Faʻavae masani o le mafaufau mo mea ua fai ma vaisu (2013)

Dialogues Clin Neurosci. 2013 Dec;15(4):431-43.

Eric J. Nestler, MD, PhD*

lē faʻatino

E ui lava i le taua o le tele o vaega o le mafaufau, i le mea autu, o le tagofia o fualaau faasaina e aofia ai le faagasologa o meaola: o le mafai ona toe faʻaalia i se vailaʻau o le faʻaleagaina e faatosina ai suiga i se faiʻai vaivai e taʻavale le sailia malosi ma le tagofia o fualaau, i luga o le faʻaaogaina o fualaau faasaina, lea e faʻamalamalama ai se tulaga o mea ua fai ma vaisu I lenei, matou te iloiloina le ituaiga o suiga faʻa-molemole ma le telefoni feaveaʻi e tupu i totonu o vaega o faiʻai faapitoa e faʻatalanoa ai mea e le masani ai faʻafitauli o mea e fai ma vaisu. O nei mea e aofia ai suiga i faʻamatalaga o le gutu e maua i se vaega e ala i epigenetic mechanisms, faʻamalosia i le neurophysiological functioning of neurons and synapses, ma le faʻataʻitaga e fesootaʻi ai i le neuronal ma le synaptic morphology na faʻatalanoaina i se vaega e ala i le suia o le faailoilo o le neurotrophy. O nei ituaiga o fesuiaiga o fualaau faasaina e mafai ona matamataina o se ituaiga o "masini feaveai poo masini molimasi." E le gata i lea, e foliga mai o le tele o vaisu e foliga mai e tutusa lelei ma le ituaiga o palasitisi lea e fesootaʻi ma le tele o tulaga masani o le "mafaufau amio," atonu e atagia mai ai le lisi o faʻataʻitaʻiga o loʻo avanoa mo laina pe a feagai ma le siosiomaga luitau. Ma le mea mulimuli, o faʻamatalaga mole molelaʻau ma le faʻaogaina o le telefoni e aofia ai le tele o itu o le faiai o lo o faʻatalanoaina nisi ituaiga o mafaufauga, e tutusa ma le manatu o manatuaga le talafeagai o avefeʻa taua o faʻamaʻi o mea ua fai ma vaisu. O le sini o nei suʻesuʻega lea e faʻamoemoe e faʻamatalaina ai le molécula ma le telefoni o le tagofiaina o vailaau faʻasaina o le a oʻo ina oʻo i le faia o suʻega faʻasologa o suʻesuʻega faʻapitoa, faʻapea foʻi togafitiga sili atu ona lelei mo le le atoatoa o mea ua fai ma vaisu.

uputatala: gene transcription, epigenetics, CREB, ΔFosB, synaptic plasticity, suauu paʻu atoa, nucleus accumbens, vaega faʻalautele faʻalautele, vailaʻau dendritic

faʻatomuaga

O le tagofia o fualaau faasaina, lea e mafai ona faauigaina o le saili faamalosi ma le tagofia o fualaau faasaina e ui lava i taunuuga ogaoga pe leai foi le pulea o le faaaogaina o fualaau faasaina, e afua mai i le tumau o fualaau faasaina o loo tupu i nisi vaega ole mafaufau.1 E naʻo nisi tagata taitoatasi, e ui i lea, e toilalo i le tagofia o mea ua fai ma vaisu i le feagai ai ma le faʻateleina o fualaau faasaina, ao isi e mafai ona faʻaaogaina fualaau faʻamaʻi ma le sola ese mai se faʻamaʻi o mea ua fai ma vaisu. Faʻamaumauga o mea faʻainitaneti mo le 50% o lenei fesuiaiga taʻitasi i le faʻafitauli o mea ua fai ma vaisu, ma o lenei tikeri o le mafai ona faʻamaoni e faʻamaoni mo vaega tetele o vailaau o mea ua fai ma vaisu, e aofia ai mea faʻamalosi, mea inu, ava malosi, nicotine, ma cannabinoids.2 E leʻo mafai ona iloa le tele o kenera e aofia ai lenei aʻafiaga o le kenera, atonu e mafua mai i le aofia ai o le fiaselau o fesuiaiga eseese o loʻo faʻasalalau i se tagata nofo toatasi e faʻatalanoa le faʻafitauli o mea ua fai ma vaisu (pe, i isi tagata, teteʻe).

O le isi 50% o le aʻafiaga o le tagofia o mea ua fai ma vaisu e mafua mai i le tele o mea tau le siosiomaga, e aliae mai i le gasologa o le olaga, e fesoʻotaʻi ma le tagata o lona tuʻufaʻatasiga tuʻufaʻatasiga e avea ai o ia ma afaina i vaisu i se sili atu pe laʻititi. E tele ituaiga o mea na tutupu i le siosiomaga ua aafia i mausa, e aofia ai ma mafatiaga o le mafaufau, ae o le mea e sili ona mamana o le aafia lea i se vailaʻau o le sauaina lava ia. Nisi vailaʻau "faitotoʻa", aemaise lava, nikotini, ua faʻaalia e faʻateleina ai le tasi vaivai i se vaisu i se isi vailaʻau.3 E le gata i lea, o loʻo i ai le faʻamaoniga atili e faapea, e ui lava i le tele o aʻafiaga o le gasegase mo vaisu i le lautele o tagata, o le maua i se maualuga o fualaau o fualaau mo vaitaimi uumi e mafai ona suia ai se tasi o loʻo i ai le laʻititi o le gafa i le mea e fai ma mea.4

Ua tele le alualu i luma ua faia i le luasefulu tausaga talu ai i le faailoaina o vaega eseese o le faiʻai e taua i le faasalalauina o se maʻi o le tagofia o mea ua fai ma vaisu, faapea foi ma ituaiga o suiga i le fuainumera molioo ma le maualuga o fualaau faasaina e faatosina ai i nei itulagi e faavae ai vaega autu o mea ua fai ma vaisu.1,5 O le eletise lea e sili ona gauai atu i ai e taua o le mesolimbic dopamine, lea e aofia ai le dopamine neurons i le vaega faʻalauteleina o le vevela (VTA) o le ogatotonu o le midbrain i totonu o le tautua vavalaʻau faʻaogaina i le nucleus accumbens (NAc, o se vaega o le ventral striatum). O nei vailaʻau VTA o loʻo i totonu foi o le tele o isi vaega o le muaʻi fomaʻi, e aofia ai le hippocampus, amygdala, ma le cortex muamua (PFC).

