DeltaFosB faʻasalalau le faʻaleagaina o le epigenetic o le c-fos gene pe a maeʻa ona faʻaalia le amphetamine masani (2008)

Faʻasalalauina i faʻamaufaʻailoga mulimuli:

J Neurosci. 2008 Jul 16; 28 (29): 7344-7349.

Tui: 10.1523 / JNEUROSCI.1043-08.2008

PMCID: PMC2610249

NIHMSID: NIHMS66599

William Renthal,¹ Tiffany L. Carle,¹ Ian Maze,¹ Herbert E. Covington, III,¹ Hoang-Trang Truong,¹ Imran Alibhai,¹ Arvind Kumar,¹ Rusty L. Montgomery,² Eric N. Olson,² ma Eric J. Nestler^1,^*

lē faʻatino

O masini moliomi e faavae i le suiga mai le faʻaaogaina o fualaau faʻasaina i le faʻasolosolo masani o vaisu e tumau pea le le malamalama. O le tasi molécule e aafia ai i lenei faagasologa o le ΔFosB, o se fuaitau o le transcription e faaputuputu i le striatum i le maea ai o le faʻateleina o fualaau faʻasaina ma le aufaasālalau faʻalauteleina tali a le amio i psychostimulants ma isi vailaʻau faʻaleagaina. O le faʻaaogaina o tusitusiga i lalo o le auala lea e faʻamaonia ai e le ΔFosB amioga amioga faʻamaʻiina. Matou te lipotia muamua le faiga o le toe faʻaleleia o le chromatin lea na mafai ai e le ΔFosB ona faʻamaonia le faʻaalia o nisi ituaiga, ae peitai, o faʻavaega o loʻo aʻafia ai le ΔFosB-mediated gene repression e le o iloa. O iinei, matou te faailoaina c-fos, o le vave vave vave o le gasegase muamua i le striatum i le mavae ai o le psychostimulant, e pei o se tala i lalo ifo o le taʻaloga o loʻo faʻaalia e le ΔFosB. Matou te faʻaalia le faaputuputuina o le ΔFosB i le striatum pe a maeʻa le togafiti o le amphetamine masani c-fos mRNA faʻavae i se fualaau o fualaau oona mulimuli ane. ΔFosB faʻasalalau c-fos faʻamatalaga e ala i le suʻeina o le histone deacetylase 1 (HDAC1) i le c-fos gene promoter, lea i le fesuiaiga o diaacetylates o loo siomia ai tala ma oso ese ai le gaioiga gaioiga. O le mea lea, o le tuituiina i le lotoifale o HDAC1 i le striatum o le a faʻaaogaina ai le amounttamine-faʻaaogaina o le faʻaaogaina o le c-fos gene. I le konaseti, o le amphetamine masani e faʻaleleia le histone H3 methylation i le c-fos tagata faʻasalalau, faʻafouina o le chromatin e lauiloa foi e taofiofi le gaioiga o gaioiga, faʻapea foʻi ma faʻaaliga o le H3 histone methyltransferase, KMT1A / SUV39H1. O lenei suʻesuʻega o loʻo faʻaalia ai se ala fou o le epigenetone lea e faʻatautaia ai e le ΔFosB polokalame faʻasalalau manino ma mulimuli ai le amio faʻasitisi i le amphetamine masani.

uputatala: vaisu, amphetamine, striatum, chromatin, suiga o histone, tulafono faatonutonu o gafa

