Neuroplasticity i le tagofia o mea ua fai ma vaisu: vaaiga lautele ma faʻamatalaga tusitusia (2012)

Front Mol Neurosci. 2012; 5: 99.

Lomia i luga o le initaneti 2012 Novema 12.. Tui:  10.3389 / fnmol.2012.00099
PMCID: PMC3495339

lē faʻatino

O le tagofiaina o vailaau faʻasaina o se faʻasolosolo taimi, toe faʻafoʻi le maʻi o le faiʻai lea e aofia ai mamanu malolosi o le faʻatau fualaau faʻatau ma le aveina lea e tupu i le faʻaalu o isi gaoioiga. O le suiga mai le masani i le faʻamalosi o fualaau faʻasaina ma le faʻamalosia pea o le toe faʻafoʻi e manatu o le a faʻalagolagoina e le tumau o le neuroadaptations i vaʻaiga faapitoa o faiʻai, e talitutusa ma i latou e amataina ai mafaufauga mo se taimi umi. O suʻesuʻega i le luasefulu tausaga talu ai ua tele le alualu i luma i le faʻamalamalamaina o masini feaveaʻi ma mole molemole e fesoasoani i vailaau faʻasaina i totonu o le palasitisi ma amioga.

O suiga i le faʻasalalauga i totonu o le mesocorticolimbic ma corticostriatal ala, ma suiga i le faʻamatalaina o gasegase o siama e ala i le epigenetic mechanisms o auala taua ia e lua e mafai ai e fualaau faʻaleagaina ona faʻaaogaina suiga tumau i amioga.

I lenei iloiloga matou te tuʻuina atu ai se otootoga o suʻesuʻega talu ai nei lea na faʻaopoopoina ai lo matou malamalamaaga i suiga o le sosolo, ma le auala e mafai ona fesoʻotaʻi ai nei suiga ma le faʻamaʻi o tagata.

uputatala: vaisu, palasitisi, CREB, deltaFosB, epigenetics, suiga o histone, DNA methylation, microRNAs

faʻatomuaga

O le tagofia o vailaʻau oona o se faʻalavelave tumau, toe faʻafitauli o loʻo aliali mai i le le faʻatonutonu, faʻamalosia le faʻaogaina o fualaʻau o loʻo tumau pea e ui i le ogaoga o taunuuga leaga. O se tasi o vaega sili ona leaga o vaisu o le tumau gofie i le toe faʻaalia e tagata faʻaaoga tusa lava poʻo ni masina poʻo ni tausaga o le faʻamamaina (O'Brien, 1997). E taua tele, e le o tagata uma e faʻaaogaina fualaau oona e avea ma vaisu, ma e tusa lava pe faia e se tagata lenei suiga pe mafai ona aʻafiaina e se fesoʻotaʻiga faigata o aʻafiaga o le natura ma le siosiomaga (Goldman et al., 2005; Kendler et al., 2007). O le faʻalauteleina o le faʻaaogaina o fualaau faʻasaina mai le faʻalavelave i le malosi ma le faʻavaivaia o le faʻafitauli i le toe faʻafoʻi e manatu o le a faʻalagolagoina e le tumau o le neuroadaptations i le faiʻai taui vaʻa (Thomas et al., 2008; Luscher ma Malenka, 2011; Robison ma Nestler, 2011). EO fualaau faasaina uma o le saogalēmū e faʻaaogaina ai le malosi ole ala faʻamalosia e ala i le auala o le mesocorticolimbic dopamine, e aofia ai le dopamine neurons e afua mai i le vaega televise (VTA) ma faʻagasolo i le vriatum ma isi vaipanoa laʻau e aofia ai le muamua o le cortex (PFC), amygdala ma le hippocampus (Di Chiara ma Imperato, 1988; Le Moal ma Simona, 1991).

O loʻo maua foi e le tagata le tele o mea mai le PFC, ma o le mesolimbic dopamine e le o se mea taua tele mo uluai vaega o le tagofiaina o fualaau faasaina ma le faʻamalosia, o se matafaioi mo le faʻamaʻiina o le glutamate i le natura malosi ma tumau o le tagofia o mea ua fai ma vaisu o loʻo faʻateleina ona iloa (Kalivas, 2009; Kalivas et al., 2009). O se taulaiga autu o suʻesuʻega i le taimi nei o loʻo taoto i le faʻamalamalamaina o suiga telefoni feaveaʻi ma mole molemoa o loʻo tutupu i totonu o lenei faigamalaga faaosofia e fesoasoani i le atinaʻeina ma le faʻamalosia o le tagofia o mea ua fai ma vaisu. I totonu o le fale suesue, e mafai ona suʻesuʻeina le tele o vaega o mea ua fai ma vaisu e faʻaaogaina ai faʻataʻitaʻiga manu (faʻapotoina i le Laulau Table1).1). O le faʻamoemoega o lenei iloiloga o le tuʻuina atu lea o se aotelega o suiga e le mafai ona faʻaaogaina e tutupu uma i le synapse, ma i luga o le maualuga o le tusiga o le gafa, lea e saofagā i amioga e aʻafia ai vaisu.

Laulau 1

Faataitaiga o vaisu i manu.

Faʻaopopoina le Locomotor: O le faʻaogaina o le locomotor o loʻo faʻamatalaina ai le alualu i luma o le gaoioiga i luga o le locomotor lea e masani ona masani ai le faʻateleina o fualaau faʻasaina. E mafai e le faʻalauiloa ona tumau mo le tele o masina poʻo ni tausaga pe a uma ona tolopoina, ma o le mea lea e manatu ai o se faʻamaoniga o le faʻamalosia o vailaau faʻasaina (Steketee, 2003). E ui lava e sili ona suʻesuʻeina e tusa ai ma le psychostimulants, o le faʻalauiloaina o loʻo faʻaalia foi i le tali atu i le opiates, nicotine ma le ethanol (Shuster et al., 1977; Kalivas ma Duffy, 1987; Robinson et al., 1988; Benwell ma Balfour, 1992; Cunningham ma le Noble, 1992). O le felauaiga i le va o fualaau faasaina o le sauaina ua faaalia foi o loo i ai, ma fai mai o mea masani e mafua ai le atinaʻeina o lenei mea matautia e ui lava i nei vailaʻau o loo i ai ni togafitiga faapitoa i le mafaufau (Vezina ma Stewart, 1990; Itzhak ma Matini, 1999; Beyer et al., 2001; Cadoni et al., 2001). 
Faʻatulagaina o le nofoaga ua faʻatulagaina (CPP): O le CPP o se fua faʻasalalau o fualaau o fualaau oona e faʻavae i luga o taʻiala masani (Pavlovian) (Tzschentke, 1998). O le CPP o loʻo iai ni taʻamilosaga se lua e lua, o le tasi o ia mea e fesoʻotaʻi ma se vailaau faʻasaina, ma faʻapipiʻi faʻaluaina le siʻosiʻomaga tuʻufaʻatasiga o vailaʻau e maua ai meatotino faʻamalosi lua ia e mafai ona faʻaalia ai amioga faʻafeusuai. O se meaola ua fai mai ua maua se mea e fiafia i ai pe a fai e faʻaaluina le tele o le taimi i le vailaʻau vailaʻau faʻasoifua fuaina pe'ā tuʻuina atu se filifiliga. O lenei faʻaaliga e faʻaaogaina e fua ai le fualaau faʻatau fualaau faʻasaina ma aʻoaʻoga faʻapisinisi.   

 

Faʻafoega o le tagata lava ia:E mafai ona aʻoaʻoina manu i le faʻaleaogaina o oe lava i le tele o fualaau oona lea e masani ona faʻaleagaina e tagata. E masani lava ona maua i le faʻaaogaina o atigipusa telefoni pe a fai o se mea faigaluega e pei o se lelei o le lolomiina po o le isu e afaina ai le aumaia o fualaau faasaina po o taui faalenatura. O le tufaina atu o taui e mafai ona fetaui ma se mea tuʻufaʻatasi e pei o se leo poʻo se malamalama, poʻo ni faʻamatalaga faʻasalalauga faʻasalalau.  
Faʻaaogaina / toe faʻaleleia: O le faʻaumatiaga o loʻo faamatalaina ai le faʻaititia o togafitiga o fualaau faasaina pe a maeʻa ona le faʻamalosia (Myers ma Davis, 2002). E mafai ona faatino le faʻaaogaina i le faʻavae o le CPP, pe a faʻaalia pea se meaola i le siʻosiʻomaga o vailaau faʻasaina i le leai o le vailaʻau. A maeʻa loa le CPP, e mafai ona toe faʻaleleia e fualaau faʻatau (Mueller ma Stewart, 2000) poʻo le faʻaalia i tagata faʻamalosi (Sanchez ma Sorg, 2001; Wang et al., 2006). E mafai foi ona muta le amio pulea o le tagata lava ia i le aveesea o le faʻamalosia o fualaau faasaina, ma mulimuli ane toe faʻaleleia e ala i le le faʻaalia o le faʻaaogaina o fualaau faasaina (Dewit ma Stewart, 1981), faʻasalaga i faʻamatalaga poʻo siosiomaga na muamua fesoʻotai ma le vailaʻau (Meil ma See, 1996; Weiss et al., 2000; Crombag ma Shaham, 2002), poʻo le faʻaalia o le faʻafitauli (Shaham ma Stewart, 1995; Erb et al., 1996; Shepard et al., 2004). O nei lava mea e iloa e vaʻaia ai le gasegase o fualaau faʻasolo ma le toe foʻi i tagata ua fai ma vaisu o tagata, ma o le toe faʻaleleia o taumafaiga e faʻaalia amioga toe faʻafoʻi i manu.
 
Faataitaiga o vaisu i manu.

Synaptic plasticity mechanisms: o le tagofia o mea ua fai ma vaisu o se aʻoaʻoga faʻapitoa o aʻoaʻoga ma le mafaufau

O le maitauina o le tagofiaina o fualaau ma le toe faʻaleleia e masani lava ona fesoʻotaʻi tuusaʻo ma le faʻaalia o faʻamatalaga faʻatau fualaau faʻamaonia o loʻo faʻamaonia ai le taua o aʻoaʻoga faʻapitoa i mea tau vaisu (Wikler ma Pescor, 1967; Tiffany ma Drobes, 1990; O'Brien et al., 1998). Fai mai Steven Hyman e faapea "o mafaufauga mafaufau e masani ona manatu o ni tulaga e aofia ai le leiloloa o le mafaufau, ae a pe afai e manatua tele e le faiʻai pe sili atu ona malosi le faamaumauina o mafutaga faaleagala?" (Hyman, 2005). I lenei tulaga, o le tagofia o mea ua fai ma vaisu e mafai ona iloa, a itiiti mai i se vaega, o se aʻoaʻoga faʻapitoa o le aʻoaʻoina ma le manatuaina. I le lagolagoina o lenei suʻesuʻega o suʻesuʻega i le sefulu tausaga talu ai, ua faʻaalia ai o vailaau faʻasaina e faʻafouina ai le faʻaogaina o le palasitini synaptic i le mesocorticolimbic ma le corticostriatal circuit e ala i faiga tutusa e faʻavaeina ai mafaufauga mo taimi umi. O le a le uiga o nei fesuiaiga moni lava e uiga i amioga ma vaisu sili atu o le isi, pe sili atu foi le faigata, fesili. O le vaega o loʻo mulimuli mai o le a faʻatalanoaina le fetuunaiga o synaptic e mafua mai i fualaau faʻasaina e pei o le fuaina o le electrophysiologically i le uiga o meaola manu ma lo latou talafeagai i le tulaga o mea ua fai ma vaisu.

