receptor (DARs) i totonu o le nucleus accumbens (NAc) e taua tele mo gaioiga a le cocaine ae o le natura o fetuʻunaʻiga i le DAR gaioiga pe a maeʻa ona faʻaalia pea le cocaine o loʻo tumau ai pea le feteʻenaʻi. Atonu e mafua ona o se vaega o le mea moni o le 'eseʻese metotia faʻaaogaina i taimi ua tuʻuina suʻesuʻega fua eseese vai DAR. I le taimi nei suʻesuʻega, na matou faʻaaogaina ai le protein crosslinking assay e faia ai muamua fuataga o le DAR luga faʻaalia i le NAc o cocaine-poto masani isumu. Intracellular ma aofaʻiga receptor laʻasaga na faʻatulagaina foʻi. Polo e faʻatonutonuina lava masima poʻo cocaine mo le sefulu aso. O le NAc atoa, poʻo vaega autu ma atigi atigi, na aoina i le tasi pe 45 aso mulimuli ane, pe a oʻo iole ua lauiloa e faʻaalia maualalo ma maualuga tulaga o faʻailoilo faʻailoilo vailaʻau, faʻasologa. Na matou mauaina le faʻateleina o sela i luga o le tino D1 DAR i le atigi NAc i le aso muamua ina ua maeʻa le faʻamutaina o le kokainia lava (faʻatulagaina le tosoina o le aso 1, poʻo le WD1) ae o lenei na masani ona faia e WD45. Faʻaitiitia le intracellular ma luga D2 DAR tulaga na maitauina i le cocaine kulupu. I atigi, o laʻasaga uma na faʻaititia i luga WD1 ma WD45. I le autu, faʻaititia D2 DAR luga faʻaalia faʻaaliga na o matauina i WD45. E faʻapena foi, WD45 ae le o WD1 na fesoʻotaʻi ma le faʻateleina o le D3 DAR faʻaaliga luga i le autu. I le amanaʻia ai o le tele o isi suʻesuʻega, matou te fautua atu ai o le faʻaititia o le D2 DAR ma le faʻaopopoina o le D3 DAR i luga o le WD45 e mafai ona fesoasoani i le faʻaleleia atili o le sailia o cocaine peʻa umi se taimi e tuʻu ese ai, e ui lava o lenei e foliga mai o se fesuiaʻiga, pe a fua atu i le faʻatonutonuina o aafiaga na faʻaalia muamua. mo AMPA-ituaiga glutamate talimalo.

uputatala: cocaine, receptors o le dopamine, nucleus accumbens, fefaʻatauaiga o faʻataʻitaʻi

O suiga i le dopamine (DA) faʻamaumauga (DAR) e talitonu lautele e saofagā i mea ua fai ma vaisu (Volkow et al., 2009). O le tele o suʻesuʻega na suʻesuʻeina ai aafiaga o le siakiina o le cocaine ma le toso i luga o le faʻaaliga o D1-pei (D1 ma D5) ma D2-pei (D2, D3, ma D4) vasega o DARs i le nucleus accumbens (NAc). O suʻesuʻega i tagata ma tagata e le o ni tagata na faʻaaogaina le faʻasologa o meaola (PET) e tuʻuina atu ai se fua le faʻaogaina o faʻamaumauga o loʻo maua i le cellular DAR. I suʻesuʻega a le rat, soosoo faʻamaufaʻailoga poʻo i vitro talafou o le talipupuni ua faaaogaina; o nei metotia e fuaina ai le DAR i totonu o ni vaega, e aofia ai ae le faatapulaaina i le vaituloto vai. Ae maise lava i suʻesuʻega a le kovana, o taunuuga e foliga mai e faʻalagolago i le fualaau faasaina ma le taimi o le faʻataʻitaʻiga (Anderson ma Pierce, 2005). Ae peitai, o le isi fesuiaiga taua o le faʻaaogaina o metotia eseese e fuaina ai vaʻaia eseese DAR, faʻatasi ai ma faʻalavelave e leʻi faʻaalia e uiga i le tuufaatasiga o le DAR, fefaatauaiga, ma le sainia. O nei mea uma e aʻafia ai le fuaina o ituaiga DAR o loʻo galue.

O loʻo lelei ona faʻamaonia e faʻapea o D1-pei o DARs ma D2-pei o le DARs e fetaui lelei ma le afaina, i le faasologa, i le adenylyl cyclase, ma e mafai foi e aiga taʻitasi ona aʻafia isi faʻailoga faʻaliliu o faʻaliliuga (Lachowicz ma Sibley, 1997; Neve et al., 2004). Talu ai nei lava, ua talisapaia ai e D1, D2 ma D3 DARs o loʻo fausia ai ni matamuli ma faʻalavelave maualuga (complex complex complexes)Lee et al., 2000a; George et al., 2002; Javitch, 2004). O le Oligomerization, lea e tupu vave i le auala e le manaia i le tulaga o le finoplasmic reticulum, atonu e talafeagai mo le tulimataiina o DAR ma isi G-protein (GPCRs) faʻatasi faʻatasi (GPCRs) i le potu (Lee et al., 2000b; Bulenger et al., 2005). O loʻo faʻatautaia e le au failele o le DAR i luga o faʻasalaga vavalalata, ae faʻapitoa foi i fefaʻatauaʻiga o feʻau faʻasolosolo vavalalata, ma faʻamalosia ai le faʻaitiitia o tulaga ma taʻitaʻia ai le siakiina o le monomer, dimer ma le oligomer i suesuega i le Western Western (eg, Lee et al., 2003). O le DARs e aofia ai foi le numera fesuisuiaʻi o nofoaga o le glycosylation N-linked (Missale et al., 1998) atonu e ono manaʻomia, mo le D2 DAR, mo le faʻatau fefaʻatauaiga o le tino (Free ma al., 2007). Glycosylation o le D2 DAR e fesoasoani i le faaopoopoina o le 70-75kDa faʻasalalau e masani lava ona matauina i le itu i sisifo o paʻu (David et al., 1993; Fishburn et al., 1995; Lee et al., 2000b). I le maofa, ua faʻaalia ai le DARs e avea ma hetero-oligomers i le va o subrepes DAR eseese ma isi GPCR ma non-GPCRs; e ala i le faʻamalosia o le DAR i totonu o nei multimeric complexes, e mafai e agoni ona faʻagasolo auala vaʻaia eseese pe suia i le maualuga mai i latou e fesoʻotaʻi ma DARs taʻitasi (eg, Rocheville et al., 2000; Ginés et al., 2000; Scarselli et al., 2001; Lee et al., 2004; Fiorentini et al., 2003; 2008; Marcellino et al., 2008; So et al., 2009).

I tagata le lelei o le cocaine tagata, o le faʻafitauli o le toe faʻafoʻi e masani ona faʻaleleia pe a maeʻa le vaʻaleleina o fualaau oona (Gawin ma Kleber, 1986; Kosten et al., 2005). O se mea faʻapitoa e mataʻituina ina ua maeʻa mai le faʻateleina o le puleaina o le cocaine ile atunuʻu (Neisewander et al., 2000; Grimm et al., 2001; Lu et al., 2004a, b; Conrad et al., 2008). O nei suʻesuʻega ua faʻaalia ai o le faʻamalosia o fualaau oona e faʻateleina i le va o le aso ma le aso 90 o le faʻamavaeina o fualaau faasaina, ona toe foʻi atu ai lea i lalo i le 6 masina. O le laʻasaga maualuga e taua o le "incubation". O le sini o le suʻesuʻega o loʻo i ai nei o le faʻamaonia pe o le faʻateleina o le manaʻoina o le koko o le cocaine faʻatasi ma suiga i D1, D2, poʻo D3 DAR i le NAc. Ina ia mafai ona fuaina fua o suiga i le vaitafe DAR o loʻo faʻaalia i luga o le potu, na matou faʻaaogaina se faʻamalosaga o le tuiina o le porotini na faʻaaogaina e la matou fale suesue i le fuaina o le faʻaaogaina o le kulutamate receptors cell expression after in treato treatments (Boudreau ma Wolf, 2005; Boudreau et al., 2007; 2009; Conrad et al., 2008; Nelson et al., 2009; Ferrario et al., 2010). O le faʻaaogaina o lenei suʻega, luga, intracellular ma le aofaʻi o le DAR, na fuafuaina i ni vaega o le NAc e maua mai i rato pe o le 1 aso poʻo 45 aso pe a uma le faʻaaogaina o cocaine lautele poʻo le puleaina o le saline.