faʻatomuaga

O le faʻaaogā faʻaaogaina o psychostimulants e pei o le amphetamine ma le cocaine e masani lava ona maua ai se suiga mai le faʻaaogaina o vailaau faʻafiafia i se tulaga faʻaleagaina taimi (addiction)Hyman et al., 2006). O se tasi o masini e aafia ai i lenei faagasologa e aofia ai le vaega o le tusiga o le ΔFosB, o se oloa gaogao mausali o le vave vave fosB, lea e faʻateleina ma faʻatasi ma Junian family protein e fausia ai AP-1 complex transcriptional complexes (McClung et al., 2004). ΔFosB faʻapupulaina le tele o faʻataʻitaʻiga i le maeʻa ona faʻaalia i fualaau faasaina, ma o lenei faaputuga ua fesootaʻi atu i le faateleina o le koko o le cocaine, le faʻaogaina o le locomotor, ma le pulea e le tagata lava ia (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; McClung et al., 2004), lea e tuʻufaʻatasia uma ai se vaega i totonu o le faʻavaveina o aʻafiaga e aofia i le faʻafefegaʻiga i le va o mea faʻafiafia ma vaisu faʻatau. E tusa ai ma lenei manatu, o galuega a le ΔFosB o loʻo faia i se faʻataʻitaʻiga talileleia e ala i le faʻaopopoina o amioga faʻatau fualaau, lea o le a faʻateleina atili ai le ΔFosB. O se tasi o fesili sili ona taua o le auala lea e faasalalauina ai e le ΔFosB ona aafiaga i amioga e faatatau i fualaau faasaina. O suʻesuʻega faʻavaomalo i luga o fualaau faʻaipoʻa na faʻateleina ai le ΔFosB i le striatum na maua ai le malamalamaga muamua i tauvaga i lalo ifo o le eleele (McClung ma Nestler, 2003). O lenei suʻesuʻega na fautua mai ai e mafai e le AFOSB ona avea ma se tagata e faʻaaogaina tusitusiga poʻo se tagata faʻapitoa, e fuafua i le faʻalauiloa o le gene. Ae ui i lea, o le suʻesuʻega na suʻesuʻeina ai faʻamaumauga o loʻo faʻatonutonuina i totonu o se faaupuga o faʻamatalaga, o lea e leʻo manino ai po o fea o nei kenera e tuusaʻo, o le faʻatinoga o le sini o le ΔFosB.

Matou te leʻi leva atu ona iloa le 5 aiga faʻalagolago i le cyclin (cdk5) le kuluma e avea o se taulaiga tuusaʻo mo vailaau oona ΔFosB, lea e faʻateleina Cdk5 faʻasalalauga i striatum (Kumar et al., 2005). Ae ui i lea, o faiga na aʻafia ai i le faʻaogaina o le faʻaogaina o le aʻafiaga o le aʻafiaga o le aʻafiaga o aʻafiaga. Tasi se tasi o le au faipisinisi c-fos, o se gaʻo lea e faʻateleina faʻapitoa e le maʻi psychostimulants ae na o le vaivai pe a uma ona faʻaalia (Faamoemoe ma al., 1992; Persico et al., 1993; Steiner ma Gerfen, 1993), pe a maualuga vaega o ΔFosB ma ΔFosB-e aofia ai AP-1 complexes (Faamoemoe ma al., 1992, 1994). Talu mai le c-fos gene o loʻo i ai se nofoaga AP-1 i totonu o lona faʻalauteleina faalauiloa (Morgan ma Curran, 1989), o se sui tauva e mafai ona faʻamalieina mo le faʻamalosia o le ΔFosB. Uiga o c-fos e masani ona silasila i ai o se amataga muamua o le faʻafouina o le neural, talu ai e vave ona faʻaaogaina i le tali atu i ni fualaau eseese (Morgan ma Curran, 1989). Le c-fos gene e taua foi mo tali tali i le koko, pe a leai se moa c-fos i le dopamine D1 receptor-containing neurons, le sene o le neuronal ituaiga ΔFosB o loʻo aʻafia e psychostimulants (McClung et al., 2004), faʻaitiitia le faʻalauiloaina o amioga i le koko (Zhang et al., 2006). O nei suʻesuʻega na taʻitaʻia ai i matou e suʻesuʻe pe o pulea e le ΔFOSB c-fos gaioiga pe a uma ona faʻaalia le amphetamine. Ua tatou faamatalaina iinei se tala fou o le epigenetic mechanism lea e mafua ai le faatupulaia o le ΔFosB i le tali atu i le amphetamine masani e toe foi atu ai e faavaivaia c-fos faʻaaogaina i fualaau faasaina mulimuli ane. O lenei tusiga e fesoʻotai i le va o le ΔFosB ma le chromatin toe faʻafouina mea i le c-fos e mafai e le tagata faʻaola ona avea ma auala taua ile homeostatic e faʻatonutonu ai le lagona o se meaola i le faʻateleina o fualaau faasaina.