E talafeagai le mafaufau i nei togafitiga o vailaau faʻaaogaina i fualaau oona i totonu o lenei voluma i luga o le mafaufau mo mafuaaga e tolu.6

  1. Muamua, o vailaau uma e faʻaaogaina fualaau faʻataʻitaʻiina e mafai ona iloa o ni ituaiga o "masini fualaʻau po o le telefoni feaveaʻi:" o le aʻa nerve lea o loʻo aʻafia ai ia suiga e ese mai i le faʻaaogaina o fualaau faʻasaina ma o lea e tali ese ai i lea lava fualaau, i isi vailaʻau, poʻo i le tele o isi faʻamaʻi e mafua mai.
  2. Lona lua, e manaia tele le toatele, atonu o le tele, o ituaiga o suiga na aʻafia ma se setete o mea ua fai ma vaisu (faʻataʻitaʻiga, fesuiaiga o le gafa, epigenetics, synaptic ma le cellity whole cellity plasticity, ma le neuronal morphology ma neurotrophic mechanisms) o loʻo aʻafia foi i tulaga masani o le "manatuaina o amioga" e pei o le mafaufau faʻapitoa, fefefe ma le faʻamalositino, ma isi.
  3. Tolu, i totonu o le faiʻai o loʻo aʻafia i fualaau faʻatauvaʻa o faʻasalaga o latou ia o ni mea autu autu mo le mafaufau, e aofia ai le hippocampus, amygdala, ma le PFC. E fetaui lenei ma le faateleina o le iloa o nisi o itu sili ona taua o mea ua fai ma vaisu ua vaaia i le falemaʻi (e pei o le gasegase o fualaau faasaina ma le toe foi) e atagia mai ai mea le talafeagai i le mafaufau masani, faatasi ai ma mafaufauga umi o le vailaau faasaina e avea ma avetaavale malosi o togafitiga o mea ua fai ma vaisu.4,7,8 I se isi itu, o vaega o le faiʻai o le faiʻai (eg, VTA ma le NAc) e ono aʻafia ai le manatuaina o amioga.

O lenei tusiga o loʻo tuʻuina mai ai se aotelega o le tele o ituaiga molioo mole telefoni feaveaʻi e tutupu i le tele o ituaiga o faiʻai i meaola manu o mea ua fai ma vaisu, e faʻapitoa i luga o le faʻalavelave faʻapitoa lea o loʻo maua nei le tele o faʻamatalaga. O le mea taua, e mafai ona faateleina le faʻamaonia o nisi o nei suiga i mea ua fai ma vaisu a tagata e faʻavae i luga o suʻesuʻega ole mafaufauga mulimuli. E ui i le mea moni e faapea, o vailaau faʻasaina e iai vailaau vailaʻau faʻamalositino ma galue i luga o fuainumera o le protein, e foliga mai o le tele o faʻamatalaga faʻapitoa e fai ma vaisu e taatele i le toʻatele, ma i nisi tulaga o mea uma lava, o fualaau faasaina ma sa ono fesoasoani i le fefaasoaaʻi o foliga o se vaisu o mea ua fai ma vaisu.4,9 I le eseesega, o le tele o isi faʻataʻitaʻiga e faʻaaogaina fualaau faʻamalosi e patino i se vailaʻau ua tuʻuina atu ma mafai ona faʻatalanoaina nisi tulaga tulaga ese o se mea na fai ma vaisu. Matou te taulai atu iinei i luga o le faʻamalosia ma le faʻatagaina o fualaau faasaina o le sauaina, lea e maua ai le tele o aafiaga iloga i meaola manu faʻatusatusa i isi fualaau. Matou te faamamafaina foi vaega taua mo suʻesuʻega i le lumanaʻi o le a faʻaleleia atili ai lo matou malamalama i faʻamaʻi o le tagofia o mea ua fai ma vaisu ma faʻaliliuina nei faʻagaiga i le faʻaleleia atili o suʻesuʻega faʻamaʻi ma togafitiga.

Faʻaliliuina o tusitusiga ma epigenetic

O le iloa e mafai e le tagofia o mea ua fai ma vaisu ona tumau pea i le tele o aʻafiaga mo le toe foʻi mai e ui lava i le tele o tausaga o le faʻasalaga o lona uiga o le tagofia o mea ua fai ma vaisu e aofia ai suiga i fualaau oona e mafai ona mausali. O lenei mea ua taʻitaʻia ai le tele o kulupu e iloilo suiga i faʻamatalaga o le gutu o se vaega taua o le faiga o vaisu (Ata 1). O le mea lea, o suʻesuʻega o genes sui poʻo suʻesuʻega a le genome-lautele e aofia ai DNA microarrays ma sili atu talu ai nei RNA-seq (faʻatulagaina maualuga o le RNA) ua faailoa mai ai le tele o kenera o latou foliga ua suia i totonu o le vaega o faiʻai ua fai ma mafaufau ma faataitaiga o mea ua fai ma vaisu ma tagata ua avea ma vaisu (faʻataʻitaʻiga, faafou 10-17). O faʻataʻitaʻiga o ituaiga ituaiga o loʻo talanoaina i vaega mulimuli o lenei iloiloga.

