Fa'aola-fa'aoso potentiation i excitatory synapses i le VTA

O se suʻesuʻega paionia a Ungless ma ana uo i totonu 2001 na faʻaalia ai o le tasi le faʻaalia i cocaine na mafua ai le faʻaleleia o le malosi o le synaptic i synapses faʻafiafia i luga o le VTA DA neurons pe a fuaina 24 h mulimuli ane i fasi faiʻai (Ungless et al., 2001). O lenei mea na fuaina o se faʻaopoopoga i le fua faatatau o AMPA-mediated excitatory postsynaptic currents (EPSCs) i luga ole NMDA-mediated EPSCs (faʻaigoaina ole AMPA/NMDA ratio). O le LTP na fa'aosoina e le eletise na fa'aalia na fa'apipi'iina i le fa'afiafiaina o le VTA synapses i isumu e togafitia i le koko ae na fa'aleleia le LTD. O nei faʻamatalaga faʻapea foʻi ma le tele o isi faʻataʻitaʻiga electrophysiological na faʻaalia ai o le suiga i le palasitika na matauina e mafai ona faʻasoa tutusa auala i le synaptically-evoked LTP (Ungless et al., 2001). Talu mai lena taimi na faʻaalia ai o le faʻaaogaina o isi vailaʻau o le faʻaleagaina e aofia ai le amphetamine, morphine, ethanol, nicotine, ma benzodiazepines e mafai foi ona faʻaosoina le faʻateleina o le malosi synaptic i le VTA, o se aʻafiaga e le o vaʻaia i vailaʻau faʻapitoa e leai se faʻaleagaina. (Saal et al., 2003; Gao et al., 2010; Tan et al., 2010). O lenei faʻamatalaga o loʻo faʻaalia ai le feʻaveaʻi o tali feaveaʻi i totonu o le VTA e vailaʻau faʻaleagaina uma ma tuʻuina atu se faʻaogaina o le neural e mafai ai ona faʻaosoina uluai neuroadaptations o vaisu.

O le aʻafiaga o le faʻaaogaina o fualaau faʻasaina i luga o le VTA synaptic plasticity e faʻaalia le tumau, e le itiiti ifo i le 5 ae itiiti ifo i le 10 aso ma ua faʻaalia e fetaui lelei ma le amataga o le atinaʻeina o amioga ae le o lona faʻaaliga. (Ungless et al., 2001; Saal et al., 2003; Borgland et al., 2004). Afai o le cocaine e pulea e le tagata lava ia, e ese le iʻuga ona o le palasitika i le VTA e faʻaauau pea ma e mafai ona iloa e oʻo lava i le 90 aso i le alu ese. (Chen et al., 2008).

O le malosi o le glutamatergic synapses i luga ole VTA DA sela e ono fesoʻotaʻi ma le gafatia o vailaʻau faʻaleagaina e faʻaleleia atili ai le DA i le NAc (Di Chiara ma Imperato, 1988) mand e mafai ona faʻatusalia le amataga o le aʻoaʻoina o taui "pathological" lea e tupu ai se "faʻailogaina" o faʻasalalauga faʻamalositino. O le mea moni, o le NMDA e faʻalagolago i le faʻaogaina o le malosi o le synaptic glutamatergic na lipotia i le VTA DA neurons i le taimi o le mauaina o se faʻasalalauga faʻamaonia (Stuber et al., 2008) ma talu ai nei na faʻamaonia ai o le cocaine e faʻateleina le faʻateleina o le AMPA / NMDA ratio o VTA neurons lea e faʻatino i le NAc e faʻafeagai ma le PFC (Lammel et al., 2011); ua faʻamautu lelei o le dopamine transmission i totonu o le NAc e taua tele mo le mauaina o se Pavlovian association (Kelley, 2004). O le mea lea, atonu o le faʻamalosia o le VTA DA neurons e mafai ona faʻatusalia ai neural coding e tutusa ma le LTP, atonu o se faʻagasologa o aʻoaʻoga faʻapitoa, lea e ono manaʻomia mo le vave faʻaosoina o le koko ma e iai le malosi e faʻaosoina ai fetuunaiga umi e faʻavae ai vaisu, e ui lava e le o faʻatusalia le setete o vaisu lava ia. E pei ona fautuaina e isi, atonu o fualaau oona fai ma vaisu e faʻapipiʻi le faiʻai faʻasologa o taui e "le aʻoaʻoina" le taua o se vailaʻau i le tino. (Kauer ma Malenka, 2007).

Ole afuaga ole su'esu'ega ole glutamatergic ile VTA o lo'o a'afia ile palasiti fa'aosoina fualaau fa'asaina e tumau pea e fa'amalamalama atoatoa. O se suʻesuʻega e tasi na faʻaalia ai o le VTA glutamatergic synapses e faʻatatau i faʻataʻitaʻiga mai le VTA lava ia ma le pedunculopontine nucleus (PPN) o loʻo faʻaalia ai le faʻaleleia atili o le cocaine ae naʻo synapses e maua mai faʻaoga mai PPN afferents e faʻamalosia i le Δ⁹-tetrahydrocannabinol (THC) (Lelei ma Lupica, 2010). O le mea lea, e foliga mai o le glutamatergic afferents faapitoa o loʻo aʻafia i vailaʻau faʻamalosi malosi e mafai ona fesuisuiaʻi e tusa ai ma le vailaʻau o loʻo fesiligia ma e mafai foi ona avea ma tulaga faʻapitoa e masani ai i vailaʻau uma e faʻaalia ai le palasitika excitatory i le VTA; o le mea mulimuli e le'i fuafuaina. Te maua e le VTA le tele o suʻesuʻega mai le tele o faiʻai e aofia ai le PFC, amygdala ma le subthalamic nucleus (Geisler ma Wise, 2008), o le tele o ia mea na faʻaalia e aʻafia ai le paʻu o le VTA DA neurons (Grillner ma Mercuri, 2002). O suʻesuʻega i le lumanaʻi e faʻaogaina ai auala faʻapitoa e mafai ona fesoasoani i le fuafuaina o faʻamatalaga patino e mafua ai le malosi o fualaau faasaina i VTA synapses na matauina i le tali atu i vailaʻau eseese o le faʻaleagaina, ma faʻamalamalamaina ai le natura tonu o lenei neuroadaptation.

