Biol Psychiatry. Tusitala Tusitala; avanoa i PMC 2015 Oct 1.
Faʻasalalauina i faʻamaufaʻailoga mulimuli:
Biol Psychiatry. 2014 Oct 1; 76 (7): 550-558.
Lomia i luga o le initaneti 2014 Jan 8. Tui: 10.1016 / j.biopsych.2013.12.014
PMCID: PMC4087093
NIHMSID: NIHMS564517
Rachel J. Donahue,1 John W. Muschamp,1 Scott J. Russo,2 Eric J. Nestler,2 ma William A. Carlezon, Jr.1
O le lomiga mulimuli a le tagata faʻasalalau lomiga o lenei tusiga o loʻo avanoa i Biol Psychiatry
Vaai i isi tala i le PMC faʻailoa le lomiga lolomi.
lē faʻatino
tua
Faʻasalaga faʻasolosolo faʻasalaga (CSDS) e faʻaaogaina amioga faʻaauau faifai pea i mumumu. I le tele o suʻega amio, e ono faigata ona iloa pe o nei suiga e atagia ai faailoga autu o le atuatuvale. Na matou fuafuaina ni suʻesuʻega e faʻaalia ai aafiaga o le CSDS i le mataalia i le taui, talu ai o le pradonia (faaitiitia le lagona i le taui) o se uiga manino o le le fiafia i tagata. Na matou suʻesuʻeina foi aʻafiaga o le ΔFosB o le faʻamatalaga o le ketamine poʻo le N-methyl-D-aspartate ketamine, o ia mea uma e faʻateleina le faʻafetaui, i luga o suiga a le CSDS i le tauia o taui ma fegalegaleaiga faʻaagafesootai.
Metotia
Na matou faʻaaogaina le faʻaosoosoina o le tagata lava ia (ICSS) e faʻatusatusa ai suiga i le CSDS i le tauia o taui. O mice na totoina i le lautele o elemene o le hypothalamic (LH) ma le paepae ICSS sa fuaina i le maea ai o aso taitasi o le 10 i aso uma o le CSDS, ma i le taimi o le 5 aso toe faʻaleleia. Na matou suʻesuʻeina foi pe afai o le pulea lelei o le ketamine (2.5-20 mg / kg, intraperitoneal) e faʻafefeteina ai le aafiaga o le CSDS i taui poʻo, i feeseeseaiga eseese, fegalegaleaiga faʻaagafesootai.
i'uga
O le CSDS na faʻateleina le faʻaiʻuga o le ICSS, e faʻaalia ai le faaitiitia i le tauia o le LH faʻafiafia (anhedonia). O lenei aafiaga na faʻaaogaina i le televave o faʻataʻitaʻiga ΔFosB i le striatum, faʻatasi ai ma galuega faʻatulagaina o lenei faʻailoga tusitusi. Maualuluga ae le maualalo laʻititi o le ketamine o loʻo faʻatinoina pe a maeʻa le faʻamasinoga a le CSDS, o loʻo aloese mai le aloese o tagata i manu ua paʻu, e ui lava o lenei aafiaga e le tumau. E leʻi poloka e Ketamine le faʻataʻitaʻiga a le CSDS i le suʻega ICSS.
faaiuga
O a matou sailiga e faʻaalia ai o le CSDS o loʻo faʻateleina le faʻasetonia, ma faʻamaonia o le tautalaga a le ΔFosB e maua ai le faʻamalosia o le mamafa. Latou te faailoa mai foi e le mafai e le ketamine gaʻo ona faʻaitiitia le faʻamaonia o le anetonia i le CSDS, e ui lava i le faʻaitiitia o isi faʻalavelave faʻaleagaga e aʻafia ai le amio.
FAATOMUAGA
O le atuatuvalega taimi e mafua mai i le leiology ma le pathophysiology o le atuatuvale ma le le atoatoa o le le atoatoa (1-3). E ui o nei faaletonu ua faateleina le masani ai (4) ma foliga mai e faʻamausali ma tetee i togafitiga o loʻo iai nei (5,6), o auala e mafua ai ona le malamalama lelei le atuatuvale (7). O le faʻamaoniaina o faʻataʻitaʻiga o le atuatuvale e taua tele ina ia malamalama atili ai i taunuuga o le atuatuvale, faʻavasegaina ai le neurobiology o faʻalavelave afaina, ma atiina ae ni faʻamatalaga fou-faʻafitauli ma togafitiga faʻamaʻi.
O ata faataitai o le atuatuvale e faʻalagolago i lo latou gafatia e faʻataʻitaʻi pe maua ai ni faʻamaoniga autu o le maʻi i tagata, e aofia ai le aloese ma le faʻalitonia (faaitiitia le lagona i le taui) (8,9). Faʻasalaga faʻasolosolo faʻaleagaga (CSDS) o se faʻaaogaina faʻaaogaina o faʻataʻitaʻiga e faʻaaogaina ai le talafeagai ma le talafeagai o osofaiga a le teritori (10,11) ma faʻaaogaina nei uiga taua e pei ona iloiloina i suʻesuʻega faʻatusatusaina fegalegaleaiga faʻaagafesootai ma mea e fiafia iai mo le sucrose ma isi taui masani (12-14). E le gata i lea, o suiga o le CSDS ua fesuiaʻiina e ala i taimi masani ae le o le pulea lelei o le fluoxetine poo le imipramine (12,15,16), vailaau faʻasaina faʻafefe faʻaaogaina lautele e faʻaaogaina e togafitia ai faʻafitauli faʻafitauli i tagata. I se eseesega, o vailaau faʻamaʻi faʻamaʻi e le aoga (12). O le mea lea, ua manatu le CSDS e iai le fausiaina, foliga,10). Ae ui i lea, na folasia atu o amioga a le CSDS-aʻafiaga o lo latou faavae i le popole (17,18), ma o le a le tele o faʻamatalaina o le faʻasetonia i le suʻeina o suʻega e sili ona fiafia i ai e mafai ona atagia mai ai le faʻafefeteina o le popole.