O Santiago Ramon y Cajal, o le, i luga o le 100 tausaga talu ai, na mafaufau i le manatu e fesuisuiaʻi le malosi o fesoʻotaʻiga synaptic i le va o neurons, o le auala lea e teu ai le faiʻai (Cajal, 1894). O le mauaina o le vaʻavaʻaʻi umi (LTP) i le hippocampus i le 1973 na tuʻuina atu ai le faʻamaoniga muamua e ono avea lenei mataupu (Bliss and Lomo, 1973). O le LTP o le faʻaleleia atili o le malosi o le synaptic lea e mafua mai i paʻu faʻatasi o le fesoʻotaʻiina o laina, ao lona toʻalua taimi faʻavaivai (LTD) o le faʻavaivaia o le malosi synaptic (Citri ma Malenka, 2008). O nei laasaga e masani ona aofia ai le faʻatautaia o le N-methyl-D-aspartate (NMDA) i faʻataʻitaʻiga o le a-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole-propionate (AMPA) i ma mai le toto (Kauer ma Malenka, 2007). O le faʻaleleia o le NMDA-faʻasalalau le faateleina o le maualuga o le calcium i le cell postsynaptic e manaʻomia mo le faʻatupuina o le LTP ma le LTD, ma le aofaʻi o le konisini e iloa ai le faasologa o mea na tutupus. Faʻaopoʻopoʻa tele i le calcium e faʻafeiloaʻi ai le protein kinases ma taunuʻu i le LTP, mulimuli ane faʻamatalaina o se faʻaleleia atili o le faʻasoa i postsynaptic AMPA receptors.

I le eseesega, o le faateleina o le faʻaititia o le calcium e faʻafefesoʻotaʻi le fuatini popo ma maua ai le LTD, lea ua faʻaalia o se paʻu o le transmission a le AMPA (Kauer ma Malenka, 2007). WSailiga LTP ma le LTD na muai suʻesuʻeina e tusa ai ma le aʻoaʻoina ma le manatua i le hippocampus, ua iloa nei e tupu i le tele o faʻasalaga synapses i le totonugalemu o le tino, ma e taua tele mo le tele o ituaiga o mea e ola ai i le poto masani (Malenka ma Bear, 2004; Kauer ma Malenka, 2007).

Vailaʻau faʻasaina i le faʻamalosi o synapses i le VTA

O se suʻesuʻega paionia e Ungless ma ana paʻaga 2001 na faʻaalia ai o se tasi e faʻaalia i le cocaine na mafua ai le faʻaleleia atili o le malosi o le synaptic i le faʻamalosi o synapses i luga o le VTA DA neurons pe a fuaina 24 i le taimi mulimuli ane i le faiʻai o meaʻai (Ungless et al., 2001). O lenei mea na fuaina o se faʻaopoopoga i le fua faatatau o gaioiga postsynaptic media (AMPS) i luga o le EPSC e faʻasalalau NMDA (taʻua o le AMPA / NMDA). O le LTP ua maeʻa ona faʻaaogaina eletise sa faʻaalia i le faʻalavelaveina i le faʻaaogaina o le synapses VTA i siama e togafitia i coca ma o loʻo faʻaleleia le LTD. O nei iloiloga faapea foi ma le tele o isi metotia o le electrophysiological o loo faailoa mai ai o le suiga o le gaosia o le plasticity na matauina e mafai ona tufatufa tutusa ia faiga i le LTP (synchronically-evoked LTP (Ungless et al., 2001). Ua faailoa mai i le taimi nei o le puleaina o isi fualaau faasaina e aofia ai le amphetamine, morphine, ethanol, nicotine, ma benzodiazepines e mafai foi ona faatosina ai le faateleina o le malosi o le synaptic i le VTA, o se aafiaga e le o vaaia i fualaau faasaina e leai se gasegase (Saal et al., 2003; Gao et al., 2010; Tan et al., 2010). O lenei suʻesuʻega o loʻo faʻaalia ai le fesoʻotaʻiga o tali faʻaoga i totonu o le VTA i faʻamalosi uma ua faʻaleagaina ma maua ai se masini e mafai ona mafai ai ona faʻaalia ai le faʻamautuina o le neuroadaptations autu o mea ua fai ma vaisu.

O le aʻafiaga o le faʻaaogaina o fualaau faʻasaina i luga o le VTA synaptic plasticity ua faʻaalia manino, tumau i le 5 ae itiiti ifo nai lo le 10 aso ma ua faʻaalia lelei le faʻamaʻoina ma le uluai atinaʻeina o le faʻalapotopotoga faʻapitoa ae le o faʻamatalaga (Ungless et al., 2001; Saal et al., 2003; Borgland et al., 2004). Afai o le cocaine e pulea e le tagata lava ia, o le taunuuga e ese lava e pei o le palasitisi i totonu o le VTA e tumau pea ma mafai ona iloa e oo lava i aso 90 o le tolopoina (Chen et al., 2008).

O le vaʻaia o le faʻaaogaina o le faʻaaogaina o vailaʻau i luga o VTA DA e mafai ona fesootaʻi atu i le mafai gaosia o fualaau faasaunoa i le faaleleia o le extracellular DA i le NAc (Di Chiara ma Imperato, 1988) mae ono avea ma sui o le amataina o le "pathological" taui o le aʻoga lea e mafai ai ona "punouai" i mafutaga o fualaau faasaina. O le mea moni, o le NMDA o loʻo faʻatuputeleina le faʻatuputeleina o le malosi o le synaptic faʻatapulaʻaina ua lipotia mai i le VTA DA neurons i le taimi na maua ai se mafutaga faʻatau (Stuber et al., 2008) ma talu ai nei na faʻamaonia ai o le cocaine e faʻapupulaina ma le filifilia le AMPA / NMDA o le VTA neurons lea e faʻatinoina i le NAc e ese mai i le PFC (Lammel et al., 2011); ua lelei ona faʻamautuina o le faasalalauina o le dopamine i le NAc e taua mo le mauaina o se pavlovian mafutaga (Kelley, 2004). O le mea lea, atonu o le malosi o VTA DA neurons e mafai ona fai ma sui o mea e pei o le LTP, atonu o se faʻalapotopotoga faʻapitoa e aʻoaʻo ai, lea e ono manaʻomia mo vave ona tali atu i amioga a le cocaine ma ei ai le malosi e faʻaosoina ai ni faʻafeʻaiga umi e oʻo ai i vaisu, e ui e le o faʻatusalia le tulaga o mea ua fai ma vaisu lava ia. E pei ona fautuaina mai e isi, atonu o fualaau oona ua fai ma sui o le faiʻai e fai ma sui o le faiʻai i le "overlearn" le taua o se fualaau faasaina i le tino (Kauer ma Malenka, 2007).

O le mafuaʻaga o le faʻaaogaina o faʻataʻitaʻiga i le VTA o loʻo aʻafia i le faʻamalosia o vailaau faʻasaina o loʻo tumau pea ona faʻatuputeleina. O se suʻesuʻega se tasi ua faaalia ai o le VTA glutamatergic synapses o loʻo faʻatatau i faʻataʻitaʻiga mai le VTA lava ia ma le pedunculopontine nucleus (PPN) e faʻaalia ai le maualuga o le malosi mai le cocaine ae na o le synapses e maua ai le sao mai le PPN o loʻo iai le vaʻaia ma le Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) (Lelei ma Lupica, 2010). O le mea lea, e foliga mai o le tamaʻitaʻi faapitoa e aafia i fualaau faasaina e mafai ona fesuisuiai e tusa ai ma le fualaau faasaina o loo fesiligia ma e ono avea foi ma se mataupu e masani ona taatele i vailaau faasaina uma o fualaau faasaina i le VTA; o le a le mafai ona fuafuaina le mea mulimuli. To VTA na te mauaina ni faʻailoga tetele mai le tele o vaega ole mafaufau e aofia ai le PFC, amygdala ma le subthalamic nucleus (Geisler and Wise, 2008), o le tele o ia mea na faʻaalia e faʻaosofia ai le oso o le VTA DA neurons (Grillner ma Mercuri, 2002). O faʻataʻitaʻiga i le lumanaʻi e faʻaaoga ai metotia o le optogenetic e mafai ona fesoasoani i le fuafuaina o faʻataʻitaʻiga e aʻafia ai le malosi o le vailaau faʻasaina i le VTA synapses e matauina i le tali atu i vailaau faʻasaina o le faʻaleagaina, ma faʻamalamalamaina ai le uiga moni o lenei faʻafouina.

Mafuaaga autu o le faʻamalosia o le faʻamalosia o le vailaau faʻasaina i le faʻasalaga o le synapse i le VTA

E pei o le LTP faʻapitoa i totonu o le ogatotonu o le AD, o le faateleina o le malosi synaptic i le VTA na aʻafia ai e le cocaine ma le nicotine ua faʻaalia e faalagolago i le activation o le nusiva NMDA (Bonci ma Malenka, 1999; Ungless et al., 2001; Mao et al., 2011). I le eseesega, o le tausiga o le malosi o le cocaine na faaalia talu ai nei e manaomia ai le gaoioiga o le protein kinase MI (Ho et al., 2012), o se tino o le malosi o le protein kinase C (PKC), ae o le LTP e faalagolago i le timing i le VTA ma neuronite o fualaau o fualaau oona e faalagolago i tulaga masani o le PKC (Luu ma Malenka, 2008). I le tulaga o le nicotine o le VNA synaptic potentialiation e manaʻomia ai le malosi o DA neurons na faʻatautaia e somatodendritic α4β2 nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) (Mao et al., 2011). O le faʻateleina o Nicosine le faʻamaonia o le glutamate faʻasalaga e fesoasoani foi i le faʻavaeina o lenei faʻasalalauga faʻapitoa faʻamaonia, atonu e ala i le faʻateleina o le faʻaagagaina o le suʻega NMDA (Mao et al., 2011).

E sili atu le tele o faʻamatalaga e uiga i le faʻaaogaina o le synaptic plastics e pei o le cocaine, e sili atu nai lo le faʻavaeina o le palakalafa na mafua mai i isi vailaau faʻasaina. O le suʻesuʻeina o Cocaine i le vaeluagalemu o meaʻai, e maua ai le malosi o le faʻaleleia o le NPD i totonu o minute ma ua fuafuaina e avea ma faʻapipiʻi NM2B-o loʻo iai NMDARs i synapses e ala i se masini e manaʻomia ai le faʻatoagaina o D5 talini ma le fou fou o le palatini (Schilstrom et al., 2006; Argilli et al., 2008). O le Orexin A ua faaalia foi e manaʻomia mo le faʻaleleia vave o le cocaine o le NR2B-e aofia ai faʻamaumauga ma le maualuga o le AMPA / NMDA; e tusa ai ma le orexin1 o le SB334867 o le talipupuni o le talipupuni ua faaalia e puipuia ai le atinaʻeina o le faʻalauiloa i le koko (Borgland et al., 2006). I le faaopoopo atu i suiga i le NPGNUMX-o loʻo aofia ai (GluR1-leai) AMPA faʻamaumauga i synapses ua matauina i le taimi lava e maua ai le 2 h after cocaine exposure (Argilli et al., 2008). O lenei faʻamatalaga ua tuʻufaʻatasia ma isi faʻamatalaga lata mai ua mafua ai le manatu o le tuʻufaʻatasia o le GluR2-leai ni talipupuni e maua ai le faʻamaoniga o le malosi o synaptic iniseti i totonu o le VTA (Dong et al., 2004; Bellone ma Luscher, 2006; Mameli et al., 2007; Brown et al., 2010; Mameli et al., 2011), mo toe iloiloga (Kauer ma Malenka, 2007; Wolf ma Tseng, 2012). O lenei faʻaofiina o le GluR2-leai ni AMP receptors e faʻalagolago i le NMDA receptor transmission i VTA DA neuron talu ona le o iai i ni masini e leai ni NMDA receptors i DA neurons (Engblom et al., 2008; Mameli et al., 2009). O aʻule faʻamavaeina o GluR2-leai se faʻamaumauga a le AMPA e taua ona e iai a latou meatotino tulaga ese; latou te maua le calcium permeable, faʻateleina le amio faʻataʻitaʻi nai lo GluR2-o loʻo aofia ai faʻamaumauga, ma o le mea lea ua i ai se tele gafatia e sui ai le synaptic transmission (Isaac et al., 2007). O le mea lea, o le faaofiina o le GluR2-leai se AMPA i totonu o le VTA o se masini e mafai ai ona faaaoga e fualaau faasaina le gaioiga faafoliga e faavae ai uluai vaega o le faaaogaina o fualaau faasaina.