Mechanisms o loʻo faʻavaeina le vailaʻau faʻapipiʻi synaptic plasticity i le synapse faʻafiafia i le VTA

E pei o le LTP eletise i totonu ole midbrain DA neurons o le faateleina o le malosi synaptic i le VTA faʻaosoina e le cocaine ma le nicotine ua faʻaalia fa'alagolago ile fa'agaoioiga ole NMDA (Bonci ma Malenka, 1999; Unless et al., 2001; Mao et al., 2011). I le eseesega, o le tausiga o le cocaine-evoked potentiation na faʻaalia talu ai nei e manaʻomia ai le gaioiga o le protein kinase Mζ (Ho et al., 2012), o se protein kinase C (PKC) faʻaogaina faʻapitoa, ae o le LTP faʻalagolago i le taimi i VTA DA neu o isumu e leai ni fualaau faʻasaina e faʻalagolago i faʻaoga masani PKC (Luu ma Malenka, 2008). I le tulaga o le nicotine o le VTA synaptic potentiation e manaʻomia ai le faʻamalosi o DA neurons faʻasalalau e somatodendritic α4β2 nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) (Mao et al., 2011). O le faʻatupuina o le Nicotine o le faʻauluina o le glutamate presynaptic e fesoasoani foi i le faʻaogaina o lenei palasitika synaptic faapitoa, atonu e ala i le faʻateleina o le faʻagaoioia o le NMDA receptors (Mao et al., 2011).

E sili atu le tele o mea e iloa e uiga i faiga o loʻo i lalo ole cocaine-evoked synaptic plasticity nai lo le palasitika faʻavae e faʻaosoina e isi vailaʻau faʻaleagaina. O le faʻaogaina o le cocaine i fasipepa ogatotonu e mafua ai le faʻamalosia o le faʻasalalauga o le NMDA i totonu o minute ma e fuafua e ala i le faʻaofiina o NMDARs o loʻo i ai NR2B i totonu o synapses e ala i se masini e manaʻomia ai le faʻagaoioia o le D.₅ talipupuni ma le fa'aogaina o polotini fou (Schilstrom et al., 2006; Argilli et al., 2008). O le Orexin A ua faʻaalia foi e manaʻomia mo le faʻapipiʻiina vave o le cocaine o le NR2B-o loʻo i ai faʻamaumauga ma faʻateleina AMPA / NMDA ratios; e tusa ai ma le orexin₁ O le tagata faʻafefe tali SB334867 ua faʻaalia e puipuia ai le atinaʻeina o le faʻalogoina i cocaine (Borgland et al., 2006). I le faaopoopo atu i suiga i le NMDA receptor subunit expression, o le faateleina o le maualuga o le GluR1-containing (GluR2-lacking) AMPA receptors i synapses ua matauina i le taimi lava e 3 itula ina ua maeʻa le faʻaalia o cocaine.e (Argilli et al., 2008). O lenei faʻamatalaga tuʻufaʻatasia ma isi faʻamaoniga lata mai ua taʻitaʻia ai le manatu e faʻapea o le faʻapipiʻiina o le synaptic o le maualuga o le GluR2-leai o le talipupuni e fesoasoani i le faʻaalia o le cocaine-induced synaptic potentiation i le VTA (Dong et al., 2004; Bellone ma Luscher, 2006; Mameli et al., 2007; Brown et al., 2010; Mameli et al., 2011), mo iloiloga va'ai (Kauer ma Malenka, 2007; Wolf ma Tseng, 2012). O lenei faʻaofiina o le GluR2-leai le AMPA e faʻaogaina e faʻalagolago i le NMDA faʻafeiloaʻi faʻasalalauga i le VTA DA neurons talu ai e le o iai i isumu e leai ni faʻaoga NMDA i totonu o DA neurons (Engblom et al., 2008; Mameli et al., 2009). O aʻuO le tu'uina atu o GluR2-leai le AMPA talitali e taua tele ona e iai a latou mea fa'apitoa; o latou o le calcium permeable, e sili atu le faʻaogaina o le alalaupapa tasi nai lo le GluR2-o loʻo i ai faʻamaumauga, ma o lea e iai le malosi tele e suia ai le faʻasalalauga synaptic. (Isaac et al., 2007). O le mea lea, o le faʻaofiina o le GluR2-leai le AMPA receptors i le VTA o loʻo faʻatusalia ai se faiga e mafai ai e fualaau faʻasaina ona faʻavaveina suiga palasitika o loʻo faʻavaeina ai le amataga o le faʻaaogaina o fualaau faasaina..

O le faʻaofiina o le GluR2-leai le AMPA receptors i VTA excitatory synapses ua faʻaalia nei e tupu i le tali atu i le faʻaaogaina o vailaʻau mai le tele o vasega e pei o le nicotine ma le morphine faʻapea foʻi ma luga o le optogenetic activation o DA VTA neurons (Brown et al., 2010). Tua mafua ai le talosaga e faapea o le faaofiina o le calcium-permeable GluR2-leai le AMPA receptors e fai ma sui o se faiga lautele lea e mafai ona faavae ai le malosi o fualaau faasaina o VTA synapses (Brown et al., 2010), e ui o faʻamaumauga mo amphetamine e le o ogatasi ma lenei manatu (Faleiro et al., 2004). E le gata i lea, talu ai o loʻo faʻasaʻo totonu le GluR2-leai o le AMPA ma faʻapena ona laʻititi laʻititi i le + 40 mV, o latou faʻaofiina naʻo latou e le mafai ona faʻamatalaina le faʻatupuina o vailaʻau i le AMPA / NMDA ratios. O se suʻesuʻega talu ai nei na fuaina ai tali faʻatasi synaptic na faʻaalia e se puna glutamate maualuga (lua-photon photolysis o le caged glutamate) na faʻaalia, nai lo le faʻaopoopoga i le aʻafiaina o le AMPA receptor-mediated EPSCs, o le faʻaalia o le cocaine na faʻaitiitia ai foi le NMDA e faʻasalalau-mediated EPSCs (Mameli ma et. al., 2011), ma fa'apea ona maua ai se faiga e mafai ai ona fa'atuputeleina fa'atatau AMPA/NMDA i lenei fa'aaliga (e ala i le fa'aitiitia o le fa'atatau o le fua). E le'i su'esu'eina lenei mea ma isi vaila'au o le fa'aleagaina.

