O le DeltaFosB induction i le cortex orbitofrontal e mafai ona aʻafia ai le faʻaogaina o le locomotor e ui lava i le faʻalavelaveina o le faaletonu o le mafaufau e mafua mai i le cocaine (2009)

FAʻAFAIGALUEGA: O suʻesuʻega o loʻo faʻaalia ai le mafuaʻaga o DelatFosB uma e lua lagona ma le faʻaaogaina (faapalepale). 
 
Pharmacol Biochem Behav. 2009 Sep; 93 (3): 278-84. Epub 2008 Dec 16.
 
Winstanley CA, Green TA, Theobald DE, Renthal W, LaPlant Q, DiLeone RJ, Chakravarty S, Nestler EJ.

puna

Department of Psychiatry, The University of Texas Southwestern Medical Center, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070, United States. [imeli puipuia]

lē faʻatino

O aʻafiaga o vaisu fualaau faasaina e suia i le faaaogaina soo: e toatele tagata taitoatasi e faapalepale io latou aafiaga fiafia ae sili atu foi ona maaleale i le lekalae le lelei (faataitaiga, popole, pala, ma le manao fualaau). O le malamalama i faiga e mafua ai le faapalepale ma le faʻalauiloaina e mafai ona maua ai se malamalamaga taua i le faavae o le faʻalagolago i fualaau faasaina ma onāga i vailāʻau. Matou te leʻi leva atu ona faʻaalia o le pulega o cocaine masani e faʻaitiitia ai le gafatia o se tui malosi o cocaine e aʻafia ai le le mautonu i tamaʻi. Ae ui i lea, o meaola e sili atu le le mautonu aʻo alu ese mai le puleaina o le cocaine. Ua matou faaalia foi o le pulea masani o cocaine e faateleina ai le faʻaaliga o le numera o le DeltaFosB i totonu o le cortex orbitofrontal (OFC). O le faʻamaonia o lenei siitiaga o fualaau faasaina i OFC DeltaFosB e ala mai i le vailaau faʻataʻitaʻiina o le gafa e faʻaaogaina ai nei suiga o amioga: DeltaFosB faʻaalia i le OFC faʻaosoina le faapalepale i aʻafiaga o se aʻafiaga o le koko cocaine ae faʻaalia ai le togi i le mafaufau o le tosoina. O iinei tatou te lipotia ai faʻamatalaga faʻamatalaga e faʻaalia ai le faateleina o le DeltaFosB i le OFC e faʻapitoa ai foi meaola i mea e faʻaleleia ai locaota-mea faʻalauiloaina o le cocaine. Analysis o nucleus accumbens pepa solo mai isumu soʻona faʻaalia DeltaFosB i le OFC ma togafitia masani ma saline po o cocaine e le maua ai le lagolago mo le manatu faʻapea o le faʻateleina OFC DeltaFosB faʻamalosia sensitization ala i le nucleus accumbens. O nei faʻamaumauga o loʻo faʻailoa mai ai o le faʻapalepaleina ma le mataala i le tele o aʻafiaga o le cocaine, e ui ina foliga mai e feteʻenaʻi, e mafai ona faʻatosina tutusa i le tutusa auala o meaola i totonu o le lava faiʻai, ma o fualaʻau na faʻatupuina suiga i le faʻaaliga o vaega i totonu o le OFC e taua tele. i le tele o itu o onāga i vailāʻau.

1. faʻatomuaga

To ia o le uiga o le faapalepale ma le faʻalauteleina pepelo i le loto o aʻoaʻoga o loʻo i ai nei e uiga i le tagofia o fualaau faasaina. I le iloiloina o le Faʻamaumauga Faʻamaumauga (Diagnostic and Statistical Manual) (American Psychiatric Association DSM IV) (1994) mo le faʻaleagaina o vailaʻau, o le tasi o faʻamaoniga autu o le faʻamaonia lea e le tagata faʻatau fualaau faasaina i le fiafiaga o le fualaau faasaina ma manaomia ai nisi fualaau faasaina ina ia maua tutusa "Maualuga". Ae ui i lea, o le faapalepale e le mafai ona tupu i le saoasaoa vave i aafiaga uma o fualaau faasaina, e oo atu ai i le faaleagaina o le tino pe a faateleina e tagata faaaoga a latou fualaau faasaina. O tagata faʻatau fualaau faʻatau fua e faʻapitoa foi, nai lo le faapalepale i, isi vaega o le vailaau faʻasaina. E ui lava o le fiafia na maua mai le faaaogaina o fualaau faasaina e faaitiitia, o le manao e faaaoga fualaau faasaina, ma vaisu o fualaau faasaina e masani lava ona afaina ai aafiaga le lelei o fualaau faasaina (faataitaiga, popole, paranoia) faapea foi ma le malosi o fualaau faasaina e faaoso ai fualaau faasaina -o le faʻamaualuga ma le vaʻaia o amio (Robinson ma Berridge, 1993). E ala i le malamalama i auala faʻavae e faʻavaeina ai le faʻamautinoaina ma le faapalepale i fualaau faasaina, ua faʻamoemoe o le a maua ni auala e fesuiai pe taofia ai le faagasologa o mea ua fai ma vaisu.

O le iʻuga, o le tulaga o le faʻalauiloa o le locomotor ua maeʻa suʻesuʻeina, aemaise ile tootoo suʻesuʻega (vaai (Pierce ma Kalivas, 1997) mo le iloiloga). O fualaau o Psychostimulant e pei o cocaine ma le amphetamine e faateleina ai le gacomotor activity. A maeʻa ona faʻatonuina, o le a faʻaalia le tali ma o le meaola e sili atu ona faʻamalosi pe a maeʻa se luʻitau o fualaau faʻasaina. Ua maeʻa nei ona faʻamautuina o le faʻalauteleina o le mafutaga o le crfaʻalagolago i suiga o le dopaminergic ma le glutamatergic signaling i totonu o le nucleus accumbens (NAc) (vaai (Kalivas ma Stewart, 1991; Karler et al., 1994; Wolf, 1998). Ua faailoaina foi se plethora o fualaau mo le faailogaina o fualaau oona lea e mafai ona saofagā i le faʻaalia o lenei osofaʻiga i luga o le afi. O se tasi o ia porotini o le vaega lea o le transaction ΔFosB lea ua faateleina i le NAc ma le dorsal striatum i le maeʻa ai o taimi masani, ae le o se mea mataga, o le pulea o le tele o fualaau oona (addictive drugs)Nestler, 2008). O aʻuFaʻapupulaina o le maualuga o le NAc o le ΔFosB faʻalauteleina le faʻaogaina o le locomotor i cocaine, faʻateleina le tulaga o le mea e fiafia i ai le vailaau faʻasaina, ma faʻafaigofieina le puleaina o le cocaine (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999). O le mea lea e foliga mai o le amataina o le ΔFosB i le NAC e fesoasoani ai i le atinaʻeina o le tulaga o mea ua fai ma vaisu.