O le sini autu o suʻesuʻega nei o le suʻesuʻeina lea o le mafai gafatia o le CSDS e maua ai le praetonia, o se vaega taua o le atuatuvale ae le o le atuatuvale (8). Na matou faʻaaogaina le faʻaosofiaina o le tagata lava ia (ICSS), o se mea faʻataʻitaʻiga lea e faʻataunuʻuina ai e le mice le faʻamalosia o le faiva eletise, e faʻataʻitaʻitū saʻo ai aʻafiaga o le CSDS i luga o le faʻamanuiaina o taui (19,20). O le ICSS amioga o loʻo tosina atu i roi i lalo o tulaga e mafua ai faʻafitauli faʻapitoa i tagata, e aofia ai le faʻamavaeina o fualaau (21-25), le mautonu ma le faʻavaivai faʻavaivai tiga (26,27), ma le faʻafoega o agonists o le kampa-opioid (28,29). E patino lava, o nei togafitiga e faʻaleleia atili ai le faʻailoga faifai pea lea e lagolagoina ai le malosi e fai ai tali, o se faailo o le ancedonia (19). E le gata i lea, o le faʻataʻitaʻiga a le ICSS e faʻatagaina ai le suʻesuʻega o suiga i le faʻaaogaina o le faʻalelei i le taimi, ma e le faʻalavelave i popolega ma mea e aʻafia ai e faʻafememeaʻi ai isi faʻaoga e faʻaaoga ai le faʻatupeina o le tau (eg sucrose sili, sex, drugs of sauaina) (19).
I le faʻatusatusaga, na matou suʻesuʻeina le gafatia o le ketamine, o le taligata a le NPDA o le taligata (30), e faʻaitiitia ai aʻafiaga o le CSDS i le aloese mai le vafealoaloai ma le ICSS paepae. E ui lava o faʻatusa o togafitiga faʻapitoa e faʻatuai ai le faʻamalosia o togafitiga (masani i ni nai vaiaso), o suʻesuʻega talu ai nei o loʻo faaalia ai e mafai e se tasi o fua o le ketamine ona faʻaalia vave tali (antidpressant) i tagata mafatia (31-37) -E aofia ai tagata mamaʻi e puipuia togafitiga (32,34,38,39) -O aʻafiaga e pei o antidepressant i le tele o faʻatusa o le atuatuvale (40-51). Ina ia iloa pe o faʻataʻitaʻiga e pei o le ketamine e faʻapipiʻiina ma agavaʻa (aʻoga-ma le manatuaina) o aʻafiaga masani e fesoʻotaʻi ma tagata NMDA (52,53) poʻo aʻafiaga popolega (43) na matou suʻeina le faʻatinoga i le pasi-aloese ma le maualuga faʻatasi ma le pasene (EPM). I le avea ai o se auala e iloilo ai pe ono mafai ona faʻaitiitia ai aʻafiaga o le CSDS i le ICSS, matou te aofia ai suʻesuʻega e faʻaaoga ai mice o le ΔFosB-overexpressing, e le laʻititi (resilient) i le CSDS (54).
MATAGALUEGA MA FUAFUAGA
Meaola ma Fualaau
Male C57BL / 6J mice (6-8 vaiaso) na faʻatau mai Jackson Laboratories (Bar Harbor, ME), ma tama CD1 male (tamaʻitaʻi litaea) na faʻatau mai Charles River Laboratories (Wilmington, MA). O le a le mafai ona faʻamalosi le tamaʻitaʻi i le C11BL / 57J, e faʻaaogaina ai le faʻaaogaina o le tetracycline-regulated gene expression system (e pei o le TSEA-TTA (laina A) ma le TetOP-ΔFosB (laina A6) ma le TetOP-ΔFosB (laina AXNUMX)55). ΔFosB mice na totoina i luga o le vai o loʻo aofia ai doxycycline (DOX) (100 μg / ml) (Sigma, St. Louis, Misuri), lea e lafoina ai le faʻaaliga transgene. O faʻataʻitaʻiga sa faia i le 8 vaiaso talu ona maeʻa ona fai le DOX, pe a faʻaalia le tele o faʻamaoniga o le ΔFosB (Group ΔFosB-ON) (55). O le afa o le maile na tumau i le DOX mo le umi o le suʻega e avea ma taʻitaʻia (vaega ole ΔFosB-Control). E leai se avanoa e maua ai e tagata masini meaai ma vai ma sa tausia i luga o le 12-h malamalama / pouliuli. O faʻatautaia uma na faʻatautaia e tusa ai ma Faiga Faʻavae a le National Institute of Health and McLean Policies. Na maua le Ketamine mai Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), faʻamaʻi i le 0.9% saline (Vehicle), ma faʻatautaia faʻapitoa (IP) i le 10 ml / kg. O mice faʻataʻitaʻiga na maua tutusa togafitiga e pei o le gaʻo o maso.
Manipioral Manipulations ma Tests
Na faia le CSDS e pei ona faamatalaina muamua (10,12). O mole CD1 (tagata nofoia) na suʻesuʻeina mo le faifai pea o amioga mataga (osofaʻiga latencies <30 sekone mo 3 suʻesuʻe suʻega suʻega). I aso taʻitasi o le 10 aso sosoʻo, na tuʻu ai le isumu solofanua (faiaʻina) i le maota o le isumu nofomau ma faʻatamaʻia i le 10 min le faʻatamaia o le faʻafitauli lautele. Ina ua maeʻa le sauniga faiaʻina, na tuʻu ese ia isumu i totonu o le pa ma le vaeluaina o le Plexiglas divider, lea na mafai ai ona faʻaauauina pea le puipuia o lagona o le tino. O isumu faʻatoʻilaloina na faʻaalia i se tagata fou nofoia ma pa i aso taʻitasi. O isumu faʻatonutonu na faʻatautaia i aso uma ma tuʻu i totonu o fale puipui e faʻapipiʻi pei o isumu faiaʻina, ae faʻafeagai ma se isumu faʻapitoa. Vavaeʻese cohorts na faʻaaogaina mo ICSS ma fegalegaleaiga faʻafesoʻotaʻi (SI) faʻataʻitaʻiga.