Faʻatulagaga o faʻaliliuga tusitusia ma le epigenetic tulafono faatonutonu e ala i fualaau faʻaleagaina. I siama eukaryotic, ua faatulagaina DNA e ala i le afifi faataamilo i le histone octomers e fausia ai nucleosomes, lea ua toe faatulagaina ma ua gaosia e fausia ai chromosomes (vaega tauagavale). E naʻo le chromatin faʻatusatusaina e le tumau e mafai ona faʻaaogaina ai le DNA o se gaʻo faapitoa e mafai ona faʻaaogaina i le masini faʻaaogaina. O fualaau o le faasaunoa e faia e ala i le synaptic targets e pei o metotia o le toe faafouina, o le eletise, ma le neurotransmitter (NT) e talia ai le suiga o intracellular signcades (i le itu taumatau). O lenei mea e mafua ai le faʻafouina poʻo le faʻamaloloina o mea tau tusitusiga (TFs) ma le tele o isi sini faaniukilia, e aofia ai le chromatin-regulatory proteins (faʻaalia e ni u fanafana); o auiliiliga auiliili o loo aofia ai i le tulafono faatonutonu o le chromatin-regulatory proteins e tumau pea le le malamalama. O nei gaioiga e iʻu ai i le faʻatupuina poʻo le faʻafouina o ituaiga tino, e aofia ai mea mo le RNA e le o ola e pei ole microRNA; o le suia o foliga o nisi o nei kenera e mafai ai ona faasolosolo atili le faatonutonuina o tusitusiga a le tagata. O loʻo tuʻuina atu o nisi o nei suiga i fualaau faʻasaina i le chromatin e matua mausali ma o loʻo faʻaalia ai amioga tumau e faʻamalamalamaina ai mea ua fai ma vaisu. CREB, elemene tali AMP-elemene o loʻo fusifusia le polotini; DNMTs, DNA methyltransferases; TAS, histone acetyltransferases; HDACs, histone deacetylases; HDMs, histone demethylases; HMTs, histone methyltransferases; MEF2, mea faʻapitoa mo le faʻaleleia atili o le myocyte 2; NF-kB, mea tau eletise-KB; pol II, RNA polymerase II. Faʻataʻitaʻiina mai le ata 44: Robison AJ, Nestler EJ. Transcriptional ma epigenetic mechanisms o vaisu. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 623-637.

E faapena foi, le tele o ituaiga o tusitusiga-o mea e puipuia e fusifusia i vaega faatonutonu o genes ma faapea ona faateleina pe faaitiitia ai le tusigaina o na ituaiga-na aafia i le faasalalauina o aafiaga umi o le fualaau faasaina o le faasaunoa i le lipine i le mafaufau. O faʻataʻitaʻiga faʻataʻitaʻiga e aofia ai le CREB (faʻasologa o le tali a le CAMP o le fusiina o le protein), ΔFosB (o le FOS family factor factor), MEF25,10,18-22 Ua faʻateleina mafai ona malamalama i auala telefoni feaveaʻi e auala ai fualaʻau o le faʻasuaina faʻagaoioia ai se tusiga tusia i le faiʻai ma ia mafua ai faʻapea faʻagaoioia i lena transcript vaega o taulaʻi genes ma i amioga faʻapitoa vaega o vaisu (vaʻai. Ata 1). O lenei alualu i luma o loʻo faʻaalia i le iloiloina o le CREB ma le ΔFosB, o faʻamatalaga aupito sili ona lelei suʻesuʻe i mea tau vaisu.

CAMP Faʻatonu tali o loʻo fusifusia le polotini

O fualaau mataga ma fualaau faasaina o le sauaina ua amataina CREB i le tele o vaega o le faiʻai e taua mo le tagofia o mea ua fai ma vaisu, e aofia ai ma le maualuga i le NAc.23,24 O CREB ua lauiloa i le faʻaaogaina i isi faiga e le CAMP, Ca2+, ma le tuputupu ae auala,25 ma e le o iloa poʻo fea o nei faʻatalatalanoaga o lona faʻafouina i le NAc e fualaau faʻaleagaina. O le faʻamalosia o vailaʻau o le CREB i le NAc ua faʻaalia e fai ma sui o le faʻaaogaina o tali faʻaalia, lea CREB tautua e faʻaititia ai se lagona o le manu i le faʻamanuiaga o nei vailaʻau (faʻapalepale) ma faʻafesoʻotaʻi le le lelei lagona lagona i le taimi o le faʻamavaeina o fualaʻau (faʻalagolago).18,26,27 O nei aʻafiaga ua faʻaalia lata mai nei e faʻateleina ai le faʻamalosia o fualaau oona ma toe faʻafoʻi, atonu e ala mai i se faagasologa o le faʻamalosia le lelei.28 O nei gaioiga a le CREB e foliga mai e aofia uma ai vaega tetele o le NAc e faʻaogaina ai le neurons, oi latou e faʻaalia le tele o D1 ma le D2 suimeni o le dopamine.24 Ima le matagofie, o se tino tele o tusitusiga ua faaalia ai o le CREB, o loʻo faia i le hippocampus ma le amygdala, o se tasi o mole taua i mafaufauga amio.29-31 O lenei matafaioi lautele i le tagofia o mea ua fai ma vaisu e ono atagia mai ai le mea moni e faapea, o launi e fausia i se numera maeʻa o masini molioo e faʻafetaui i se siosiomaga e fesuisuiaʻi pea.

O faʻamoemoega faʻavae mo le CREB o loʻo faʻatalanoaina lenei faʻasologa o amioga faʻapitoa ua faʻamautuina e ala i suʻega o le genome-lautele faʻapea foʻi ma le tele o taumafaiga ua filifilia.10,18,32 O se tasi faataitaiga o le opioid peptide dynorphin: faʻaosofia le faʻaofiina o faʻamatalaga o le ivynorphin i neo Neo, faʻasalalau e ala i le CREB, faʻaauau le faʻaosoina o le dynorphin o le k opioid i le VTA dopamine neurons ma taofia ai le tuʻuina atu o le dopaminergic i le NAc ma faaleagaina ai le taui.18 O nisi o sini a le CREB na faʻaalia e taua tele mo vailaau faʻasaina o synaptic, e pei ona talanoaina i lalo. E ui o loʻo faʻagaoioia le CREB i le tele o isi faiʻai e ala i mea e faʻaolaina ai ma o loʻo faʻaleleia,23,24 laititi le iloa e uiga i le amio faʻaiuga o lenei aʻafiaga ma le taulaʻiga genes ia e tutupu ai. E faʻapena foi, laititi le iloa e uiga i le matafaioi a le CREB i le faʻatonutonuina o gaioiga a isi vailaʻau o le sauaina.19