Ua faateleina le iloaina o le toe faʻaalia i fualaau faʻamaʻi e aʻafia ai galuega maualuga o le mafaufau e pei o le faia o filifiliga ma le faʻaosoosoina o lagona, ma ei ai sona aafiaga taua i le toe foʻi atu i le faʻatau fualaau (Bechara, 2005; Garavan ma Hester, 2007; Jentsch ma Taylor, 1999). O tupe maua i le faʻaosoosoina o le mafaufau ua matauina i ni mea fou o meaʻai o le cocaine, faapea foi ma tagata faʻaaogaina isi vailaau (eg (Hanson et al., 2008; Lejuez et al., 2005; Moeller et al., 2005; Verdejo-Garcia et al., 2007). Ua maitauina e faapea o lenei le mautonu e mafua mai i le hypoactivity i totonu o le cortex (CBC) o loo matauina i ia ituaiga (Kalivas ma Volkow, 2005; Rogers et al., 1999; Schoenbaum et al., 2006; Volkow ma le Fowler, 2000). Na matou matauina talu ai nei o le faia pea o le cocaine e siitia ai le maualuga o le ΔFosB i totonu o le OFC, ma o le mimicking lenei induction e ala i le afaina o le siama o le Adeno-Avi (AAV) ua fuafua e faailoa atu le ΔFosB i le OFC (vili-mediated gene transfer) tafaoga (Winstanley et al., 2007). O maualuga maualuga o le OFC ΔFosB e ono mafai ona fesoasoani i le suia o fualaau faasaina i le pule malosi.

E leʻi maeʻa ona maeʻa le tele o suʻesuʻega e faʻataʻitaʻi ai lenei manatu, ma fuafua ai aʻafiaga o le faʻaaogaina o le cocaine i luga o ni auala se lua o le le mautonu i tama: o le maualuga o le vave ona tali atu i le taimi o le taimi e tali ai le faasologa e lima (tele) 5CSRT) ma le filifilia o se tamaititi vave faʻavaveina se taui sili atu ona faatuai i se galuega faʻatuai-faʻaitiitiga (Winstanley et al., 2007). Na matou matauina o le cocaine tele na faateleina le tali atu ma le le fiafia i le 5CSRT ae ua faaitiitia ai le le mautonu o filifiliga o le itiiti vave taui i le tuai ona faaitiitia o foliga vaaia, o le atagia o aafiaga o le amphetamine. O lenei mamanu o le amioga-o le faateleina o le faagaioiga o le faatinoga ae o se faaitiitia o filifiliga le mautonu - ua faauigaina o se faateleina o faaosofiaga faaosofia mo taui (Uslaner ma Robinson, 2006). Ae ui i lea, a maeʻa ona faʻafoʻiina pea cocaine, e le toe faʻaalia suiga o le impulsivity, e pei o le a latou onosaʻi i nei fua o fualaau faasaina. E ese le eseesega o lenei tali ma le tali atu o le locomotor i le cocaine e matauina pe a maeʻa le pulega masani na talanoaina i luga. E le gata i lea, o le sui o le ΔFosB i le OFC na mimicked aafiaga o le togafitiga o cocaine masani: o aʻafiaga o cocaine mataʻutia i luga o le faʻatinoga o le 5CSRT ma le faʻatuai ona faʻasaʻoina galuega na taofia i nei meaola, e peiseai ua latou atiaʻe le faapalepale i fualaau 'aʻafiaga.

Ae ui i lea, ao faateleina le ΔFosB i le OFC na taofia ai le cocaine tele mai le faateleina o le le mautonu, o lenei lava togafiti na atili faateleina ai le le mautonu i le taimi o le alu ese mai se pulega umi o le puleaina o le koko o le cocaine (Winstanley et al., 2008). O le gaioiga masani o nei meaola na matua itiiti lava le aafia pe ai luga o le laupapa le koko, ae na sili atu ona faigofie i latou ona le maua le malosi o le cocaine i le taimi e toesea ai. O le tutusa lava o le faateleina o le ΔFosB i le OFC-e mafai ona faateleina ai le faapalepale pe lagona foi i vaega o aafiaga o cocaine. O iinei tatou te lipotia ai tala o faʻamatalaga e faʻaalia ai o manu ia na faʻaalia ai le tali atu i se faafitauli i le cocaine ogaoga i suega o le pulunaunau i le maea ai o le faʻaalia o le ΔFosB i le OFC, sa faʻapitoa foi i le locomotor e faʻamalosia ai gaioiga. O le mea lea, o le faapalepale ma le faʻalauiloa i itu eseese o aafiaga o cocaine na matauina i mataupu lava e tasi. O le leai o se faʻamatalaga o le OFC i le tulafono faatonutonu afi, matou te faʻamaonia ai o le siitia o le ΔFosB i le OFC atonu na faʻaleleia ai le tali atu i le koko i le koko e ala i le suia o galuega i lenei vaega tele. O lea na matou faia ai se suʻesuʻega ese e faʻaaoga ai le PCR taimi moni e suʻesuʻe ai pe faʻalautele le ΔFosB i le OFC alters gene expression i le NAC i se auala e faʻaalia ai le faʻaleleia o le faʻaogaina o le locomotor.

Alu i le:

2. Metotia

O faʻataʻitaʻiga uma na faʻatinoina e tusa ai ma le NIH Guide mo le Tausia ma le Faʻaaogāina o Fale Laboratory ma na faʻatagaina e le Komiti Faʻavae ma le Faʻaaogaina o Manu ile UT Southwestern.