Mea ma Metotia

RNA faʻatasi ma le faʻasologa

O le gaʻo o le faiʻai na gaosia i TriZol (Invitrogen, Carlsbad, CA) ma faʻatautaia e tusa ai ma le maliega a le kamupanī. Na faamamaina le RNA i RNAesy Micro kolum (Qiagen, Valencia, CA). Aofai o le RNA na toe faʻaaogaina-faʻauluina e faʻaaoga ai le Superscript III (Invitrogen). Na faʻaaogaina loa le PCR i le taimi nei e faʻaaoga ai SYBR Green (ABI, Foster City, CA) ma faʻatusatusa e faʻaaoga ai le metotia ΔΔCt. Vaai Faʻaopoopo Ripoti mo se lisi atoa o mea muamua.

Chromatin immunoprecipitation (ChIP)

Na faʻataʻitaʻiina le chromatin ma faʻamaonia (vaai Faʻaopoopo Metotia) e faʻaaoga ai faʻatautau faʻasalaga faʻasaʻo (Millipore, Billerica, MA), anti-HDAC1, poʻo anti-HACNUMXK3me9 mai Abcam (Cambridge, UK), anti-FosB (C-terminus)Kumar et al., 2005), anti-FosB (N-terminus) (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, Setete), poʻo le IgG Igoa (Millipore). Na aoina le IP i le faʻaaogaina o pateni Protein A mai Millipore. Ina ua uma le fufuluina, na aveeseina le chromatin mai le pulu ma toe fesuiaʻi le sootaga i le i ai o le proteinase K. Na faamamaina DNA i le taimi e faamamaina ai le faaaogaina o le PCR moni.

Faʻatonuga

PC12 suauu na suia i V5-tagged HDAC1 (Montgomery et al., 2007), FosB, poʻo le ΔFosB e pei ona faʻamatalaina muamua (Carle et al., 2007). Sa vaeluaina lysates o le lino ma faʻapipiʻi i le IgG (Sigma) poʻo le anti-FosB antibodies (sc-48, Santa Cruz) i le po i le 4 ° C. Na faʻamaonia le faʻamaonia ma le Protein G beads (Sigma). O le puipuiga o le puipuiga o le SDS-PAGE ma le auiliiliina e le Western Western blotting e faaaoga ai le anti-FosB (N-terminus) polyclonal anti-FosB (N-terminus)Carle et al., 2007) ma le anti-V5 antibody (Abcam). Ina ia iloa pe o HDAC1 ma ΔFosB o ni paʻaga paʻa i vivo, matou te faʻaaogaina le faoa faamalosi o le electroconvulsive e faatosina ai le maualuga o le ΔFosB protein (Faamoemoe ma al., 1994). Na faʻaleagaina le tino o le tino mai i aso masani (7) i aso taʻitasi poʻo le togafiti e togafiti faʻamaʻiina, faʻafeiloaʻiina, ma faʻamaonia e pei ona faamatalaina i luga ma anti-HDAC1 antibodies (Abcam).

Lafoaʻi laser captai masini

I le faʻaaogaina o taotoga tuusao, na aʻafia ai le siama o le mailei i siama (AAV) o loʻo faʻaalia le gutu poʻo le GFP i luga o itu o le faiʻai. Ina ua uma le togafitiga o le amphetamine, na togafitia faʻamaʻi i le 8 μm-coronal sections ma faʻapipiʻi i luga o palanikete (Lieca, Wetzlar, Siamani). O loʻo aʻafia le eletise-Lese (Leica) ina ia faʻamaʻo ese ai ni siama e le o aʻafia ma faʻamalositinoina i PicoPure RNA (MDS, Sunnyvale, CA). Na faateleina le RNA i le Ripoti RiboAmp HS (MDS) ma toe fesuiaʻi e pei ona faamatalaina i luga. Vaai Faʻaopoopo Metotia mo faʻamatalaga auiliili.

i'uga

ΔFosB faʻasalalau c-fos mRNA faʻapipiʻi i le striatum pe a uma ona faʻaalia le amphetamine masani