ΔFosB

O le tele o le faʻaalia i le tele o fualaau faʻaleagaina o loʻo faʻaaogaina uma ai faʻamaumauga a le aiga Fos i le NAc ma isi vaega o faiʻai. O lenei induction e vave ae e matua le tumau lava, ma o fos protein o loʻo toe faʻaleleia i totonu o 8 i 12 itula. E ese mai i nei F protein family proteins, o le ΔFosB, o se oloa faʻapipiʻi o le gene FosB, lea ona o lona tulaga le maalofia, o le a faasolosolo malie ona faʻaopoopoina e ala i se auala o le faʻateleina o fualaau faasaina ma avea ma poloketi Fos sili ona taua i lalo o nei aiaiga.22,33 E le gata i lea, talu ai ona o lenei tulaga mausali, o loʻo iai pea le maualuga o le ΔFosB mo ni vaiaso talu ona faʻamavaeina fualaau. O le faʻagasolo masani o le ΔFosB ua faʻataʻitaʻiina mo le tele o fualaau o le faʻaleagaina34 ma, mo le tele o fualaau faasaina, e filifili mo laina o le NAc Dl-type.34,35 Ua faapena foi faʻaalia i tagata ua fai ma vaisu.35 O se vaega tele o tusitusiga na faʻaalia ai o ia ituaiga induction i le D1-ituaiga NAc neurons faʻateleina le lagona o le manu i fualaʻau faʻapea foi ma faʻanatura taui ma faʻalauteleina fualaʻau lava-pulega, masalo e ala i se faʻagasologa o le faʻamalosia lelei (tagaʻii le 34 i le 38). O le mea e mataʻina ai, o le faʻaaogaina o fualaau faasaina o le ΔFosB i le NAc e sili atu le taua i manu laiti, o se taimi o le sili atu ona leaga o mea ua fai ma vaisu,39 ma lona faʻatinoina e le nikotini ua faʻaalia e faʻalautele ai le nikotini pei o le faʻalauteleina o cocaine taui.40

Ae mo le CREB, o le tele o genes autu mo le ΔFOSB ua faʻaalia i le NAC e ala i le faʻaaogaina o le gaʻo sui ma le genome-approaches.10,32 A o CREB faʻamalosia dynorphin, ΔFosB taofia ia, lea e fesoasoani i le ΔFosB's pro-taui aafiaga.38 O le isi ΔFosB faʻamoemoe o le FAAOFA: Aʻo faʻapupulaina e le ΔFosB le faʻataʻitaʻiga o fualaau faʻasaina o loʻo faʻapipiʻi ai le C-F ma fesoasoani i le faʻaoga mole mole lea e filifilia ai le ΔFosB i totonu o le falemaʻi faʻamaʻi faʻasaina.41 O le tele o isi sini o le AFFOSB ua faʻaalia e faʻatalanoa ai le malosi o nisi faʻatau fualaau o le faʻaleagaina e aʻafia ai le faʻamalosia o synaptic i le NAc ma suiga e fesoʻotai ai i le faʻamalosia o le DND o le neo uaina, e pei ona talanoaina i lalo.

O taunuuga aoga o le atinaʻe o le ΔFosB i isi vaega o le faiai e itiiti lava le malamalama, e ui lava o lona induction i le cortex (orcitofrontal cortex) (OFC) na suesueina i auiliiliga. I lenei, ΔFosB faʻasalalau le faapalepale lea e tupu i aʻafiaga-faʻalavelave faʻaleagaina o le cocaine i le taimi o le masaniga faʻaalia, ma o lenei fetuunaiga e fesoʻotaʻi ma le faʻateleina o le manava o le cocaine.42,43

O suʻega a le Genome-wide ua fautuaina nisi o aʻafiaga autu e mafai ona faʻatalanoaina nei aafiaga.42 E ui lava i le uniqueFosB o mea totino tutoʻatasi meatotino, ma le malamalamaaga na faʻaosofia i tu ma aga masani manatua (eg, hippocampus), e leʻi iai lava se suʻesuʻega o le matafaioi a le osFosB i amioga manatuaina, o se mataupu manaia mo suʻesuʻega i le lumanaʻi.

Epigenetic auala

I tausaga talu ai nei, o suʻesuʻega o faʻamatalaga na tuleia ai le tasi laasaga agai atu i epigenetics44 (tagai Ata 1), lea e mafai ona faʻamatalaina lautele e pei o se suiga i faʻamatalaga o le gene lea e tupu i le leai o se suiga i le DNA faasologa. O togafitiga o le Epigenetic e pulea ai le afifiina o DNA i totonu o se cell cell e ala i ana fegalegaleaiga ma talafaasolopito ma le tele o isi ituaiga o puipuiga o le eletise, lea e aofia ai le chromatin. O faʻamatalaga lautele o loʻo pulea e le setete o lenei afifiina e ala i fesuiaiga fesuiaiga o histones, isi proteins, ma DNA lava ia. E pei lava o ni faʻataʻitaʻiga, o le faʻasaʻoina o histones e faʻaalia ai le faʻamalosia o le gaioiga, o le methylation o histones e mafai ona faʻaalia ai le gaioiga o le gaʻo poʻo le faʻalagolago i le Lys o totoe i lenei fesuiaiga, ma le methylation o le DNA e masani ona fesootaʻi ma le faʻasologa o le gaʻo e ui lava o ituaiga eseese ole methylation ( eg, 5-hydroxymethylation) e mafai ona fesootaʻi ma le gaioiga o le gaʻo.

O le Epigenetics o se faiga faatosina aua, i isi faiga, mo se faʻataʻitaʻiga, o le atinaʻeina ma le kanesa o le kanesa, o nisi suiga faʻapitoa e mafai ona tumau. Mo lenei mafuaʻaga, epigenetics ua tulituliloaina uma i le aʻoaʻoina ma faʻataʻitaʻiga (eg, refs 45-48) faʻapea foi ma vaisu;44,49 i totonu uma o nei faiga e lua, o lipoti tetele ua lipotia i le talafaasolopito o le acetylation ma le methylation ma le DNA methylation. I le naʻo le tasi le faʻataʻitaʻiga, o le histone methyltransferase, G9a, e aʻafia i mafaufauga uma50 ma vaisu.51,52 I faʻatusa o vaisu, G9a faʻamatalaga ua lalo ifo i le NAc e tali atu i fualaau faʻamalosi poʻo le faʻamalosia o le faʻaleagaina ma tua faʻaalia ia te ia e faʻaleleia ai le tauia o nei fualaau.51,52 O le mea e mataʻina ai, o le faʻamaʻiina o le cocaine o le G9a e faʻatalanoaina e le ΔFosB. G9a e faʻamalosia ai le dimethylation o le Lys9 o le histone H3 (H3K9me2), o se tagata faufautua sili o le faʻaosoosoga o le tino. O le ChIP-chip poʻo le ChIP-seq (chromatin immunoprecipitation mulimuli mai, i le faasologa o le mokesi po o le maualuga o le gaosiga) na faʻaaogaina e maua ai faʻafanua o le génome o genes i le NAc o loʻo faʻaali H3K9me2 pe a maeʻa ona faʻaleleia pe faʻaalia.32,52,53 E ala i le fufuluina o nei lisi o laina i le genome-wide list of gene expression changes, ma le faʻafanua lautele o le tele o isi ituaiga o epigenetic fesuiaiga (faʻataʻitaʻiga, ΔFosB binding, CREB binding, other modifications of histone, etc.),32,53 e tatau ona mafai ona iloa se faʻalauteleina o faʻavae o gaʻo e faʻatonutonuina e fualaau faʻatauāina ma faʻamalamalama i aʻafiaga autu o le epigenetic e aʻafia ai.