O le faʻaofiina o le GluR2-leai ni AMP receptors i le VTA excitatory synapses ua faʻaalia nei e tupu i le tali atu i le faʻafoega o fualaau mai le tele o vasega e pei o le nicotine ma le morphine ma luga o le optogenetic activation o DA VTA neurons (Brown et al., 2010). Tna ia taʻitaʻia le talosaga e tuʻuina atu le GluR2 e le mafai ona faʻaaogaina le calcium-leai ni faʻamaumauga a le AMPA e faʻataʻitaʻiina se faʻalapotopotoga lautele lea e mafai ona faʻaaogaina ai le faʻamalosia o fualaau faasaina o VNA synapses (Brown et al., 2010), e ui lava o faʻamatalaga mo le amphetamine e le ogatusa ma lenei manatu (Faleiro et al., 2004). E le gata i lea, a o le GluR2-leai ni AMP receptors o loʻo faʻasaʻoina totonu ma faʻapena ona fai sina laʻititi i le 40 mV, o la latou faʻatasi na o ia e le mafai ona faʻamatalaina le faateleina o le faʻasaina o fualaau faasaina i AMPA / NMDA. O se suʻesuʻega talu ai nei na fuaina ai tali faʻapitoa e tasi na faʻaalia mai e le sili o loʻo maua ai le faʻaaogaina o le glutamate source (photolysis e lua photon o le glutamate), nai lo le faʻaopopo i le afaina o le EPSC, o le faʻalauiloaina o le cocaine ua faʻaititia ai le EPSC (NIPDA) al., 2011), ma maua ai se masini talafeagai lea e mafai ai ona siitia le aofai o le AMPA / NMDA i lenei tulaga (e ala i le faaitiitia o le tau o le fuainumera). E le tatau ona suʻesuʻeina lenei faʻataʻitaʻiga ma isi vailaʻau faʻaleagaina.

O le fesuiaiga o fualaau faasaina o GluR2-e aofia ai GluR2-leai ni AMP receptors e mafai ona toe fesuiaʻi e ala i le faʻatoagaina o mGluR1 i le VTA (Bellone ma Luscher, 2006; Mameli et al., 2007). O lea, mGluR1-fefaasoaai faafesuiaiga o le amuamu AMPA e maua ai se masini lea e mafai ona faamatalaina pe aisea e le tumau ai i le natura le malosi o le vailaau faasaina o VNA synapses, ae le o 5 aso (Ungless et al., 2001; Mameli et al., 2007). O le mea moni, afai o le mGluR1 o loʻo galue i le VTA ua faʻaitiitia le 24 i luma o le cocaine ona faʻaogaina lea i totonu o le cocaine i totonu ole aso ole 7 aso (Mameli et al., 2007, 2009). O le mea lea e tasi le faʻamatalaga talafeagai mo le mafuaʻaga o le faʻamalosia o le malosi o le cocaine i le VTA pe a maeʻa le puleaina o cocaine (e le pei o le mulimuli i le pulega e le o aʻafiaga) e mafai ona avea le manava o le cocaine ma mea e faʻavaivaia ai le mGluR1 o le VTA.

O loʻo faʻamalosi faʻamalosi le synaptic faʻamalosi i vailaʻau faʻamalosi i le VTA

Excitatory synapses e le na o le pau lea o le synapse i totonu o le VTA DA neurons lea e aafia i le le faʻaaogaina o fualaau faasaina. O le faʻasaina o synapses i le VTA o loʻo i ai foi se matafaioi taua i le puleaina o le numera o le DA neurons, o lea la o le palasi i synapses GABAergic ua i ai le malosi e faʻaosofia ai le faʻaliliuina o le AT. E moni, o le cocaine, morphine ma le éthanol e mafai ona aʻafia uma ai le faʻamalosia o le faʻamalosia o le tino i VTA (Melis et al., 2002; Liu et al., 2005; Nugent et al., 2007). Faʻalauiloaina o le cocaine i vivo mo aso 5-7 e mafua ai se faʻaitiitiga o le aofaʻi o vaʻaia o synaptic faʻatalanoaina GABA, ma faʻafaigofie ai le faʻaaogaina o le LTP i vailaʻau VTA i le faʻaitiitia o le malosi o le GABAergic inhibition (Liu et al., 2005). O suʻesuʻega mulimuli e faʻaalia ai le faʻaaogaina o lenei mea e taofia ai Endocannabinoid-faalagolago LTD i synapses GABAergic e aofia ai le faʻamalosia o le ERK1 / 2 (Pan et al., 2008, 2011). GABAA E faʻaalia foi e le namu faʻaleleia i luga o le VTA dopamine neurons le malosi o le LTP e faalagolago i le NMDA-faʻalagolago i le LTPKipea) i le tali atu i le faʻateleina o le faʻamalosi (Nugent et al., 2007). O lenei LTPKipea ua toesea i fasi VTA 2 ma / poʻo 24 h mulimuli ane i vivo pulega o le morphine, nicotine, cocaine poo le ethanol (Nugent et al., 2007; Guan ma Ye, 2010; Niehaus et al., 2010). I le tulaga o le ethanol o le puipuia o le LTPKipea o loʻo faʻatalanoaina e le suitui o le μ-opioid (Guan ma Ye, 2010) Faʻatasi ai ma le faʻaogaina o le malosi i le faʻapitoa o le synapses, o lenei leiloloa o le LTPKipea e tatau ona faʻateleina le sasaina o le VTA DA neurons mulimuli i faʻamaʻi fualaau.

O le slow GABA transmission ua lata mai nei ua faʻaalia e afaina i fualaau faasaina. O le mea lea, o se tasi o fua o le methamphetamine poʻo le cocaine ua lava lea e faʻavaivaia ai le gafatia o le GABAB faʻaleleia e pulea le VTA GABA faʻataunuʻu pe a fuaina ex vivo 24 mulimuli ane (Padgett et al., 2012). O le gau o le methamphetamine o le gasegase o le postsynaptic potential (IPSC) e mafua mai i le faʻaitiitia o le GABAB suauu-G-faʻapipiʻiina i totonu totonu ole auala ole pasefika (GIRK), ona o suiga ile fesuiaiga ole polotini, ma o loʻo i ai faatasi ma se faʻaitiitia iloga ile lagona o le GABA presbynapticB talini i GABA neurons o le VTA. E le pei o aʻafiaga faʻamalosi i le GABAA faʻapipiʻiina lenei faʻavaivai o le GABABO le faailo R-GIRK e faʻaauau pea mo aso talu ona tui (Padgett et al., 2012).

O le faʻasalaga faʻaleagaina o le faʻamalosia o vailaau faʻasaina i vailaʻau VTA DA

E pei ona taʻua muamua, o le aafiaga o le le faaaogaina o fualaau faasaina i le synaptic plasticity in VTA DA neurons ua faaalia manino, tumau i le 5 ae itiiti ifo i le 10 aso ma ua faaalia lelei le fetaui lelei ma le amataga o le atinaeina o amioga ae le o le faailoaina (Ungless et al., 2001; Saal et al., 2003; Borgland et al., 2004). I le lagolagoina o le manatu e faapea o le vailaau faasaina o le malosi o le VTA synapses o le faailogaina lea o le fausiaina o le tulaga o amioga, o le pulea o le VTA o le fualaau o le glutamate ua faaitiitia, ma o le tulafono faatonutonuina o le GluR1 e faaleleia atili ai le faaaogaina o fualaau faasaina (Carlezon et al., 1997; Carlezon ma Nestler, 2002). O faʻamaoniga malosi o le NR2A- ma le B-aofia ai le NPDB o le aʻafiaga o loʻo maua mai e ala i le matauina o le puipuia o vailaʻau faʻasaina e puipuia uma ai le atinaʻeina o le faʻalauiloaina ma le faʻateleina o le cocaine faʻatele i le AMPA / NMDA ratios (Schumann et al., 2009). Ae ui i lea, o maso ma le faʻamamaina o le NR1 poʻo le GluR1 (filifilia i le midbrain DA neurons) poʻo le faʻaaogaina o GluR1 i le lalolagi atoa e faʻaalia ai le faʻaaliaina o le amio ma faʻaalia ai gaioiga o le receptor AMPA le lelei pe a maeʻa togafitiga o cocaine (Dong et al., 2004; Engblom et al., 2008). O se fusi faaopoopo e maua mai i le maitauina e le oi ai le CPP ma le faʻatonuina o amioga i luga o le locomotor ile glug1 knockout souris (Dong et al., 2004) ma le faʻaumatia o le CPP o le kokeni e le o iai i ni mumusu ma le faʻamamaina o GluR1 o loʻo faʻatatau i midbrain DA neurons (Engblom et al., 2008), ae o le NR1 knockout souris toe faʻaleleia le CPPC ma le faʻamalamalamaina o le faʻalapotopotoga faʻapitoa e toesea (Engblom et al., 2008; Zweifel et al., 2008). O le mea lea, e tusa lava pe faʻamaumauga o le faʻaaogaina o taui tau atinaʻe i muti mutant ma / poʻo le faʻamaeʻaina le faʻamaeʻaina, e ono mafai ona faʻamavaeina faiga faʻavae e pulea ai vailaau faʻasaina o le DA neurons ma le faʻalauiloaina o amioga. Nai lo lena, atonu o le malosi o vna synapses VTA e mafai ona saofagā i le faʻaalia o le faʻamalosiaga o le soifua maloloina i faʻamatalaga e fesoʻotai ai vailaʻau.

O le fuaina o suiga faʻavaomalo e mulimuli i le faʻamalositisi o fualaau faʻasaina ua faʻamapulaʻaina e tusa ai ma le faʻamalamalamaina o le tulaga moni o le maʻi o mea ua fai ma vaisu. E sili atu ona talafeagai i le tulaga o le tagata, o suʻesuʻega lea e fuaina ai suiga i le faʻamalosia o le faʻamalosiina e mulimuli atu i le faʻamalosia o vailaau faʻasaina e pei o le puleaina o le tagata lava ia. I lenei itu, o le faʻamalosi faʻamalosi o VTA DA puʻeina e le pulea e le tagata lava ia o le cocaine e faʻaauau pea le tumau, masina 3 tumau i le faʻasaina ma ua faʻaalia e tetee i le faʻaaogaina o aʻoaʻoga (Chen et al., 2008). O le mea lea, e ui o le amataga na fuafuaina e avea ma se mea e le tumau, e foliga mai o le gasegase o fualaau faasaina i le VTA o loo i ai le gafatia e umi, e faaalia ai o le metotia o le puleaina (e le o le taua) e matua taua tele lona umi . E lagolagoina lenei mea e ala i le matauina o faʻamalosi faʻatasi i lenei suʻesuʻega e leʻi faʻaalia se faʻaopoopoga faapena i le AMPA / NMDA; fautua mai o le aʻoaʻoga lea o le taui-taui poʻo le faʻasologa o gaioiga e faʻaaogaina ai le palota. I le eseesega, o le pulea e le tagata lava ia o mea taumafa po o le suauu i lalo ifo o mea tutusa, o le a faateleina ai le AMPA / NMDA o loo tumau pea mo le 7 ae le o 21 aso i le faasaina, e foliga mai e le mafai ona faatusatusa i le faatosinaina e le cocaine (Chen et al., 2008). O le le lava o le faʻamalosi pea o meaʻai e maua mai i meaʻai e faʻaalia ai o le suiga i le malosi faʻapipiʻi na maua e le cocaine e le naʻo se faʻaaliga faʻapitoa o mea faigaluega poʻo le faʻaaogaina o taui aʻoga o loʻo aʻafia ai i le faʻafoega o le tagata lava ia e puleaina. taʻitasi, ae o se fualaau faasaina faapitoa lea e ono avea ma sui o le malosi o le faʻamalosia o faʻamaʻi vailaʻau. E pei ona taʻua i luga, ua maua ai foi le tau o le tau e mafua ai le faateleina o le AMPA / NMDA i le VTA, e ui lava e le o le tumau pea, e lagolago ai se matafaioi mo lenei fesuiaiga o le sogasoga synaptic galuega i le aoaoina o taui (Stuber et al., 2008).