Le suʻesuʻe pe o le faʻaaogaina o c-fos O le faaupuga a le mRNA o se fetuutuunaiga masani i le pulea e le ΔFosB, matou te togafitia ni manulele i le salimo poo le amphetamine lapopoa poo le masani ma tuu atu i latou e toe foi i totonu o le fale mo 1 i aso 10. Na faʻataʻotoina nei laumei i le 1 Hr ina ua maeʻa le fua o le saline poʻo le amphetamine. E pei ona faaalia muamua (tagai faʻatomuaga), c-fos O le mRNA na faʻaosoina le 4 i le malosi o le amphetamine. I totonu o tamaʻi muamua na aafia i le amphetamine masani, o le faaupuga lea c-fos i le tali atu i le faʻamaʻiina o fualaau faʻasaina na matuā faʻamaonia mo le 5 aso o le faʻamaloloina o fualaau (Ata 1A), o se vaega lea o loʻo tumau pea le maualuga o le ΔFOSB i lenei vaʻa faila (Faamoemoe ma al., 1994). E le gata i lea, i tamaʻi na aveʻesea mai le amphetamine masani mo aso 5, na matou maua ai le basal c-fos mRNA faʻamatalaga na faʻaitiitia i lalo ifo o maualuga o loʻo maua i togafitiga faʻale-saline (Ata 1A). Taua tele, le tele o c-fos o le faʻaaogaina o se luitau i le amphetamine na matua faʻaaogaina i le aso 1 o le faʻamavaeina pe a faatusatusa i manu ua togafitia. Faʻatasi, o nei suʻesuʻega o loʻo faʻaalia ai le aafiaga o le amphetamine masani i luga o le foga ma le fausiaina c-fos MRNA, e ui lava i aʻafiaga e lua e tutupu mai ma se taimi faigata.

Ata 1

ΔFosB faʻasalalau c-fos mRNA faʻapipiʻi i le striatum pe a uma ona faʻaalia le amphetamine masani

O le fuafuaina pe o le faaputuputuina o le ΔFOSB pe a maeʻa le amphetamine masani e fesoasoani i le faʻaaogaina o c-fos faʻaaliga, na matou faia muamua le ChIP mo le ΔFosB i le c-fos gene generator in striatum. E pei ona faʻaalia i Ata 1B, o le c-fos e sili atu le tele o le PAFOSB i le faʻamaʻiina o le amphetamine, o se mea na faʻaalia mo le 5 aso o le faʻamavaeina o fualaau faasaina. O nei faʻamaumauga faʻamaonia ΔFosB nofo i le c-fos tagata faʻalauiloa ma kineta o le faʻaitiitia c-fos gaioiga gaioiga. O le isi, ia faʻamaonia saʻo pe faʻaitiitia le ΔFOSB c-fos faʻafeiloaʻiga i le tali atu i le luitau o le amphetamine, sa matou faʻaogaina le vevela a le AAV e faʻamalosi ai le ΔFosB, poʻo le GFP e fai ma faʻataʻitaʻiga, i totonu o le vili. Ona matou vavae ese lea o le siama mai le laser microdissection (Ata 1C) ma faʻatino le qRT-PCR mo c-fos mRNA. Na ma matauina le itiiti ifo c-fos mRNA na fausiaina i le maea ai o se fua o le amphetamine i totonu o le tino na aafia i le AAV-ΔFosB pe a faatusatusa atu i le itu tetee o le a aafia i le AAV-GFP, ae o le maualuga o le β-tubulin MRNA na tumau pea le le suia (Ata 1D). O nei faʻamaumauga e fautuaina ai c-fos O le faʻaaogaina o le faʻasalaga e faʻatalanoa e ala i le faʻapipiʻiina o le ΔFosB i lona tagata faʻasalalau pe'ā mavae le faʻaalia o le amphetamine.