O le isi ituaiga o tulafono o le epigenetic e aafia i le mafaufau ma le tagofia o mea ua fai ma vaisu o le fausiaina lea o microRNAs. O nei RNA laiti, e le o fusifusia e fusifusia i vaega talafeagai o mRNA ma o le a taofia ai lo latou faaliliuina pe faatosina ai lo latou faʻaleagaina. O le aveeseina o le Argonaut, o se polotini e taua tele mo le gaosia o le miRNA, e suia ai tali i amioga i le koko, faatasi ai ma le manino o taunuuga o loo vaaia mo D1- versus D2-medium medium spiny neurons.54 O nisi o mRNA faapitoa ua faapena foi ona faaalia e faatonutonuina e ala i le faaaogaina o fualaau faasaina, ma, i le itu, e aafia ai tali o amioga i fualaau faasaina (faataitaiga, faafou 55,56). O le a fiafia tele i suʻesuʻega i le lumanaʻi e iloa ai sini o le MRNA o nei miRNA ma faʻamaonia pe faʻafefea ona aafia ai le faiga o mea ua fai ma vaisu.

Synaptic plasticity

O ituaiga masani o suiga i le synaptic i synapses, lea na aafia i le hippocampus ma le amygdala i le mafaufau (tagai i isi tusiga i lenei lomiga), ua faapena foi ona faaalia i luga o le fofo o vaega o mea e fai ma vaisu ma ia taua i le faasalalauga le faagasologa o vaisu.57,58 O nei vailaau faafomaʻi faʻamalosi e faʻaaogaina i vailaʻau ua faʻamatalaina i le tele o itulagi o le mafaufau, e ui i lea, tatou te taulai atu iinei i le NAc lea o le tele o suʻesuʻega ua taulai atu e tafafao (Ata 2).

Faataʻitaʻiga o le synaptic e fesoʻotaʻi ma mea ua fai ma vaisu ma le faʻavaeina o le palasitino i nucleus accumbens (NAc). O le aafia i taimi o le cocaine e mafua mai i le taimi o le toe faatulagaina o le α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) ma le N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) glutamate receptors i le medium NAc viliina o le neuron (MSN) synapses, faapea foi ma suiga o le faʻavae i le ulu vavae o le NAC MSN e faʻasaʻoina ma ni faʻamatalaga manino o le palasitisi synaptic. Mo se faʻataʻitaʻiga, o cocaine masani e faʻaalia ai foliga vaaia o le NMDA, o le faʻalogo lemu ma le faʻavaivai tumau (LTD) i taimi vave e teʻaina ai taimi. A o faagasolo le faaumiumi o le faaumiumi (wd), o suiga nei o le synaptic e suia ai ma le taunuuga o le faateleina o le faʻaalia o faʻaaliga o le AMPA, o le faʻamalosia o le synapse i totonu o le mushroom-shaped shape and long-term potential (LTP). O nei aʻafiaga e vave ona toe foʻi mai pe a oʻo atu i se luʻi o le cocaine e taʻitaʻia ai le toe fetuʻutuʻaiga o le vaʻalaʻau i ni mea manifinifi ma le atuatuvale o le malosi synaptic.

O uluai suʻesuʻega na faʻaalia ai o le faʻaauau pea ona faʻaalia i fualaau faasaina o le faʻaleagaina e maua ai le LTD (faʻavaivai tumau) - pei o le setete i le glutamatergic synapses i le NAc.59 Ae ui i lea, o galuega sili ona lata mai ua faʻaalia ai le tulaga palasitisi ina ia sili atu le faalagolago i le taimi, faatasi ai ma le LTD e tupu vave pe a maeʻa ona tupu mai le cocaine mulimuli i le tele o le LTP (vaʻavaʻaiga tumau) -o le tulaga faʻapenei pe a maeʻa ona tolopo taimi.60,61 O lenei galuega, e pei ona faʻaaoga i le faʻaaogaina o le tagata sailiili na faʻaaogaina-e ese mai i le pulea e le tagata lava ia-fualaau faasaina, ua faʻamalamalamaina le manaʻomia mo nisi suʻesuʻega faʻapitoa i le faʻatinoga o le puleaina o le tagata lava ia e faʻaogaina ai foliga o synaptic plasticity e tupu i luga o synapses glutamatergic NAc i luga o se taimi auiliiliga o le taimi mai le mauaina o le pulega a le tagata lava ia i lona tausiga, e ala i taimi eseese o le tuumuli ese ma le faʻaumatia, ma i le tali atu i le toe faʻafoʻi-faʻaleleia o fua. O le galue i le tafaoga faamasani ua faʻamalamalamaina ai foi nisi o mea mole fualaau e fesoasoani i lenei vailaau faʻasaina o synaptic, e aofia ai le fefaʻatauaiga o siama AMPA i le synapse atonu o loʻo faʻafesoʻotai i se vaega e ala i CaMKII (Ca2+/ proteinodulin-dependent protein protein kinase II) faʻamalosia o nisi o vaega o le absorption o le AMPA faʻapea foʻi ma le suia o faʻamatalaga o vaega o le receptor AMPA (eg, 60,62-65, Faʻafanua 2 ma 3). O se matafaioi mo le CREB ma le ΔFosB ua aʻafia i nei mea faʻapitoa, faʻapea foʻi ma suiga i suiga i le faʻaogaina o synapses glutamatergic (silasila i lalo). Mo se faʻataʻitaʻiga, o GluAl o se faʻataʻitaʻiga lea mo le CREB i le NAc, lea o GluA2 ma CaMKII o taulaiga uma ia o le ΔFosB, i lenei vaitau o le faiʻai .35,36,66,67 I le agai i luma, o le a taua tele le fetaui lelei o fetuutuunaiga i suiga o le taimi i le galuega o le synaptic ma amioga o mea ua fai ma vaisu.   