O le fesuiaiga o fualaau faasaina o GluR2-o loʻo i ai ma GluR2-leai ni faʻafeiloaʻi AMPA e mafai ona fesuiaʻi e ala i le faʻagaoioia o mGluR1 faʻafeiloaʻi i le VTA (Bellone ma Luscher, 2006; Mameli et al., 2007). O le mea lea, mGluR1-mediated exchange of AMPA receptors e maua ai se masini e mafai ona faʻamatalaina pe aisea e le tumau ai le malosi o vailaʻau o VTA synapses i le natura, tumau 5 ae le o 10 aso (Ungless et al., 2001; Mameli et al., 2007). O le mea moni, afai o le mGluR1 galue i le VTA e faʻaititia i le 24 h aʻo leʻi faia le cocaine ona faʻaauauina lea o le faʻasaʻo i totonu o le cocaine i tua atu o aso 7 (Mameli et al., 2007, 2009). O le mea lea e tasi le faʻamatalaga talafeagai mo le mafuaʻaga e faʻaauau ai le faʻamalosia o le synaptic i le VTA pe a maeʻa le puleaina e le tagata lava ia o cocaine (e le pei o le mulimuli i le pulega e le o faʻalavelave) e mafai ona avea le puleaina o le cocaine e mafua ai le atuatuvale o le mGluR1 faailo i le VTA.

Fua'au fa'aoso-fa'aoso palasitika synaptic i synapses inhibitory i le VTA

Excitatory synapses e le na o le pau lea o le ituaiga o synapse i le VTA DA neurons e aʻafia i le le faʻaaogaina o vailaʻau faʻaleagaina. O faʻalavelave faʻalavelave i le VTA e iai foʻi se sao taua i le puleaina o le fua o le afi o DA neurons, ma o le palasitika i le GABAergic synapses e iai le malosi e faʻamalosia ai le faʻasalalauga a le DA. O le mea moni, cocaine, morphine ma ethanol e mafai uma ona aʻafia ai le palasitika synaptic inhibitory i le VTA (Melis et al., 2002; Liu et al., 2005; Nugent et al., 2007). Fa'aalia fa'afia cocaine i vivo mo le 5-7 aso e mafua ai le faʻaitiitia o amplitudes o GABA-mediated synaptic currents, faʻapea ona faʻafaigofieina le faʻaogaina o le LTP i sela VTA e ala i le faʻaitiitia o le malosi ole GABAergic inhibition (Liu et al., 2005). O suʻesuʻega mulimuli ane e faʻaalia ai le faiga o lenei faʻalavelave endocannabinoid-faalagolago LTD i GABAergic synapses e aofia ai le faʻagaoioia o ERK1 / 2 (Pan et al., 2008, 2011). GABA_A faʻapipiʻi faʻafesoʻotaʻi i luga o le VTA dopamine neurons o loʻo faʻaalia foi le malosi o le LTP faʻalagolago i le NMDA (faʻaigoaina LTP._Kipea) i le tali atu i le faʻaosofia maualuga (Nugent et al., 2007). O lenei LTP_Kipea e to'esea i fasi VTA 2 ma/po'o le 24 itula mulimuli ane i vivo pulega o morphine, nicotine, cocaine poʻo le ethanol (Nugent et al., 2007; Guan ma outou, 2010; Niehaus et al., 2010). I le tulaga ole ethanol ole puipuiga ole LTP_Kipea o loʻo faʻatalanoaina e le μ-opioid receptor (Guan ma Ye, 2010) Faatasi ai ma le malosi o le synaptic i synapses excitatory, o lenei leiloa o le LTP_Kipea e tatau ona faʻateleina le sasaina o le VTA DA neurons pe a uma ona faʻaalia fualaau.

Ua fa'aalia talu ai nei e a'afia ai vaila'au o le fa'aleagaina o le GABA lemu. O lea e lava le fua e tasi o le methamphetamine poʻo le cocaine e faʻavaivaia ai le malosi o le GABA_B talitali e pulea VTA GABA neuron fana pe a fuaina ex vivo 24 itula mulimuli ane (Padgett et al., 2012). O le gau o le methamphetamine e mafua mai i le faʻaitiitia o le GABA._B receptor-G protein-fesoʻotaʻi i totonu-faʻasaʻoina ala o le potassium (GIRK), ona o suiga i le fefaʻatauaʻiga o porotini, ma o loʻo faʻatasi ma se faʻaititia tele o le lagona o le presynaptic GABA._B tali i totonu GABA neurons o le VTA. E le pei o aʻafiaga faʻaosoina ile GABA_A synapses lenei atuatuvalega o le GABA_BO faʻailoga R-GIRK e faʻaauau pea mo aso pe a uma le tui (Padgett et al., 2012).

Fa'atasiga fa'aamioga ole malosi fa'atupu vaila'au ile sela VTA DA

E pei ona taʻua muamua, o le aʻafiaga o le faʻaaogaina o fualaau faasaina i luga o le synaptic plasticity i VTA DA neurons e faʻaalia le tumau, e le itiiti ifo i le 5 ae itiiti ifo i le 10 aso ma ua faʻaalia e fetaui lelei ma le amataga o le atinaʻeina o amioga faʻaalia ae le o lona faʻaaliga. (Ungless et al., 2001; Saal et al., 2003; Borgland et al., 2004). I le lagolagoina o le manatu e faapea o le malosi o fualaau faasaina o le VTA synapses o loʻo faʻaalia ai le faʻaogaina o le faʻaogaina o amioga, faʻaititia le pulega o le intra-VTA o le glutamate antagonists, ma le faʻaogaina o le GluR1 i luga ole tulafono faatonutonu e faʻaleleia ai le locomotor sensitizing meatotino o vailaʻau (Carlezon et al., 1997; Carlezon ma Nestler, 2002). O faʻamaoniga malosi o le NR2A- ma le B-o loʻo aofia ai le faʻaogaina o le NMDA o loʻo tuʻuina mai e ala i le matauina o le faʻamaʻiina o vailaʻau faʻasaina e taofia uma ai le atinaʻeina o le faʻalogo ma le faʻateleina o le cocaine i le AMPA / NMDA ratios (Schumann et al., 2009). Ae ui i lea, o isumu ma le tapeina o le NR1 poʻo le GluR1 (filifili i le midbrain DA neurons) poʻo le faʻamalo ole GluR1 i le lalolagi atoa o loʻo faʻaalia ai le faʻaogaina o amioga ma faʻaalia ai le faʻaleagaina o le AMPA i le maeʻa o togafitiga cocaine (Dong et al., 2004; Engblom et al., 2008). O se faʻaopoopoga faʻaopoopo e tuʻuina atu e ala i le matauina o le CPP ma le faʻaogaina o le locomotor e le o iai i le GluR1 knockout mice (Dong et al., 2004) ma le faʻaumatia o le cocaine CPP e le o iai i isumu ma le GluR1 tapeina e faʻatatau i le midbrain DA neurons (Engblom et al., 2008), ae i le NR1 knockout mice toe faʻaleleia le cocaine CPP ma le faʻaalia o amioga faʻaalia ua faʻaitiitia (Engblom et al., 2008; Zweifel et al., 2008). O le mea lea, e oʻo lava i le faʻamaonia o taui tau atinaʻe i mutant mutant ma / poʻo le le atoatoa o le tapeina, e mafai ona faʻamavaeina le faʻagasologa o le neural e pulea ai le malosi o le DA neurons ma le faʻalauiloaina o amioga. Ae atonu o le malosi o VTA synapses e mafai ona saofagā i le tuʻuina atu o le faʻamalosi salience i faʻamatalaga e fesoʻotaʻi ma vailaʻau.