ICSS na faia e pei ona faʻamatalaina muamua (19,28). I le faapuupuuga, o maso (25-30 g) na totoina i le eletise o loʻo fuafua i le hypothalamus lalata (LH). Sa aʻoaʻoina tamaiti i se faasologa o le faasolosolo (po o le "pasi") o 15 faʻaosoosoina faʻaosooso faʻaosoosoga (log 0.0510 laasaga o laasaga), 4 i le aso, i le pito maualalo o le taimi aoga. O le CSDS ma le pulea o kulupu e tutusa a latou galu (~ 75 μA). ICSS tapena (Theta-0) na fuafuaina e faʻaaoga ai se laina aupito itiiti-sikuea o le auiliiliga sili ona talafeagai (19,56). Ina ua maeʻa ona faavaeina faʻamaufaʻailoga o le laina faʻavae (+/- 15% mo 5 aso sosoo; BL1-5), o suʻe na tuʻuina atu i le CSDS mo 10 aso (D1-10). Na muamua vaeluaina manulele i ni vaega se lua e iloilo ai pe o aafiaga o le CSDS i luga o le ICSS e faalagolago i le va o le taimi i le va o le faatoilaloina ma le suesuega a le ICSS: o tamaiti i le taimi umi (LInt) na tofotofoina i le ICSS ~ 16 itula i le maea ai o le toilalo, e ui o tamaʻi i totonu o le vaitau puupuu (SInt) na tofotofoina i le ICSS ~ 6 itula i le maeʻa ai ona faatoilaloina (Ata 1A). I le mulimuli ai i le CSDS, na toe faafoi atu sour i totonu oo latou fale ma tofotofoina le faʻaiʻuga i le ICSS mo 5 aso (P1-5). Mo faʻataʻitaʻiga ketamine, o mice na maua uma le taavale poʻo le ketamine (20 mg / kg) 1 hr i le maeʻa ai o le faʻatonuga mulimuli.
Ina ia iloilo aafiaga o le ketamine i luga o le SI, o mice na maua le taavale, o le maualalo (2.5 mg / kg), poo le maualuga (20 mg / kg) o le ketamine 24 i luma o le aso muamua o CSDS (Day 0) poʻo 1 hr i le maeʻa toilalo oso (Aso 10). O masini sa masani ona faʻaaogaina le malae mumu i le moli lanumumu mo 15 min i aso 8-10 o CSDS. I le luasefulu-fa itula talu ona maeʻa le faʻauʻuga (Aso 11), o le amioga lautele i luma o se CD-1 e le masani ai na faʻapipiʻiina i totonu o se paʻu uaea na iloiloina e pei ona faʻamatalaina muamua (12, 57), ma nai suiga laiti. O togi a le SI na faʻamatalaina o le aofaʻi o taimi na faʻaalu e isumu i tafatafa o le lotoā o loʻo iai le CD-1 (social target) i totonu ole 2.5 min pe a faʻatusatusa ile taimi na leai ai se mea na faʻatulagaina. Talu ai o isumu faʻatonutonu faʻaaluina tele taimi faʻafesoʻotaʻi ma le agafesootai sini o loʻo i ai nei, o le SI togi o le 1 (tutusa le taimi e latalata i le agaʻi i luma agaʻi i le avanoa gaogao) na faʻaaogaina o se tipi ese: SI togi> 1 na manatu o le "popole-gafatia" ma togi < 1 na manatu o le "faʻafaigata tele" (13). O le vavaeeseina o mailei ua toilalo i totonu o tagata laiti e mafai ona gafatia ma mafai ona toe faaleleia, o loo lagolagoina e le tele o amioga, neurobiological, ma iloiloga eletoroni (analyses)13,54).
O le faʻasalaga faʻasalaga na faʻatautaia i le Gemini Avoidance System System (San Diego Instruments, San Diego CA) e pei ona faʻamatalaina muamua (50) faʻatasi ai ma suiga laiti. A o aʻoga, sa tuʻuina atu i le musele 1 min le faʻataʻitaʻiga i le vaega o le malamalama ao leʻi oʻo i le potu pouliuli. I le taimi lava na faia ai se koluse i le potu pogisa, sa i ai ni fuamoa i ni laina se lua (2 mA) (0.2 mA) (1 sec) mulimuli, sosoo ai ma le 20 min-out-out. O masini na tuʻuina atu pe o le ketamine poʻo le ketamine (1 mg / kg) 24 hr i le maeʻa ai. O le laasaga-e ala atu i fale puipui sa fuaina 20 itula mulimuli ane. Ina ia iloilo aafiaga o la tatou ketamine i luga o amioga popole, na tuʻuina atu ai i se isi vaega o moa se taavale poʻo se ketamine (24 mg / kg) 33 itula ao leʻi suʻe le EPM. O masini na tuʻuina i le ogatotonu o se masolosi maualuluga (o lima taʻitasi 5 cm ma 2 cm lautele, faʻatasi ai ma le 16.5 faʻafeagai ma lima na tapunia e 81 cm maualuga puipui, ma maualuga le 5 cm mai le fola) i le moli lanumumu ma faatagaina ai e suʻesuʻe mo XNUMX min .