Molecular auala e faʻatauaina ai cocaine faʻatonutonuina o dendritic spines i luga o nusipepa accumbens (NAc) feʻaveaʻi ninii uila. A) faʻaalia ai le faʻateleina o le cocaine i le numera dendritic spine lea e mafai ona poloka e le viral overexpression o le G9a poʻo le JunD (o se tagata tetee i le AP1-Mediated transcription), pe faʻataʻitaʻia e le viral overexpression o le FosB. B) Faʻatonutonuina o le AMPA receptor (AMPAR) faʻatau oloa ma le aktin cytoskeleton (agavale), faʻapea foi ma le faʻatulafonoina o le faʻamatalaga o glutamate taliaina ma actin faʻatonutonu polotini (eg, pei o faʻalautele ala ΔFosB, taumatau) ua faʻaalia e taua vaega ile faʻatonutonuina ole tulafono ole cocaine ole NAc dendritic spine density. UMK, LIM domain kinase; RAC, Ras-fesoʻotaʻi C3 botulinum toxin substrate.

O meafaigaluega fou faataitai ua mafai ai mo le taimi muamua ona faʻamatalaina ma le faʻamalosia atili o faʻasologa faʻapitoa e faʻaali atu ai nei ituaiga o palasitisi faʻamaonia ma mea faʻaletonu agavaʻa latou te faʻatalanoa. Mo se faataitaiga, to ona atigi ma lalo ifo o lalo ifo o le NAc o faʻaalia eseesega i vailaʻau faʻasaina o synaptic, e pei o le D1- versus D2-medium medium spiny neurons i totonu o vaega laiti taitasi.60,63,64,67 E pei foi ona maua, o suesuega o le optogenetic ua maua ai se malamalamaaga i le saofaga o se ituaiga faapitoa o le synaptic plasticity (e pei o, LTD) i fuainumera faapitoa o synapsic synapses in NAc, mo se faataitaiga, o na mea e mafua mai i le PFC laʻititi ma le amygdala le tutusa ma le vaega autu o le hippocampus).68-70 I le iuga, e manaʻomia le soʻoga o fualaʻau-faʻatosina molimoli fetuʻunaʻiga i nei tasi o afifiina neo ma synaps-faʻapitoa fetuʻunaʻiga e tupu i a latou postynaptic dendrites e tuʻufaʻatasia se malamalamaʻaga atoa pe faʻafefea fualaʻau o faʻasuaoga suia le faiʻai circuitry e aveina ni itu o le setete ua fai ma vaisu. O lenei taumafaiga o le a manaʻomia ai le sili atu talisapaia o vailaʻau-faʻaosofia palasitika i taofiofia synapses i totonu o nei lava faiʻai itulagi, o se eria ua mauaina itiiti lava faʻalogo i aso nei.65

Vaʻaia atoa le eletise

E ui lava o le tele o suʻesuʻega e aofia ai suiga o neurophysiological i neurons i le faʻaaogaina o fualaau oona, e pei o le aʻoaʻoina ma le mafaufauga o le mafaufau, ua taulaʻi atu i le synaptic plasticity, o loʻo i ai le tele o faʻamaoniga mo le taua o le tino palasi atoa. O le eletise atoa o le eletise, e taua foi o le plastics homeostatic,71 e aofia ai suiga i le mea e le mafai ona maua mai se tino atoa o le namu i se auala e le o se mea na tupu. Avanoa o nisi vaega o le tagofia o fualaau faasaina e aofia ai le faʻaleleia poʻo le faʻaitiitia o le lagona i se fualaau faasaina, o lona uiga e faʻaleleia pe faʻaititia le eletise eletise o nisi o sosolo namea e fesoasoani i nei faʻatusatusaga o amioga.5

le faʻataʻitaʻiga sili ona faʻataʻitaʻiina o le siama atoatoa o le palasi i se vailaʻau o le faʻaleagaina o le gafatia o le au faʻasolosolo masani ina ia faʻateleina ai le faʻaogaina o le neradrenergic neurons o le coeruleus locus (LC).72 O lenei faʻateleina le faʻamalosia e faʻatalanoaina e ala i le CREB ma lona faʻavaeina o nisi o siama o le adenylyl cyclase, lea e faʻateleina ai le faʻaosoina o ni neo LC atonu e ala i le faʻavaeina o le laina Na +.72-75 Ole maualuga lea o le LC neurons e fai ma sui o se tulaga masani o le faapalepale ma le faalagolago ma aveesea nisi o faailoga ma faailoga o le aveeseina o le opiate. O le mea e mataʻina ai, o le CREB o loʻo faʻataʻitaʻia se foliga tutusa o le palasitene atoa i le NAC, ma e faʻamaonia foi e ala i le masani ona faʻaalia i fualaau faasaina e ala i le CREB.76 O le a matua taua tele i suʻesuʻega i le lumanaʻi ia malamalama pe faʻafefea ona faʻafefeteina e le CREB le faʻamalosia o le faʻaaogaina o le glutamatergic i luga o neo le NAC65,66 tagata mafuta ma le CREB-faʻatalanoaina le faʻaogaina o le faʻaogaina o nei mea76 ia pulea uiga faaalia o vaisu.

O le isi faʻataʻitaʻiga o le siama atoa o le vailaau faʻataʻitaʻi i vailaau o mea ua fai ma vaisu, o le hyperexcitability o VTA dopamine neurons e tupu pe a uma ona faʻaalia i taimi uma le faʻamaonia o fualaau faasaina.e (Ata 4).77,78 O lenei fetuutuunaiga, lea e fesootaʻi atu i suiga i meaʻai i nei namu sel (silasila i le isi vaega), e le o faʻatalanoaina e le CREB ae na ausia nai lo le faatonutonuina o vaʻaia faʻamaonia, e pei ona faamatalaina i lalo.   