O le mea e malie ai, o le tele o le faateleina o le AMPA / NMDA tutusa e tusa lava po o le numera o injections (tasi ma le tele), faiga faʻaleaiga (e ese mai ai ma le le faʻasolosolo), ma le uumi o avanoa (avanoa faʻatapulaʻaina ma le avanoa lautele) (Borgland et al., 2004; Chen et al., 2008; Mameli et al., 2009). O lenei mea e iloa ai o le siʻitia o le AMPA / NMDA i le VTA DA e mafai ona avea ma se mea e faʻasalaga ai, atonu o le faʻaalia o le "faʻalogo" e ese mai i le faʻatusalia o le amataina o neuropathology autu lea atonu o le a faʻateleina i le faʻaauau pea ona faʻaalia.

Pisipisia faʻamaʻi pipisi i excitatory synapses i le NAc

E le pei o le VTA o le tui tasi o cocaine e le mafua ai le faateleina o le malosi o le synaptic i le NAc pe a fuaina 24 mulimuli ane (Thomas et al., 2001; Kourrich et al., 2007). O lenei faʻamatalaga ma le taimi faʻatulagaina o loʻo mulimuli mai ma le faʻaluaina o pulega ma le faʻasalaga do loʻo faʻamaonia mai o le faʻamalosiina o vailaau faʻasaina i le NAc e matuā ese lava mai i le mea na matauina i le VTA. Ioe, pe a faʻaauau pea le inisiua o le cocaine (ina ia faʻaosofia ai le amio), o le faʻaitiitia o le AMPA / NMDA o loʻo tausia i le synapses NAc i le fuaina o le 24 h i le maea ai o le faʻamanuiaga mulimulin (Kourrich et al., 2007). O lenei faʻalavelave faʻapitoa o le cocaine e foliga mai e fesoʻotai atu i le palota i le VTA; i luga o le vavaeeseina o le galuega a le mGluR1 i totonu o le VTA na o le tasi le tuiina o le cocaine e manaomia e mafua ai le faanoanoa lava lenei o le NAc synapses (Mameli et al., 2009). To ia o tusitala o lenei suʻesuʻega na faʻauʻuina o le faʻateleina o le faʻamalosia o taʻiala VTA e ono faafaigofieina ai le tuʻuina atu faʻatasi o le DA ma le glutamate i le NAC e ala i se faʻaleleia atili o le faʻamaonia o le DA. O lenei mea e mafai ona suia le laasaga mo le faʻaofiina o le palasiteni i le lotoifale i le NAc e ala i le aʻafiaga o le faʻamalosia o le matagaluega poʻo le tuʻuina atu o faʻamatalaga faʻamaonia intracellular (Mameli et al., 2009).

O le taua o le atuatuvale o le NAc i le taimi o le aveeseina o le tino e le manino i lenei laasaga. O se tasi o faʻamatalaga talafeagai atonu o le faʻavaivai o le neo alo o le NAc e faʻaitiitia ai le latou tali atu i fuamauina faalenatura tauleleia, ma o le mea lea o le saofaga i le apetonia na tupu i le taimi o le aveeseina o le tino. E mafai foʻi ona i ai le faʻaitiitia o loʻo matauina i le AMPA / NMDA, e mafua mai i le faʻaofiina o le NR2B-o loʻo aofia ai le NMDA (e faʻapupulaina ai le tau o le fuainumera) e pei o le synapses lemu fou e maua i le NAc shell i luga o le faʻaina o le koko. (Huang et al., 2009). O le silent glutamatergic synapses, lea o loʻo faʻaalia ai le gaioiga o le NMDA o loʻo taliaina i le leai o le AMPA, o loʻo iai le malosi tele e mafai ai ona faʻamalosia le faʻauigaina o synaptic (Isaac et al., 1995). I le taimi lava e fausia ai, o nei leo lemu e mafai ona faafaigofie ai le faafaigaluegaina o le AMPA o le a faaleleia atili ai le faasalalauina o le synaptic transmission. O lenei mea e maua ai se masini talafeagai e faʻamatala ai le faʻaopoopoga i luga o le maualuga o le faʻamautinoaina o le AMPA ma le fua mulimuli AMPAR / NMDAR o loʻo matauina i le NAc i le taimi o le tolopoina o le taimi (Boudreau ma Wolf, 2005; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al., 2007; Conrad et al., 2008). O NR2B-o loʻo i ai NPD receptors i le NAc na mafai foi ona aʻafia i le fausia o faʻamalositiga faʻasalalauga e pei o le siRNA knockdown o lenei vaega e puipuia ai le morphine CPP i mumumu ae le o le faʻaalia o le amio (Kao et al., 2011).

E le pei o le cocaine, o se faʻaauau pea o faʻasalalauga o le ethanol faʻasalaga e mafua ai le malosi o synapses e tali atu ai i se faʻamalosiaga faʻamalosia muamua o le LTD i le fuaina o le 24 h i le maeʻa ai o le faʻaaliga mulimuli (Jeanes et al., 2011). O lenei faʻalavelave ole NMDA e faʻalagolago e pei o se isi 48 h o le toina i tua o le a faʻaitiitia ma leai le LTP poʻo le LTD e mafai ona faʻaaogaina (Jeanes et al., 2011). E faʻamatalaina e tusitala ia suiga tele i le NACE faʻamalosia e avea o se faʻamaoniga o le taua tele o lenei faiga i le neuroadaptations e mafua mai i le ethanol. E le gata i lea, e le pei o le psychostimulants, e mafai ona galue le ethanol i le NMDA i latou e taliaina ma o le mea lea ua i ai le gafatia e faatosina tuusao ai le faailogaina o le glutamatergic.

Le malosi o le Synaptic i le NAc ina ua mavae se vaitaimi o le tolopoina

I le faatusatusa atu i le atuatuvale na matauina i le taimi o le aveeseina o le tino, ua matauina le malosi o le siakiina o masini NAc i le tuanai ai o le 10-14 aso o le aveesea mai le cocaine faifaipea po o le puleaina o morphine (Kourrich et al., 2007; Wu et al., 2012). E le gata i lea, a maeʻa ona aveeseina le 7 aso mai se pulega e tasi o cocaine, o le faateleina o le maualuga o le IEPC ma le leiloa o le LTP e faaosofia i le maualuga o le faaosofia (HFS) o loo maua i totonu o le fatu ma le gutu o le neo ua taʻua le dopamine D1 talini (Pascoli et al., 2012). To lona suiga i le gafatia e faʻaaogaina ai le faʻamalosi o le synaptic e taʻua o le metaplasticity. O togafitiga faʻasolosolo faʻatasi ma le cocaine e matauina foi pe a uma ona aveʻesea mai le puleaina o le cocaine. O le mea lea, o kio e maua e le tagata ia cocaine e mulimuli mai i 3 vaiaso o faʻamalologa poʻo le faʻasalaga e faʻaalia se faailoga i vivo le atoatoa i le mafai ona atiaʻe le LTP i le NAc core ina ua maeʻa le malosi o le PFC. O lenei faʻamatalaga na tuʻuina mai faatasi ma se faasologa o le agavale i totonu o le pipiʻi-faʻagasologa o loʻo taʻu mai ai le malosi ole fEPSP amplitude (Moussawi et al., 2009). E mafai ona matauina le vaʻaia o le NAc e ala i le faʻateleina o galu o le AMPA i le maea ai o se vaitaimi umi o le faʻamaonia pe a uma le puleaina o le tagata lava ia (Conrad et al., 2008). I le tuufaatasiga, o nei faamatalaga e taʻu mai ai o le synaptic potential in the NAc e tupu pe o se galuega o le umi o le tosoina, pe o se galuega o le taimi talu mai le uluai pulega o cocaine. O se suʻesuʻega talu ai nei o loʻo lagolagoina ai faʻamatalaga mulimuli e pei o le faʻaopoopoga tutusa i le tele o taimi o le MESCC na matauina i le D1 talini-faʻamalamalamaina MSN i mice e ui lava i le toesea po o le i ai o se taimi e faʻasolosolo mai ai le taimi talu ai le faʻaluaina o le cocaine (Dobi et al., 2011). O le mea lea, e foliga mai o mea na tutupu e mafua ai suiga i le faʻaaogaina o le glutamatergic i le NAc faʻaalu sina taimi e atiina ae ai.

O le saofaga o le faʻamaumauga faapitoa a le AMPA o loʻo i lalo ifo i lenei suiga e fesuisuiai e tusa ai ma le tulaga o le ave i tua ma le auala o le pulega; O aso 10-21 e toso mai ai i le puleaina ma le pulea e le tagata GluR2-o loʻo i ai faʻamaumauga AMPA e foliga mai e nafa ma suiga o le AMPA (Boudreau ma Wolf, 2005; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al., 2007; Ferrario et al., 2010) ae o tua atu o 21 aso GluR2-leai ni faʻamaumauga a le AMPA ua faʻaopoopoina i synapses. O le sailiiliga mulimuli e foliga mai o le mataupu lea pe afai e pulea le cocaine (Conrad et al., 2008; McCutcheon et al., 2011), e ui lava ina vaai (Mameli et al., 2009). Ona o le faʻatupulaia o le amio a GluR2-leai ni AMP receptors atonu o lo latou faʻaofiina e mafua mai i le atuatuvale o le NAc synapses na mafua mai i le puleaina o le cocaine, ma o lea na mafua ai le faateleina o le tali mai o MSN i mea e faaosofia ai le faaosofia o le cocaine i le lumanaʻi. O le mea moni, o le taofia o GluR2-leai ni AMP receptors i le NAc e taofia ai le faʻamatalaga o le faʻaaogaina o le koko o le koko (Conrad et al., 2008), ma le suʻesuʻeina o le cocaine e faʻamalosia e le AMPA poʻo le cocaine e puipuia foi e le iniseti o oligonucleotides o le GluR1 mRNA i le NAc (Ping et al., 2008).

O le faʻafitauli o vailaʻau i le maeʻa ai o le toe faʻafoʻiina o le malosi o le synaptic i le atuatuvale

O le siʻitia o le malosi o le synaptic ma le faʻaaliga o le vaega o le receptor AMPA o loʻo aʻafia e le cocaine i le NAc pe a maeʻa ona aveeseina mai le pulega e le o faʻasolosolo ona mulimuli ane toe fesuiaʻi i luga o le puleaina atili o inisiua cocaine (toe faʻafoʻi) (Thomas et al., 2001; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al., 2007; Ferrario et al., 2010). O le mea lea, ua toe matauina le atuatuvale o le synaptic i le anga o le NAc ina ua fuaina le 24 h i le maea ai o lenei tui o le cocaine (Thomas et al., 2001), e ui lava ina vaʻai (Pascoli et al., 2012). O le mea masani e foliga mai e fetaui lelei ma le faʻamatalaga o le faʻalauiloaina, ma i le tulaga o le amphetamine i le mea aupito itiiti, ua faʻamaonia e faʻatalanoa ma faʻalagolago i luga o le endocytosis faalagolago i le GluR2 o faʻamatalaga AMPA (Brebner et al., 2005). O le faʻaitiitia o le faʻaalia o foliga o le AMPA o loʻo maua i le faʻamaʻiina o le cocaine, e tumau pea i totonu o le 7 aso le faʻaalia o le faʻaaliga o foliga i laʻasaga e faʻatusatusa i tamaʻi faʻataʻitaʻiina e le cocaine-pretreated (Ferrario et al., 2010). O le mea lea, e foliga mai o le talaaga o le cocaine ma le tuumuli ese e mafai ona vave suia le itu o le synaptic plasticity i le NAc.