2.1. Mataupu

Male Long Evans rats (muamua le mamafa: 275-300 g; Charles River, Kingston, RI) sa nonofo i paga i lalo o le uila (moli mai le 21.00-09.00) i totonu o se potu e pulea e le tau. Meaola i totonu o faʻataʻitaʻiga amio (n= 84) o mea taumafa na faʻasaina i le 85% o le mamafa o latou taumafataga ma tausia i le 14 g o le rat ratsi i aso taitasi. Sa maua le vai ad libitum. O suʻega faʻapitoa sa faia i le va o 09.00 ma 19.00 lima aso i le vaiaso. O manu na faʻaaogaina e gaosia ai le faiʻai mo mea faʻapitoa a le PCPC e maua ai le avanoa e maua ai meaai ma vai (n= 16). O nei manu e leai se avanoa e maua ai meaai ma vai.

2.2. Togafitiga

Ua maua mai i totonu o le paʻu ni injections i totonu-OFC o le AAV-GFP, AAV-ΔFosB, poʻo le AAV-ΔJunD e faʻaaogaina ai faʻataʻitaʻiga faʻataʻitaʻiga e pei ona faʻamatalaina (Winstanley et al., 2007). O lapisi na faʻaaogaina i le ketamine (Ketaset, 100 mg / kg intramuscular (im) injection) ma le xylazine (10 mg / kg im, o vailaʻau mai Henry Schein, Melville, NY). Na faʻaaogaina AAVs i le OFC e faʻaaoga ai le 31 maʻaleʻale injector (Small Parts, Florida, USA) faʻapipiʻiina i le faʻamalama Hamilton Microinfusion e polyethylene tubing (Instech Solomon, Pennsylvania, ISA). O vailaʻau vevela na tuʻuina i se fua faatatau o le 0.1 μl / min e tusa ai ma faʻasoaga nei na ave mai i le sitereotaxic atlas (Paxinos ma Watson, 1998) 1 AP + 4.0, X ± 0.8, DV -3.4, 0.4 μl: 2 AP + 3.7, X ± 2.0, DV -3.6, 0.6 μl: 3 AP ± 3.2, L ± 2.6, DV -4.4, 0.6 μl (vaai (Hommel et al., 2003) mo auiliiliga o sauniuniga AAV). O le AP (anteroposterior) na faʻamaopoopoina mai le patgma, o le L (lautele) faʻatasi mai le ogatotonu ma le DV (dorsoventral) faʻatasi mai le dura. Na faʻatagaina manu i le vaiaso e tasi e toe maua ai mai le taotoga aʻo lei faia se suʻega o amioga (faʻataʻitaʻiga 1) poʻo le faʻatagaina o fualaau (experiment 2).

2.3. Faataʻitaʻiga faʻapitoa

Na maua mai faʻamatalaga faʻataʻitaʻiga mai meaola na faia i se faʻataʻitaʻiga o suʻega o amioga e fuaina ai le faʻamaonia o le faʻataʻitaʻiga o fualaau oona, ma o nei faʻamaumauga na faʻasalalauina muamua (Winstanley et al., 2007). I se aotelega, na toleniina rato e faʻatino le 5CSRT poʻo le faʻatuai faʻatauina o galuega. Ona vaevaeina lea oi latou i ni vaega se tolu e fetaui ma le faʻatulagaina o laina. O se siama faʻasoa faʻamaumau (AAV2) o loʻo faʻaalia ai le ΔFosB (Zachariou et al., 2006) na faʻaaogaina i le OFC o le tasi vaega e faʻaaogaina ai taʻavale vaʻaia faʻapitoa (vaai i lalo) ma faʻamaonia ai le induction o lenei polotini e ala i le pulega o cocaine masani. O le vaega lona lua na latou mauaina ni faʻaogaina o le INC-OFC o AAV-ΔJunD. AAV-GFP (fualaʻau fulafula lanu meamata) na faʻaaogaina mo le kulupu e pulea. I le taimi lava na faavaeina ai le faavae o le siakiina o fale, o aafiaga o le cocaine (0, 5, 10, 20 mg / kg ip) sa fuafuaina i luga o le galuega. Ina ia iloilo pe o le pulega le tumau o le cocaine e suia ai le mafaufauga o se faʻalauiloaina o le cocaine, ona fetaui lelei lea o manu i totonu ma le va o la latou taotoga i ni seti tutusa tutusa. E tasi le kulupu na togafitia i taimi faʻasolosolo ma le saline, o le isi o le cocaine (2 × 15 mg / kg) mo aso 21. E lua vaiaso talu ona uma le togafitiga o fualaau faasaina, o le tele o luitau o le cocaine na toe faia i luga o le galuega. I le tasi vaiaso mulimuli ane, na iloiloina ai le tali a le locomotor i le koko.

2.4. Tali mai le locomotor i le koko

O le locomotor activity na suʻesuʻeina i totonu o cages taitasi (25 cm × 45 cm × 21 cm) e faʻaaogaina ai se polokalame faʻafiafia ata (PAS: San Diego Instruments, San Diego, CA). Gaoioiga i totonu o potu taʻitasi na fuaina e 7 photobeams e sopoʻia le lautele o le pa, 6 cm vavae ma 3 cm mai le fola o le fale. O faʻamatalaga na faʻapipiʻiina i luga o 5 min bins faʻaaogaina le polokalama PAS (version 2, San Diego Instruments, San Diego, CA). A maeʻa le 30 min, na faʻamaʻi manu i le cocaine (15 mg / kg ip) ma le siakiina o mea faʻaleleia mo se isi 60 min.