Fuainumera Faamaumauga
E lua ma le tolu auala e fai ai ANOVA na faia mo le CSDS, ICSS, ma le pasi-aloese faamatalaga. O le tele o ANOVA na toe iloiloina faʻatasi ma le Bonferroni post hoc tests. O aʻafiaga o le ketamine i le SI na suʻeina faʻatasi ai ma faʻataʻotoga na fuafuaina (suega o le Bonferroni) i le va o le pulea ma le faʻasolosolo maso i totonu o vaega taʻitasi o togafitiga, e faʻavae i luga o se mea patino muamua manatu e faapea o le ketamine togafitiga e faʻaleagaina ai le faʻavaivai-pei o le amio i le gaʻo ua toilalo. O aʻafiaga i luga o amioga a le EPM na faʻavasegaina e faʻaaoga ai le suega a le tamaititi. O suʻega a le SI ma EPM na vaneina ma viliina e le vasega na faʻamauasoina i tulaga togafitiga.
TULAFONO
O aʻafiaga o faʻaletonu agavaʻa i luga ole laasaga o le ICSS na faʻatautaia pe a maeʻa vaega taʻitasi o le faatoilaloina, mafai ai ona matou vaʻai suiga i le tali atu i le CSDS atoa (Ata 1A, B). O loʻo tuʻuina atu faʻatasi faʻatasi ma le faʻamaoniaina o faʻamatalaga e faʻamaonia ai le faʻatusatusaina o itu i luga ole laasaga o le umi i luga ole laasaga o le ICSS (Ata 1B, C). O aʻafiaga o le CSDS i luga ole laasaga o le ICSS e faʻalagolago ile vaega [F (2,22) = 13.53, p<0.001] ma le aso [F (15,330) = 2.98, p<0.001], faʻatasi ai ma le vaega faʻaitiiti o le X aso feutanaʻi (p= 0.054). O le CSDS na faʻapupulaina le maualuga o faʻamaufaʻailoga a le ICSS (faʻaalia o le% baseline) i totonu o le Loto ma le SInt na faʻaigisiina tamaiva pe a faatusatusa i le pulea e le aso lona lua o le faatoilaloina (Loto: p<0.05, ShInt: p<0.001). O isumu na sili atu le maualuga o faʻamau faʻatusatusa i isumu i liʻo i le P1 (p<0.05) (Ata 1B). O se vaega itiiti o muse na mafai ona faʻaaogaina i aʻafiaga o le CSDS i le anhedonia i le ICSS (e le o faʻaalia), faʻatasi ma sailiiliga i isi suʻega (13). Talu ai ona e leai se eseesega lautele i totonu o le ICSS paepae i le va o mice faatonutonu i totonu o le LInt ma le ShInt vaega (faʻamatalaga e leʻi faʻaalia), na faʻamaopoopo nei faʻamaumauga. Pe a faʻaalia faʻamatalaga o se tasi auala mo le BL1-5, D1-10, ma le P1-5 mo vaega taʻitasi, o aʻafiaga o le CSDS i luga o alafua o le ICSS e faʻalagolago i le faatoilaloina [F (2,22) = 9.68, p<0.01], aso [F (2,44) = 21.57, p<0.001], ma le faiaʻina X aso fegalegaleaiga [F (4,44) = 5.09, p<0.01] (Ata 1C). I totonu o faʻatusatusaga a vaega na faʻaalia ai o laasaga o le ICSS na faʻapupulaina i le Loto ma le SInt e faʻasolo i tamai i D1-10 ma P1-5 faʻatusatusa i le BL1-5 (p<0.001). I le va o faʻatusatusaga i kulupu na faʻaalia ai o ICSS faitotoʻa na matua faʻateleina i LInt ma ShInt faʻatoʻilaloina isumu i D1-10 (p<0.001), ma i le faiaina isumu ShInt i le P1-5 (p<0.01), faʻatusatusa i pulega (Ata 1C). O faʻamatalaga mai le sui o sui taʻitasi ma le faʻasolosolo (Lisi) o loʻo faʻaalia ai le auala e mafai ai e le CSDS ona faia se suiga i le agai i luga i le ICSS i luga o le D1-10 faʻatusatusa i le BL1-5 (Ata 1D).
Talu ai o mumumu e faʻamalosia ai le faʻamalosia o le ΔFosB i itulagi tuusao e faʻamautu i le CSDS (54) ma tulaga faʻalavelave faʻavaivai (58), matou te faʻamaonia e faʻapea o uli o le ΔFosB-ON, ae le o le ΔFosB-Control souris, o le a faʻaaogaina i aʻafiaga o le CSDS i luga o tuʻutuʻuga o le ICSS. Aʻo faʻamatalaga faʻamatalaga o se tasi auala mo le BL1-5, D1-10, ma le P1-5 mo vaega taʻitasi, o aʻafiaga o le faʻataʻitaʻiga o le ΔFosB i suiga o le CSDS-faʻafeiloaʻi i alafua o le ICSS e faalagolago i togafitiga a le DOX [F (1,4) = 13.25, p<0.05], aso [F (2,8) = 23.89, p<0.001], ma le DOX togafitiga X aso fefaʻasoaaʻi [F (2,8) = 16.40, p<0.01] (Ata 2). CSDS faʻateleina le faʻasologa o le ICSS i le ΔFosB-Control souris i le D1-10 ma le P1-5 faʻatusatusa i le BL1-5 (p<0.001) ma luga D1-10 ma P1-5 faʻatusatusa i ΔFosB-ON isumu (p<0.05), ae o muso ΔFosB-ON na mafai ona tali atu i le aʻafiaga o le CSDS. ΔFosB o le soʻona faʻaalia o faʻamatalaga e leai se aoga i galu maualalo, faʻamaonia le faʻateleina ΔFosB lava ia e le afaina ai le maaleale i le LH stimulate (58).