O le fuaina o suiga ole synaptic pe a mae'a le fa'atonuina o fualaau fa'asaina e fa'atapula'aina e tusa ai ma le fa'ailoaina o le tulaga moni o fa'ama'i o vaisu. E sili atu le talafeagai i le tulaga o le tagata o suʻesuʻega lea e fuaina ai suiga i le palasitika synaptic pe a maeʻa le faʻatonuina o vailaʻau faʻataʻitaʻiga, pulega faʻapitoa. I lenei itu, o le faʻamalosia o le faʻamalosia o le VTA DA sela e faʻaosoina e le pulea e le tagata lava ia o cocaine e tulaga ese lava, e tumau 3 masina i le faʻasaʻoina ma faʻaalia e teteʻe i aʻoaʻoga faʻaumatia (Chen et al., 2008). O le mea lea, e ui lava na muai fuafuaina e avea o se mea e le tumau, e foliga mai o le vailaʻau faʻamalosi i totonu o le VTA e iai le malosi e tumau ai, e faʻaalia ai o le auala o le pulega (contingent versus non-contingent) o se mea taua tele o lona umi. . E lagolagoina lenei mea i le matauina o pulega amo i lenei suʻesuʻega e leʻi faʻaalia se faʻaopoopoga tutusa i le AMPA / NMDA ratio; Fai mai o le a'oa'oina lea o le fa'ailoilo-taui po'o le fa'atinoga-iuga o le asosi lea o lo'o fa'aosoina ai le palasitika. I se faʻatusatusaga, o le puleaina e le tagata lava ia o meaʻai poʻo le sucrose i lalo o faʻamaufaʻailoga tutusa e maua ai le faʻatupulaia o le AMPA / NMDA ratios e faʻaauau pea mo le 7 ae le o le 21 aso i le faʻasaʻoina, faʻaalia e le tumau pe a faʻatusatusa i le mea na aʻafia e cocaine (Chen et al., 2008). O le leai o se faʻaauauina o meaʻai e faʻaosoina meaʻai e faʻaalia ai o le suiga i le malosi o le synaptic e faʻaosoina e le cocaine e le naʻo se faʻataʻitaʻiga o meafaifaʻaili poʻo faʻataʻitaʻiga o aʻoaʻoga faʻataʻitaʻiga o loʻo aʻafia i le faʻaogaina o le tagata lava ia. taʻitasi, ae o se a'afiaga fa'apitoa i vaila'au e mafai ona fa'atusalia ai se fa'amalosia fa'ama'i o fa'alāpotopotoga fa'ailoilo. E pei ona taʻua muamua, o faʻamatalaga o loʻo valoia taui ua maua foi e mafua ai le faʻatupulaia o le AMPA / NMDA ratios i le VTA, e ui lava e le o faʻaauau, lagolagoina se matafaioi mo lenei suiga o le faʻaogaina o le synaptic galuega i le aʻoaʻoina o taui (Stuber et al., 2008).

O le mea e malie ai, o le tele o le faʻateleina o le AMPA / NMDA ratio e tutusa e tusa lava po o le a le numera o tui (tasi vs. tele), fa'atonuga o le pulega (content vs non-contingent), ma le umi o le avanoa (fa'atapula'a le avanoa vs. avanoa lautele) (Borgland et al., 2004; Chen et al., 2008; Mameli et al., 2009). O loʻo faʻaalia ai o le siʻitia o le AMPA / NMDA ratio o loʻo matauina i totonu o le VTA DA o se mea e mafai ona faʻatagaina, atonu o le faʻailogaina o le "salience" e ese mai i le faʻaalia o se amataga o le neuropathology autu lea e ono faateleina pe a faʻaauau pea le faʻaalia.

Palasitika fa'aoso fa'ama'i fa'asaina i synapses fa'afiafia i le NAc

E le pei o le VTA o le tui tasi cocaine e le mafua ai le faateleina o le malosi o le synaptic i le NAc pe a fuaina 24 h mulimuli ane. (Tomas et al., 2001; Kourrich et al., 2007). O lenei fa'amatalaga ma le fa'asologa o taimi e soso'o ai ma le fa'atonuina ma le fa'aui i tua oo loʻo faʻaalia ai o le palasitika faʻaosoina fualaau faasaina i le NAc e matua ese lava mai le mea na matauina i le VTA. Ioe, pe a faʻaauau tui o cocaine (ina ia faʻaosofia ai le faʻaalia o amioga), o le faʻaitiitia o le AMPA / NMDA ratio e matauina i le NAc shell synapses pe a fua i le 24 h pe a maeʻa le pulega mulimuli.n (Kourrich et al., 2007). O lenei synaptic depression mai le cocaine faifaipea e foliga mai e fesoʻotaʻi ma palasitika i le VTA; i luga o le faʻalavelave faʻalavelave o le mGluR1 galuega i le VTA e naʻo le tasi le tui o cocaine e manaʻomia e mafua ai lenei lava faʻafitauli o NAc synapses (Mameli et al., 2009). Tna tusia e tusitala o lenei suʻesuʻega o loʻo faʻapea o le faʻaleleia atili o le fiafia o VTA faʻataʻitaʻiga e mafai ona faafaigofieina le tuʻuina atu faʻafuaseʻi o le DA ma le glutamate i le NAc e ala i le faʻaleleia atili o le DA.. O lenei mea e mafai ona suia ai le faʻailoga mo le faʻaogaina o le palasitika i le lotoifale i le NAc e ala i le aʻafiaina o le faʻaogaina o le matagaluega poʻo le tuʻufaʻatasia o faiga faʻailoga intracellular (Mameli et al., 2009).