O se fesoʻotaʻiga tuusaʻo na faia talu ai nei i le va o le malosi o cortico-collapses i luga o le D1 sulu faʻamaʻi-siama e mulimuli i le 7 aso faʻateʻaina ma le faʻaalia o le faʻalauiloaina. E pei ona taʻua i le taimi muamua, a maeʻa ona aveeseina mai le 7 aso mai se pulega e tasi o cocaine, o nei synapses e maua i le malosi ma le atigi (e fuaina i le faateleina o le amplitude mEPSC) ma le LTP faʻatupulaʻia e HFS. E le tutusa le mea na maua mo synapses i le D2 suauu o le talipupuni (Pascoli et al., 2012). Pe a liua le optogenetically i vivo e ala i se faʻamatalaga ua lauiloa e faʻaosoina ai le LTD, faʻapipiʻi cortico-accumbal synapses i luga o le D1-o le faʻaalia o sela lelei na faʻaalia ai mEPSC faʻaitiitia ma o le faʻamatalaga o le faʻaogaina o le locomotor na puipuia. O le mea taua, o le mafai gafatia o le HFS e faʻatino ai le LTP na toe faʻafoisia i nei mea (Pascoli et al., 2012), ma faʻaalia ai se fesoʻotaʻiga tuusaʻo i le va o lenei fetuutuunaiga synaptic faapitoa i le cortico-upega o synapses ma le faʻaalia o le faʻalauiloa i le koko.

O faaletonu tumau i le NAc core plasticity na mafua ai le suiga i mea ua fai ma vaisu

E pei ona taʻua i luga, e foliga mai o le cocaine e faʻaaogaina ai suiga i mea tau fua i le NAc MSNs. O le faaupuga "metaplasticity" na amataina muamua e Aperaamo ma Bear e faʻamatala ai le suiga i le mafai gafatia e maua i le lumanaʻi (Abraham and Bear, 1996). O le mea lea, o le leiloa o le LTD e matauina i le NAc ma le atigi 24 h mulimuli i le iuga o le puleaina o le cocaine; ae peitaʻi pe a uma le faʻamaonia o 21 o lenei faaletonu o loʻo maua i totonu autu (Martin et al., 2006). E le tutusa le paʻu i totonu o manu feʻaveaʻi poʻo meaola e iai a latou lava meaʻai, faʻamaonia e faʻamaoni i le tagata lava ia e puleaina cocaine ma e le o fesoʻotaʻi ma aʻoaʻoga faʻapitoa poʻo le faʻaina o le koko. taʻitasi (Martin et al., 2006), tAʻo le faʻamalosia o le faʻaaogaina o fualaau faasaina i le NAc e mafai ona faʻavaeina le suiga mai le faʻaaogaina masani i le faʻamalosia o le sailia o fualaau faasaina. O le faʻaleagaina o le NAc e faʻaaogaina e le cocaine-pulea e mafai ona faʻaalia i fualaau oona e le mafai ona taofiofi a latou amioga ma puipuia ai le faʻamalosi o fualaau faʻatau.

Mulimuli ane i vivo suʻesuʻega eletise e lagolagoina ai lenei faʻaoga. O le cocaine e faʻafoeina e le tagata lava ia, na faʻaalia ai le faʻaaogaina o aʻoaʻoga, na faʻaalia i le faʻaaogaina o le toluplasticity lea na faʻaleagaina ai le malosi o le malosi o le PFC e maua ai le LTP poʻo le LTD i le MSC MSs (Moussawi et al., 2009). E le gata i lea, o le puleaina o le N-acetylcysteine, o se fualaau faasaina lea e faʻasaʻoina ai le maualuga o le kulutamate ma faʻaitiitia ai le manaʻo i vaisu (Amene et al., 2011), na maua e toe fesuiaʻi lenei faʻasolosolo faʻamalosia ma faʻafouina le mafai gafatia LTP poʻo le LTD (Moussawi et al., 2009). O nei suʻesuʻega ua faʻalauteleina i se meaola manu o le toe foʻi, o le toe faʻaleleia o le faʻalelei (silasila i le Lisi Table1).1). O togafitiga ma le N-acetylcysteine ​​na faʻaalia i le toe faʻaleleia o le faʻamaʻiina o fualaau faʻasaina na mafua mai i se tasi poʻo se mea taua, o se aafiaga na faʻaauau pea le 2 vaiaso i tua atu o le faamutaina o togafitiga. O le mea taua, o lenei atinaʻe sa fesootaʻi atu i lona mafai gafatia le toe faʻafouina o le malosi synaptic i le cortico-collapses (Moussawi et al., 2011).

TO nei faʻamatalaga e maua ai le mafuaʻaga o mafuaʻaga i le va o le cocaine-induced plasticity i le cortico-faʻapipiʻi faʻamaʻi ma le gasegase e toe faʻafoʻi, faʻatasi ai ma le faʻaaogaina o le homeostasis theory of addiction. O le mea lea, o le le mafaia e le PFC ona pulea amioga o le fualaau faasaina e mafai ona fesootaʻi atu i le le mautonu i le va o synaptic ma non synaptic glutamate (Kalivas, 2009). O le cocaine ole taimi e maua ai le faʻaitiitia o le maualuga o le suavai ona o le tulafono faatonutonu o le cystine-glutamate exchanger. O lenei mea e aveesea ai le leo mai i sui komipiuta mGlu2 / 3 o loʻo i ai i synapses cortico-striatal lea e masani ona faʻaalia e faʻatapulaʻa ai le faʻamalolo (Kalivas, 2009). N-acetylcysteine ​​e taofia ai le sailia o fualaau faasaina e ala i le faʻagaoioia o le uila cystine-glutamate, ma faʻateleina ai le faʻamalosolo faʻamaʻi ma faʻamalosia ai sui fesoasoani mGluR2 / 3 e fesoasoani e faʻaititia le faʻamalolo o le glutamate e fesoʻotaʻi ma le faʻatau fualaau (Kalivas, 2009). Talu ai ona o le malosi o fesootaiga i le va o tulafono a le mGluR2 / 3 o le synaptic glutamate release and drug-seeking, o le gafatia o le mGluR2 / 3 o le taofiofia o le N-acetylcysteine ​​toefuataiina o le LTP e ogatasi ma le tulaga e mafai ai ona faaleleia le cortico-accumula plasticity toe foʻi (Moussawi et al., 2009).

O isi faʻamaoniga e lagolagoina ai se matafaioi autu mo suiga i le NAc glutamatergic synapses i le fuaina o fualaau faasaina ua saunia e ala i le matauina o tulafono faatonutonu maualuga o le GluR2-leai ni AMB receptors e faʻatautaia le faʻavevesiina o le manaʻoina o le cocaine pe a uma ona faʻasaina mai le cocaine (Conrad et al., 2008), ma le faalavelaveina o fefaʻatauaiga o GluR2-e aofia ai faʻamaumauga AMPA i totonu o le NAc poʻo le atigi eleʻele e faʻaauau ai le gafatia o le cocaine e toe faʻaaogaina ai le faʻamaʻiina o fualaau faʻatau (Famous et al., 2008). O le faʻaleleia o le AMPA faʻasalalauga faʻasalalauga e foliga mai e sili ona talafeagai i le sailia o fualaau faasaina. O le mea lea, o le pulega faʻapitoa o le intra-NAc o le agonist o le receptor AMPA e faʻamalosia ao faʻataunuʻuina e se tagata tetee le suʻesuʻeina o cocaine (Cornish ma Kalivas, 2000) ma tutusa taunuuga e maua mo heroin (Lalumiere ma Kalivas, 2008) ma le ava malosi (Backstrom ma Hyytia, 2004). O le mea moni, o le faʻateleina o fesoʻotaiga i le AMPA o loʻo ogatusa ma se matafaioi taua mo le faʻamaonia o le glutamate faamalolo NAc i le faʻatalanoaina o le toe faʻaleleia o amioga faʻatau fualaau (McFarland et al., 2003; Kalivas et al., 2005).

O le mea lea e le o se mea e ofo ai, o le toe faʻaleleia o le heroin-saili i kusi, talu ai nei na faʻaalia ai le manaʻomia o le LTP-faʻaopoopoga o le malosi i le cortico-accumbal synapses (Shen et al ., 2011). O lenei faʻaopoopoga i le malosi faʻapitoa sa i ai faatasi ma suiga i le toe teuteu o le vela ma manaʻomia le faʻatonutonuina o le NR2B o le suʻega NMDA (Shen et al., 2011). O isi suʻesuʻega e suʻeina ai le malosi o le synaptic e avea o se taunuuga o le faʻamalositisi i le leai o se fualaau oona o le a maua ai se malamalamaʻaga i suiga tonu o le faʻaaogaina o fualaau faasaina.

I le iloiloina o suiga o le synaptic i le tulaga o faataitaiga o le pulea o le tagata lava ia ma le faʻataʻitaʻiina o fualaau oona pe a maeʻa pe leai foi, o le a foliga mai o taunuuga o suʻesuʻega o le a atagia mai ai suiga o loʻo tupu i le mafaufau o fualaau oona e feteʻenaʻi ma le iʻuga o faʻamalositino na o ia lava. Ae ui lava i lea, e ui lava e manino mai o le puleaina o fualaau faasaina e maua ai suiga tumau i le gagana synaptic, e le o iloa pe o nei suiga e le o ni mea patino e tupu i tagata uma lava e maua i fualaau, pe o nei suiga e tupu faapitoa lava i tagata taitoatasi e atiaeina vaisu. O le galuega paionia mai le fale suesue o le Piazza na folasia ai lenei fesili e ala i le faatusatusaina o le synaptic i le NAc o kioa na faavasegaina e avea o "tagata ua fai ma vaisu" po o "tagata e le avea ma vaisu" e faaaoga ai DSM-IV (Kasanetz et al., 2010). O 'anufe o le self-administered cocaine na faʻavasegaina o "mea ua fai ma vaisu" pe afai latou te faʻaalia le faigata i le faʻaitiitia o le koko, o le faʻateleina o le manaʻoga e suʻe cocaine ma faʻaauau pea le faʻaaogaina e ui i aʻafiaga leaga. Na maua i le maeʻa o 17 aso o le puleaina o le cocaine, o 'uma' faʻamaʻi 'ma' 'e leai ni mea faʻataʻitaʻi' na faʻaalia ai le taofiofia o le LTD faʻalagolago i le NPD i le NAC. Ina ua maeʻa le 50 aso o le puleaina o le cocaine, na toe faʻaleleia LTD i le "non-addict" rats, ae o nei faaletonu na tumau pea i le "tuai", e ui lava e leai se eseesega i le aofaʻi o cocaine o nei vaega e lua na faʻaalia i Kasanetz et al. (2010). O nei suʻesuʻega ua maua ai le faʻamaoniga faʻamaonia e faapea, o le suiga i le tagofia o mea ua fai ma vaisu e mafai ona fesoʻotai ma se ituaiga o "anaplasticity," poʻo le le mafai ona taulimaina faʻafitauli o le faʻamaʻiina o vailaʻau faʻasalalau.

E manino mai le faʻamatalaga o loʻo faʻamauina i luga atu o le faʻaaogaina o fualaau faasaina o le faʻaleagaina e mafai ona faʻaaogaina ai suiga tumau i le malosi faʻamalosi i vaega o faiʻai ma faʻatalatalanoaga e fesoʻotai ma faʻatau fualaau (Hyman et al., 2006; Kauer ma Malenka, 2007; Kalivas ma O'Brien, 2008; Luscher ma Malenka, 2011). I le faaopoopo atu i le VTA ma le NAc, o faʻatautaia o synaptic i luga o le faʻaaogaina o vailaau faʻasaina ua faʻamalamalamaina foi i isi vaega o le mesolimbic polokalama e aofia ai le PFC, o le moega o le nofoaga autu ma le amygdala tutotonu (Dumont et al., 2005; Fu et al., 2007; Van Den Oever et al., 2008). Ae ui i lea, ona o le mea na maua i luga ua aliali mai ai o le le atoatoa o le faʻaaogaina o le Cortico-collapses o MSN e sili ona taua i vaisu i tagata.