O le CSDS na maua ai le aloese mai le va o tagata maso ua togafitia i se taavale po o sina ketamine (2.5 mg / kg)p<0.05) ae le o isumu faiaʻina togafitia ma le maualuga inumaga o ketamine (20 mg / kg) (Ata 3A); sa i ai se aafiaga autu o le vaega [F (1,60) = 15.75, p<0.001], ae leai se aoga tele o vailaʻau poʻo vailaʻau X vaega faʻatasi. O se taupulepulega o sikoa taʻitasi SI mo isumu faʻatoʻilaloina faʻaalia ai o se laʻititi numera o isumu na togafitia ma le taʻavale (n = 3/12) poʻo se laʻititi maualalo o le ketamine (n = 2/10) faʻaalia le maufetuunaʻi, ae o se vaega tele o isumu na togafitia ma o se maualuga inumaga o ketamine (n = 8/11) faʻaalia le maufetuunaʻi (Ata 3A, toso). E leʻi i ai ni eseesega iloga i le mamao o femalagaaiga poʻo le saoasaoa i le taimi o le suʻega SI (Ata 3B, C). Na faʻataʻitaʻia e le masini le 1 vaiaso mulimuli ane e fuafua ai pe o faʻamalosi pea aʻafiaga o aʻafiaga o le ketamine, e pei ona fuaina i le suega SI. Na faʻatoʻilaloina uma i latou na fanaina le taavale ma faʻataʻi ai manoa na maua le ketamine (20 kg / kg) na faʻaalia ai le aloese mai le vafealoaloai pe a faʻamaonia le 1 vaiaso mulimuli ane (taavale: p<0.001, ketamine: p<0.05) (Ata 3D); sa i ai se aafiaga autu o le vaega [F (1,36) = 21.10, p<0.0001], ae leai se aoga tele o vailaʻau poʻo vailaʻau X vaega faʻatasi. O le tasi pulega o ketamine (20 mg / kg) 24 itula ao lumanaʻi le aso muamua o le CSDS e leʻi faʻaitiitia ai le aloese mai tagata. O le CSDS na faʻatupuina le 'alo ese mai i isumu faʻatoʻilaloina na togafitia muamua ma le taʻavale poʻo le maualuga o le ketamine (20 mg / kg) (p<0.05) (Ata 3E); sa i ai se aafiaga autu o le vaega [F (1,21) = 1.57, p<0.001], ae leai se aoga tele o vailaʻau poʻo vailaʻau X vaega faʻatasi.
Ina ia iloa pe o aʻafiaga-aʻafiaga i le aloese mai le CSDS, e mafai ona mafua ona o aʻafiaga faʻaleagaga o lenei vailaʻau, matou te faʻatusatusaina le aloese mai le manatuaina o mafaufauga i totonu o se isi vaega o taavale ma kione ma le ketamine. O misi uma na faʻaalia le faʻaleleia o laasaga-e ala i taotoga i luga o le aso o le suʻega manatua (F (1,28) = 22.82, p<0.0001] (Ata 4A). E leai se aafiaga autu o togafitiga i le faatumauina o le mafaufau popole [F (1,28) = 0.14, ns] po o le aso X feusuaʻiga feusuaiga [F (1,28) = 0.24, ns]. I le EPM, e leai se eseesega i le va o le taavale ma le ketamine-masini e togafitia i taimi tatala (t (20) = 0.61, ns) (Ata 4B) poʻo numera o faʻamaumauga tatala (t (20) = 0.34, ns) (e le o faʻaalia).
Mice na maua le ketamine po o le taavale pe a maeʻa le toilalo mulimuli, ma faaauau suesuega a le ICSS ina ua maeʻa togafitiga (D10, P1-5). O faʻamaumauga a le ICSS na mauaina i aso muamua aʻo togafitiga (D1-9) na tuufaatasia mo vaega taʻitasi. Na faʻatalanoaina faʻamatalaga i le D10 ma le P1-5 e iloilo ai aafiaga faaletino o le ketamine. O le fua tutusa o le ketamine (20 mg / kg) lea na toesea ai le aloese mai le va o tagata maso i le suega a le SI e leʻi taofia le anhedonia i le suega a le ICSS (Ata 5); sa i ai se aafiaga autu o le vaega [F (1,45) = 48.65, p<0.0001], ae leai se taua vaega X togafitiga X aso fefaʻasoaaʻi. O le ICSS electrode placments sa leai se eseesega mai ia latou na faʻaalia muamua (28).
TALANOAGA
O le CSDS e maua le anidonia i le ICSS faʻataʻitaʻiga i tamaʻi. Aemaise lava, matou te faʻaalia e faapea, o le CSDS e faʻaititia ai le tauia o le malosi o le LH, e pei ona fuaina i luga o le maualuga i le tulaga o le ICSS (19), faatasi ai ma aʻafiaga o loʻo faifai pea i 5 aso mulimuli-CSDS. O nei taunuʻuga e lautele le o gatusa ma faʻamaumauga o suʻesuʻega muamua i kusi (59) ma salu (60), lea na faʻaogaina ai isi metotia e faʻamaonia ai le faʻamalosia o le malosi o le faiʻai. E pei ona faʻamoemoeina i luga o le faavae o galuega talu ai (54), lea na faʻaalia ai o lemu e sili atu ona mamafa ΔFosB e faʻaaogaina i le atinaʻeina o le aloese mai le vafealoaloai ma le le manuia o mea e fiafia i ai, ua matou iloa ai foi o le maunu na mafai ona faʻaaogaina i aʻafiaga a le CSDD i le suʻega ICSS. E le gata i lea, na matou suʻeina meatotino a le antetpressant o le ketamine i le faʻatulagaga o le CSDS. Aotele le ketamine togafitiga i musika na faʻatoʻilaloina na aloese mai le aloese i le suʻesuʻega SI. O lenei mea faʻapitoa e ofoofogia pe a faʻapea o faʻamatalaga tutusa e matauina pe a uma togafitiga masani i le fluoxetine poo le imipramine (12,16). Ae ui i lea, o le ketamine tele e leai sona aoga i le anhedonia i le suega a le ICSS. O a matou sailiga ua maeʻa ai galuega muamua na faʻaalia ai o le CSDS e faʻaitiitia ai le fiafia mo taui masani (12,13,15), ma taʻu mai o le ICSS o se metotia faʻapitoa, faʻatuatuaina, ma le faʻamautuina mo le faʻamaonia o aʻafiaga o le CSDS i le taimi i mumusu. O taunuʻuga o loʻo faʻaalia ai foi o le ketamine o loʻo i ai ni aʻafiaga vave-pei o aʻafiaga i luga o nisi-ae le o mea uma lava-CSDS-faʻaosofia amioga le talafeagai.