FUAFUAGA FAATINO

Meaola ma amioga faʻavae

O faʻataʻitaʻiga sa faʻatinoina e tusa ai ma le National Institute of Health Health Guide mo le Tausia ma le Faʻaaogāina o Fale Laboratory (NIH Publications No. 80-23, na toe teuteuina le 1996) ma na faʻamaonia e le Komiti o Tausiga o Manu ma Faʻaaoga. Na faia taumafaiga uma e faʻaitiitia ai le numera o manu na faʻaaoga ma o latou mafatiaga. O le suʻesuʻega nei o loʻo suʻesuʻeina le tufatufaina o le DAR i ni vaega o le NAc e maua mai i rato e tasi na faʻaaoga i le taimi muamua e faʻaalia ai le faʻavevesiina o le manaʻoina o le cocaine ma suia i le faʻamatalaga o subunits receptor α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionate (AMPA) ina ua mavae aso 45 o le toina mai le puleaina o le cocaine (Conrad et al., 2008). E lei maua se mea mo ituaiga uma na faʻaaoga i la tatou suʻesuʻega muamua, faʻamaumauga mo ni eseesega i N tulaga. E lua ni 'apili o niʻi na faʻaaogaina. O le NAC atoa (core + shell) na vaevaeina i le muamua, ae o le autu ma le atigi na faʻavae eseese i le lona lua. O nei suʻesuʻega na faʻaaogaina ai tama tane a Sprague Dawley (Harlan, Indianapolis, IN) i le mamafa o le 250-275g pe a taunuu mai ma nonofo taʻitasi i le suiga o le 12h / 12h i le malamalama-pouliuli (moli i itula 0900). Taʻiala mo taotoga ma aʻoaʻoga a le tagata lava ia na faʻamatala muamua (Conrad et al., 2008). I le faapuupuuga, na faatagaina le maile i le isu-leaga i le tagata lava ia e faʻaaogaina le cocaine poʻo le saline mo 10 aso (6h / aso) i totonu o potu e pulea ai le tagata lava ia (MED Associates, St. Albans, VT) i potetosite leo. O le gasegase i totonu o le lua oona na folasia ai se fusi o le saline poʻo le cocaine (0.5 mg / kg / 100μL i luga o 3s), faʻapipiʻiina ma se vailaʻau manino o le 30 i totonu o le pu o le isu. E leʻi i ai ni aʻafiaga o le gasegase i totonu o le tootoo. O le taimi o le 10s na faʻaaogaina i le taimi o le itula muamua poo le muamua 10 infusions (tusa lava pe na tupu muamua) ma faʻalautele atu i le 30s mo le taimi o totoe e puipuia ai le supaina overdose. O fualaau e faia e le tagata lava ia e maua ai le cocaine 120 i aso taʻitasi (~ 60mg / kg / aso), ao kio e maua mai ai saline ave le 20 i aso taitasi (faʻamatalaga e le o faʻaalia). O meaai ma vai sa i ai i taimi uma. Ina ua uma le faʻaaogaina o le saline poʻo le cocaine self-administration, na toe foʻi mai ni lupe io latou fale mo 1 poʻo 45 aso aʻo leʻi maua le suʻega NAc mo suʻesuʻega o le faʻamalosi o le protein (vaai i le isi vaega). O le mea lea, e fa ni suʻega faʻataʻitaʻiga: o anufe na fasi i le aso 1 (WD1-Sal), o anufe o le coca na fasiotia i le WD1 (WD1-Coc), o anufe oona na fasiotia i le WD45 (WD45-Sal) ma raukaina cocaine na fasiotia i WD45 (WD45 -CK). O le faaupuga "WD" e faasino tonu lava i le aofaʻi o aso e le maua ai fualaau faasaina, ma e le afaina ai se seti o faʻamaoniga o le tino e mafua mai i le faamutaina o fualaau faʻamaʻi masani.

Puipuiga o le Protein

O lenei metotia na faʻamatala auʻiliʻili muamua (Boudreau ma Wolf, 2005; Ferrario et al., 2010). Na vave ona faʻaogaina kio, na vave ona aveeseina o latou mafaufau, ma o le NAC atoa (poʻo le ogalaau ma le atigi atigipusa) na faʻavaeina i luga o le aisa mai se vaega o le coronal 2mm ua maua e faʻaaogaina ai se matai o le faiai. O le tino atoa o le NAc sa vave ona faʻapipiʻiina i ni fasi pepa 400μm e faʻaaoga ai McPllwain salu (Vibratome, St. Louis, MO), ae o le laʻititi laʻititi ma lalo ifo o lalo ifo o minisita na faʻaogaina i le lima e faʻaaogaina ai se sikelipel. Ona faaopoopoina lea o le apa i le Eppendorf tubes e aofia ai le CSF o le aisa-malulu ua pulupuluina i le 2 mM bis (sulfosuccinimidyl) suberate (BS³; Pierce Biotechnology, Rockford, IL). O le tali o le tui na mafai ona faʻaauau mo le 30 min i le 4 ° C ma le faʻavauvau lemu, ona faʻamutaina lea i le faaopoopoina o le 100mM glycine (10 min i le 4 ° C). O le tino na gaosia i sina pupuʻu, toe faʻamalolo i le malulu ice-cold lysis faʻamau e aofia ai le protease ma le iniseti phosphatase, faʻamaonia mo le 5 sec, ma toe faʻatonuina. Aliquots o le supernatant na teuina i -80 ° C seʻia maeʻa ona suʻeina e le Western blotting.

Faʻamatalaga o le DAR i le Western Western

O faʻataʻitaʻiga (20-30μg protein / lysate atoa) na filifilia i le 4-15% Tris-HCl gels (Biorad, Hercules, CA). Na faʻafeiloaʻi pama i luga o membranes polyorylylidene fluoride mo le puipuia mai le faʻaaogaina o le taimi nei (1.15mA) mo 1.5 h. Na faʻaaogaina se uila malulu e puipuia ai le vevela tele. Ua maeʻa ona faʻamaonia le faʻaaogaina o le maualuga o le mamafa o le mamafa o fuamoa mole siama e ala i le pipiiina o gel pe a uma ona faʻafeiloaʻi ma le blue blue Coomassie. E le gata i lea, na matou faʻamaonia ai e leʻi maua i le gel stacking atuatini faʻasaina o le DAR (faʻamaumauga e le o faʻaalia). Ina ua uma le fesiitaiga, sa fufulu membranes i le ddH₂O, mago mo le 1 hr i le vevela o le potu (RT), toe faʻamamaina i le 100% MeOH, faʻamaʻaina i le 1x Tris masini saline (TBS) ma faʻauʻu i 0.1M NaOH, pH 10 mo 15 min i RT. Ona fufulu ai lea i le TBS, ua taofia i le 3% Bovine Serum Albumin (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) i le TBS-Tween-20 (TBS-T), pH 7.4, mo le 1 hr i le RT, ma susulu i le po i le 4 ° C faʻatasi ai ma faʻamaʻi e iloa ai le D1 DAR (1: 1000; Millipore; Cat # AB1765P), D2 DAR (1: 1000; Millipore, Billercia, CA; Cat # AB5084P), ma D3 DAR (1: 1000; Millipore; Cat # AB1786P). D4 ma D5 DARs e leʻi faʻatalanoaina ona o le leai o ni faʻamaʻi e iloa ai faʻamaumauga faʻasalalauina ma intracellular. E tatau ona maitauina o le anti-aisa DAR na faʻaaogaina i nei suʻega na faʻatauina i le 2005-06; o le tele nei o nei auupega (2009-10) o loʻo faʻaali mai ai mamanu eseʻese o loʻo le suia i totonu o meaola mai le kusi (DAR knockout sourice) (faʻamatalaga e lei lolomiina). A maeʻa le faʻaaogaina o le anti-incident, na faʻamamaina membranes i le TBS-T, faʻapipiʻiina mo le 60 min ma le IgG anti-rabbit conjugated IgG poʻo IgG anti-souris (1: 10,000; Upolu Biotechnology, Lake Placid, NY), fufulu ma le TBS- T, fufulu i le ddH₂O, ma faatofu i le mea e maua ai siama kulumuminium (Amersham GE, Piscataway, NJ). Ina ua maeʻa ona tapunia, na pueina ata i le Versa Doc Imaging Software (Bio-Rad). O le tele o vaʻaia o luga o le 'au ma le intracellular ua faʻamautuina e faʻaaoga ai le One One software (Bio-Rad). O fuafaatatau mo le fogaeleele, intracellular ma le aofaiga (maualuga + intracellular) o fuatini o le protein na faatulagaina lelei i le aofaiga atoa o le protein i le auala na fuafuaina e faaaoga ai Ponceau S (Sigma-Aldrich) ma iloiloina ma TotalLab (Nonlinear Dynamics, Newcastle, UK). O le maualuga / intracellular ratio e le manaʻomia ai le faʻamautuina, aua o faʻatulagaga uma e lua ua fuafuaina i le ala lava e tasi. Ina ia suʻesuʻeina le antibody faapitoa, sa faia suʻesuʻega mo le tuʻuina atu o faʻataʻitaʻiga mo faʻamaʻi faʻamalosi DAR ma le peptide na faʻaaogaina e fausiaina ai siapo taʻitasi. D1, D2, poʻo le D3 DAR faʻatasi ai ma le 10-televavega o le peptide i le 500μl o le TBS, faʻafefiloi mo 4 itula i le 4 ° C, faʻafefiloi i le voluma mulimuli o le 20ml, faaopoopo i le membrane, ma faʻafefiloi i le po 4 ° C.