Faʻaaogaina o le faʻaaogaina o vailaʻau faʻasaina

E ui e manino lava o fualaau faasaina o le sauaina e mafai ai ona suia le gaioiga o le synaptic i le mesocorticolimbic system, mo suiga tumau i le galuega o le neuronal o le a ausia, de novo protein e manaʻomia (Kandel, 2001). O le mea moni, o le faʻateleina o fualaau faʻasaina e mafua ai suiga i le itulagi i faʻamatalaga o le gene ma ua uma ona faʻatulagaina o nei suiga e mafai ona mafua ai nisi o faʻafitauli le talafeagai e faʻaalia ai mea ua fai ma vaisu (McClung ma Nestler, 2003; Chao ma Nestler, 2004). O loʻo i ai le tele o auala e faʻaaogaina ai fualaau faʻaleagaina e mafai ai ona faʻataʻitaʻiina faʻamatalaga o le gene, e aofia ai le faʻamalosia ma le taofiofia o mea e faʻamatalaina, faʻamatalaga epigenetic ma le faʻaaogaina o RNA non coding.

Faʻamaumauga o faʻamatalaga

Faʻaliliuga o faʻamatalaga o aʻafiaga ia e fusifusia i ni faʻamaumauga patino DNA e faʻatonutonu ai le tusiga o le gafa e ala i le fegalegaleai ma le RNA polymerase II (Mitchell ma Tjian, 1989). Faʻaliliuga o faʻamatalaga e ono mafai ona faʻaaogaina pe toe faʻafoʻiina i tali i fua o le siosiomaga, e mafua ai suiga i faʻamatalaga o le gene ma mulimuli ane i le gaioiga o galuega. O le tele o faʻamatalaga o tusiga na faʻamautuina mo lo latou gafatia i le tagofia o mea ua fai ma vaisu aua o latou faʻamaoniga ma le faʻafouina o loʻo faʻatulafonoina i le ala savali mesocorticolimbic pe a oʻo atu i fualaau faʻasaina. ΔFosB o se tasi lea o faʻamatalaga tusitusia lea na maua faapitoa le faʻatautaia ona o lona tulaga le mautu. O le ΔFosB o se fesuiaiga o le fesuisuiaʻi o le fosb FNB, ma e tutusa le faʻataʻitaʻiga ma isi tagata o le Family Fos, e aofia ai le C-Fos, FosB, Fra1, ma Fra2, lea e faʻafefete uma ai ma aiga o Jun (C-Jun, JunB, JunD) activator protein-1 (AP-1) mafuaʻaga o tusitusiga (Morgan ma Curran, 1995). O isi Fos tagata o le aiga e vave osofaia i le tulaga e tali atu ai i le pulea lelei o le psychostimulants, e ui lava ona o lo latou le mautonu o lenei faaupuga e le tumau ma e toe foi atu i vaega faavae i totonu o itula (Graybiel et al., 1990; Young et al., 1991; Faamoemoe ma al., 1992). I le isi itu, o le AAFOS e faʻapupulaina i le nofoaga e mulimuli i le pulega faʻamaʻi faʻamaʻi, ma o ona faʻamatalaga e tumau mo le tele o vaiaso talu ona faʻamaʻi faʻamaʻi mulimuli (Hope et al., 1994; Gagana et al., 1995; Tupe ma Nestler, 1996; Pich et al., 1997; Muller ma Unterwald, 2005; McDaid et al., 2006). O faʻamatalaga mai faʻataʻitaʻiga o amioga e lagolagoina ai se matafaioi mo le ΔFosB i nisi o faʻamalosia tumau e tuʻuina atu e fualaau faasaina. O le faʻaalia o le ΔFOSB i le tele o mea e mafua ai le faʻalauteleina o le locomotor tali i cocaine mataʻutia ma le masani, ma faʻateleina ai le faʻamalosia o meatotino o cocaine ma morphine (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Zachario et al., 2006), ae o le faʻamaina o le ΔFosB o loʻo faʻaalia ai amioga faʻafeagai (Peakman et al., 2003). Ona o lona gafatia e faʻaleleia ai le faʻamalosia o le faʻamalosia o meatotino o fualaau faʻasaina, o lenei tusiga faʻailoga ua faʻatulagaina e fai ma sui o se "fomaʻi fuamomo" lea e faafaigofie ai le suiga i mea ua fai ma vaisu (Nestler, 2008).

FAMP response element-binding protein (CREB) o se tasi lea o mea na tusia ai le tele o suʻesuʻega ona o lona faʻatulagaina i le vailaau faʻasaina (McPherson ma Lawrence, 2007). O le CREB o loʻo faʻaalia manino i totonu o le faiʻai, ma e mafai ona faʻagaoioia e le tele o ala faʻatautaia intracellular lea e faaiʻu i lona phosphorylation i le serine 133 (Mayr ma Montminy, 2001). FREB (Phosphorylated CREB) e faʻaosofia ai le faʻafaigaluegaina o le CREB-faʻamalosi (Protecting Protein) (CBP) lea e faafaigofie ai le faʻaliliuina o vailaʻau o loʻo i lalo ole vaitafe (Arias et al., 1994). pCREB e vave ona osofaia i totonu o le fale pe a oʻo atu i psychostimulants (Konradi et al., 1994; Kano et al., 1995; Walters ma Blendy, 2001; Choe et al., 2002) ma o le manatu lenei e fai ma sui o se metotia o le homeostatic lea e faʻatautaia ai tali o amioga i fualaau faʻaleagaina (McClung ma Nestler, 2003; Dong et al., 2006). E ogatusa ma lenei mea, o le faʻailoaina o le CREB i le NAc shell e faʻaitiitia ai mea tauia o cocaine i totonu o se mea e fiafia i ai le CPP, ae o loʻo faʻaalia le faʻafeagai i luga o le faʻasaina o le CREB i lenei itulagi (Carlezon et al., 1998; Pliakas et al., 2001). I se tulaga talitutusa, o le genetics knockdown poʻo le faʻatoʻaina o le CREB i totonu o le fale o loʻo faʻateleina le lagona lelei i le faʻaleleia o meatotino o le psychostimulants, faʻaopoopoina le lagolago i lenei manatu (Fasano et al., 2009; Madsen et al., 2012).

A o faʻamatalaga mai faʻataʻitaʻiga a le CPP e lagolagoina le manatu o le CREB o loʻo avea ma se sui amio leaga o fualaau oona, a itiiti mai e tusa ai ma le cocaine, atonu o se faʻaopoopoga. O le tele o suʻesuʻega e faʻaaoga ai auala eseese e suia ai le CREB i le NAC shell ua faʻaalia ai o le faʻamaina o le CREB e faʻaitiitia ai le faʻamalosia o le coca i se faʻataʻitaʻiga faaletagata (Choi et al., 2006; Green et al., 2010; Larson et al., 2011), ae o le faʻamalosia o le koko e faʻaleleia atili e le CREB faʻaaliga manino i lenei eria (Larson et al., 2011). O nei eseesega sailiiliga atonu e mafua mai i eseesega eseese i le va o faiga faʻavae ma pavlovian faʻatulagaga faʻapitoa faapea foi ma le ofo vs. le faʻaaogaina o fualaau faasaina. CPP e aofia ai aʻoaʻoga faʻapitoa mo aʻoaʻoga, ma e manatu o se fua le faʻaogaina o mea faʻateʻaina o se fualaau faasaina nai lo le faʻamalosia o fualaau faasaina. taʻitasi (Bardo ma Bevins, 2000). E mafai ona aʻafia le pulea e le tagata lava ia o fualaau oona i le tele o mea faʻalagona, ma le gafatia o le CREB i le NAC e faaitiitia ai tali i fualaau oona (Barrot et al., 2002) ma faʻaauau le faʻavaivai le amio (Pliakas et al., 2001) e mafai ona aʻafia ai le tatau ona faʻaaogaina e le tagata ia fualaau faasaina. O le mea e mataʻina ai, o le aveesea o le CREB mai i le PFC o le a faʻaitiitia ai le faʻamalosia o le faʻafoeina o le cocaine (McPherson et al., 2010), faʻaalia ai o le aafiaga o le CREB faʻataʻitaʻiga i luga o amioga e fesuisuiai foi mo vaega eseese ole mafaufau. Atonu e le o se mea e ofo ai talu ai o le CREB transcriptome ua ese le tulaga e tusa ai ma le ituaiga cell (Cha-Molstad et al., 2004) ma o le a taua tele le faailoaina o suiga o faʻamatalaga o le gene o loʻo tupu mai i lalo o le vaitafe o le CREB e fesoasoani i nei faʻasologa. O le faʻalavelave atili i mea o loʻo i ai o le manatu lea o CREB i le NAC shell e taua mo le CPP (Nicotine CPP) (Brunzell et al., 2009), e taʻu mai ai o le faʻaaogaina o le faʻavaeina o le nicotine o le taui e ese mai i na cocaine ma morphine, lea e faʻaleleia uma e le CREB faʻasaina i le NAc shell (Carlezon et al., 1998; Pliakas et al., 2001; Barrot et al., 2002).

Epigenetic auala

Epigenetics ei ai le tele o faʻamatalaga, ae i le neuroscience e masani ona faʻamatalaina o ni suiga o faʻamatalaga a le tagata e tupu mai i le faʻaogaina o le chromatin e le mafua mai i suiga o le DNA i lalo (McQuown and Wood, 2010). Chromatin o loʻo faʻamatalaina le setete o DNA pe a afifiina i totonu o le cell. O le iunite autu o le chromatin o le nucleosome, lea e aofia ai vaega lua o le DNNUMX faavae o DNA o loʻo afifiina i le octamer e aofia ai paiga o autu autu e fa (H147A, H2B, H2, ma le H3) (Luger et al., 1997). O tua o le amino pito i tua o nei talaaga autu e mafai ona maua ai ni suiga fou pe a maeʻa faaliliuga, e aofia ai le faʻasaina, methylation, phosphorylation, faatoaga, ma le sumoylation (Berger, 2007). O le faʻaopoopoga ma le aveeseina o nei vaega galue mai i uaea o histone e faia i le tele o numera o le elemene o le measina o measina, e aofia ai faʻasalaga faʻasalaga, diaacatelases, methyltransferases, demethylases, kinases (Kouzarides, 2007). O nei faʻaleleiaiga o talafaasolopito e faʻamaonia ai le faʻapipiʻiina o faʻailoga tusitusi ma isi puipuiga e aofia i le tulafono faatonutonu o le transcriptional, ma fesuiaʻi le chromatin faʻasologa e faʻaogaina ai le DNA i se masini tele pe a le mafai ona maua e le masini tusi (Strahl ma Allis, 2000; Kouzarides, 2007; Taverna et al., 2007). O le faʻaaogaina o le Epigenetic e avea ma sui taua o auala e mafai ai e le faʻaleleia o le siosiomaga ona faʻataʻitaʻiina le faʻaalia o le tagata ma mulimuli ane amio.

Talu ai nei, o le suiga o le chromatin ua aloaia o se mea taua tele o loʻo aʻafia ai suiga i fualaau oona ma le amio (Renthal ma Nestler, 2008; Bredy et al., 2010; McQuown ma Wood, 2010; Maze ma Nestler, 2011; Robison ma Nestler, 2011). O le uluai faʻamaoniga mo lenei mea na sau mai suʻesuʻega na faia e Kumar ma ana paaga na faʻaaogaina le faʻasolosolo o le chromatin immunoprecipitation (ChIP) e faʻaalia ai o le cocaine e aʻafia ai le faʻaleleia atili o le talafaasolopito i ni tagata faapitoa i le gaosi i le striatum (Kumar et al., 2005). Aemaise lava, o le pulea lelei o cocaine e mafua ai le H4 hyperacetylation o le CFos tagata faʻalauiloa, ae o pulega masani na mafua ai le H3 hyperacetylation o le BDNF ma Cdk5 tagata faʻalauiloa O le histone acetylation e aofia ai le faʻamatuʻuina o le vaega o le acetyl i le tailone masani a le N-terminal, lea e faʻaletonu ai le fesoʻotaʻiga o le eletise i le va o le histone ma le DNA o loʻo leaga le totogiina, ma faʻafaigofie ai ona maua i masini tusitusi (Loidl, 1994). O lenei mea e o gatasi ma le malosi o le cocaine e faʻalauteleina ai le faʻamatalaga o matua Fos family transcript mea taua (Graybiel et al., 1990; Young et al., 1991), ao le BDNF ma le Cdk5 e naʻo le faʻaalia i taimi masani (Bibb et al., 2001; Grimm et al., 2003).