I le faʻatulagaga o le CSDS, o le a mafai ona faʻaalia ai le paʻu o le paʻu i mea e sili ona lelei e masani ona faauigaina o le faʻasetonia. Ae ui i lea, o le tele o mea e faʻaaogaina ai le suʻega o suʻega e avea o se fuataga o le apitononia. Muamua, e leai so latou faʻatuatuaga: Ua lipotia mai le CSDS e faʻaitiitia (14-18), faateleina (61,62) pe leai foi sona aoga (63,64) i luga o le mea e sili ona fiafia i ai, faʻatasi ai ma faʻalavelave faʻafitauli faapena na lipotia e ala i le faʻaogaina o le faʻagasologa o mea faʻavaivai faʻavaivaia (65,66). Lona lua, o suʻega suʻega atonu o le a faʻafememeaʻi i le manaia o le vaifofo o le suauu, talu ai e mafai e faʻafitauli masani ona mafua mai le neopbia (67,68). Ma le mea mulimuli, o la latou faaliliuga e le manino, talu ai e leai se eseesega i mea e sili ona lelei mo tali lelei i le va o tagata taʻitoʻatasi ma le tele o le faʻafitauli o le atuatuvale ma pulega maloloina (69,70), ma le atuatuvale ma le mafatiaga masani e mafai ona mafua ai le le maua o mea mamafa pe maua (8,71-73). O nei mea e faʻamaonia ai o le suʻeina ma le faʻaaogaina o suʻega na o ia lava e le mafai ona avea ma faʻataʻitaʻiga le aoga mo le suʻesuʻeina o le anedonia. E ui lava e leʻo faʻatalanoaina a tatou suesuega a le ICSS pe o nei suʻega e fesoʻotai i le soʻo e atagia ai le tauia o taui, latou te faʻamaonia o le CSDS e maua ai le faʻatemononia.
E tasi le avanoa o le suʻega a le ICSS o le mafai lea ona faʻaaogaina aso faigaluega o le taui, ma mafai ai ona faʻamalamalamaina auʻiliʻiliga o le aofai o le CSDS e manaʻomia e maua ai le faʻateleonia. O suʻega suʻega e le mafai ona fai i le SI pe suʻeina suʻega e sili ona filifilia, talu ai o le poto masani e mafai ona aʻafia ai iuga. O iinei tatou te faʻaalia ai o le CSDS e amata amata maualuga le siitia o laasaga o le ICSS e ala i le faʻaiʻuga lona toʻalua. O loʻo tumau pea i luga o le vaitau o le CSDS taimi uma, ma e oʻo atu i le tasi le vaiaso talu ona maeʻa, e faʻaalia ai le faʻamaonia o le faʻasetonia. O nei maualugaluga o le maualuga e ogatasi ma aafiaga o isi togafitiga-depressive e aofia ai ma le le mafaamatalaina faigata (26,27), faʻamavaeina o fualaau faasaina (22-25), ma le kapupa-opioid agonists (29,58). E ui lava o faʻamau i totonu o mice o loʻo pulea pea i le taimi o le D1-10, o le maualuga o le eletise i le taimi o P1-5 e mafai ona mafua mai i le le mautonu o le mamanu faataitai. Aemaise lava, o masini e puleaina i luga o se tufatufa mai se faʻasalalauga i le taimi o le D1-10, ae (e pei o mataupu uma) na vaʻaia lautele i P1-5. Ua faʻamautuina o le vavaeʻesega o agavaʻa mai tagata matutua matutua e maua ai faʻamaufaʻailoga a le anetonia (74).
O le mea taua, matou te faʻaalia e ono mafai ona faʻaitiitia le faʻasetonia o le CSDS i le suega a le ICSS. Mice e sili atu ona mamafa ΔFosB i le D1-medium medium spiny neurons of striatum (55) e sili atu ona itiiti le faʻaeteete i le faʻatupulaia o le CSDS-faʻapipiʻi i le vaega o le ICSS. E o gatasi lenei ma ripoti talu ai, e le o se mea e sili atu ona le mautonu i le aloese mai le CSDS-aloese mai le aloaʻia lautele (54) ma i le faʻasalaga o faʻaopoopoga o aafiaga o U50488, o le agonist o le kappa-opioid ua iloa e maua ai le dysphoria (58). O le mafai gasegase o le ΔFosB o le faʻamaonia o le faʻamalosia o aafiaga a le CSDS ma le KOR o loʻo fautua mai ai e mafai ona faʻaogaina i masini mole mole, e pei ona fuafuaina muamua (75,76). O se tasi o masini e mafai ai e le ΔFosB ona faʻatalanoa le faʻavaivai o le faʻaaogaina lea o le GluR2 i le nucleus accumbens (NAc), lea e faʻafefe ai le leo o le glutamatergic (54). E ui o 'amu ΔFosB-Control e faʻaalia ai le tele o faʻaopoopoga i le faʻaiʻuga o le ICSS pe a faʻatusatusa i latou o loʻo vaaia i le C57BL / 6J souris, atonu e ono mafua mai i le eseesega o aʻafiaga o aʻafiaga faavae; ioe o le ΔFosB-Control souris e sili atu foi ona nofouta i le aloese mai le CSDS-aloese mai le aloese mai le lautele (54).