Faʻamatalaga faʻamatalaga

O faʻamatalaga na suʻesuʻeina faʻaaoga SPSS ma ANOVA faʻaaogaina fualaʻau Faʻasaina (Saline vs. Cocaine) ma le Aveesea Aso (WD1 vs. WD45) o le va o mataupu mataupu, sosoo ai ma le post hoc Tukey faʻataʻitaʻiga. Taua na faʻatulagaina ile p <0.05.

TULAFONO

Iloiloga DAR i le BS³ faʻasologa o tui

O le faʻamoemoe o lenei suʻesuʻega o le suʻeina lea o le telefoni ma le faʻataʻitaʻiina o le D1, D2 ma le D3 DARs i ni vaega o le NAc e maua mai i le maeʻa o le puleaina o cocaine (6 h / day mo 10 aso). E pei ona faamatalaina i Metotia, ua mamanuina vaega o WD1 poʻo WD45 e faʻamaonia le aofaʻi o aso na faʻaalu i fale e aunoa ma se avanoa i cocaine aʻo leʻi suʻesuʻeina le DAR. O le suauu mai le lava foi ituaiga na masani ona faʻaaogaina e faʻaalia ai o le fausia o GluR2-leai se AMPA o loʻo talia le faʻamatalaga o le manaʻoina o le koko o le cocaine e maua mai i le cocaine ile WD45 (Conrad et al., 2008). Ina ia iloiloina le tufatufaina o le DAR, sa matou faaaogaina le BS lava lea³ faʻasolosolo faʻamatalaga na faʻaaoga muamua e suesue ai le tufatufaina o le receptor AMPA. BS³ o se membrane impermeant protein reticking agent ma o lea e vavalalata ai ma le gafatia masini puipuia o le eleele, ma avea ai ma mea mamafa o le mamafa o le mole. E leai ni fesuiaiga o masini intracellular. O le mea lea, o vaitaele ma ipu inisetila o se popo faapitoa e mafai ona iloga e le SDS-polyacrylamide gel electrophoresis ma le Western Western blotting (Boudreau ma Wolf, 2005; Boudreau et al., 2007; 2009; Conrad et al., 2008; Nelson et al., 2009; Ferrario et al., 2010). I le faaopoopo atu i le quantifying o le maualuga ma le intracellular protein, na tatou faaaogaina le aofaiga o le maualuga o le masini o le talini ma le maualuga / intracellular ratio o se fuataga o le tufatufaina o le talini.

Mati. 1 faʻataʻitaʻi le metotia e ala i le faʻatusatusaina o le tuilaina (X) ma le non-crosslinked (Non) mea na gaosia mo DAR taʻitasi. O vaega o loʻo i ai naʻo le na o le tuiina. O faʻalavelave intracellular ua faʻaitiitia i totonu o se mea faʻafefeteina pe a faatusatusa i se aofaiga tutusa o mea e le o tuiina ona o, i le taimi muamua, o le vaega ua faʻaalia o le aofaʻi o le vai faʻaleleia o loʻo i ai nei i le pito i luga. E tusa ai ma lea, o le tele o fuatini o le protein DAR i auala e leʻi faʻasalalauina e tutusa ma le aofaʻi o le maualuga o le S ma aʻu i le ala faʻasalalauina (silasila i le tala i le Mati. 1; tutusa le mea tutusa sa matauina i isi uma suesuega). E tatau ona maitauina e ui lava o le BS³ e maua ai le saʻo lelei o feeseeseaiga vavalalata i le va o le S / I i le va o vaega faʻapitoa, o le tulaga maualuga o le S / I e fuaina e faalagolago i tulaga faʻataʻitaʻiga ma le antibody. Mo se faʻataʻitaʻiga, mafaufau i le lua o proteins, A ma B, o loʻo faapena foi ona tufatufaina i le va o S ma aʻu i potu. Afai o le antibody i A e iloa lona foliga i luga o le koluse e sili atu nai lo le foliga mai (intracellular), ae o le antibody i B e iloa lelei tutusa uma, o le fua faatatau S / I o le a maualalo ifo mo A nai le B, e ui lava o le fua o poloka taitasi o le luga e moni lava.

Fuataga o le DAR faʻaaliga faʻaaliga e faʻaaoga ai se faʻamalosaga o le tuiina o le porotini ma le faʻataʻitaʻiga o le faʻamalositino e ala i le lafoaʻia o faʻamaʻi faʻamalosi DAR ma peptides na faʻaaogaina e siʻi ai taʻiteʻaiga taʻitasi

Mo le D1 ma le D3 DARs, matou te fuaina ai se tasi o vaega faʻatasi ma le tasi (Fig. 1a, i). Mo le D2 DAR, e tolu inigellular na maua. E o gatasi ma isi suʻesuʻega (faʻataʻitaʻiga, Fishburn et al., 1995; Kim et al., 2008), na matou faailoaina nei fusi e pei o le monomeric (~ 55kDa), glycosylated (~ 75kDa) ma le dimeric (~ 100kDa) D2 DARs (Fig. 1b). Sa iloa foi se vaega pito i luga. O meaola uma e tolu na maua i le vaitafe o le D2 DAR ua faʻaalia, e faʻavae i luga o le faʻaititia o le malosi o vaega uma e tolu o le intracellular i totonu o se mea faʻafefeteina e fesoʻotaʻi ma faʻasalaga e leai ni tui. O vaega uma e tolu o le intXellic DAR o intracellular na tuufaatasia e fausiaina ai le tau intracellular e faʻaaogaina e fuafua ai le maualuga o le D2 DAR (maualuga + intracellular) ma le D2 DAR surface / intracellular ratio. O se vaega le lelei na maua foi i le 2kDa, ae o lona puipuiga e le maualalo le fuainumera (Fig. 1b). Suesuega o le faʻasaina, faʻatautaia ma pepides na faʻaaogaina e faʻaipoipo ai taʻitasi taʻiala, faʻamaonia le puipuia o mea uma o loʻo faʻasolo i totonu oa tatou suʻega, e aofia ai faʻasalalauga (Fig. 1d, e, f). E le gata i lea, o mamanu o mamanu sa matou matauina na talitutusa ma mea na maua i suʻesuʻega na muamua atu i le faʻaaogaina o nei auupega e tasi (eg, Huang et al., 1992 - D1 DAR; Boundy et al., 1993a - D2 DAR; Boundy et al., 1993b - D3 DAR), ma suʻesuʻega faʻamausalikolomilo ma nei faʻamaʻi e faʻaalia ai le tufatufa faʻapitoa mo le D1 DARs (Huang et al., 1992) ma D2 DARs (Boundy et al., 1993a; Wang ma Pickel, 2002; Paspalas ma Goldman-Rakic, 2004; Pinto ma Sesack, 2008).