2.5. Faatusatusaga o le mRNA

Na maua mai i totonu o le fata le injections o le AAV-GFP poʻo le AAV-ΔFosB, sosoo ai ma le 21 faalua i aso uma o inisiua o le saline poʻo le cocaine, e pei ona faʻamatalaina mo suʻesuʻega tau amio. O manu na faʻaaogaina le 24 h pe a uma le tui mulimuli poo le tui o le cocaine. O oti na fasiotia e ala i le taofiofia. O le mafaufau na vave lava ona aumaia ma o le 1 mm thick 12 o puno o manua o le NAc na maua ma vave ona magumagu ma teuina i -80 ° C seia oʻo i le vaeluaga o le RNA. O paʻu mai le OFC na aveesea foi mo le auʻiliʻiliga e le DNA microarray lea na faʻamaonia ai le manuia o le faʻafeiloaʻiga o gafa i totonu o lenei vaipanoa (vaai (Winstanley et al., 2007) mo nisi auiliiliga auiliili). Na aveese mai le RNA mai samoa NAc e faaaoga ai le RNA Stat-60 reagent (Teltest, Houston, TX) e tusa ai ma faatonuga a le kamupanī. Na afaina le DNA i togafitiga DNase (DNA-Free, catalog # 1906, Ambion, Austin TX). RNA faʻamamaina sa toe faʻaaogaina-faʻasalalau i le CDNA (Superscript First Strand Synthesis, Catalog # 12371-019; Invitrogen). O fuainumera mo kenera o le tului na faʻatusatusa i le faaaogaina o le QPCR taimi moni (SYBR Green, Applied Biosystems, Foster City, CA) i luga o Stratagene (La Jolla, CA) Mx5000p 96-well thermocycler. O faʻamatalaga uma na faʻapena-faʻapipiʻiina e Operon (Huntsville, AL; Laulau 1 mo faʻasologa) ma faʻamaonia mo le faʻauigaina ma le faʻamatalaga ao leʻi faia faʻataʻitaʻiga. O faʻamaumauga uma a le PCR na faʻapitoa i le maualuga o le glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH), lea e leʻi suia e togafitiga o cocaine, e tusa ai ma le faʻatulagaga nei: ΔCt =Ct(kenera o aia) - Ct (GAPDH). O le maualuga o le maualuga o le AAV-ΔFosB ma le AAV-GFP na maua ai le cocaine, ma le AAV-ΔFosB rats na maua ai le saline tumau, ona fuafua lea e faatatau i le pulea (AAV-GFP group saline saline) e pei ona taʻua i lalo: ΔΔCt = ΔCt - ΔCt (vaega pule). I le ogatasi ma galuega fautuaina i totonu o le fanua (Livak ma Schmittgen, 2001), o fuainumera o faʻamatalaga e fesoʻotaʻi ma faʻataʻitaʻiga ona fuafua lea i le faʻaaogaina o le faaupuga lea: 2-AΔCt.

Laulau 1  

Laulau 1

Faʻasologa o mea muamua na faʻaaogaina e faʻatusatusa ai tulaga o le CDNA e ala ile PCR taimi moni.

2.6. Fualaau faasaina

O le Cocaine HCl (Sigma, St. Louis, MO) na faʻamaʻapeina i le 0.9% saline i se voluma o 1 ml / kg ma faʻatautaia e ala i le tui. O fua na fuafuaina e pei o masima.

2.7. Faʻamatalaga faʻamatalaga

O faʻamaumauga uma na faʻataʻatiaina e faʻaaoga ai polokalama SPSS (SPSS, Chicago, IL). O le Locomotor data na avea ma ANOVA multifactorial ma le taotoga (lua tulaga: GFP vs ΔFosB poo le ΔJunD) ma le togafitiga faifaipea (lua tulaga, suauu tumau ma le cocaine masani) i le va o matāʻupu mataupu, ma le taimi e fai ai se laʻititi i totonu o le mataupu. Faʻamatalaga mai faʻamatalaga masani PCR na faʻataʻitaʻiina e ala i le le faʻaaogaina o le ANOVA ma le taotoga (lua tulaga: GFP vs ΔFosB) ma le togafitiga faifaipea (lua tulaga, suauu tumau ma le cocaine masani) o ni mea tumau. O aʻafiaga autu na mulimulitaia e faʻataʻitaʻiga tutoʻatasi t- fesili pe a talafeagai ai.

Alu i le:

3. Iʻuga

Faʻamatalaga 1

O le faʻaaogaina o cocaine e maua mai ai le faʻalauiloaina o aafiaga o hypercacomotor o le cocaine gaʻo lea e mimicked e le ΔFosB

E pei ona faʻamoemoeina, o le malosi o le faʻaleleia o le locomotor sa maitauina i le pulea o manu pe a maeʻa ona maua mai le cocaine, faatasi ai ma manu e togafitia faʻatasi ma le cocaine e faʻaalia ai le faateleina o le tuifaʻaleleina e tali atu ai i le aʻafiaga o kokeni (Fig. 1A, togafitiga masani: F1,34 = 4.325, p<0.045). O manu e soona faʻamatalaina le ΔJunD, o se sili malosi o le mutant o le JunD o loʻo avea ma ΔFosB tetee (Zachariou et al., 2006), i le OFC e le mafaamatalaina mai manu pulea (Fig. 1C, GFP vs ΔJunD, vaega: F1, 56 = 1.509, NS). Ae ui i lea, o manu na sili atu-faaalia o le ΔFosB i le OFC lea na maua i le tele o inisiua e foliga mai na "muai iloa": na latou faʻaalia se tali sili atu i locomotor i cocaine gasegase lea e le mafaamatalaina mai le tali a latou tagata e togafitia i cocaine masani (Fig. 1B, GFP ma le ΔFosB tipitipi × togafitiga masani: F1, 56 = 3.926, p<0.052; ΔFosB naʻo: togafitiga tumau: F1,22 = 0.664, NS). ΔFosB manu sa fai sina siʻosiʻomaga i totonu o le 15 min i le tuʻuina i pusa nofoa (GFP vs ΔFosB, taotoga: F1,56 = 4.229, p <0.04), ae o le maualuga o le gaioiga locomotor sa faʻatusatusa i le faʻatonutonuina i le 15 min ao le i faia cocaine pulega (taotoga: F1, 56 = 0.138, NS).