ΔFosB recruits HDAC1 i le c-fos tagata faʻaola e faʻatalanoa c-fos faʻamaʻi toto

Le suʻesuʻeina o auala e faʻafefea ai e le ΔFosB mediates c-fos faʻaaogaina, matou te taulai atu i le taimi o le taimi lea c-fos na sili ona faʻalavelaveina: 5 aso o le 'aveʻesea mai le amphetamine masani. O se auala autu e aafia ai c-fos faʻafouina i le tali atu i le tele o fuamoa, e aofia ai cocaine (Kumar et al., 2005), o le talaʻaga o le talafaasolopito. O le mea lea matou te naunau ai e fuafua pe o le histone acetylation i le c-fos o le gaosiga o le gene na mafua foi ona osofaia e le amphetamine matala ma pe o le faʻateleina o fualaau faasaina na faʻaaogaina ai lenei tali. O le mea moni, amphetamine aano na faʻalauteleina le talafaasolopito o H4 i luga o le c-fos tagata faʻasalalau ma, i le maeʻa ai togafitiga o le amphetamine masani, na le toe matauina lenei mea na tupu (Ata 2A). O le faʻasaʻoina o le H4 e patino, talu ai e leai se mea na matauina mo H3 (e le o faʻaalia). O nei faʻamatalaga e fautua mai ai le faʻaititia o le histone acetylation, faʻatasi ai ma se faʻatulagaga e sili atu ona faʻatusatusa ma le vaivai (chromatin structure)Kouzarides, 2007), e fesoasoani i le faʻaaogaina o le c-fos gaʻo pe a uma ona faʻaalia le amphetamine masani. Ina ia faʻamaonia saʻo lenei manatu, sa matou togafiti ai ni manini i le amphetamine masani ma, ina ua mavae aso 5 o le tosoina, na faʻafoeina le inhibitor HDAC, o le kulimi sodium poʻo lana taavale. Na matou maua ai o le sodium butyrate na fesuiaʻi le faʻafefe o le amphetamine c-fos faʻamatalaga (Ata 2B), tuusaʻoina le manatu o le hypoacetylation i le c-fos o le faʻalauiloaina o se faʻaaogaina autu o le taofiofia o le gene.

Ata 2

Faʻapitoaina o le HDAC1 faʻatalatalanoaga ΔFosB i luga c-fos

Le malamalama i le auala e faʻalavelave ai e le ΔFosB le histone acetylation i le c-fos tagata faʻasalalau, matou te suʻesuʻeina pe o fesoʻotaʻi le ΔFosB ma enzymes e faʻaititia ai le histone acetylation, faʻapitoa, HDACs. Na matou muai suʻesuʻeina HDAC1 ma HDAC2 aua o nei enzymes o loʻo i ai ni faʻalavelave faʻapitoa i le tele o faʻamatalaga tusitusi e taofia ai le faʻalauteleina o le gagana (Grozinger ma Schreiber, 2002). Talu mai suʻesuʻega muamua a le ChIP ua faʻamaonia ai le tele o le HDAC1 o loʻo fusifusia i le c-fos Faʻaauau (silasila i lalo), ae leai se HDAC2 (e le o faʻaalia), na matou faia suʻesuʻega faʻamalosi e iloa ai pe faʻafesoʻotaʻi lelei e le ΔFosB le HDAC1. O le mea moni, na matou iloa o le puipuiga o le ΔFOSB na toso i lalo HDAC1 i totonu o PC12 (Ata 2D). O le taua tele, o lenei fegalegaleaiga e patino mo le ΔFosB, e pei o le FosB atoa, lea e le faʻapipiʻiina pe a maeʻa le pulega o le psychostimulant (Faamoemoe ma al., 1994), e leʻi fegalegaleai ma HDAC1. Sa matou faia le suʻega pito i tua i vivo e ala i le faatosinaina o le tele o le ΔFosB ma le faʻaaogaina o le electroconvulsive. E ogatasi ma a tatou faʻamaumauga o aganuʻu, faʻamaʻiina ma se antibody faasaga i le HDAC1 na faʻasaʻu ai le ΔFosB mai le tino faiʻai (Ata 2E).