E ono mafai ona aʻafia le maualuga o aʻafiaga a le CSDS i luga o le maualuga o le faʻavae o le ICSS, i le manatu o le tiga tele e mafai ona faʻatele ai le faʻailoga o le ICSS (77). E foliga mai e le mafai e le paepae ICSS ona matauina ona faateleina ona o le tiga, ae peitai, mo ni mafuaaga. Muamua, o le faʻaalia o fualaau faʻamalosi e aofia ai le CSDS e masani ona maua ai le faʻamaʻi faʻalavelave mamafa (75,78). Lona lua, o tulaga maualuga o le ICSS na tumau pea ona maualuga pe a maeʻa le faʻailoga, ma faʻaalia ai o faʻafitauli o le CSDS ua faʻaʻumiʻumi ma tutoatasi mai tiga matuia. Lona tolu, o musika e "molimauina" agafesootai faʻasalalau faʻasalalau e faʻaalia amioga faʻavaivai-pei o le leai o se faʻafesoʻotaʻi faʻaletino (79). I le mea mulimuli, ua le mafai e le CSDS ona faʻaaogaina le estedonia i lauusiusi e faʻateleina ai le ΔFosB i le striatum, lea e faʻatalanoa ai le faʻamalosia (resilient)54). O loʻo i ai i le taimi nei o loʻo fautua mai e maua e le CSDS ni fetuʻunaʻiga i totonu o auala o taui o le faiʻai (12,13,15,54) e mafua ai i le faʻataʻitaʻiga a le tiakono.
E ui lava o faʻamafaʻailoga aloaʻia e mafai ona toe faʻafitia ai aʻafiaga amio a le CSDS, e manaʻomia le togafitiga masani (12,16). Talu ai ona o le ketamine mataʻutia o loʻo i ai le vave osofaʻi o aʻafiaga i tagata (31-39), na matou iloiloina pe faʻafefea e le togafitiga ketamine mataʻutia le aʻafiaga o le CSDS i pepe. Ua matou iloa o se tasi o fua o le ketamine (20 mg / kg, IP) e mafua ai le vave (~ 24 itula) aʻafiaga e pei o le antidepressant i le suega SI pe a uma ona faʻaalia i le CSDS. E ogatasi lenei ma le tele o suʻesuʻega e faʻamatala ai le vave o aʻafiaga (i totonu o itula) o vailaʻau o le ketamine i tagata (31-39), e oʻo lava i tagata gasegase e iai togafitiga togafitia (32,34,38,39). O le Ketamine foi e vave ona osofaʻi i aʻafiaga i isi ituaiga meaola e aofia ai le suʻega o le aau (FST) ma le suʻeina o le siʻusiʻu siʻu (TST) (40,41,42,43,44,48,50), aʻoaʻoga faʻaletonu le aoga (45,50,51), ma le masaniga faʻavaivaia faʻavauvau faʻafuaseʻi (46,47,49). E leai se CSDS poʻo se ketamine tele na aafia ai le faʻaogaina o le locomotor, o se mea tāua e faʻasāina ai aʻafiaga e le o ni aʻafiaga i luga o le gaosiga o masini eletise e mafai ona faʻamalosia ai faʻamatalaga faʻamatalaga. Manatua o le ketamine e maua ai aʻafiaga i aʻafiaga (52,53), na matou iloiloina le avanoa e aʻafia ai le ketamine i aʻoaʻoga faʻapitoa ma le manatua. E ogatusa ma galuega talu ai (50), na matou maua ai le 20 mg / kg ketamine e le faʻalavelave ai i le faatinoga i le suʻega aloese mai le aloese, ma fautua mai o aʻafiaga e pei o aʻafiaga o fualaau faʻasaina i totonu oa matou aʻoga e le mafua ona o le faʻaletonu o le mafaufau. Matou te faʻaalia foi o le togafitiga ketamine malosi lea e faʻaitiitia ai le aloese mai le vafealoaloai e le afaina ai amioga i totonu o le EPM, e ui lava o lipoti muamua e le aofia ai (42,43). Faʻatasi, oa tatou sailiga e fautua mai ai o aʻafiaga o le ketamine i le suʻega SI e mafai ona vavaeeseina mai aafiaga i le aʻoaʻoina ma le manatua poʻo le popole.