Mati. 1  

Mati. 1

Faʻaopopo le locomotor i le koko. O cocaine gaosia na maua ai le faateleina o le faatupulaia o gaoioiga i luga o le vaavaaiga o manu na togafitia i taimi o le cocaine ma le saline (panel A). I meaola e sili atu i le faʻaalia o le ΔFosB (panel B), o na mea na tuʻuina atu i ai (sili atu)

O le manatu e faapea, a maua le cocaine i le taimi o le 5CSRT, o meaola lava ia e tasi na faʻaalia ai le malosi e mafai ona taofiofia mai le faia o tali vave a le kamupani, o lenei vaʻaiaiga e aliali mai faapitoa i le faʻaleleia o le faʻaleleia o le tino, o le ituaiga o gaioiga lea e masani ona tusia i totonu o suʻesuʻega faʻalauiloa. E ui lava o le faʻaleleia o le gaioiga i le tali atu i fualaau faʻamalosi e mafai ona atagia mai ai se talaaga o le popole, o le in---OFC e sili atu le faʻaalia o le ΔFosB e le faateleina le popole e pei ona fuaina e faʻaaoga ai le maualuga o le paso poʻo le avanoa avanoa (faʻamatalaga e le o faʻaalia). O manu foi sa masani ona faʻasaga i iniseti IP, ma o injections masima na le suia ai a latou gaioiga faʻamalosi (Winstanley et al., 2007), o le mea lea e le mafai ona mafua ai lenei malosiaga afi i se tali lautele i le tuiina o le IP. I le aotelega, o nei suʻesuʻega e iloa ai o le faʻailoaina o le ΔFosB i le OFC e lava (ae le talafeagai) mo le locomotor faʻapitoa e tali atu i cocaine, e ui lava o le ΔFosB i le itumalo e tasi e mafua ai le faapalepale i aʻafiaga o le koko i luga o le faaosofiaga ma le le mautonu (Winstanley et al., 2007).

Faʻamatalaga 2

Faʻataʻitaʻiga o le cocaine administration e faʻaleleia ai le faʻaalia o le faʻavae i le NAc

Afai o se molemoa faapitoa i le NAc na mafua ai le tali mai i le AAV-ΔFosB saline-treated group, ona matou faamoemoe lea e vaai i se tali tutusa o meaola o nei meaola pe a faʻatusatusa i manu i le AAV-GFP ma AAV-ΔFosB vaega na togafitia faʻatasi ma cocaine. E le gata i lea, o manu i le vaega o le AAV-GFP e togafitia i le saline e le tatau ona faʻaali atu lenei tali pe a le faʻaalia nei meaola i le koko. O lenei mamanu o taunuʻuga o le a atagia i totonu o se vailaʻau faʻatau vailaau faʻasolosolo vavalalata, e lagolagoina e se faʻataʻitaʻiga tutoatasi taua t-e faʻatusatusaina auala o togafitiga a AAV-GFP ma AAV-ΔFosB, ma faʻatasi ai ma vaega o togafitiga o cocaine AAV-ΔFosB ma AAV-GFP. O aʻafiaga autu o togafitiga fualaau poʻo le taotoga o le a faʻamaonia ai o le cocaine masani poʻo le faʻaalia foi o le ΔFosB i le OFC e mafai ona faʻafetaui le fua faʻatatau i le NAC, ae o lenei manatu e le lava e faamalamalama ai le tali atu o le locomotor i le vaega o le saline AAV-ΔFosB . O mea mai le tasi manu na maua i le intra-OFC infusions o le AAV-GFP ma le inuina o cocaine faifaipea e le mafai ona suʻeina ona o le maualalo o fua o le RNA. I lenei faʻataʻitaʻiga, matou te taulai atu i le tele o gasegase na mafua ona o le mafanafana o le tino i cocaine (tagai Talanoaga).

3.1. ΔFosB / FosB

Laʻasaga o le MRNA FosB i le NAc e leʻi suia e le faʻaaogaina o fualaau faasaina (Fig. 2A, fualaau faasaina: F1,14 = 1.179, ns) poʻo le faʻaaliga o le ΔFosB i le OFC (taotoga: F1, 14 = 0.235, ns). Ae ui i lea, o tulaga o le ΔFosB na sili atu ona maualuga i meaola na togafitia faʻatasi ma cocaine e tusa ai ma lipoti talu ai (Chen et al., 1997); Fig. 2B, fualaau faasaina: F1,14 = 7.140, p<0.022). O le mea e mataʻina ai, o le aofaʻi o le ΔFosB mRNA i le NAc o meaola togafitia masima sa paʻu i lalo ia i latou na faʻamatalaina ai lenei tusitusiga i le OFC (vailaʻau: F1,14 = 9.362, p<0.011). Ae ui i lea, o le leai o se vailaʻau × taʻotoga fesoʻotaʻiga faʻailoa mai ai o le tumau togafitiga cocaine sa i ai le tutusa aafiaga i uma AAV-GFP ma AAV-ΔFosB togafitia kulupu, faʻatusatusa siitia ΔFosB tulaga i se tutusa tulaga (vailaʻau × taotoga: F1, 14 = 0.302, ns).

Mati. 2  

Mati. 2

Suiga i le mRNA i totonu o le NAC o meaola e sili atu-faʻaalia le GFP poʻo le ΔFosB i le OFC, ma togafitia faʻasolosolo ma le saline poʻo le cocaine. O faʻamatalaga e faʻaalia ai suiga o le laina i le faʻamatalaga e avea o se vaega o mea e pulea ai. O faʻaaliga o loʻo i ai (sili atu)

3.2. Arc / CREB / PSD95

E leai se faʻamaoniga o le faateleina o le faʻamalosia o le vailaʻau o le cytoskeleton e fesoʻotai i gaoioiga e uiga i gaoioiga e uiga i le gaoioiga 24 h i le maea ai o le faʻamaʻi faʻamaʻi mulimuli, poʻo le faateleina o le ΔFosB i le suiga OFC o Arc mRNA i le NAc (Fig. 2C, fualaau faasaina: F1.14 = 1.416, ns; taotoga: F1,14 = 1.304, ns). I se tulaga talitutusa, e leai ni suiga na maitauina i le CREB (faʻamatalaga tali tali a le CAMP)Fig. 2D, fualaau faasaina: F1,14 = 0.004, ns; taotoga: F1,14 = 0.053, ns). Ae ui i lea, o le pulega faifai pea o cocaine na faʻalauteleina ai le maualuga o le mRNA mo le PSD95 (protein postsynaptic density o 95 kD) (Fig. 2E, fualaau faasaina: F1,14 = 11.275, p <0.006), ae o lenei faʻaopoopoga sa tutusa i vaega uma e lua o le AAV-GFP ma le AAV-ΔFosB (taʻotoga: F1, 14 = 0.680, ns; vailaau faasaina vailaau: F1,14 = 0.094, ns).