Le taua tele o le faʻavaivaia o le NAc synapses i le taimi o le faʻamavaeina e le o manino i lenei laasaga. O se tasi o faʻamatalaga atonu o le atuatuvale o NAc medium spiny neurons (MSNs) e faʻaitiitia ai le latou tali atu i mea faʻalenatura tauia, ma o le mea lea e saofagā ai i le anhedonia na oʻo i le taimi o le alu ese. E mafai foʻi ona faʻapea o le faʻaititia o loʻo matauina i le AMPA / NMDA ratio e mafai ona mafua mai i le faʻaofiina o le membrane o le NR2B-o loʻo i ai le NMDA receptors (ma faʻateleina ai le denominator o le fua faatatau) e pei ona maua ai ni synapses lemu fou i totonu o le atigi NAc i luga o le faʻaalia o cocaine. (Huang et al., 2009). Synapses lemu glutamatergic, lea e faʻaalia ai le faʻaogaina o le NMDA i le leai o se AMPA e fesoʻotaʻi faʻatasi, e manatu e maua le malosi faʻateleina e faʻamalosia ai le faʻasalalauga faʻasalalau (Isaac et al., 1995). O le taimi lava e gaosia ai, o nei synapses lemu e mafai ona faafaigofieina le faʻafaigaluegaina o talitali AMPA ma faʻaleleia ai le faʻasalalauga synaptic excitatory. O lenei mea e maua ai se auala e mafai ai ona faʻamatalaina le faʻatuputeleina o le maualuga o le maualuga o le AMPA faʻafeiloaʻi ma le AMPAR / NMDAR fua faatatau mulimuli ane na matauina i le NAc i le taimi o le faʻamavaeina. (Boudreau ma Wolf, 2005; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al., 2007; Conrad et al., 2008). NR2B-o loʻo i ai le NMDA receptors i le NAc e mafai foʻi ona aʻafia i le faʻavaeina o faʻasalalauga faʻasalalauga e pei o le siRNA knockdown o lenei vaega laiti e taofia ai le morphine CPP i isumu ae le o le faʻaalia o amioga (Kao et al., 2011).

E le pei o le cocaine, o le faʻaauau pea o le faʻaalia o le ethanol e mafua ai le faʻamalosia o synapses e tali atu ai i se faʻasalalauga faʻaosofia muamua a le LTD pe a fuaina 24 h pe a uma le faʻaaliga mulimuli (Jeanes et al., 2011). O lenei malosi faʻalagolago i le NMDA e le tumau pe a maeʻa le isi 48 itula o le faʻauʻuina ua faʻaumatia ma e le mafai ona faʻaosofia le LTP poʻo le LTD (Jeanes et al., 2011). Ua faʻamatalaina e le au tusitala ia suiga tetele i le NAc plasticity o se faʻamaoniga o le taua tele o lenei faagasologa i le neuroadaptations ethanol-induced. E le gata i lea, e le pei o psychostimulants, ethanol e mafai ona galue i le NMDA receptors o lea e iai le malosi e faʻaoso saʻo ai le faʻailoga glutamatergic.

Synaptic potentiation na matauina i le NAc ina ua maeʻa se vaitaimi o le faaui i tua

I le faʻatusatusaina o le atuatuvale na matauina i le taimi o le toesea, o le malosi o le NAc shell synapses e matauina pe a uma le 10-14 aso o le alu ese mai le cocaine faifaipea poʻo le morphine pulega (Kourrich et al., 2007; Wu et al., 2012). E le gata i lea, a maeʻa le 7 aso o le alu ese mai se tasi o le pulega o cocaine, o le faateleina o le maualuga o mEPSCs faapea foi ma le leiloa o le LTP e mafua mai i le maualuga o le faaosofiaga (HFS) o loʻo maua i totonu uma ma atigi NAc neurons faʻaalia le dopamine D.₁ talitali (Pascoli et al., 2012). To lona suiga i le gafatia e faʻaosofia ai le synaptic plasticity e taʻua o le metaplasticity. O loʻo matauina foi le metaplasticity faʻaosoina i le cocaine pe a maeʻa le alu ese mai le puleaina o le cocaine. O le mea lea, o isumu e maua e le tagata lava ia cocaine sosoo ai ma le 3 vaiaso o le faʻaumatia poʻo le faʻasaʻo faʻaalia se faailoga i vivo faaletonu i le gafatia e atiaʻe le LTP i le NAc autu pe a uma le faʻaosofia o le PFC. O lenei faʻamatalaga na faʻatasi ma se suiga i le agavale i totonu o le faʻaogaina-output curve o loʻo fautua mai ai le malosi o le fEPSP amplitude (Moussawi et al., 2009). O le faʻamalosia o le NAc synapses o loʻo matauina foi i le tulaga o le faateleina o le AMPA-mediated currents pe a maeʻa se vaitaimi umi o le faʻasaʻo pe a uma le pulea e le tagata lava ia (Conrad et al., 2008). Faʻatasi, o nei faʻamatalaga o loʻo fautua mai ai o le synaptic potentiation i le NAc e atiaʻe pe o se galuega o le umi o le faʻamavaeina, poʻo se galuega o le taimi talu mai le pulega muamua o cocaine. O se suʻesuʻega talu ai nei o loʻo lagolagoina le faʻamatalaga mulimuli e pei o faʻaopoopoga tutusa i le taimi o mEPSC na matauina i le D.₁ faʻaalia-faʻaalia MSNs i isumu e ui lava i le toesea poʻo le i ai o se taimi faʻamavae umi pe a maeʻa le faʻaaogaina o cocaine (Dobi et al., 2011). O le mea lea, e foliga mai o mea tutupu e oʻo atu ai i suiga i le glutamatergic transmission i le NAc e umi se taimi e atiaʻe ai.

O le sao o vaega faʻapitoa ole AMPA e faʻafeiloaʻi i lenei suiga e fesuisuiaʻi e tusa ai ma le tulaga o le faaui i tua ma le auala o le pulega; 10-21 aso talu ona alu ese mai le faʻaogaina ma le pulea e le tagata lava ia GluR2 o loʻo iai faʻamaʻi AMPA e foliga mai e nafa ma suiga i le AMPA. (Boudreau ma Wolf, 2005; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al., 2007; Ferrario et al., 2010) ae i tua atu o 21 aso GluR2-leai le AMPA faʻafeiloaʻi e faʻaopoopoina i synapses. O le suʻesuʻega mulimuli e foliga mai e naʻo le mataupu pe a faʻaaogaina e le tagata lava ia cocaine (Conrad et al., 2008; McCutcheon et al., 2011), ae vaai (Mameli et al., 2009). Talu ai ona o le faʻateleina o le faʻaogaina o le GluR2-leai le AMPA, atonu o le latou faʻaofiina e tupu i le tali atu i le atuatuvale o le NAc synapses e mafua mai i le cocaine self-administration, ma mafua ai le faateleina o le tali atu a le MSN i mea faʻafiafia e faʻaosofia ai le suʻeina o koko i le lumanaʻi. O le mea moni, o le polokaina o GluR2-leai le AMPA talipupuni i le NAc e taofia ai le faʻaalia o le suʻeina o cocaine faʻaosoina (Conrad et al., 2008), ma o le suʻesuʻeina o cocaine e faʻaosoina e le AMPA poʻo le cocaine e poloka foi e tui o le antisense oligonucleotides o GluR1 mRNA i totonu o le NAc (Ping et al., 2008).