Faʻavae i luga o nei sailiiliga e faʻafesoʻotaʻi e le ΔFosB ma HDAC1 i vitro ma i vivo, matou te maitauina e faapea, ina ua mavae le amphetamine masani, o le ΔFosB recruits HDAC1 i le c-fos gene promoter. O le mea moni, o le ChIP o lysates o loʻo maua ai maualuga maualuga o le HDAC1 i le c-fos tagata faʻalauiloa pe a mavae le faʻaalia o le amphetamine (Ata 2C), ao le amphetamine e leʻi suia le HDAC1 i le β-actin gene promoter. Ia faʻamamafa saʻo pe na lava le HDAC1 e faʻaauau c-fos Induction, matou te faʻaaogaina ai sela HEK293T ma HDAC1 poʻo le GFP ma faʻamalosia i latou i le 5% serum (see Faʻaopoopo Metotia). Na ma maua ai le faʻamalosia o le tino c-fos faʻaaliga na matuā faʻafefeteina i totonu o siama faʻasalaga HDAC1 (Ata 2F). Na faalauteleina nei suʻesuʻega i vivo e ala i le faʻaaogaina o sourice HDAC1 faʻamaʻi na aafia i le AAV-GFP i le tasi itu o la latou striatum ma le AAV-CreGFP e faʻamalosi le komipaina i le lotoifale o le hdac1 gene i totonu o le feteenaʻiga. AAV-CreGFP faʻaititia Hdac1 mRNA faʻaaliga i totonu o le faʻamaʻi pipisi (vavae ese e le laser microdissection) e> 75% faʻatusatusa i le AAV-GFP tuiina faʻatonutonu Hdac2 faaupuga sa tumau pea le suia (Ata 2G). Ona togafitiina lea o masini i le amphetamine masani ma sosoo ai ma le faʻamaʻiina o fualaau faasaina mo aso 5. Na suʻesuʻeina e le isumu 30 minute i le maeʻa ai o le luitau o le amphetamine ma o loʻo aʻafia ai le tele o vaega o loʻo aʻafia. Na ma maua ai le sili atu o le amphetamine c-fos mRNA i mea faʻapena na afaina i le AAV-CreGFP faʻatusatusa i le AAV-GFP (Ata 2G), o le faʻaalia o lena HDAC1 e tatau mo le faʻavalevalea o le amphetamine c-fos faʻamatalaga. O nei faʻamatalaga e faʻamaonia ai o le faatupulaia o le ΔFOSB i kusi pe a uma le togafitiga o le amphetamine masani e maua ai le sili atu o le ΔFosB i le c-fos tagata faʻasalalau, faʻaleleia o HDAC1, itiiti ifo ile talafaasolopito o measina, ma mulimuli ane le itiiti ifo le gaioiga ole gaʻo.

O le methylation histone ua siitia i le c-fos tagata faʻalauiloa pe a mavae le faʻaalia o le amphetamine

O le faʻataʻitaʻia o le gaioiga masani e masani ona aofia ai le tele o suiga fou o le epigenetic e tupu i le tutusa (Kouzarides, 2007; Tsankova et al., 2007). O se tasi o mea aupito sili ona faamatalaina lelei o talafaasolopito o loʻo aʻafia ma le faʻaitiitia o le gaʻo o le methylation o le histone H3 i lysine 9 (H3K9). O lenei suiga i le talafaasolopito, pe a maua i luga o le atulaulau, e fesoʻotaʻi ma le faʻaaogaina o tusitusiga e ala i le suʻeina o co-repressors e pei o le HP1 (heterochromatin protein 1) (Kouzarides, 2007). O lea na matou iloiloina pe o le hypoacetylation o le c-fos gaʻo, o loʻo vaaia i le taimi o le pulega o le amphetamine masani, e fesoʻotaʻi foʻi ma suiga i H3K9 methylation. E ogatasi ma lenei manatu, ChIP na faia i luga o mea mai le maile na togafitia i le amphetamine masani na faaalia ai o le methylated H3K9 (H3K9me2) na matua faateleina i le c-fos tagata faalauiloa (Ata 3A), o se aafiaga e le o matauina i le β-actin gene promoter. O se tasi o le enzymes autu lea e faʻafefesoʻotaʻi le H3K9 methylation o le KMT1A / SUV39H1, lea na laga ai le fesili pe o le faʻamatalaga o lenei enzyme sa faʻatulafonoina e le amphetamine masani. Sa matou faia qRT-PCR i luga o le vaega o tamaʻi na togafitia i le amphetamine masani ma matauina ai se tulafono faatonutonu tele o Kmt1a / Suv39h1 mRNA, aʻo ese le chromatin e suia ai le enzyme, Hdac5, na tumau pea le le afaina (Ata 3B). E le pei o HDAC1, e ui i lea, o suʻesuʻega e le faʻamaonia e le o faʻaalia ai se fegalegaleaiga mataʻutia i le va o le ΔFosB ma le KMT1A / SUV39H1, e le mafai foi ona matou iloa le taua tele o le faʻataina o le methyltransferase i le c-fos tagata faʻaola e ChIP (e le o faʻaalia). Po o le a lava, o nei sailiga e taʻu mai ai o le tulafono faatonutonu o KMT1A / SUV39H1 e ono hypermethylate H3 i c-fos ma fai saofaga i le faʻaititia o auala c-fos gaioiga pe a uma ona faʻaalia le amphetamine.