E mafai foi ona maua se suesuega a le histone hyperacetylated e ala i le puleaina o le initaneti o le historia deacetylase (HDAC), ma o nei fualaau faasaina ua faʻaaogaina e suʻesuʻe ai aʻafiaga o le faateleina o le lalolagi i le histone acetylation i luga o tali o amioga i fualaau faasaina. O le pulea lelei o le HDAC inhibitors synergistically e faateleina ai le hyperacetylation o loo matauina i le tali atu i cocaine i totonu o le striatum (Kumar et al., 2005), ma o lenei mea e ono aʻafia ai le loukotion ma le cocaine (Kumar et al., 2005; Sun et al., 2008; Sanchis-Segura et al., 2009). O le puipuia o le HDAC e mafai foi ona faʻalauteleina le faʻaogaina o le locomotor i le ethanol ma le morphine, ma faafaigofie le morphine CPP (Sanchis-Segura et al., 2009), E ui i lea, na maua foi le initaneti o le HDAC ina ia puipuia ai le atinaʻeina o le faʻalauiloaina i se tasi o faʻataʻitaʻiga o le morphine (Jing et al., 2011), ma faʻaitiitia le faʻamalosiaga o le suʻeina e le tagata lava ia cocaine (Romieu et al., 2008). O nei suʻesuʻega eseese e mafai ona atagia ai le eseesega o faʻatautaia o pulega, ma e taua tele latou faʻaali atu e le o iai le malosi o le initaneti o le HDAC e faʻaaoga ai tali faʻatau i fualaau faʻasaina i tulaga uma.

Talu ai ona o lo latou faʻaaloalo i luga o faʻamaumauga o le gafa, e mafai ai foi e le initaneti HDAC ona galue e faafaigofie nisi ituaiga o aʻoaʻoga (Bredy et al., 2007; Lattal et al., 2007). E leʻi leva talu ona faʻaalia e faapea o le puleaina o se inhibitor HDAC pe a maeʻa ona toe faʻaalia i se siosiomaga o le cocaine muamua, e mafai ona faʻaitiitia le faʻaaogaina o le CPP i le cocaine, ma e ono aʻafia ai le talafaasolopito o le H3 acetylation i le NAc (Malvaez et al., 2010). O le afaina o le inhibitor HDAC suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) i totonu o le NAc i le taimi o le tuutuuga o le CPP faʻapupulaia le tau o cocaine (Renthal et al., 2007), e faʻamaonia ai o le puipuia o le HDAC i lenei itulagi e mafai ona faafaigofieina ai aʻoaʻoga e faʻatatau i taui ma le faʻaumatiaga, e faʻatatau i le faʻaaogaina o le vailaʻau. O isi faʻataʻitaʻiga ua faʻaalia ai se matafaioi mo HDAC5, ma o le HDACX na faʻaalia maualuga i le NAc i le faʻaogaina o le tau o le cocaine. O le Cocaine administration e faʻaleleia ai le galuega a HDAC5 e ala i le faʻatonutonuina o lona faʻataunuʻuina ma mulimuli mai le faʻatautaia o le faakomepiuta, ma le faʻatonuina o HDAC5 i le NAC e faʻaleagaina ai le atinaʻeina o CPPC (Taniguchi et al., 2012). E tutusa foi, o le HDAC5 i le NAc i le taimi o le tulaga o le CPP e maua ai le tau o le cocaine, ma o lenei aafiaga ua fesuisuiai i luga o foliga o se ituaiga tagata HDAC5 i le NAc (Renthal et al., 2007). E mafai e HDAC5 ona faʻamalosia nei aʻafiaga e ala i le taofiofia o le faʻaliliuina o fualaʻau faʻasaina lea e masani ona faʻateleina ai meatotino tauia o cocaine.

O le iloiloga lautele o suiga o le chromatin lea na tupu i le NAc ona o le maua mai o le cocaine, ua faaalia ai le tele o suiga i le chromatin i le vaega o le au faalauiloa o ituaiga o vaitafe o le CREB ma le ΔFosB (Renthal et al., 2009). O lenei iloiloga na faʻaalia ai foi tulafono faatonutonu e lua o le aufailotu, SIRT1 ma le SIRT2, o polotini ia e maua galuega a le HDAC ma e mafai foi ona maua le deacetylate isi palatini cellular (Denu, 2005). O le aʻafiaga o le SIRT1 ma le SIRT2 e fesoʻotaʻi ma le faateleina o le H3 acetylation ma le faʻateleina o le faʻamalosia o le ΔFosB i a latou faʻalauiloa o gene, ma fai mai o latou o loʻo i lalo ifo o le vaitafe o le ΔFosB (Renthal et al., 2009). Ole tulafono ole tulafono a le SIRT1 ma le SIRT2 ua manatu e tatau ona talafeagai lelei; Faʻaliliuina e le au tuatusi le faʻatagaina o NAc MSNs i vitro, ma le puipuia o vailaau faafomaʻi a le aufaipisinisi e faaitiitia ai le tau o le koko, ae o lo latou faatoaagaina mai e faateleina ai le tali atu i cocaine (Renthal et al., 2009).

I le faaopoopo atu i le galuega tauave mo le HDAC, o suʻesuʻega faʻasolosolo ua faʻaalia ai se matafaioi mo le histone acetyltransferases (HAT) i le faʻatalanoaina o nisi o tali o amioga i fualaau faʻaleagaina. E le taumateina o le auala pito sili ona taua lea e mafai ai e le CBP ona faaleleia le tusiga o le kenera e ala mai i lana gaoioiga taua HAT (Bannister ma Kouzarides, 1996), ma o nei suʻesuʻega talu ai nei e faʻaaoga ai le gaoioiga HAT a le CBP i nisi o suiga o le epigenetic e mafua mai i le faʻalauiloaina o fualaau faʻasaina. I le tali atu i cocaine gasegase, e faʻafaigaluegaina le CBP i le FosB tagata faʻasalalau i nofoaga o loʻo iai le histone H4 o le acetylates ma faʻateleina le faʻaalia o le FosB (Levine et al., 2005). I pepe e sili atu ona lelei mo le CBP, e itiiti le CBP e faʻaipoipoina i le faʻasalalauga e mafua ai le faʻaitiitia o le histone acetylation ma le FosB expression. E tutusa foi lenei mea ma le itiiti ifo o le faaputuputuina o le ΔFosB i le vaega, ma e le o se mea e ofo ai, o nei mio ona faaalia le faaititia o le tulaga i le tali atu i se luitau o le koko (Levine et al., 2005). Talu ai nei, e faʻaaogaina ai le faʻafouina o le komiti o le recombination Malintz ma ana uo na suʻeina le matafaioi o le CBP gaoioiga faʻapitoa i le NAc i luga o faʻamaumauga o le gafa o le cocaine-induced (Malvaez et al., 2011). Na lipotia mai na fuafuaina le aveesea o le CBP i le NAC na mafua ai ona faʻaitiitia le tala o le histone acetylation ma le C-Fos, ma faʻalavelaveina le faʻafouina o le locomotor e tali atu ai i cocaine mataga ma le masani (Malvaez et al., 2011). O le faʻamaonia o le cocaine taui na faʻasaina foi i nei isumu, ma maua ai le faʻamaoniga muamua o le gaoioiga a le CBP i le NAc e taua tele mo le fausiaina o manatuaga faʻatau fua (Malvaez et al., 2011).

Talu ai nei, o faʻataʻitaʻiga mai le Kandel lab na faʻaalia ai o epigenetic mekanismes e mafai ona faʻavaeina ai le mafai e le nikotini ona faʻataʻitaʻia o se "faitotoʻa fualaʻau". O isumu sa masani ona faʻataʻitaʻia ma le nikotini aʻo leʻi faʻailoaina le cocaine na faʻaalia le faʻalauteleina o le locomotor sensitization ma le cocaine taui faʻatusatusa i nikotine naive muso (Levine et al., 2011). E le gata i lea, o le faʻataʻitaʻiga o le nicotine na mafua ai le faʻaleleia atili o le faʻaleagaina o le cocaine o le LTP i le faʻamalosia o synapses i le NAc, o se aafiaga e le o vaaia i le nicotine. O le iloiloga o suiga o measina na fausiaina e le 7 aso o le nicotine exposure na faʻaalia ai le faateleina o le H3 ma le H4 acetylation i le FosB promoter i le striatum, o se aafiaga na le i faaleoina i le tali atu i le 7-aso cocaine pulega. O le gaioiga a le HDAC na faʻaititia i le striatum o isumu na togafitiina nikotini, ae le suia i isumu na togafitia ma cocaine. O le mea e mataʻina ai, o le tuiina o se HDAC taofi saʻo i totonu o le NAc na mafai ai ona faʻataʻitaʻia ia aafiaga o le faʻaaogaina o le nikotini i le faʻatupuina o le cocaine's effects. E leai se tasi o nei suiga na maitauina i taimi na togafitia ai isumu ma cocaine ae le i oʻo i le nikotini, faʻamaoniaina le faʻapitoa taimi o nei aʻafiaga. Lenei seti matagofie o faʻataʻitaʻiga ua maua ai se ono epigenetic faʻamatalaga pe aisea le sikaleti ulaula toetoe lava oʻo i taimi uma muamua faʻaogaina cocaine i le faitau aofai o tagata (Kandel, 1975; Kandel et al., 1992).

I le faaopoopo atu i le histone acetylation, o le histone methylation talu ai nei na aloaiaina o se suiga o le chromatin amio e mafua mai i fualaau faasaina (Laplant et al., 2010; Maze et al., 2010, 2011). O le methylation histone e aofia ai le faaopoopoina o le eletone o le tasi, lua, po o le tolu methyl groups i le lysine poo le arginine residual i le N-laina o tua o histone, ma e fesoʻotaʻi ma le faʻauluina o le tusiga poʻo le faʻavasegaina, fuafua i le natura o le fesuiaiga (Rice ma Allis , 2001). O suʻesuʻega muamua e suʻesuʻe ai le methylation histone na maua e le cocaine e taʻitaʻia ai le lua histone methyltransferases, G9a ma le G9a-pei o le porotini (GLP), o loʻo faʻasolosolo malie i lalo ile tulafono a le NAc 24 i le mulimuli i le faʻaleagaina o cocaine ma le cocaine - pulega (Renthal et al., 2009; Maze et al., 2010). O lenei tulafono faatonutonu na fesootaʻi atu i faʻaitiitia tutusa i le histone H3 lysine 9 (H3K9) ma le 27 (H3K27) methylation. Mulimuli ane, na faʻaalia le G9a faʻaaliga i le NAc e faʻaitiitia ai le faʻaaogaina o le cocaine o gutu filifilia, faʻaititia le tau o le koko e pei ona fuaina e le CPP, ma faʻalavelaveina le faʻaopoopoga o le eletise o le pine e masani ona matauina i le tali atu i cocaine faifai pea (Maze et al., 2010). O le faʻafeagai na tupu ina ua le faʻamaonia le G9a faʻaaliga i le NAc, ma mafua ai le faateleina o le viliina o le spenritic ma le faaleleia o le koko o le koko. O loʻo i ai se faʻamaoniga o nei suiga i le cocaine i le G9a faʻaaliga ma mulimuli ane faʻaitiitia i le H3K9 ma le H3K27 e faʻatonutonuina e le ΔFosB (Maze et al., 2010). I le tuufaatasiga, o nei suesuega na iloagofie ai se matafaioi taua mo le measina histone e le G9a i nisi o gaioiga umi o amio ma mea o meaola o le faʻaalia pea o le faʻaleagaina o cocaine.