D1 DARs

E leai se eseesega taua i le va o cocaine ma saline na maua ile WD45. Ae ui i lea, o aʻafiaga o le puleaina o le cocaine na faʻaalia i WD1. O le iloiloga atoa o le NAc ua faaalia ai se maualuga maualuga o le D1 DAR / intracellular ratio i le vaega WD1-Coc faʻatusatusa i vaega o saline e pulea e le tagata lava ia (Fig. 2a). O lenei mea na mafua mai i le faʻaititia lelei o le D1 DARs faʻatasi ma le faʻaitiitia o le faʻaitiitia o le D1 DARs (e le o nei faʻasologa mulimuli e lua na taua tele), i le leai o se suiga i le maualuga o le D1 DAR levels (surface + intracellular) (Fig. 2a). I totonu o le NAc core, e leai se aoga taua na maua mo soo se D1 DAR fua (Fig. 2b). Ae ui i lea, o le kolisi NAc na faʻaalia suiga na tutusa ma mea na maitauina i le NAC atoa ae sili atu ona malolosi (Fig. 2c). O le maualuga o le D1 DAR i totonu / intracellular na faateleina i le WD1-Coc group ona o le faateleina o le faateleina o le faʻaaliga o le D1 DAR surface. O fua o le intracellular e le suia, ae sa i ai se tulaga agai i le faateleina o le numera o le D1 DAR. I le aotelega, o se vaega sili atu o le fulafula o le D1 DAR na faʻaalia i luga o le atigi NAc o WTS1-Coc kio faʻatusatusa i le WD1-Sal rats. O le tufatufaina o le D1 DAR na toe faafoi i le tulaga o le pulea ina ua mavae aso 45 o le aveesea mai le puleaina o le cocaine.

O le foliga o le D1 DAR na faateleina i le NAc shell ina ua mavae le aso 1 o le aveesea mai le puleaina o le cocaine

D2 DARs

I le NAc atoa, o le taua tele na matauina na faʻaititia ai le faʻamatalaga D2 DAR i kio o loʻo faia ai cocaine faʻatusatusa i faʻatonuga o saline (Fig. 3a). O lenei mea na sili ona lauiloa i le WD45, pe a faʻaitiitia le faʻailoaina i le pito i luga, o vaega uma e tolu o le intracellular (~ 55, 75 ma 100kDa), ma le maualuga o le D2 DAR e faʻatusatusa i le saline controls. O le maualuga o le D2 DAR i luga / intracellular e laʻititi ae faʻapupulaina tele i le WD45-Coc group, ona o le faʻaitiitia o le intracellular nai lo le D2 DARs, e ono faailoa mai ai o loʻo tauia e lela mo le faʻaititia o le D2 DAR expression e ala ile tufatufaina atu o se vaega sili atu o avanoa D2 DARs i luga. E taua le manatuaina o le maualuga maualuga / intracellular ratio e le o fautuaina mai ai le siitia o le D2 DAR i lenei mataupu faapitoa, ona o le tulaga maualuga o le D2 DARs na faʻaalia. I le WD1-Coc group, na o le pau lava le taua o le faaitiitia o le maualuga ole intomellular o le monomer D2 DAR (~ 55kDa), pe a faatusatusa i vaega WD45-Sal ma WD1-Sal, e ui o le tele o isi fuafuaga na faaitiitia foi (Fig. 3a).

O laʻititi o le Intracellular ma le maualuga o le D2 DAR i le NAC na faʻaititia ina ua mavae aso 45 o le aveesea mai le puleaina o le cocaine

O le faʻaitiitia o le faʻaaliga i le D2 DAR faʻamatalaga sa manino foi i le ogatotonu ma le atigi lalo o le NAc (Fig. 3b ma le 3c, faʻasolosolo), e ui lava o faʻasalaga e sili atu ona faʻaleleia i totonu o le atigi. O le mea lea, o le maualuga o le D2 DAR o laʻititi na faʻaitiitia i raina kokeni i WD45 i le autu, ae i WD1 ma WD45 i le atigi. O le aofaʻiga o D2 DARs na faʻaitiitia faʻaititia na o le atigi. O le faʻaitiitia i totonu o le D2 DAR faʻatapulaʻaina na tutupu i aso uma e lua o le faʻasolosolo i totonu o le ogatotonu ma le atigi, e ui lava o loʻo i ai le feeseeseaiga- ma le eseesega o le itulagi i le tulaga o le vaega intracellular na faʻaalia ai se fuainumera taua. I le aotelega, na faʻaitiitia le maualuga o le D2 DAR ma le intracellular protein i le NAc ina ua maeʻa le puleaina o le cocaine. O nisi faʻaititia ua maeʻa ona faʻamaonia e WD1.

D3 DARs

O suiga iloga i le tufatufaina o le D3 DAR e le o matauina i le WD1 ina ua maeʻa le puleaina o cocaine, ae na atiae e WD45. I totonu o le NAC atoa, o le WD45-Coc group na i ai le maualuga maualuga o le D3 DAR / intracellular nai lo isi vaega uma, e mafua mai i le tuufaatasiga o se tulaga maualalo i luga o le maualuga ma le maualalo o le tulaga o le intracellular (e leai foi sona aoga); aofaiga uma o le D3 DAR levels e le suia (Fig. 4a).

O le foliga o le D3 DAR na siitia i le NAc ina ua mavae aso 45 o le aveesea mai le puleaina o le cocaine

O le NAc core na faʻaalia suiga tutusa ae sili atu ona faʻaalia. O le mea lea, o le vaega WD45-Coc na maualuga le maualuga o le maualuga o le D3 DAR pe a faatusatusa i isi vaega, e mafua ai le maualuga maualuga / intracellular ratio (Fig. 4b). I le masini NAc, na o le pau le suiga taua e faatatau i le puleaina o le saline o se faateleina i le D3 DAR surface / intracellular ratio (Fig. 4c). I totonu uma ma atigi, D3 DAR le maualuga o le protein i maualuga i WD45-Coc faʻatusatusa i ratiti WD1-Coc (Fig. 4b, i). O le mea e sili ona taua, o le suiga e sili ona taua atonu o le faʻalauteleina o le faʻaaliga o le D3 DAR i le NAc i luga o le WD45, o se mea na sili ona manino i totonu o le sousregion autu.

TALANOAGA

Na matou suʻesuʻeina le maualuga o le D1, D2 ma le D3 DAR ma vaega intracellular i le NAc o kioti i luga o WD1 poʻo WD45 pe a uma ona faʻaauau le puleaina o le cocaine lautele. E ui lava e le o maua mai iinei ni amioga, ae na matou muaʻi faailoaina atu e na iloa e nei laumei lenei mea o le cocaine le faʻapogai o le faʻailoina o le koko i luga o le WD45 (Conrad et al., 2008). E le gata i lea, na tutusa lava le faʻaaogaina o ni anufe na faʻaaogaina i le cocaine e faʻaaogaina ai le NAc o loʻo faʻamatalaina i totonu ia muamua e faʻaalia ai le maualuga o le maualuga o le tino GluR1 i luga o le WD45, e faʻaalia ai le fausia o le GluR2-leai ni AMP receptors e faʻatasi ai ma le faʻaosoina o le manaʻoina o le koko o le cocaine (Conrad et al., 2008). O le matafaioi o le DARs i le faʻaosoina e le i suʻesuʻe muamua. E le gata i lea, o la tatou suʻesuʻega o le muamua lea e fuaina ai le DAR i totonu o soʻo se ituaiga meaola o mea ua fai ma vaisu. E pei ona faamatalaina i lalo, e ui lava o suʻesuʻega uma e tolu o le DAR na suʻesuʻeina suiga o le taimi i le maeʻa ai o le puleaina o le cocaine, matou te taumateina o le faʻaitiitia o le taimi i le D2 DAR ma faʻalauteleina le faʻaaliga o le surface o le D3 DAR i le NAc faʻafeiloaʻiga o le suʻeina o cocaine e maua mai.