Ata 3

Histity methylation pe a mavae le faʻaalia o le amphetamine

Talanoaga

Na suʻesuʻeina lenei suʻesuʻega c-fos e pei o se tala i lalo ifo o le eletise o le ΔFosB i le striatum pe a maeʻa le pulega o le amphetamine masani. Matou te tuʻuina atu se faʻamaoniga tuusaʻo e faapea o le ΔFosB e pipii i le c-fos tagata faʻaola i vivo, i le mea na faʻaaogaina ai e le ΔFosB HDAC1 le faʻataʻitaʻiina o talafaʻasolopito ma faʻaitiitia le galuega tusitusi o le c-fos gene. O faʻamatalaga faʻamalositino o le HDACs ma le tuitui tuusaʻo o HDAC1 na lava lea e faʻaitiitia ai c-fos faʻaleagaina ma siitia c-fos faʻamatalaga i le tele o manuʻaleʻalemu o le amphetamine masani. Na matou maua foi le faateleina o le faateleina o le methylation histone methylation i H3K9 i luga o le c-fos tagata faʻasalalau, o se fetuunaiga e fesoʻotaʻi ma le regregulation amphetamine-induced o le histone methyltransferase, KMT1A / SUV39H1. Faʻatasi, o nei suʻesuʻega ua maua ai se malamalamaaga fou i le auala e faʻaaogaina ai e le AAFOSB le gaioiga a nisi ituaiga ma faʻamatalaina ai se tala e vaʻavaʻai i le va o auala autu e lua e pulea ai amioga i psychostimulants: ΔFosB induction (McClung et al., 2004) ma le faʻafouina o chromatin (Tsankova et al., 2007). O a matou sailiga e faʻaalia ai pe faapefea ona faʻafefe nei auala e lua i le c-fos tagata faʻasalalau pe a mavae le faʻaalia o le amphetamine e suia ai le gaioiga o le gaʻo.

Na matou muai matauina le faalumaina o c-fos MRNA ina ua maeʻa togafitiga o cocaine i 15 tausaga talu ai (Faamoemoe ma al., 1992), ae leai se malamalamaʻaga faʻapitoa i le auala e mafai ona maua ai tali eseese o tusitusiga i le va o faʻataʻitaʻiga faʻasolosolo faʻamaʻi. I a matou taumafaiga e malamalama i faatinoga i lalo ifo o le ΔFosB, matou toe asia le puleaina c-fos faʻamatalaga ona o lenei tulafono faatonutonu eseese i le va o le gasegase ma le gasegase o le psychostimulants. Talu ai ona o le ΔFosB e maualuga tele pe a maeʻa ona maua fualaau faʻamaʻi, o le eseesega o le induction c-fos mRNA, faʻapea foʻi ma se AP-1-pei o le saite i le c-fos faʻapitoa le faʻalauiloaina, fautuaina se tulaga faʻavae faatonutonu mo le ΔFosB. O lenei foi na faia le c-fos gene o se tagata lauiloa e tosina i ai aafiaga o le ΔFosB i faʻamatalaga o le gaʻo (McClung ma Nestler, 2003).