3.3. D2/ GABAB/ GluR1 / GluR2

Laʻasaga o le mRNA mo dopamine D2 na faʻaleleia le faʻaleleia pe a maeʻa le puleaina o le cocaine masani (Fig. 2F, fualaau faasaina: F1,14 = 7.994, p<0.016), ae o lenei faʻaopoopoga e leʻi afaina i le soona faʻaalia o le ΔFosB i le OFC (taʻotoga: F1, 14 = 0.524, ns; vailaau faasaina vailaau: F1,14 = 0.291, ns). MRNA o le GABAB talini na faʻaalia se faʻamaufaʻailoga tutusa, faatasi ai ma le maualuga o le faateleina i se mea itiiti ae taua tele pe a mavae le faʻaalia pea o le cocaine e tusa lava poo le faʻaogaina o le viral (Fig. 2G, fualaau faasaina: F1,14 = 5.644, p <0.037; taʻotoga: F1, 14 = 0.000, ns; vailaau faasaina vailaau: F1,14 = 0.463, ns). Ae ui i lea, o laʻasaga o le AMPA glutamate receptor o loʻo aʻafia ai GluR1 ma GluR2 e le afaina i soo se togafiti, e ui lava sa i ai sina tulaga masani mo le faateleina i le GluR2 pe a maeʻa le togafitiga o le cocaine (Fig. 2H, GluR1: fualaau faasaina: F1,14 = 0.285, ns; taotoga: F1, 14 = 0.323, ns; vailaau faasaina vailaau: F1,14 = 0.224, ns; Fig. 2I, GluR2: fualaau faasaina: F1,14 = 3.399, p <0.092; taʻotoga: F1, 14 = 0.981, ns; vailaau faasaina vailaau: F1,14 = 0.449, ns).

I le aotelega, e ui lava na suia e le cocaine togafitiga le maualuga o le mRNA mo le tele o kenera na tofotofoina i le NAC, matou te leʻi vaaia se faʻafesoʻotaʻi tutusa o le faʻamatalaga o nei ituaiga i kulima e togafitia i saline ma faʻaalia ai le ΔFosB i le OFC. O nei suʻesuʻega ua fautua mai ai e le o aofia ai nei ituaiga gaioiga i le faʻalauteleina o le tali atu i totonu o lenei vaega.

Alu i le:

4. Talanoaga

O iinei tatou te faʻaalia ai o le faʻailogaina o le ΔFosB i le OFC na faʻapitoaina ai ni tulu i le locomotor e faʻamalosia ai gaioiga o cocaine, faʻamaonia ai gaioiga a le pulega o cocaine masani. Ua matou faailoa muamua atu o le faatinoga o nei lava meaola i luga o le 5CSRT ma le faatuai-faaitiitia o foliga e le o aafia tele i cocaine gase, ma e tutusa le tutusa o le faapalepale-pe a uma ona maua mai le cocaine. O le mea lea, o le lagolagosua ma le faapalepale i gaioiga eseese o cocaine e mafai ona mataituina i manu lava e tasi, faatasi ai ma fetuutuunaiga e vavalalata e ala i le molimule tutusa, ΔFosB, o loo galue i le lava itu o le mafaufau. O le mea moni o nei mea uma e lua e mafai ona faʻateleina e ala i le faʻataʻitaʻiina o se tasi o gaioiga o cocaine i se tasi o le pito i luma o le lumanaʻi o loʻo faʻamaonia ai le taua o vaega o loʻo i totonu o le vailaʻau o le faʻaaogaina o fualaau faasaina.. E le gata i lea, o nei faʻamatalaga e taʻu mai ai o le faapalepale ma le faʻalauiloa e atagia ai foliga e lua e vavalalata, ae fesootai lelei, vaega o le tali atu i fualaau oona.

Talu ai ona o le faateleina o le faaupuga a le ΔFosB i le NAc ua matua aafia ai i le atinaʻeina o le lagona o le locomotor, o se tasi o manatu o le a faapea o le faailoaina atu o le ΔFosB i le OFC e muai iloa ai manu i cocaine e ala i le faateleina o le ΔFosB i le NAc. Ae ui i lea, na maua le taunuʻuga: o laʻasaga o le ΔFosB i le NAC na sili atu ona maualalo i manu e sili atu ona faʻaalia le ΔFosB i le OFC. O amioga e mafua mai i lenei faʻaitiitia o le NAc ΔFosB e faigata ona faʻamatalaina, e pei o le taofiofia o gaioiga a le ΔFosB e ala i le faʻaalia o le ΔJunD i lenei vaipanoa e faʻaititia ai le tele o aʻafiaga o le cocaine i mumumu (Peakman et al., 2003). O nisi mea tutusa e iai i le va o nei matauga ma i latou na faia e tusa ai ma le polokalama dopamine. Mo se faʻataʻitaʻiga, o le tuueseeseina o le dopamine i le NAC e mafai ona taʻitaʻia ai le vaʻaia e pei ona mafai ona faʻatonuina le faʻaaogaina o agonists o le dopamine i lenei vaipanoa (Bachtell et al., 2005; Costall et al., 1984; Parkinson et al., 2002; Winstanley et al., 2005b). E faʻapea foʻi, o le maualuga o le maualuga o le ΔFosB e mafai ona faʻaititia ai le faʻamaonia o foliga tutusa e pei o le faʻamautuina o le faʻateleina o le faateleina o le dopaminergic transmission e masani lava ona o mai faatasi ma le faʻaitiitia faʻaititia o fua o le dopamine (Deutch et al., 1990; Mitchell ma Gratton, 1992). E mafai ona le manino le auala e mafai ai e lenei masini faʻalauiloa ona galue mo molini faʻamaonia i totonu o le tino, e ono atagia mai ai suiga i le gaoioiga lautele o nisi fesoʻotaʻiga fesoʻotaʻiga e mafua mai i suiga i le tusiga o le gafa. Mo se faʻataʻitaʻiga, o le siitia o le ΔFosB i le OFC e oʻo atu ai i se tulafono faatonutonu o gaoioiga faʻapitonuʻu i le lotoifale, e pei ona molimauina e le faateleina o maualuga o le GABAA talini, mGluR5 talini ma le vailaau P, e pei ona iloa e microarray analysis (Winstanley et al., 2007). O lenei suiga i le gaoioiga a le OFC e mafai ona aafia ai le gaioiga i isi vaega o faiʻai, lea e mafai ai ona oʻo atu i se suiga i le lotoifale i le faʻaalia o le ΔFosB. Pe o le maualuga o le ΔFosB e faʻaalia ai suiga faʻafeiloaʻiga i le gaoioiga o dopamine o se faʻafitauli e faʻamaonia atili ai suʻesuʻega.