Talu ai nei, o le paleni o le histone H3 lysine 9 (H3K9me3) lea na muai manatu o se faailoga o le heterochromatic tumau, na faaalia i le NAC e ala i le faʻaleagaina o le cocaine (Maze et al., 2011). O le cocaine toe faia na mafua ai le faʻaitiitia o le faʻaitiitia o le faʻamalosi H3K9me3 faʻamalosi lea sa matua faʻamaoaigaina i vaega ole genomic non coding (Maze et al., 2011). O nei suʻesuʻega muamua e taʻu mai ai o le faʻaauau pea o le cocaine e ono oʻo atu ai i le le faʻaaogaina o elemene e toe faʻafouina i le Neo Neo, ma o le a matua fiafia lava le faamautinoaina o taunuuga o nei suiga fou o le epigenetic.

Ona o le natura tumau o le tagofia o mea ua fai ma vaisu, o suʻesuʻega talu ai nei na suʻesuʻeina ai le matafaioi a le DNA methylation, o se faʻatautaia o epigenetic sili atu ona mautu pe a faʻatusatusa i le suiga o histone. DNA methylation e aʻafia ai le faʻaopoopoga o vaega o le methyl i lalo o le faʻasolosolo i DNA, ma e masani ona fesoʻotaʻi ma le faʻasologa o tusitusiga (Stolzenberg et al., 2011). Iloiloga o mafaufauga o tamaʻi na maua ni gaioiga popo i luga o 7 aso, pe o le cocaine e pulea e le tagata lava ia i luga o 13 aso na faaalia ai-tulafono faatonutonu DNA methyltransferase DNMT3a i le NAc 24 h i le maeʻa ai o le cocaine mulimuli (Laplant et al., 2010). I le isi itu, i le mulimuli i le sili atu o le faʻalauiloaina o cocaine (e le gata i le pasi ma le faʻatautaia mo 3 vaiaso pe sili atu) ma se vaitaimi o le aveesea o 28, dnmt3a Na maua le mRNA i le maualuga o le NAc (Laplant et al., 2010). O le faʻasaina o le DNA methylation / DNMT3a faʻapitoa i le NAc na mulimuli ane faʻaalia e faʻaleleia ai le CPP ma le faʻaogaina o le locomotor i le koko, ae o le faʻafeagai na matauina i le maea ai o le faʻamatalaga a DNMT3a i lenei eria. E le gata i lea, o le puipuia o DNMT3a i le NAC na taofia ai foi le faateleina o le cocaine i le mamafa o le viliina o le sine (Laplant et al., 2010). O le amio talafeagai o suiga i le cocaine i totonu o le motu o le NAc e leʻo malamalama lelei i ai. O togafitia e taofia ai le faʻaaogaina o tuilaʻau faʻasaina ua faʻaalia e faʻaitiitia ai le tauia o meatotino o le cocaine (Russo et al., 2009; Maze et al., 2010); ae ui i lea, o isi suʻesuʻega ua latou iloa o le taofiofia o le spinogenesis e mafai ai ona maua le taui cocaine (Pulipparacharuvil et al., 2008; Laplant et al., 2010). Aʻo foliga mai o le cocaine e faʻaaogaina ai se tulafono faatonutonu sili ona faigata o le tele o vailaʻau o le dendritic i le taimi o le faʻaalia ma le toilalo (Shen et al., 2009), ua fautuaina e faapea o nei eseesega e mafai ona faalagolago i le ituaiga o vailaau dendritic ua suia (Laplant et al., 2010).

Mai i faʻataʻitaʻiga o loʻo faʻamatalaina i totonu, e manino lava o le tulafono faatonutonu e faʻamalosia ai le faʻaliliuina o sifi e fai ma sui o se auala autu e aʻafia ai tali o amioga i fualaau faasaina ma aʻoaʻoga faʻapitoa. O le isi laasaga taua e tatau ona faʻamalamalamaina po o le fea o nei suiga o le epigenetic e pito sili ona taua i le faʻafitauli o le faʻaleagaina o tagata. Talu ai ona o le le aafia i fualaau faasaina e le lava e maua ai "mea ua fai ma vaisu" i totonu o tagata ma manu, o le tuufaatasiga o ata e sili atu ona vaʻaia ai uiga masani o mea ua fai ma vaisu, e pei o le faʻaaogaina o fualaau faasaina ma toe faʻafoʻi o le a taua tele.

MicroRNA

MicroRNAs o loʻo faʻaalia ai se isi auala taua lea e mafai ai e fualaau faasaina ona faʻaleagaina le faʻaalia o le gene. MicroRNAs laiti, e le o ni faʻamaumauga o le RNA o loʻo galue e taofiofia le faaliliuga o le gene i le post-transcriptional e ala i le tulimataʻiina o le 3'-untranslated region (3ʻUTR) (Bartel, 2004). Talu ai nei galuega a Paul Kenny's vaega na mafua ai le faʻailoaina o transcriptal tulafono faʻatonutonu e microRNAs e tupu faʻapitoa i isumu ma faʻalauteleina avanoa i cocaine lava pulega (Hollander et al., 2010; Im et al., 2010). O faʻataʻitaʻiga lautele e faʻafefe ai le alualu i luma, mamanu malosi o le faʻaaogaina o fualaau faʻatau lea e manatu e manatuaina o le faʻaaogaina o fualaau faʻasaina lea e faʻaalia ai le tagofiaina o tagata (Ahmed ma Koob, 1998; Deroche-Gamonet et al., 2004; Vanderschuren ma Everitt, 2004). I pusi faʻatasi ai ma se talaʻaga o le faalauteleina o le avanoa i cocaine, o le microRNA miR-212 sa i luga-na faʻatulafonoina i le pito i tua (Hollander et al., 2010), o le faiʻai o le faiʻai o loʻo faasolosolo ina gauai atu i le faʻasolosolo o fualaau faʻasaina (Letchworth et al., 2001; Porrino et al., 2004). O le tele-faʻasalalauga o le miR-212 i totonu o le taʻavale i lalo na faʻaitiitia ai le faʻamalosi e faʻaaogaina cocaine, ae na o lalo lava o tulaga lautele o avanoa (Hollander et al., 2010). O le faʻasaina o le signatures miR-212 i lenei itulagi na maua ai le faʻafeagai, ma faʻafaigofieina le puleaina o le cocaine malosi. miR-212 ua fausiaina i le tali atu i le faailo a CREB (Vo et al., 2005), ma faʻamalosia ona aʻafiaga e ala i le faʻamalosia o le galuega a CREB (Hollander et al., 2010), faʻaalia se mea e faʻaleleia ai faʻamatalaga fou e mafai ai e le miR-212 ona puipuia mai le atinaʻeina o le malosi o cocaine.

O le faʻamatalaga o le numera o le transcript MeCP2 e faʻapitoa foi ona faateleina i le pito i tua o tamaʻi, pe a maeʻa ona oʻo atu i cocaine (Im et al., 2010). Ole faʻalavelaveina o le MeCP2 galuega i le pito i tua o loʻo taofia ai le faʻateleina o le faʻaaogaina o fualaau faʻasaina e masani lava ona vaaia i togi vavalalata lautele, ma mafua ai le faʻaitiitia o le tali atu mo le koko. E le pei o CREB ma le ΔFosB, MeCP2 o se tusitala tusitusi, faʻamalosia ona aafiaga e ala i le suʻeina o HDAC ma isi tusitala tusitusi mo le taofiofia o genes autu (Nan et al., 1998). O le MeCP2 o loʻo faʻaalia le faʻaaogaina o le miR-212 i le pito i tua i se gaoioiga faʻalagolago i gaoioiga, ma pulea foi le faʻaalia o le mea e mafua mai i le faiʻai (BDNF), o le porotini ma le faʻatuina o le amio i le faʻaleleia o amioga e pei o le cocaine (Horger et al ., 1999; Graham et al., 2007). miR-212 e mafai foi ona toe faailoa mai i le palolaina o MeCP2, ma o nei tagata e lua o le aufaasalalauga e aafia i se tulaga le lelei o le homeostatic (Im et al., 2010).

O nei suʻesuʻega e faʻamaonia ai le faigata o tulafono faatonutonu faʻasalalauga lea e tupu ona o le faʻamalositinoina o fualaau faʻasaina, ma fautua mai o le faʻaaogaina o fualaau faʻatau e pulea e le paleni paleni o le faʻaaogaina o fualaau oona ia e galue e faafaigofie pe taofia ai le faʻaaogaina o fualaau faʻasaina. O le a matua fiafia lava le faamautinoa pe o le tulafono faatonutonu o le trans-transcriptal e le miR-212 / MeCP2 o loo aofia ai i le faiga o le "toe faaleleia" o loo matauina i rato e le o ni mea e fai ma sui (Kasanetz et al., 2010), ma o lenei mea e mafai ona tatou latalata atili ai i le malamalama i mea moni e mafua ai le tulaga lamatia ma le gafatia o vaisu (Ahmed, 2012).

faaiuga

O suʻesuʻega i le sefulu tausaga talu ai na maua ai le malamalamaga i le mafai gafatia o fualaau faʻatauāina e faʻafaigofie ai le faʻaogaina o le synaptic i totonu o le mesocorticolimbic ma le corticostriatal circuit, ma ua amata nei ona faʻamatalaina le uiga taua o nisi o nei suiga. Talu ai nei, o le tuputupu ae o le epigenetics ua faʻamalamalamaina ai nisi o auala e faʻaaogaina ai fualaau faʻasaina le gafatiaina o siama, e amataina ai suiga tumau i le faʻaalia o le gene. O lenei suʻesuʻega ua tatalaina ai nisi auala e mafai ona togafitiga. O le mauaina o le N-acetylcysteine ​​e mafai ona toe faʻafoʻisia ai le le atoatoa o le synaptic e aʻafia ai le puleaina o le cocaine, ma taofia ai le toe faʻaleleia o faʻatauga o fualaau faʻatau mo folafolaga mo le "toe faʻaleleia" (Moussawi et al., 2011). O loʻo faʻamalamalamaina e le au faʻataʻitaʻi o le HDAC lo latou tomai e faʻaleleia nisi o ituaiga o aʻoaʻoga, ma o le suʻesuʻega talu ai nei e mafai e le meaterate sodium ona faʻaaoga le faʻaaogaina o le CPP ma le toe faʻaleleia o le faʻamaʻiina o fualaau faʻasaina (Malvaez et al., 2010). O le isi laasaga taua o le a fesiligia le mafai gafatia o le HDAC e taofia ai le faʻaaogaina o le puleaina o le tagata lava ia, lea e sili atu ona faʻataʻitaʻi lelei ai le faʻaaogaina o fualaau oona i totonu o tagata. I le mea mulimuli, o le faailoagofieina o mea e faatonutonuina ai le maualuga o le faaaogaina o fualaau faasaina i luga o se synaptic (eg, vaivaiga faifaipea i le LTD faalagolago i le NAc) ma i luga o se vaega molemole (faataitaiga, auala faailoilo e aofia ai le miR-212 ma le MeCP2) tatou vavalalata i le malamalama i auala e faʻavae ai le suiga i mea ua fai ma vaisu (Hollander et al., 2010; Im et al., 2010; Kasanetz et al., 2010). O nei suʻesuʻega e faʻamaonia ai le taua o le suʻeina o fesuiaiga e le mafai ona faʻaaogaina e ala i le tuʻuina atu e le tagata lava ia o le puleaina o fualaau faʻasaina nai lo le faʻaaogaina o fualaau faasaina. O le agai i luma o le a taua tele mo nisi suʻesuʻega ina ia faʻaofiina nei faʻatonuga o le pulea o le tino e sili atu ona vavalalata i faʻataʻitaʻiga faʻapitoa o loʻo vaaia i tagata ua fai ma vaisu.

Feteenaʻiga o tului

Fai mai tusitala o le suʻesuʻega sa faia i le leai o soʻo se fefaʻatauaʻiga faʻapisinisi pe tau tupe e mafai ona avea o se feteenaʻiga e ono aʻafia ai.

mau faasino

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