I le faaopoopo atu i le matauina o suiga o le taimi, na matou maitauina ai suiga eseese o le DAR i lalo o le resitara. O le aʻafiaga o loʻo aʻafia i totonu o le masini e tali atu i faʻamalosi, ae o le atigi o loʻo aofia i le faiga o faʻamatalaga e fesoʻotaʻi ma le faʻamalosia o aafiaga o le psychostimulants (Ito et al., 2000; 2004; Rodd-Henricks et al., 2002; Ikemoto, 2003; Fuchs et al., 2004; Ikemoto et al., 2005). E ogatasi ma lenei mea, o le autu o se vaega taua o le eletise neural lea e mafua ai le faʻalavelaveina o le faʻasolosolo o le koko o loʻo sailia (Conrad et al., 2008). O lenei mea e taʻu mai ai o suiga o le DAR i totonu o le tino e foliga mai e fesoʻotaʻi ma le faʻafefe. Ae ui i lea, e tatau ona teu i le mafaufau e le mafai ona mafaufauina le tuulafoaia o le autu ma le atigi, ona latou te fegalegaleai o se vaega o le taamilosaga o faʻaoga faʻapitoa o loʻo fesoʻotaʻi atu i vailaʻau o le cortical, limbic and basal ganglia (Haber, 2003). E le gata i lea, o nei faʻaopoopoga e faalagolago i le tele o faʻaliliu i le faʻaopoopoga i le DA, e pei o le glutamate. O le teuina o mafaufau i mea autu-atigi gutu ma le matafaioi o le tele o eletise e mafai ona fesoasoani e faamalamalama nisi o mea e le mautonu i totonu o tusiga autu-shell. Mo se faʻataʻitaʻiga, o suʻesuʻega faʻamalosia galuega e faʻaaogaina ai le autu ae le o le atigi gutu o cocaine-faʻamuamua ma toe faʻaaogaina (McFarland ma Kalivas, 2001; Fuchs et al., 2004). Peitai, e pei ona talanoaina i auiliiliga i lalo, o le atigi gutu ma le ogaoga autu (ae le o le taualuga) e aafia i tulafono faatonutonu a le DAR o le cocaine-toe amataina (Anderson et al., 2003; 2008; Bachtell et al., 2005; Schmidt ma Pierce, 2006; Schmidt et al., 2006).

Ua faʻatapulaʻaina le aotelega o le iloiloga o le tusiga e ala i le taulai atu i le suiga o le DAR pe a maeʻa le puleaina o le cocaine nai lo le togafitigaina o le koko (mo iloiloga o le autu mulimuli, vaʻai Pierce ma Kalivas, 1997; Anderson ma Pierce, 2005). E faʻapea foʻi, tatou te taulaʻi i suʻesuʻega e faʻaaogaina ai le inira-NAc o le subtrape DAR-fualaau faasaina nai lo le faʻaaogaina o fualaau faʻasaina (eg, Tagata ma al., 1996; De Vries et al., 1999). E ui i lea, e manaia le maitauina o suiga faʻalagolago i le taimi i le tali atu i le faʻanoanoa o agonists DA ua maua i le maeʻa ai o le puleaina o le cocaine (De Vries et al., 2002; Edwards et al., 2007). O nei suiga e mafai ona fesootaʻi i le DAR faʻaaliga suiga ua lipotia mai i totonu, pe mafai ona latou atagia suiga i galuega DAR i isi vaega o faiʻai.

O le foliga o le D1 DAR o loʻo faʻalauteleina le faʻaleleia i le NAc shell ina ua maeʻa le faʻaaogaina o le cocaine self-administration

Ina ua maeʻa le puleaina o le cocaine, na faateleina le faʻaaliga o le surface o le D1 DAR i le anga NAc i luga o le WD1 ae na faʻatautaia e le WD45, e ui lava e leai ni suiga na maitauina i totonu, ma o loʻo faʻaalia ai le faateleina o le faʻateleina o le atigi. E tutusa foi taunuuga na maua mai i suesuega na muamua atu e ala i le faʻaaogaina o le autūioiography. Ben-Shahar et al. (2007) ua maua le maualuga o le D1 DAR i le NAc shell o rats 20 min (ae le o 14 poʻo 60 aso) pe a uma le faʻaauau ona faʻaauau le faʻaauau (6 Hr / day) le puleaina o le cocaine, ae leai ni suiga na maitauina i totonu pe a maeʻa ona maua mai ai le cocaine - pulega (2 Hr / aso). Nader et al. (2002) Maitauina se laʻititi laʻititi o le mamafa o le D1 DAR i totonu o le atigi ae le o le autu o rhesus oke manua na maliliu ina ua maeʻa le faʻauʻuga mulimuli a 100 cocaine sessions. Maitauina iloiloga 30 aso ina ua uma le faʻavaeina o tulafono faʻaalia na faʻaalia le maualuga o le D1 DAR i le NAC ma i totonu o le fatu ma le atigi laʻititi, ae o le density D1 DAR ua faʻateleina e 90 aso (Beveridge et al., 2009). O nei taunuuga uma, e pei o tatou, e faʻaalia ai le faateleina o le maualuga o le maualuga o le D1 DAR, aemaise lava i le atigi, pe a uma le faʻaaogaina o le cocaine self-administration. Ae ui i lea, o se suʻesuʻega muamua na faia e lenei vaega na faʻaalia ai le paʻu i le D1 DAR i le NAc (pito sili ona malosi i totonu o le atigi) o rkeysus kuki ia sa pulea e le tagata ia cocaine mo se taimi umi atu (18 masina; Moore et al., 1998a). O le faʻaitiitia o le D1 DAR i le NAc na maua ai foi le 18 Hr ina ua maeʻa le faʻaogaina o le faʻaogaina o le faʻaogaina o le tino i totonu o tama, e ui lava o le tele o le koko i totonu o lenei suʻesuʻega e sili atu nai lo le suesuega o rat na talanoaina i luga (De Montis et al., 1998). O nei taunuʻuga e iloa ai o faʻaaogaina D1 DAR e faʻalagolago i le tele o itu o le faʻalauiloaina o le koko. O le isi iloiloga o le suʻesuʻega o le initaneti e fuaina ai le tele o faʻamaumauga o le cellular receptors, ae oa tatou suʻesuʻeina o tui puipui e mafai ona iloagofie ai le va o faʻataʻitaʻiga ma le intracellular. O le mea e mataʻina ai, o se suʻesuʻega e le mafaatusalia na maua ai se faʻagasologa i le faʻatupulaʻia o le maualuga o le D1 DAR i le NAC o tagata e faʻaaogaina cocaine (Worsley et al., 2000).

O le faateleina o le faʻaopopoina o le faʻaaliga D1 DAR lea na ma matauina i le NAC shell e taua mo le faʻaoʻoina o le manaʻoina o le koko o le koko? E faigata ona iloilo, aua e leai ni suʻesuʻega na faʻataʻitaʻiina ai le aʻafiaga o le tui o le D1 DAR poʻo le faʻataʻitaʻia o le cocaine e maua mai i le siakiina o faʻamalosi ile fale (poʻo le toe faʻaleleia o cocaine o loʻo saili pe a maeʻa aʻoaʻoga). Ae ui i lea, o aʻafiaga o le D1 i le medial NAc (atigi ma le medial core) e aofia i le cocaine-toe amataina o cocaine o loʻo sailia pe a maeʻa, e foliga mai e auala atu i se masini e manaomia ai le faʻamalosia o le D1 ma le D2 DARs (Anderson et al., 2003; 2008; Bachtell et al., 2005; Schmidt ma Pierce, 2006; Schmidt et al., 2006). Faatasi ai ma a tatou tali, e mafai ona fautuaina ai o le neo i le NAC shell e sili atu ona tali atu i le cocaine D1 DAR-o loʻo taumafai e vave faʻamavaeina ona o le le tumau o le D1R upregulation. Ae peitai o le lapataiga e tatau ona faʻaaogaina i le toe faʻaleleia mai le toe faʻaleleia i suʻesuʻega, ona o le faʻaaogaina o aʻoga ma le faʻamaʻi ile fale e fesoʻotaʻi ma vailaʻau eseese i le NAc (Sutton et al., 2003; Ghasemzadeh et al., 2009; Wolf ma Ferrario, 2010). E taua le maitauina o le D1 DARs i le amygdala ma le muaga o le cortex e taua foi mo le toe faʻaleleia o le toe faʻaleleia o le koko (saili, Ciccocioppo et al., 2001; Alleweireldt et al., 2006; Berglind et al., 2006).