O manu uma na faʻaalia le maualuga o le maualuga o le ΔFosB mRNA levels i le NAc e mulimuli i togafitiga o cocaine masani, e tusa ai ma lipoti muamua o le maualuga o le palatini (Chen et al., 1997; Faamoemoe ma al., 1992; Gagana et al., 1995). Ae ui i lea, o se lipoti lata mai na maua ai le maualuga ole ΔFosB mRNA i le 24 h i le maeʻa ai o togafitiga o amphetamine, e ui lava na matauina le faateleina o le 3 h i le maea ai o le tui mulimuli (Alibhai et al., 2007). O lenei eseesega e mafai ona mafua mai i le eseesega i le vailaʻau o le psychostimulant (cocaine vs amphetamine), ae o le maualalo o le ola o cocaine, o le a talafeagai le faʻamoemoe o ona aʻafiaga i faʻamatalaga o le gene o le a sili atu ona vave faʻasaoina nai lo amphetamine, nai lo le isi itu. O se mafuaʻaga sili atu ona lelei mo nei faʻamanuiaga eseese o le faʻaaogaina lea o manu o loʻo i ai nei i se fualaau o fualaau faasaina i aso faalua mo aso 21 pe a faʻatusatusa atu i se tasi o inumaga maualuga mo 7 aso (Alibhai et al., 2007). O le tele o faʻalauteleina o togafitiga e mafai ona mafua ai le tele o suiga faʻalauiloa o loʻo matauina iinei.

E ui lava o suiga i faʻamatalaga o le gene o loʻo matauina i totonu o le NAC e mulimuli i cocaine masani o loʻo i luga o le maliega lautele ma faʻamaumauga na lipotia muamua, o le tele o aʻafiaga e laʻititi i le suʻesuʻega o loʻo iai nei. O se tasi o mafuaʻaga talafeagai mo lenei mea o manu na fai na o le 24 h i le maea ai o le tui mulimuli o cocaine, ae o le tele o suʻesuʻega na faʻaaogaina ai le suʻu na maua i le lua vaiaso talu mai le faʻamaʻi mulimuli. O suʻesuʻega suʻesuʻeina o le taimi-o le faʻalauiloaina o le locomotor e faʻaalia ai le tele o suiga faʻalauiloaina i amioga uma ma faʻamalama / geneina o loʻo matauina i lenei taimi mulimuli ane. E ui lava matou te lipotia se laʻititi laʻititi i le mRNA mo le dopamine D2 sosoʻo i le NAc, o le maliega lautele o le maualuga lea o le faʻaaliga o le D2 poʻo le D1 e le suia le faʻaleleia tumau pe a maeʻa le atinaʻeina o le faʻaogaina o le locomotor, e ui o loʻo faʻateleina ma faʻaitiitia i le D2 numera o le senitusi ua lipotia mai e leʻi umi talu ona maeʻa le pulega faʻapitoa (silasila (Pierce ma Kalivas, 1997) mo talanoaga). O la matou maitauina o GluR1 ma GluR2 mRNA na le suia pe a uma le togafitiga o cocaine masani i lenei taimi muamua-e tutusa foi ma le lipoti muamua (Fitzgerald et al., 1996), e ui lava o se faʻaopoopoga i le GluR1 mRNA na maua i taimi mulimuli ane ina ua maeʻa le togafitiga masani a le psychostimulant (Churchill et al., 1999).

Ae ui i lea, sa matou matauina se siitaga laitiiti i le PSD95 mRNA i le NAC o manu na togafitia faʻatasi ma cocaine. O le PSD95 o se tasi o matai sili ona maualuga, ma o se tasi o matai tetele i totonu o le postsynaptic density o excitatory synapses. E taulaina le tele o le kulutamate receptors ma faʻamaonia faʻamaonia e fesoʻotai i le synapse, ma o le faateleina o le PSD95 faʻaaliga e atagia ai le faʻatupulaia o le synaptic gaoioiga ma le faʻateleina o le faʻaofiina ma le faʻamautuina o le kulutamate receptors i synapses (van Zundert et al., 2004). O se matafaioi mo le PSD95 i le atinaʻeina o le faʻalauteleina o le locomotor ua fautuaina muamua (Yao et al., 2004).

Faʻateleina i le faʻamatalaga Arc na fesoʻotaʻi atu i le faʻaopoopoga o gaoioiga faʻavaomalo. Peitai, e ui o le faateleina o le faʻamatalaga Arc i le NAc ua matauina 50 min i le maea ai o le injection ma le amphetamine (Klebaur et al., 2002), oa tatou faʻamaumauga e iloa ai o le pulea masani o cocaine e le faʻasalaina ai le Arc i le NAc, e ui lava o le faateleina i le Arc na matauina 24 h i le maea ai o le faʻasolosolo masani ma fualaau faʻasaina (Larsen et al., 2007) ma le amphetamine (Ujike et al., 2002). O se faʻaopoopoga i le CREB phosphorylation o loʻo matauina foi i le NAC pe a maeʻa le cocaine ma le amphetamine (Kano et al., 1995; Konradi et al., 1994; Tagata ma al., 1998), ae atonu e le o se mea e ofo ai e faapea, e leai se faateleina i le CREB mRNA na matauina pe a maeʻa le pulega o cocaine masani. O le siakiina e auala atu i le auala CREB e manatu e sili atu ona taua i le amataga o le tagofiaina o fualaau, faʻatasi ai ma faʻamaumauga e pei o le ΔFosB e oʻo mai i le puleʻaga ao alualu i luma vaisu (McClung ma Nestler, 2003). E ui o le CREB na aʻafia i le tauia o cocaine (Carlezon et al., 1998), e leai ni lipoti o le faateleina o le CREB faʻaaliga e aʻafia ai le aʻafiaga o le locomotor, e ui lava o le faʻateleina o faʻatalatalanoaga i luga o le malosi o le malosi o le CREB, o le FAMP vave faʻamalolo o le protein po o le ICER, e faʻatele ai le vaʻaia e mafua mai i le tui malosi o le amphetamine (Green et al., 2006).