Le faʻataʻitaʻiga o suiga masani o le morphine i totonu o le vaega faʻalauiloa (VTA) dopamine neurons. O le taimi o le morphine e faaitiitia ai le VTA dopamine (DA) soma tele ae faateleina ai le gasegase o le neuronal, ae o le numera o le dopamine i le nucleus accumbens ua faaitiitia. O le aʻafiaga o le morphine o se auala maualalo maualalo, o lona uiga, o le faʻapalepaleina o taui. O le faʻasaʻoina o le IRS2-AKT faʻamaonia i totonu o le VTA e faʻasoa ai aʻafiaga o le chronic morphine i le maualuga o le lapisi ma le eletise eletise; o le aʻafiaga o le faʻamalieina e faʻatonutonuina e ala i le faʻaititia o le γ-aminobutyric acid (GABA) O se āu ma le taofiofia o le K 'auala faʻaalia.. O le faʻaitiitia o le tulafono a le Morphine i le galuega mTORC2 i le VTA e taua tele mo nei faʻaogaina o le morphology ma le physiological faʻapea foʻi ma le faʻapalepaleina o taui. I le faatusatusa atu i le mT0RC2, o le morphine masani e faateleina ai le galuega mTORCI, lea e le aʻafia ai nei suiga i le morphine. BDNF, mafuaʻaga e mafua mai i le faiʻai; IRS, vailaʻau o le inisalini receptor; mTORC, mTOR faʻalavelave; AKT, protein kinase B Toe gaosia mai le ata 77

Faʻaaogaina o mea faʻapipiʻi ma le faʻaogaina o le tino

O le faʻateleina o faʻamaoniga, o le tele o le suʻesuʻega o le hippocampal ma le cerebral corsical neurons, ua faʻaalia ai o suiga i le synaptic plasticity e fesoʻotai ma suiga o le morphological i synapses. Mo se faʻataʻitaʻiga, o le LTD ma le fausiaina o synapses lemu e fesoʻotaʻi ma le faʻaogaina o vailaau vevela poʻo le stubby dendritic spines, ae o le LTP e fesoʻotaʻi ma lapoa lapoa.79,80 O se mea mataʻina le faʻatauaina o vailaʻau faʻasaienisi i le faʻatosinaina o vailaʻau i dendritic spines mo> 15 tausaga. Faʻamatalaga masani i faʻamalosia ai fualaau faʻaleagaina o le faʻaleagaina e faʻatupulaʻia ai le maualuga o le viliina o le spiny neurons o le NAc, o se suiga e mafua ona o le Dl-type neurons.67,81,82 O aʻafiaga o togavao na fesoʻotaʻi faʻatasi ma le tele o faʻasalalauga tali atu i nei vailaʻau, e ui o nisi faʻamatalaga e feeseeseaʻi ma lenei manatu.

E pei o suʻesuʻega o mea faʻapitoa faʻatekonolosi, e ui i lea, o le tele o galuega e manaʻomia e faʻamalamalamaina ai suiga i vailaʻau o le dendritic e tutupu i le taimi o le togafitiga o fualaau faʻasaina, tosoina, ma toe foʻi. STulies e oʻo mai i le taimi nei, e aʻafia ai le tagata sailiili-ma fualaau faʻasoasoa e fai e le tagata lava ia, e fautua mai suiga eseese o vaʻalele e tutupu i taimi eseese o le taimi e faʻamalo ai ma i totonu o le Kolisi o le NAc e oʻo atu i lalo o tulafono laiti.83-86 O le a taua foi le faʻamalamalamaina o masini molécula maoti e mafua ai ona maua e le cocaine poʻo se isi mea e faʻaosofia ai nei taimi faʻalagolago ma faʻaoga faʻapitoa. ΔFosB ua faʻaalia e talafeagai uma ma talafeagai mo le faʻaaogaina o vailaʻau mama i luga o le neo NEC.35,51,67 O ia tulafono faatonutonu e tupu i le galulue faatasi ma le koko ma le tulafono ΔFosB o le tele o palatini e iloa e pulea ai le toe faatulagaina o le cytoskeleton actin. I le naʻo le tasi le faʻataʻitaʻiga, o le tulafono faatonutonu o le tele o guanine nuʻu o le fesuiaiga o le nucleotide ma le GTPase activating proteins e oso aʻe ai Rac1, o se GTPase itiiti, mo le faʻaitiitia o le gaioiga i le tali atu i cocaine uma, ma ua faʻaitiitia le pulsatile i le activity Rac1, faʻaaoga optogenetic control o le Rac1, e faʻatalanoa le faʻavaeina o vavalaʻau mama.87 O nei aʻafiaga o Racl atonu o le a tupu mai e ala i le puleaina o le cofilin ma isi faʻataʻitaʻiga o tulafono faatonutonu, lea na faʻaalia foi e vavalalata tulafono faatonutonu o le cocaine o le tuputupu aʻe o le vela.87,88 Ae ui i lea, e taua le faʻamamafaina atu o lenei na o se tasi auala e aʻafia i le faʻatonutonuina o cocaine o fualaʻau matutua, talu ai le tele o isi polotini ua faʻaalia foi e taua tele, e aofia ai le CDK5 (cyclin-depend kinase-5), CaMKII, NFkB , MEF2, CREB, G9a, ma le DNMT3 (DNA methyltransf soloiesea 3a), e taʻu ai ni nai.20,21,35,51,67,89,90 O le mea e mataʻina ai, o tulafono faatonutonu o le cocaine o nisi o nei kenera, e aofia ai le fausiaina o CDK5, CaMKII, ma le NFkB, ma le faʻamalosia o le G9a, e faʻasalalau foi e ala i le ΔFosB.20,35,51,91

O le mea e ofo ai, o fualaau faasaina o le faʻaleagaina e faʻaaogaina ai le faafeagai ma faʻaititia le faʻaitiitia o le vaeluaina o le sene o le neo neo a le NAc.81 E itiiti se mea e iloa e uiga i amioga faʻapitoa o lenei fetuutuunaiga ma metotia sikulale o loʻo aʻafia ai. O lenei mea matautia, ae peitaʻi, o le mea e ofo ai, ona o le CREB ma le ΔFosB o loʻo faʻaosoina e meaola uma e faʻamalosi ai ma o loʻo faʻaaogaina i le faaosofiaina o le faʻavaeina o le motu o le DNC. O lenei mea e tuʻuina atu ai le fesili i le auala e taofia ai e le au faipule le maualuga o le tuilaina o le NAc e ui lava ina latou faʻaaoga nei tulaga.