O le mea e mataʻina ai, o le tasi le tuiina o le 20 mg / kg ketamine 24 i luma o le aso, e leai se aoga o se tasi o le CSDS i le aloese mai le vafealoaloai, e fautua mai ai le le mafai ona taofia le atinaʻega o suiga faʻateleina le faʻamalosia, ia le itiiti ifo ma lenei fua. E le gata i lea, o aʻafiaga e pei o le ketamine i le suega o le SI e le o tumau pea: o suʻe na toe suʻesuʻeina le 1 vaiaso mulimuli ane e leʻi faʻaalia le faʻaauau le toesea o le aloese mai le CSDS. O lenei sailiiliga e lautele le ogatusa ma suʻesuʻega o suʻesuʻega e lipotia mai ai o tagata gasegase e tali atu i le ketamine malosi e masani lava ona masani i le toe foʻi i totonu o ni nai aso (31,39,80) ma faʻamatalaga faʻapitoa o aʻafiaga e pei o le ketamine i le FST ma le TST i mumumu (41,51,81), e ui lava o loʻo iai foi lipoti o aʻafiaga faifaipea (45,49,50,82). O nei eseesega atonu e mafua ona o le malosi poʻo le ituaiga o faʻafitauli (faʻataʻitaʻiga popolega faʻapitoa i le FST poʻo le TST) poʻo faʻafitauli eseese (41). O togafitiga faifai pea ketamine atonu e manaʻomia e faʻaosofia ai aʻafiaga faifai pea. E leʻi leva ona lipotia mai o le toe faia o le ketamine togafitiga i kusi e tatau ona maua ai se faʻataʻitaʻiga tumau tumau i le taimi masani e le mafaamatalaina faʻalavelave faigata (81). E le gata i lea, o loʻo i ai le faʻamaoniga e faʻaosoosoina le pulega o le ketamine i aʻafiaga e pei o aʻafiaga e le lelei (83). E i ai lipoti o faʻamatalaga faifai pea i tagata mamaʻi ma le faʻafitauli o togafitiga e ono aʻafia ai le tali atu i le tali atu i le faʻamalosia e faʻatusatusa i se mea e tasi e afaina (84-86). Ae ui i lea, o le faʻaaogaina o le ketamine e avea o se togafitiga e mafai ona faʻatapulaaina e ala i le faʻasaunoaina o aitalafu ma isi aafiaga faʻaleagaina (87-89). O le faʻaalia o le taimi o ketamine aʻafiaga i faʻataʻitaʻiga o manu e mafai ona fesoasoani e faʻamalieina togafitiga o togafitiga masani.
E ui i ona aʻafiaga i le aloese mai le vafealoaloai, ae le mafai e le ketamine ona poloka le aʻafiaga o le CSDS i le suʻega ICSS. O se mea e lei mafaufauina i le iloiloina muamua o ripoti o le ketamine e faʻafeeseese ai le faʻaitiitia o le atuatuvale i le sologa manuia (45,48), ma faʻateleina le dopamine efflux i le NAc (90), o se aafiaga e masani ona fesoʻotaʻi ma lagona maualuga (91). I le mea sili tatou te iloa e leai ni lipoti e uiga i le mafai gafatia e faʻamalosia ai le suia o aʻafiaga o CSDS i le ICSS. E le mafai ona tatou vavaeeseina le avanoa e mafai ai e le ketamine ona togafitia le anhedonia i totonu o le CSDS i le suega o le ICSS e faʻaaogaina ai isi togafitiga (faʻataʻitaʻiga, eseese gaʻo, toe faʻafoega faifaipea) poʻo le faʻaogaina o fusi, e ui o nei suʻesuʻega e sili atu i le lautele o le lipoti lenei faʻamatalaga i le faʻataʻitaʻiga. Ae ui i lea, o suʻesuʻega manu e aofia ai le puleaina o le ketamine i taimi uma e mafai ona faatapulaa lona taua i le malamalama pe aisea e aoga ai le fualaau faasaina pe a maeʻa le pulega i tagata (31).
O le CSDS o loʻo faʻaosoosoina foi amioga mataʻutia e pei ona fuaina i suʻega suʻesuʻe e pei o le maualuga ma le televave poʻo avanoa avanoa (12,13). Ae ui i lea, o se vaega tāua o le faʻataʻitaʻiga a le CSDS o le mafai ona iloagofie nei faiga faʻavalevalea mai faʻamaoniga e sili atu le faʻavaivai-faʻapei o le aloese mai le vafealoaloai poʻo le sologa manuia o mea e fiafia i ai. Ae maise lava, o le aloese mai le vafealoaloai ma le le manuia o mea e sili ona fiafia i ai e lelei ona togafitia faʻatasi ai ma faʻamaufaʻailoga masani ae le o popolega (12). E le gata i lea, o laumei e faʻaalia ai se faʻataʻitaʻiga faʻafouina (e pei o ē e leai se faʻalavelave faʻaagafesootai ma le faʻaitiitia o mea e sili ona fiafia i ai) faʻaali tutusa tulaga o le popolega-pei o amio (15), e pei ona vaaia i lauusiusi e faʻateleina ΔFosB (54). E tutusa foi, tatou te faaalia o le ketamine malosi (20 mg / kg) e aafia ai le tasi itu o le amio le fiafia (aloese mai le vafealoai), ae le o isi (anhedonia, popole, aoaoina ma le manatua), e fai mai o nei amioga e suitulaga i vaega eseese e faatonutonuina, circuits i le faiʻai (92). O masini moliomi e mafua ai nei ketamine nei aʻafiaga e pei o le antidepressant e le o malamalama lelei, ae mafai ona aofia ai suiga i le glutamate function or synthesis synthesis i totonu o vaega ole mafaufau e aofia ai le hippocampus ma le frontal cortex (45,46,47,50).
tautinoga
O lenei suʻesuʻega na faʻatupeina mai tupe faʻameaalofa a le National Institutes of Health (MH063266 i WC; R01MH51399 ma P50MH096890 i le EJN; MH090264 i le SJR). RJD na lagolagoina e se Polokalame Fesoasoani (T32MH020017) mai le National Institute of Health.
Faamatalaga Faʻamatalaga
TUPE MAUA TAU TUPE
Ua lipotia e le tusitala le leai o ni mea tau tupe po o ni feteʻenaʻiga e ono aafia ai.
Le Faʻalauiloa a le Lomitusi: O le PDF lenei o se tusitusiga e leʻi faʻaaogaina lea na taliaina mo le lolomiina. I le avea ai ma se tautua mo o tatou tagata faʻatau, o loʻo tatou saunia lenei uluai kopi o tusitusiga. O le tusitusiga o le a faʻaaogaina le kopiina, faʻavasegaina, ma le toe iloiloga o le faʻamaoniga ao leʻi faʻasalalauina i lona tulaga mulimuli. Faamolemole ia matau i le faagasologa o le gaosiga e mafai ona maua ai mea sese e mafai ona aafia ai le anotusi, ma o tulafono uma e le faatagaina e faatatau i le tusi o talaaga.
mau faasino