Lu'itau vaila'au pe a uma ona ave'esea e toe fa'afo'i ai le malosi o le synaptic i le atuatuvale

O le faateleina o le malosi o le synaptic ma le faʻaalia o luga ole AMPA receptor subunits e faʻaosoina e cocaine i le NAc pe a maeʻa le faʻamavaeina mai le pulega e le faʻasalaina e mulimuli ane toe fesuiaʻi i luga o le faʻaogaina o isi tui koko (toe luʻitau) (Thomas et al., 2001; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al., 2007; Ferrario et al., 2010). O le mea lea, o le atuatuvale o le synaptic ua toe matauina i le atigi NAc pe a fuaina 24 h pe a maeʻa lenei tui koko (Thomas et al., 2001), e ui ina vaʻai (Pascoli et al., 2012). O le amio lea e foliga mai e fetaui lelei ma le faʻaalia o le lagona, ma i le tulaga o le amphetamine a itiiti mai, ua faʻaalia o le clathrin-mediated ma faʻalagolago i le GluR2-faʻalagolago endocytosis o postsynaptic AMPA receptors (Brebner et al., 2005). O le faʻaitiitia o le faʻaalia o luga ole AMPA faʻafeiloaʻi pe a maeʻa le luʻitau cocaine e le tumau ona o totonu ole 7 aso e toe faʻaleleia ai le faʻaaliga i tulaga faʻatusatusa i isumu e leʻi faʻafefeteina cocaine (Ferrario et al., 2010). E pei o lea, e foliga mai o le talaʻaga o le faʻaalia ma le faʻamavaeina o cocaine e mafai ona suia le itu o le synaptic plasticity i le NAc.

O se sootaga tuusaʻo na faia talu ai nei i le va o le malosi o cortico-accumbal synapses ile D₁ sela lelei talitali pe a mae'a aso 7 fa'amuta ma fa'aalia le fa'alogoina. E pei ona taʻua muamua, pe a maeʻa le 7 aso le alu ese mai se tasi o le pulega o cocaine, o nei synapses e maua e faʻamalosia i totonu uma ma le atigi (e pei ona fuaina i le faateleina o le mEPSC amplitude) ma le LTP faʻaosoina e le HFS ua faʻaititia. Le mea lava e tasi e leʻi maua mo synapses ile D₂ sela talileleia (Pascoli et al., 2012). Pe a fesuiai optogenetically i vivo e ala i se maliega ua iloa e faʻaosofia ai le LTD, cortico-accumbal synapses ile D₁-receptor lelei sela faʻaalia faʻaititia mEPSCs ma le faʻaalia o le locomotor sensitization na taofia. O le mea taua, o le gafatia o le HFS e faʻaosofia ai le LTP na toe faʻafoʻisia i nei neu (Pascoli et al., 2012), faʻapea ona faʻaalia se fesoʻotaʻiga tuusaʻo i le va o lenei fetuunaiga faʻapitoa i le cortico-accumbal synapses ma le faʻaalia o le lagona i cocaine.

Fa'amatalaga fa'aliliuga

O mea fa'aupuga o polotini ia e fusifusia i fa'asologa DNA fa'apitoa e fa'atonutonu ai le fa'aliliuina o kenera e ala i le fegalegaleai ma le RNA polymerase II fa'alavelave (Mitchell ma Tjian, 1989). E mafai ona fa'aosoina pe fa'asa'o mea fa'aliliu i le tali atu i le fa'atupuina o le si'osi'omaga, e i'u ai i suiga i le fa'aaliga o le kenera ma i'u ai i le galuega fa'akomupiuta. O le tele o faʻamatalaga faʻamatalaga ua faʻamaonia mo a latou matafaioi i le tagofia o mea ua fai ma vaisu ona o latou faʻaaliga ma le faʻagaoioia o loʻo faʻatonutonuina i le auala mesocorticolimbic pe a faʻaalia i fualaau faʻaleagaina. O le ΔFosB o se tasi o faʻamatalaga tusitusia na faʻapitoa ona faʻatatau ona o lona tulaga le masani ai. O le ΔFosB o se mea faʻapipiʻi vavae ese o le FosB gene, ma e faʻasoa faʻatasi ma isi tagata o le aiga Fos e aofia ai c-Fos, FosB, Fra1, ma Fra2 lea e heterodimerise uma ma Jun family proteins (c-Jun, JunB, poʻo JunD) e fausia. activator protein-1 (AP-1) transcription mea (Morgan ma Curran, 1995). O isi tagata o le aiga o Fos e vave ona faʻaosoina i totonu o le striatum e tali atu ai i le faʻatonuina o le psychostimulants, peitaʻi ona o lo latou le mautu o lenei faʻamatalaga e le tumau ma toe foʻi i tulaga basal i totonu o itula (Graybiel et al., 1990; Young et al., 1991; Faamoemoe ma al., 1992). I le isi itu, o le ΔFosB e faʻaputuina i le striatum pe a maeʻa le faʻaaogaina o fualaau faasaina, ma o lona faʻaaliga e faʻaauau pea mo ni nai vaiaso pe a maeʻa faʻamaʻi faʻamaʻi (Hope et al., 1994; Nye et al., 1995; Nye ma Nestler, 1996; Pich et al., 1997; Muller ma Unterwald, 2005; McDaid et al., 2006). O fa'amaumauga mai fa'ata'ita'iga fa'ata'ita'iga e lagolagoina ai se sao mo le ΔFosB i nisi o a'afiaga tumau e tu'uina atu e vaila'au fa'aleagaina. O le faʻaalia o le ΔFosB i le striatum e mafua ai le faʻateleina o tali o locomotor i cocaine mataʻutia ma le tumau, ma faʻateleina ai mea faʻamalosia o cocaine ma morphine (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006), ae o le taofiofia o le ΔFosB e maua ai le faʻafeagai o aʻafiaga o amioga (Peakman et al., 2003). Ona o lona gafatia e faʻateleina ai le faʻaosofiaina o mea faʻamalosi o fualaau faʻaleagaina, o lenei faʻasologa o tusitusiga ua faʻatulagaina e fai ma sui o se "mole mole" lea e faafaigofie ai le suiga i vaisu (Nestler, 2008).