I luga o le maualuga o le cellular, e mafai e le DARs uma ma le postsynaptic ona faʻafetaui le faʻaogaina o le vavalaʻau uumi, le tele o le telefoni ma le gaioiga o le NAc (Nicola et al., 2000; O'Donnell, 2003). O le faʻaaogaina o le koko o le cocaine e masani ona faʻaalia e faʻateleina ai nisi o aafiaga o le activation o le D1 DAR i le NAc. O le mea lea, i le tasi aso i le masina e tasi talu ona faʻaitiitia le togafitiga o le cocaine, faʻaleleia atili le tomai o agonist D1 DAR e taofiofi ai le gaioiga o vavao vavao (faʻasolosolo i le glutamate iontophoretic) i le NAc (Henry ma White, 1991; 1995). Ae ui i lea, o le faʻateleina o le faʻaaliga o le pito i luga o le D1 DAR o loʻo lipotia mai iinei atonu e le mafai ona faʻamatalaina nei taunuuga muamua, ona e faʻasaina i le atigi ma faatoa faʻaalia i le WD1. I se tasi aso ina ua maeʻa le tauina o le cocaine na faʻamanuiaina 10-14 aso talu ona faʻaauau le inuina o le koko o le koko, Beurrier ma Maleka (2002) Maitauina le faʻaleleia atili o le faʻamaoniaina o faʻamatalaga a le DA i faʻamatalaga faʻapitoa faʻamaonia i le NAC e le gata i lea, e foliga mai o loʻo faʻasalalau e le D1-pei o le DARs i luga o faʻamaʻi pipisi. Peitai, o aʻafiaga e ono aʻafia ai le luʻitau o le tui (mo se faʻataʻitaʻiga, vaʻai Boudreau et al., 2007 ma Kourrich et al., 2007), faʻatasi ma eseesega o meaola ma le leai o ni faʻamaumauga i le autu, e faigata ai ona faʻatusatusa a latou sailiiliga ia i tatou lava. E tatau foi ona maitau o le DAR agonists ma tagata tetee na faaaogaina e Henry ma White (1991; 1995) ma Beurrier ma Malenka (2002) leʻi iloa le eseesega o le D1 ma le D5 DARs.

D2 DAR laʻititi faʻaitiitia i le NAc pe a uma le faʻaaogaina o le cocaine self-administration

O le mea taua na maitauina i la matou suʻesuʻega, o se faaitiitia o le suauu D2 DAR i totonu o le NAc ma le atigivae pe a uma ona taofia le puleaina o cocaine, e faatatau i le puleaina o le saline. E sili atu le taua i totonu o le atigi, o loʻo faʻaitiitia ai le faʻaogaina o le intracellular, luga ma le aofaiga atoa i WD1 ma WD45. O le mea autu, o le faʻaaliga o le surface o le D2 DAR na faʻaitiitia i luga o le WD45 ma le aofaʻi o le D2 DAR maualuga e leʻi faʻaitiitia. E tele nisi suʻesuʻega na maua i lalo ifo o le faʻamavaega o le D2 DAR i le maeʻa ai o le puleaina o le cocaine. I le rhesus bekeys e maua ai le manaia o le cocaine, o le mamafa o le D2 DAR, ua fuaina i le autoraiography, na faaititia i le tele o itulagi tetele e aofia ai le NAc ma le atigi pe a maua mai le tino i le taimi lava na maeʻa ai le sauniga mulimuli (Moore et al., 1998b; Nader et al., 2002). I le faaaogaina o le PET, o lenei aafiaga i galalia basal na iloa i totonu o le 1 vaiaso o le amataina o le puleaina o le cocaine (Nader et al., 2006). O le fua lea e toe maua mai ai le D2 DAR i le taimi o le ave i tua atonu e faalagolago i luga o le aofaʻi o le koko. I le suʻesuʻega o suʻesuʻega, o le maualuga o le D2 DAR i le NAC na mafai ai ona pulea ia tulaga faʻatulagaina pe a mavae 30 poʻo 90 aso o le faʻamavae mai 100 sessions o le puleaina o le cocaine (Beveridge et al., 2009). E ui i lea, i se suʻesuʻega PET o manuki ei ai le umi o le faʻaalia (1 tausaga) ma o le maualuga o le faʻaaogaina o cocaine, o le 3 o manuki 5 na faʻaalia ai le toe faʻaleleia o laʻasaga o le D2 DAR i le maeʻa o 90 aso ae o 2 monkeys e leʻi toe faʻaleleia e tusa lava pe a maeʻa masina 12 (Nader et al., 2006). I le aotelega, o nei taunuuga e fetaui lelei ma a matou sailiga o le faaitiitia o le D2 DAR i le taimi atoa o le tolopo.

O suʻesuʻega a le PET e uiga i vaisu o le koko o tagata e maua ai le faʻaitiitia o le maualuga o le D2 DAR i le tele o itulagi, e aofia ai le televise, lea na manino i le vave faʻamalosolo ma mulimuli ane i le 3-4 masina o le faʻamamaina (Volkow et al., 1990, 1993, 1997). Ae ui i lea, o le taua mo amioga e le o manino, ona o le mauaina o le D2 DAR e le ogatasi ma aafiaga lelei o le cocaine poo le faaiuga e ave atili cocaine pe a uma le fualaau amata (Martinez et al., 2004). E taua le maitauina e ui lava o le gaoia o le koko o le cocaine e faʻaalia ai le tuputupu ae o le taimi i le taimi e tosoina ai ("faʻauluina"), e le tupu lenei mea mo le cocaine-Lu et al., 2004a). O le mea lea, o taunuuga o Martinez et al. (2004) tuu le avanoa e mafai ai e le D2 DAR ona faʻamautuina faʻatasi ma le suʻeina o cocaine sailiili, o le taulaʻi o le faʻaogaina o le suʻesuʻega suʻesuʻeina i totonu. O le maualalo o le D2 DAR i tagata e masani ona maua i le cocaine e faʻasaʻoina ma le faʻaitiitia o le metabolism i luma (Volkow et al., 1993). Faatasi ai ma isi suiga, e mafai ona fesoasoani i le toesea o le pulea lea e tupu pe a aafia vaisu i fualaau faasaina po o fualaau faasaina, ma le sili atu o togafitiga o vailaʻau e faatusatusa i taui e le o fualaau faasaina (Volkow et al., 2007; Volkow et al., 2009). E tatau ona maitauina o le faaitiitia o le D2 DAR i le suʻesuʻega o le PET e mafai ona faʻaalia ai le maualuga o le faʻamalosiga a le DC nai lo le faʻaitiitia o le D2 DAR, ae o aʻafiaga lata mai e finau e uiga i lenei faʻamatalaga i le mataupu o tagata maʻi maʻi kokeni (Martinez et al., 2009). E le gata i lea, o se suʻesuʻeina mulimuli ane o tagata suʻesuʻeina cocaine na maua se faʻagasolo i le faʻaitiitia o le maualuga o le D2 DAR i le NAC e faʻaaogaina ai le immunoblotting (Worsley et al., 2000).