O le isi vaega tele o le gaosiga o le gaosiga o meaola o loʻo vaaia i le faʻaaogaina o fualaau oona, o le faʻaitiitia o le tino i le amataina o le kamela o le VTA dopamine neurons e mafua mai i le pulega o le opiate masani.77,92,93 O se faʻafetaui faapena e tupu i le tali atu i le cannabinoids.94 O lenei mimilo o le VTA dopamine neurons, lea e tupu i le pulea e le tagata lava ia93 ma ua faʻamauina i totonu o tagata heroin addicts suʻesuʻeina i tua,77 foliga mai e vavalalata le faapalepale o taui ma e fesoʻotaʻi ma le faʻaititia o le dopamine i le NAc. O faʻamatalaga mataʻutia o loʻo faʻaalia nei o lenei faʻaitiitia o le maualuga o le kamela e faʻatautaia e le faʻamalofiaina o le faia o le neurotrophic factor (BDNF) i totonu o nei laʻau. Ua tatou fesoʻotaʻi tuusaʻo lenei faʻaliliuina o le BDNF, ma le vaʻaia o le VTA, e faʻaitiitia ai le gaioiga o vaʻalele BDNF i VTA dopamine neurons, ma faʻaititia ai le gaioiga o le IRS2 (insulin receptor substrate-2), AKT (o se serine-threonine) kinase), ma le TORC2 (faʻatatau o le rapamycin-2, lea e le mautonu i le rapamycin).77,93 Ua matou faʻafesoʻotaʻi foi lenei tulafono ole tulafono ole BDNF e faʻamaonia tonu i le faateleina o le faʻaogaina o le morphine e aʻafia ai i nei mea, e pei ona taʻua muamua.77,78 O le mea moni, o le faʻaitiitia o le soma cell ma le faʻateleina o le faʻailogaina e fesoʻotaʻi faʻatasi, aua o le induction o le tasi e tau atu i le isi ma le isi itu. O lenei faʻataʻitaʻiga o le le faʻaaogaina o le cell e aofia ai le taofiofia o K+ auala ma GABAA o loʻo i ai nei i totonu.

O lenei matafaioi mo le BDNF i le puleaina o tali o le morphine i le tulaga o le VTA e ese mai ai ma lona ese ai ona aafia i gaioiga o cocaine ma isi mea e faaosofia ai. O fualaau faʻamalosi e faʻaaogaina ai le BDNF i le NAc, o se aafiaga ona o le faateleina o le faʻalauteleina o le BDNF i le lotoifale faʻapea foi ma le faʻateleina o le faʻasaolotoga mai nisi o nofoaga saogalemu.95 E le gata i lea, o le faʻaopopoina o le BDNF i le NAc, ae le o le VTA, ua faʻaalia e faʻalauiloaina ai amioga a nei fualaau faʻasaina e aofia ai latou lava pulega.95,96 O le faʻatonutonu faʻafetaui o le BDNF faʻailo i le VTA-NAc ala e opiates ma stimulants faʻateleina ai le ono avea na eseesega faʻalautele vailaʻau 'faʻafeagai tulafono faʻatonutonu o NAc dendritic spines, o se avanoa i lalo o suʻesuʻega.

Lisi o le lumanaʻi

O le tala o loo i luga ua faamamafa mai ai le maoae o le alualu i luma na faia i le malamalama i fetuunaiga laiti ma le telefoni feaveaʻi e tupu i le faiʻai taui vaega i le tali atu i le toe faʻaalia i se fualaau o le faʻaleagaina, ma i le faʻatalatalanoaga o tagata taitoatasi i nisi o amioga amioga faʻaleagaina i meaola manu . E ui i nei faʻaaloalo, e tumau pea fesili tetele. O le tele o lo tatou silafia oi ai nei o loʻo taulaʻi atu i le VTA ma le NAC, faʻatasi ai ma le itiiti ifo o le faʻamatalaga e maua e uiga i isi laupepa o le faiʻai o le tino e taua tele mo le tagofia o fualaau faasaina. E le gata i lea, o faʻataʻitaʻiga uma o faʻataʻitaʻiga o le mafuaʻaga o le faʻaaogaina o se faʻataʻitaʻiga mole-cellular adaptation i se fualaau faʻatau fualaau faasaina ua faʻaogaina ai suiga taʻitasi i le taimi. O le faʻaaogaina o le tele o fetuunaiga i le taimi lava e tasi, e sili atu ona faigata, ae e taua foi, talu ai ua tatou iloa o fualaau oona e maua ai le tele o suiga leaga o suiga e oʻo lava i totonu o le neurons, e foliga mai e paʻu i auala faigata e faʻaosofia ai amio. O se ituaiga o faiga o le biology o le a taua tele i le na o le tosoina o faavae o meaola o mea ua fai ma vaisu. I le mea mulimuli, o taumafaiga e malamalama i le masini sikola-telefoni feaveaʻi o mafaufauga e faatatau i le tagofia o mea ua fai ma vaisu e maua ai i latou i le taimi lea e tauivi ai isi taumafaiga uma e malamalama i le faavae o le mafaufau i mafaufauga nei: Faʻatoʻilaloina lenei vaeluaga atonu o le sili lea o le luʻitau i le neurosciences.

tautinoga

O lenei galuega na lagolagosua i tupe faameaalofa mai le Atisitituti a le Atunuu i le Faʻatau Fualaau Faʻatau.

Filifiliga ma otootoga filifilia

  • Nac
  • nucleus accumbens
  • CREB
  • fomaʻi tali a le CAMP o loʻo fusifusia le polotini
  • ΔFosB
  • o se Fos family transcript factor
  • VTA
  • vaega faʻalautele faʻalautele
  • AMPA
  • α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid
  • Kamupani
  • lotovaivai umi
  • LTP
  • umi taimi umi
  • BDNF
  • faiʻai-na mafua mai le mafuaʻaga o le neurotrophy
  • NKkB
  • faakomepiuta kB

FUAFUAGA

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