I le otootoga, e ui lava o le tele o vailaau faʻatauvaʻa na matou matauina e o gatasi ma faʻamatalaga mai tusitusiga, matou te leʻi maua ni suiga i faʻamatalaga o le gene i totonu o le NAC lea e mafai ona faʻamatalaina le tali atu o le locomotor i le cocaine o loʻo matauina i manu o fualaau faasaina faʻatasi ai ma le intra-OFC AAV-ΔFosB. O lenei mea e mafua ai le faateleina o le ΔFosB i le OFC atonu e le aʻafia ai le faʻaaogaina o masini e ala i le NAc, e ui e tele isi genes, e leʻo suʻesuʻeina iinei, e mafai ona aʻafia ai. O le tele o faʻamaoniga e taʻu mai ai o le faʻaogaina o le medial frontfront cortex (mPFC) e mafai ona suia galuega tetele ma saofagā ai i le faʻaleleia o le amio i psychostimulants (Steketee, 2003; Steketee ma Walsh, 2005), e ui lava e itiiti ifo le iloa e uiga i le matafaioi a le tele o faʻalapotopotoga faʻapitoa i luma atu o le OFC. Na maua e le NAc ni faʻaaliga mai le OFC (Berendse et al., 1992). Ae ui i lea, o se suʻesuʻega lata mai ma auʻiliʻili na faʻamaonia ai le tele o faʻataʻitaʻiga o le OFC-NAc: o le faailogaina o le pito sili ona taatele o le anga o le NAc na matauina ina ua mavae le injections o le anterograde tracer i itu lautele ma le lautele o le OFC, ma le OFC sili faʻalapotopotoga e feololo laʻititi laʻasaga i le NAc core (Schilman et al., 2008). O le ogatotonu o le pusa-metamena e maua ai le tele o le innervation. I le faʻamaoniga o lenei faʻamatalaga faʻamaonia, o le tele o le NAc o loʻo suʻesuʻeina i a tatou gaioiga PCR e leʻo tuʻuina saʻo e le OFC, faʻaitiitia ai avanoa e ono iloa lelei ai soʻo se suiga i faʻamatalaga o le gene.

O le OFC e matua tele lava lona faʻatinoga i vaega o loʻo latou fesoʻotaʻi malosi ma le NAc, e pei o le mPFC, amygdala vanolatela (BLA), o le kulimi moa ma le subthalamic nucleus (STN). Pe o suiga i le OFC e mafai ona faʻaaogaina faʻapitoa le faʻaogaina o le NAc e ala i lona aafiaga i nei vaega o se fesili tatala. Ua faaalia ai o le gaoioiga i totonu o le BLA ua suia pe a maeʻa faʻamaʻi a le OFC, ma o lenei mea e sili atu ona aʻafia ai i faʻaletonu i le faʻaaogaina o aʻoaʻoga na mafua mai i le faaleagaina o le OFC (Stalnaker et al., 2007), ae o soʻo se aafiaga i totonu o nofoaga e pei o le NAc e leʻi lipotia. Atonu o le a sili atu le aoga e taulai atu ai le mafaufau i isi vaega e sili atu ona fesootaʻi lelei i le OFC ma o loʻo mamafa tele i le pule afi. O le STN o se taulaiga faapitoa lava, e le gata o le i ai o le STN ma le OFC e maua ai ni aafiaga talitutusa i luga o le le mautonu ma aʻoaʻoga Pavlovian (Baunez ma Robbins, 1997; Chudasama et al., 2003; Uslaner ma Robinson, 2006; Winstanley et al., 2005a), ae o le psychostimulant-faʻaosoosoina le faʻalauteleina o le mafutaga e fesoʻotaʻi ma le faʻateleina o le i-fos expression i lenei eria (Uslaner et al., 2003). O suʻesuʻega i le lumanaʻi ua fuafua e suʻeina pe faʻafefea ona suia suiga o fualaau oona i totonu o le OFC e aʻafia ai le faʻatinoina o nofoaga i lalo ifo o le STN. O le OFC foʻi na te auina atu se laʻititi laʻititi i le faʻalauteleina o le faʻaleleia o le vaega (Geisler et al., 2007), o se itulagi ua iloa e matua aʻafia i le atinaʻeina o le faʻalauteleina o le mafutaga. E mafai e le faʻaalia o le ΔFosB i le OFC ona aʻafia ai le faʻaogaina o le locomotor i lenei auala.

O le natura tonu o le sootaga i le va o suiga o fualaau faasaina i galuega felagolagomaʻi ma le lagona o le locomotor e le o manino, ma ua tatou taulai atu nei i le OFC. I le maua ai o nei suʻesuʻega, e ono mafai ona suia aʻafiaga i faʻamatalaga o le gafa ma le atinaʻeina o le mafutaga i totonu o isi itu o le faiʻai i le isi itu o le faiʻai, i le tali atu i le cocaine. O faʻataʻitaʻiga e suʻesuʻeina le vavalalata i le va o vailaʻau faʻasalalau ma lalo ifo i lalo o le puleaina o fualaau faʻamaʻi e mafai ona faʻamalamalamaina le faʻaogaina ma le tausia o le tulaga o mea ua fai ma vaisu, ma o fegalegaleaiga faʻatalanoa na faia e le faʻalauiloaina ma le faapalepale i lenei faiga.

Alu i le:

mau faasino

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