cAMP tali elemene-binding porotini (CREB) o se isi faʻamatalaga faʻamaufaʻailoga lea na taulaʻi i ai le tele o suʻesuʻega ona o lana matafaioi fuafuaina i vailaʻau faʻasaina (McPherson ma Lawrence, 2007). CREB o loʻo faʻaalia i soo se mea i totonu o le faiʻai, ma e mafai ona faʻagaoioia e le tele o auala faʻailoga intracellular lea e faʻaiʻu i lona phosphorylation i serine 133 (Mayr ma Montminy, 2001). Phosphorylated CREB (pCREB) e faʻaosofia ai le faʻafaigaluegaina o le CREB-binding protein (CBP) lea e faʻafaigofie ai le faʻaliliuina o kenera eseese i lalo (Arias et al., 1994). pCREB e vave ona faʻaosoina i totonu o le striatum pe a faʻaalia i psychostimulants (Konradi et al., 1994; Kano et al., 1995; Walters ma Blendy, 2001; Choe et al., 2002) ma o loʻo faʻamoemoeina e fai ma sui o se faʻaogaina o le homeostatic e teteʻe atu ai i le tali atu o amioga i fualaau faʻasaina (McClung ma Nestler, 2003; Dong et al., 2006). E tusa ai ma lenei mea, o le faʻaalia o le CREB i le atigi NAc e faʻaitiitia ai le tauia o le cocaine i totonu o se nofoaga e fiafia i ai (CPP), ae o le faʻafeagai o loʻo matauina i luga o le faʻasaina o le CREB i lenei itulagi (Carlezon et al., 1998; Pliakas et al., 2001). I se tulaga talitutusa, o le paʻu o le kenera poʻo le faʻasaina o le CREB i le pito i tua e tuʻuina atu ai le faʻalauteleina o le lagona i le locomotor faʻamalosia meatotino o psychostimulants, faʻaopoopo atili le lagolago i lenei manatu (Fasano et al., 2009; Madsen et al., 2012).

E ui o faʻamaumauga mai faʻataʻitaʻiga a le CPP e lagolagoina le manatu o le CREB o loʻo galue e fai ma sui le lelei o le taui o fualaau faasaina, e tusa ai ma le cocaine, atonu o se mea e sili atu. O le tele o suʻesuʻega e faʻaaoga ai auala eseese e suia ai le galuega a le CREB i le atigi NAc ua faʻaalia ai o le faʻasaina o le CREB e faʻaitiitia ai le faʻamalosia o cocaine i se faʻataʻitaʻiga o le pulega a le tagata lava ia (Choi et al., 2006; Green et al., 2010; Larson et al., 2011), ae o le cocaine faʻamalosia e faʻaleleia e le CREB overexpression i lenei itulagi (Larson et al., 2011). O nei suʻesuʻega eseese atonu e mafua mai i eseesega taua i le va o mea faigaluega ma Pavlovian faʻasologa faʻasologa faʻapea foʻi ma le ofo fua. vs. fa'atonuina o fualaau fa'asaina. O le CPP e aofia ai faʻagasologa o aʻoaʻoga faʻapitoa, ma e manatu o se fuataga le tuusaʻo o mea faʻapitoa o se vailaʻau nai lo le faʻamalosia o vailaʻau. taʻitasi (Bardo ma Bevins, 2000). O le puleaina o fualaau faasaina e mafai ona aʻafia i le tele o mea faʻalagona, ma le gafatia o le CREB gaioiga i le NAc e faʻaitiitia ai tali i faʻalavelave faʻalavelave (Barrot et al., 2002) ma faʻaitiitia ai amioga faʻavaivai (Pliakas et al., 2001) e mafai ona a'afia ai le tu'inanau e pulea e le tagata lava ia vaila'au. O le mea e malie ai, o le tapeina o le CREB mai le PFC e mafua ai le faʻaitiitia o le faʻaosofia e pulea e le tagata lava ia cocaine (McPherson et al., 2010), faʻaalia o le aʻafiaga o le CREB manipulation i luga o amioga e eseese foi mo vaega eseese o faiʻai. Atonu e le o se mea e ofo ai ona o le CREB transcriptome e matua ese lava e tusa ai ma le ituaiga sela (Cha-Molstad et al., 2004) ma o le mea lea e taua ai le faʻamaonia o suiga i le faʻaaliga o kenera o loʻo tupu i lalo o le CREB e saofagā i nei faʻailoga. O mea faʻalavelave atili o le matauina o le CREB i le atigi NAc e taua mo le CPP nicotine (Brunzell et al., 2009), o loʻo fautua mai ai o auala e faʻavae ai le taui o le nicotine e ese mai i latou o loʻo i lalo o le cocaine ma le morphine, lea e faʻaleleia uma e le CREB inhibition i le NAc shell (Carlezon et al., 1998; Pliakas et al., 2001; Barrot et al., 2002).

Epigenetic auala

Epigenetics o loʻo i ai le tele o faʻamatalaga, ae i le neuroscience e masani ona faʻamatalaina o suiga i le faʻaaliga o le kenera e tupu e ala i le faʻaogaina o le chromatin e le o mafua mai i suiga i le faʻasologa o DNA (McQuown ma Wood, 2010). Chromatin o loʻo faʻamatalaina le tulaga o le DNA pe a faʻapipiʻiina i totonu o le sela. O le iunite faʻavae toe fai o le chromatin o le nucleosome, lea e aofia ai le 147 paʻu faavae o DNA o loʻo afifi i se octamer e aofia ai paga o faʻasologa autu e fa (H2A, H2B, H3, ma H4) (Luger et al., 1997). O siʻusiʻu faʻamauina amino o nei faʻasologa autu e mafai ona oʻo i le tele o suiga mulimuli-faaliliu e aofia ai le acetylation, methylation, phosphorylation, ubiquitination, ma le sumoylation (Berger, 2007). O le faʻaopoopoga ma le aveesea o nei vaega galue mai siʻusiʻu histone o loʻo faʻatinoina e se numera tele o enzymes e suia ai histone, e aofia ai acetyltransferases, deacetylases, methyltransferases, demethylases, ma kinases (Kouzarides, 2007). O nei suiga faʻasolopito e faʻamaonia ai le faʻafaigaluegaina o mea faʻapipiʻi ma isi polotini o loʻo aʻafia i tulafono faatonutonu o tusitusiga, ma suia le chromatin conformation e faʻafaigofie ai le DNA i le masini transcriptional (Strahl ma Allis, 2000; Kouzarides, 2007; Taverna et al., 2007). Epigenetic mechanisms o lea e fai ma sui o se auala taua lea e mafai ai e faʻamalosi o le siʻosiʻomaga ona faʻatonutonu le faʻaalia o gene ma mulimuli ane amio.