E le mafai e suʻesuʻega i mea faʻapipiʻi tagata cocaine ona iloa pe faʻaitiitia le maua mai o le D2 DAR o se uiga faʻapitoa poʻo se taunuʻuga o le faʻamaʻiina o cocaine, ae o isi faʻamaoniga e faʻamaonia ai e moni uma. I le isi itu, o suʻega i tagata e le o faʻatau fualaau faʻasaina ua maua ai se feteenaiga le tutusa i le va o avanoa ole D2 DAR ma ripoti o "fualaau faʻasaina" pe a faʻatonuina le methylphenidate (Volkow et al., 1999; 2002). O nei suʻesuʻega ua fautua mai ai o le maualalo o le avanoa o D2 DAR e mafai ona faʻateleina ai le aʻafiaga i vaisu. O se tali talitutusa faapena e lagolagoina e suʻesuʻega i gulusese rhesus. I le va o tagata manuki, o le manuia o le puleaina o agafesootai e faʻateleina le avanoa o le D2 DAR i le striatum ma o lenei mea e fesoʻotaʻi ma le maualalo o le lagona i le faʻaleleia o aʻafiaga o cocaine pe a faatusatusa i manuki lalo ifo (Morgan et al., 2002). Tulaga o le va fealoai e fesoʻotaʻi foʻi ma avanoa avanoa D2 DAR i tagata e ofo fua fua fualaau faʻasaina (Martinez et al., 2010). I le isi itu, o suʻesuʻega a le PET ma le faʻaleleia o faʻataʻitaʻiga e faʻaalia ai o le puleaina o le cocaine umi e faʻaititia ai le maua mai o le receptor o le D2 DAR ile manuki e tasi, e pei ona talanoaina i luga (Moore et al., 1998b; Nader et al., 2002; Nader et al., 2006). O le manaia o le cocaine self-administration e foliga mai foi e faaitiitia ai le avanoa o le D2 DAR i totonu o manulele e masani ai tagata lautele (Czoty et al., 2004). O le mea lea, ina ua maeʻa le puleaina o le cocaine i taimi uumi, sa le toe i ai ni eseesega taua i le avanoa o le receptor D2 poʻo le faʻamalosia o aʻafiaga o cocaine i le va o manuki iloga ma lalo ifo (Czoty et al., 2004). Ae ui i lea, maualuga maualuga D2 DAR maualuga toe faʻaola i totonu o manuki sili ona tele i le taimi o le vavao ma o lenei na fesoʻotaʻi ma umi latency i tali atu i tala fou, o se uiga vaʻaia o le faʻaititia o lagona faʻaalia i le faʻamalosia o le cocaine (Czoty et al., 2010).

E pei o tagata ma manuki, o le rat ratiga e faailoa ai o le maualalo o le D2 DAR o se mea e ono aʻafia ai le aʻafia o le cocaine. O le mea lea, o suʻesuʻega PET i kulini ma le maualuga o le le mautonu (o se uiga e fesoʻotaʻi ma le tele o le puleaina o cocaine) e faʻaalia ai le maualalo o le D2 / D3 DAR i le telefoni (Dalley et al., 2007). O laʻasaga o le D2 DAR i le NAc e faʻaitiitia foi i ni manoa e faʻaalia ai le tali maualuga o le locomotor i se mea fou, o se isi uiga e aʻafia i le faʻafitauli o mea ua fai ma vaisu (Hooks et al., 1994). O a matou taunuʻuga i kusi e iloa ai o le faʻaitiitia o le D2 DAR levels i le NAc e mafai foi ona avea o se taunuuga o le faʻaalia pea o le cocaine, e tutusa ma suʻesuʻega i manuki ma tagata (luga). Ae ui i lea, e lua suʻega o suʻesuʻega o aʻoaʻoga autū i faʻataʻitaʻi na maua ai taunuuga e ese mai ia i tatou. Ben-Shahar et al. (2007) e leʻi matauina le faʻaititia o le maualuga o le D2 DAR i le NAc pe a uma ona aveeseina (20 min, 14 aso o 60 aso) mai se pulega o le cocaine lautele e tutusa lelei ma a tatou lava (6 hr / aso), e ui lava na matauina le paʻu i le NAC shell ina ua uma se tulafono faatapulaa faatapulaaina (2 hr / aso) ma aso 14 o le aveeseina (Ben-Shahar et al., 2007). Stéfanski et al. (2007) e leai ni suiga i le D2 DAR levels i totonu poʻo le atigipusa 24 h i le maeʻa ai o le puleaina o le cocaine (2 hr / day), e ui lava o le maualuga o le D2 DAR na faʻaitiitia i le siakiina o cocaine. E pei ona taʻua i luga, o le autaioioio o le talini e fuaina ai le aofaʻi o tagata resitala, ae o PET ma suʻesuʻega o le tuiina o le protein e fuaina ai masini e maua ai le masini.

I le aotelega, o suʻesuʻega i le va o le D2 DAR ma le suʻeina o le cocaine o loʻo faʻataʻitaʻiina ai se faʻataʻitaʻiga lea e masani ai ona faʻateleina e le D2 DARs le puleaina o le cocaine. O le mea lea, matou te fautua atu o le faʻaitiitia o laʻasaga o le D2 DAR o loʻo matauina ia matou suʻesuʻega e mafai ona fesoasoani i le siakiina o cocaine e suʻe ai le siakiina o cocaine. Aemaise lava, o le mea moni o le D2 DAR i luga o le NAc na faʻaitiitia i le WD45 ae le o le WD1, faʻatasi ma le matafaioi taua mo le NAc i le sailiga o cocaine e faia, o loʻo fautua mai ai o le D2 DAR downregulation i le taimi o le NAc saofagā i le faʻalagolago i le taimi e faʻaaogaina ai le suʻeina o cocaine. O lenei mea o le a faʻamaonia ai o le intra-NAc infusion o le D2 agonist i le taimi o le tuumuli ese o le a faʻaitiitia ai le siakiina o cocaine e maua. O le mea e leaga ai, e leai ni suʻesuʻega na suʻesuʻeina aʻafiaga o fualaau o le intra-NAc D2 DAR i le faʻataʻitaʻiga. I le isi itu, o suʻesuʻega o le cocaine-toe faʻaleleia muamua o loʻo taʻu mai ai o D1 ma D2 DARs i totonu o le atigipusa ma le mafaufau autu e galulue soosootauau ina ia faʻateleina le sailia o le cocaine (Anderson et al., 2003; Bachtell et al., 2005; Schmidt ma Pierce, 2006; Schmidt et al., 2006). E tusa ai ma nei sailiiliga, o le faʻaitiitia o le D2 DAR faʻaaliga o loʻo matauina ia tatou suʻesuʻega atonu o le a faʻaalia e faʻaitiitia ai le faʻasolosolo o le cocaine, o lona uiga, ia maua se faʻalavelave e faʻafeagai ma le faʻateleina o le malosi o le cocaine, lea e matauina. O le eseesega e mafai ona atagia ai faafitauli na faʻalauiloaina e ala i le faʻasalalauga mai le cocaine-toe faʻaleleia pe a maeʻa aʻoaʻoga e faʻaumatia ai siaki o loʻo maua i le siakiina o le koko.

O le faʻatupulaia o le taimi i le D3 DAR ile faʻaalia o foliga i le NAc i le maeʻa ai o le puleaina o le cocaine

O suʻesuʻega o le D3 DAR-o le filifilia o vailaʻau i le cocaine self-administration ma le toe faʻaleleia o faʻataʻitaʻiga e fautua mai ai atonu o le a faʻaaogaina e D3 DAR tagata faʻamalosi i le togafitia o vaisu cocaine ma, aemaise lava, i le faʻaitiitia o le gasegase i faʻamatalaga o le cocaine (Heidbreder et al., 2005; 2008; Le Foll et al., 2005; Xi ma Gardner, 2007). O nei taunuuga o lona uiga o le faʻatoaina mai o le D3 DAR e le endogenous DA atonu e aʻafia i le faʻasalalau o le suʻeina o cocaine e maua mai. O a matou taunuʻuga e faʻaalia ai le faʻaaliga o le D3 DAR i le NAc core e le suia i luga o le WD1 mai le faʻateleina o le puleaina o cocaine i le lautele ae faʻalauteleina i luga o le WD45 faʻatasi ai ma le faʻaosoina o le manaʻoina o le cocaine. O le foliga o le D3 DAR e lei faateleina tele i totonu o le atigi, e ui lava sa i ai se laʻititi ae taua tele i le maualuga / intracellular ratio. Tuuina atu le matafaioi o le D3 DAR i le tali atu i alalafaga e fesootai ma le cocaine ma le taua o le autu mo le sailia o le koko o le cocaine, o se faaosoosoga le taumateina o le faateleina o le faailoaina o le D3 DAR i le NAc core na fesoasoani i le faaosoina o le cocaine naunauga o loʻo tausia i WD45. Ae ui i lea, o le nofoaga faanatinati lea e faʻaaogaina ai le D3 DAR e faʻaitiitia ai le sailia o cocaine e leʻi faʻatuina. Aemaise lava, e leai ni suʻesuʻega na suʻesuʻeina le aʻafiaga o le intra-NAc o le D3 DAR e sili ona fiafia i vailaau faʻasaina i luga o le siakiina o cocaine e maua. I se isi faʻatusa, Schmidt et al. (2006) na iloa ai o le tuiina o le D3-e sili i le agonist PD 128,907 i totonu poʻo le atigi faʻanatura e leʻi maua ai le toe faʻaleleia o cocaine e saili i le faʻaaogaina o aʻoaʻoga.