Timu amphetamine ua toesea c-fos mRNA induction poo lona tulaga faavae i totonu o le vriatum mo le lata i le 5 aso o le tosoina o fualaau faasaina, o se taimi e fetaui ma le mautu o le ΔFosB (Faamoemoe ma al., 1994) ma lona nofo ai ile c-fos tagata faʻaola. E ui o le ΔFosB e mafai ona iloa pe a maeʻa le taimi umi o le tolopoina, o le a faasolosolo malie lava ona paʻu i le taimi (Faamoemoe ma al., 1994; Gagana et al., 1995) ma atonu e le lava e tausisia ai le faʻaleagaina o le c-fos gene i tua atu o le 5 Aso Time point. Ae ui i lea o le taimi o le c-fos le faʻaaogaina o le faʻailogaina e se luitau o le amphetamine i le 1 aso o le tolopoina, ae o le taofiofia o ona tulaga maualuga i le 5 aso o le tolopoina. O a tatou faʻamaumauga ChIP e faʻaalia ai o le ΔFosB ua noatia i le c-fos tagata faʻasalalau i taimi uma e lua, o loʻo fautua mai o le gaoioiga eseese o le c-fos meli na matauina i le va o 1 ma 5 aso o le toina i tua e mafai ona mafua ona o nisi faʻauluuluga o faʻasalalauga na suʻeina i le gene ma se taimi faigata tele. O isi suʻesuʻega e manaʻomia ina ia malamalama ai i auiliiliga o mea e aofia ai.

Le taua o le amio a le ΔFosB-vavalalataina c-fos o le faanatinatiina e mafai ona avea ma homeostatic, e pei o moa e leai c-fos meli i le dopamine D1 receiva-containing neurons e faʻaalia ai le faʻaititia o tali amio i cocaine (Zhang et al., 2006). E le gata i lea, o le initaneti HDAC, o le poloka lea o le ΔFosB-faʻasalaga le faʻaaogaina o le c-fos, faʻalauteleina le gauai o se meaola i amioga faʻaleagaina o cocaine (Kumar et al., 2005; Renthal et al., 2007). O nei suʻesuʻega ua fautua mai ai e ui lava o le faʻaaogaina o le ΔFOSB o le faʻaalia lea o le faʻalauiloaina o tali i amioga i psychostimulants (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003), e amataina ai foi se polokalama o tusitusiga o tala fou c-fos faʻaaogaina e faʻagata ai le tele o nei lava amioga. O le AFFB, o lona uiga, o le faia o faʻasalaga amio i psychostimulants e ala i se faʻalavelave lavelave o faʻasologa o mea e tutupu i lalo ifo, e aʻafia ai le induction poʻo le faʻafouina o le tele o genes (McClung ma Nestler, 2003), lea, i le faaopoopoga i le gene o lo o fodulaʻi i le C-F e pei ona faaalia i inei, e aofia ai foi ma le absorption o le AMPA glutamate GluR2 (Kelz et al., 1999), le serine-threonine kinase Cdk5 (Bibb et al., 2001), ma le opioid peptide dynorphin (Zachariou et al., 2006), ma isi (McClung ma Nestler, 2003). O nisi o nei kenera o loʻo faʻaaogaina e le ΔFosB (pe a fai e ΔFosB recru transcriptional co-activators) (Kumar et al., 2005), ae o isi o loʻo faʻaaogaina e le ΔFosB (pe a fai e ΔFosB, e pei ona faʻaalia i inei, o loʻo faʻaaogaina tusitala o tusitala). O se taumafaiga tele o sailiga i le lumanaʻi o le faailoaina lea o mea e iloa ai pe faʻafesoʻotaʻi e le PΔFOSB pe faʻafetaʻiina se kulupu faʻatulagaina pe a fusifusia i le sosolo gene.

Faʻatasi, o a tatou sailiga e maua ai se tala fou o le epigenetic mechanism lea e avea ai le ΔFosB ma vaega o ona aafiaga tusiga i le striatum pe a maeʻa ona faʻaalia le amphetamine. O lenei suʻesuʻega o loʻo maua ai foi se malamalamaga fou taua i faʻamatalaga masani ma faʻamatalaga epigenetic i vivo aofia ai i le faʻaaogaina (ie, onosaʻi) o se gene generate mo tali o amioga amio a le psychostimulant.

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Faʻafetai

O lenei galuega na lagolagoina e fesoasoani mai NIDA

mau faasino

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