O a tatou taunuuga e masani ona ogatasi ma suʻesuʻega o suʻesuʻega o faʻataʻitaʻiga e fua i le maualuga o le D3 DAR i le NAc pe a uma ona faʻaalia le koko. Staley ma Mash (1996) na lipotia mai le maualuga o le D3 DAR i le NAc o le cocaine e sili atu i luga o tagata na afaina pe a faʻatusatusa atu i le taʻi tausaga. A maeʻa ona faʻaalia i le cocaine i se tulaga o mea e fiafia i ai ma aso e tolu o le toina i tua, o faʻataʻitaʻiga na faʻaalia le faʻateleina o le D3 DAR i le NAc core and shell (Le Foll et al., 2002). Neisewander et al. (2004) fuaina le D3 DAR i le rato ma le tele o le manaia o le cocaine ia na tofotofoina mo le toe faʻaleleia o cocaine-muamua pe a maeʻa taimi e tolopoina ai ma ia fasiotia 24 mulimuli ane. O le D3 DAR i le NAc e le suia i le WD1 ae na faʻaleleia ina ua mavae le taimi umi (WD31-32), faʻatasi ma le maitauina o le faʻatupulaia o le taimi. E le gata i lea, o togafitiga o fualaau faasaina i le taimi o le tosoina o le cocaine e saili ai foi le faʻaititia o le faʻaopoopoga i le D3 DAR, e faʻamaonia ai o le tulafono a le D3 DAR e fesoʻotaʻi faʻatasi ma le suʻeina. E tatau ona maitauina le faateleina o le D3 DAR Neisewander et al. (2004) sa taua tele i le autu, ae na o faiga masani sa matauina i le atigi, ae na iloiloina auiliiliga i se vaega tele o le NAc lea o le autu ma le atigi fausaga e le o manino. Na faʻatautaia a matou suʻesuʻega i luga o le taua ma le atigi laʻititi mai vaega o le NAc.

Fesuiaʻiga suiga i D1, D2, ma D3 DARs ina ua maeʻa le puleaina o le cocaine

Eseesega taua i le fefaʻatauaiga ma le faʻapipiʻiina o masini eseese o le DAR e mafai ona fesoasoani e faʻamatalaina ai le maitauina o faʻaititia D2 DAR i le WD45 pe a maeʻa le puleaina o cocaine ao le D1 DAR e le suia. A maeʻa ona faʻaalia i le agonist DA, o le DARs uma lava e faʻaaogaina, ae o le D1 DARs e vave faʻaaogaina i luga ae o D2 DARs e faʻatatau i le faʻaleagaina (Bartlett et al., 2005). Afai o le mea lava lea e tupu pe a mavae le faʻalauteleina o le faʻalauiloa maualuga o le LA i le taimi o le puleaina o le cocaine, e mafai ona fesoasoani e faʻamatalaina a matou taunuuga o se faʻaopoopoga faʻaitiitia i le faʻamatalaga D1 DAR ae o se faʻaitiitia faʻaitiitia i le faʻamatalaga D2 DAR. O le faʻaopoopoga o le D3 DARs atonu e fesoʻotaʻi ma le faʻataunuʻuina o le initaneti faʻatasi ma le D2 DARs (Kim et al., 2001). E manaʻomia le faʻaeteete, o le mea moni, i le faʻaopoopoga mai tali o fefaʻatauaiga a le DAR i faʻamatalaga faʻapitoa pe a maeʻa togafitiga o le agonist mo a latou tali i tagata matutua matutua pe a maeʻa le togafitiga faʻasolosolo taimi umi ma le tosoina.

faaiuga

Na matou taitaia le suʻesuʻega muamua o le foliga o le DAR pe a uma ona aveeseina mai le maua mai o le cocaine, e faʻaaogaina ai le manaia o le cocaine e faʻapogai ai le fesuiaiga o le manava o le koko. Faʻaauau le faʻaalia o le foliga o le D1 DAR ile atigi NAc i le WD1 ae faʻasaʻoina e WD45. Totonu o le D2 DAR Intracellular ua paʻu i lalo o le NAc ma le atigi i taimi uma e lua. Ae ui i lea, aʻo faʻaitiitia le faʻaaliga o le D2 DAR i totonu o le atigi i taimi uma e lua, o le autu na faʻaalia le faʻaitiitia o le faʻaaliga o le D2 DAR ile WD45 ae le o WD1. O suiga i le cocaine i totonu o le D3 DAR ma le faʻamatalaga atoa i totonu o le autu na faʻalagolago foi i le taimi; na faʻaopoopoina nei fuataga i WD45 ae le WD1. O aʻafiaga aoga o nei suiga e faigata tele ona vaʻai. Ae peitaʻi, e faʻavae i luga o faʻasalalauga na talanoaina i luga, e aofia ai faʻamatalaga o loʻo faʻaalia ai le sili atu ona taua o le taua nai lo le atigi gutu o le suʻeina o cocaine, matou te fautua atu o le faʻaitiitia o le taimi i luga o le cell cell D2 DAR ma faateleina i le cell cell D3 DAR i le NAc autu e mafai ona saofagā i le faʻaaogaina o le suʻeina o le koko o le koko. Ae peita "i, o nei aafiaga e ono mafai ona suia i le tulaga o le" mediating "role o le NAc GluR2-leai ni sui o le AMPA mo le faʻamalamalamaina o le manaʻoina o le koko o le cocaine (Conrad et al., 2008).

Faʻafetai

O lenei galuega na lagolagoina e le DA009621, DA00453 ma le NARSAD Distinguished Investigator Award i MEW, DA020654 i le MM, ma le National Research Service Award DA021488 i KLC

FUAFUAGA

AMPA: α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionate
BS³: bis (sulfosuccinimidyl) suberate
DAR: Dopamine rescepor
Fale: Cocaine
GPCR: G-protein faʻasologa faʻatasi
NAc: Nucleus accumbens
PET: positron faʻasologa o ata
RT: potu vevela
Sal: Saline
TAS: Sodium dodecyl sulfate
TBS: Tris masimesa saline (TBS)
TBS-T: TBS-Tween-20
WD1: Aveese aso 1
WD45: Aveese aso 45

Faamatalaga Faʻamatalaga

Le Faʻalauiloa a le Lomitusi: O le PDF lenei o se tusitusiga e leʻi faʻaaogaina lea na taliaina mo le lolomiina. I le avea ai ma se tautua mo o tatou tagata faʻatau, o loʻo tatou saunia lenei uluai kopi o tusitusiga. O le tusitusiga o le a faʻaaogaina le kopiina, faʻavasegaina, ma le toe iloiloga o le faʻamaoniga ao leʻi faʻasalalauina i lona tulaga mulimuli. Faamolemole ia matau i le faagasologa o le gaosiga e mafai ona maua ai mea sese e mafai ona aafia ai le anotusi, ma o tulafono uma e le faatagaina e faatatau i le tusi o talaaga.

FUAFUAGA

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