Talu ai nei, o le suiga o le chromatin ua lauiloa o se masini taua e mafua ai suiga o fualaau faasaina i le palasitika ma amioga (Renthal ma Nestler, 2008; Bredy et al., 2010; McQuown ma Wood, 2010; Maze ma Nestler, 2011; Robison ma Nestler, 2011). O le faʻamaoniga muamua mo lenei mea na sau mai faʻataʻitaʻiga a Kumar ma ana paʻaga na faʻaaogaina le chromatin immunoprecipitation (ChIP) suʻega e faʻaalia ai o le cocaine e faʻaosoina suiga faʻasolopito i faʻasalalauga faʻapitoa i le striatum (Kumar et al., 2005). Aemaise lava, o le puleaina malosi o cocaine na mafua ai le H4 hyperacetylation o le cFos fa'alauiloa, ae o le pulega fa'aumiumi na mafua ai le H3 hyperacetylation o le BDNF ma Cdk5 tagata fa'alauiloa. O le acetylation o le histone e aofia ai le fesiitaiga o se vaega acetyl i le siʻusiʻu N-terminal autu o le histone, lea e faʻaitiitia ai le fesoʻotaʻiga eletise i le va o le histone ma le DNA leaga, ma faʻafaigofie ona maua e le transcriptional apparatus (Loidl, 1994). E ogatusa lea ma le malosi o cocaine e faʻateleina ai le faʻaalia o faʻamatalaga a le aiga o Fos (Graybiel et al., 1990; Young et al., 1991), ae o le BDNF ma le Cdk5 e faʻaosoina naʻo le faʻaalia masani (Bibb et al., 2001; Grimm et al., 2003).

E mafai fo'i ona maua fa'ata'ita'iga le tulaga o le histone deacetylase (HDAC), ma o nei vaila'au na fa'aaogaina e su'esu'e ai a'afiaga o le si'itia i le lalolagi atoa i le fa'a'ele'ele o le histone i luga o le tali atu i amioga i vaila'au fa'aleagaina. O le pulega faʻapitoa o le HDAC inhibitors e faʻateleina le faʻateleina o le hyperacetylation na matauina i le tali atu i cocaine i totonu o le striatum (Kumar et al., 2005), ma o lenei mea e faʻamalosia ai le faʻaogaina o le koko ma le taui o le cocaine (Kumar et al., 2005; Sun et al., 2008; Sanchis-Segura et al., 2009). HDAC inhibition e mafai foi ona faateleina le lagona o locomotor i ethanol ma morphine, ma faafaigofieina le morphine CPP (Sanchis-Segura et al., 2009), Ae ui i lea, ua maua foi le iniseti HDAC e puipuia ai le atinaʻeina o le faʻalogo i se faʻaaliga e tasi o le morphine (Jing et al., 2011), ma faʻaitiitia le faʻaosofia e pulea e le tagata lava ia cocaine (Romieu et al., 2008). O nei su'esu'ega e mafai ona atagia mai ai le eseesega i tulafono tau pulega, ma o le mea taua latou te fa'aalia ai e le mafai e le iniseti o le HDAC ona fa'atupu fa'aletonu tali fa'atatau ile vaila'au i tulaga uma.

Ona o lo latou faʻatagaina i luga o le faʻasologa o kenera, e mafai foi e le iniseti HDAC ona galue e faʻafaigofie nisi ituaiga o aʻoaʻoga (Bredy et al., 2007; Lattal et al., 2007). E leʻi leva talu ai nei na faʻaalia ai o le puleaina o se inhibitor HDAC pe a maeʻa ona toe faʻaalia i se siʻosiʻomaga faʻatasi muamua cocaine e mafai ona faʻafaigofieina le faʻaumatiaina o le cocaine-induced CPP, ma atonu e fesoʻotaʻi ma le faʻateleina o le H3 acetylation i le NAc (Malvaez et al., 2010). Infusion o le HDAC inhibitor suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) tuusao i totonu o le NAc i le taimi o le faʻatulagaina o le CPP e faʻateleina ai le taui o le cocaine (Renthal et al., 2007), e faʻaalia ai o le faʻasaina o le HDAC i lenei itulagi e mafai ona faʻafaigofie uma aʻoaʻoga faʻatatau i taui ma aʻoaʻoga faʻaumatia, e faʻatatau i le tala o loʻo faʻaaogaina ai le vailaʻau. O isi suʻesuʻega ua faʻaalia ai se matafaioi mo le HDAC5, ma le HDAC faʻapitoa na faʻaalia maualuga i le NAc i le faʻaogaina o le taui cocaine. O le pulega o Cocaine e faʻateleina le HDAC5 galuega e ala i le faʻatonutonuina o lona dephosphorylation ma mulimuli ane faʻaulufale mai faaniukilia, ma dephosphorylation o le HDAC5 i le NAc faʻaleagaina le atinaʻeina o le cocaine CPP (Taniguchi et al., 2012). E faʻapea foʻi, o le faʻaalia o le HDAC5 i le NAc i le taimi o le faʻatulagaina o le CPP e faʻaitiitia ai le taui o le cocaine, ma o lenei aafiaga e fesuiaʻi i luga o le faʻaalia o se mutant form of HDAC5 i le NAc (Renthal et al., 2007). E ono mafai e le HDAC5 ona faʻaaogaina nei aʻafiaga e ala i le faʻasaina o le faʻasologa o gene faʻaosoina vailaʻau e masani ona faʻateleina ai mea tauia o cocaine.

O suʻesuʻega lautele o le chromatin suiga o loʻo tupu i le NAc ona o le faʻaalia o le cocaine ua faʻaalia ai le tele o suiga o le chromatin i vaega faʻalauiloa o kenera i lalo o le CREB ma le ΔFosB (Renthal et al., 2009). O lenei auʻiliʻiliga na faʻaalia ai foi le faʻatonutonuina o le lua sirtuins, SIRT1 ma le SIRT2, o polotini ia o loʻo iai le gaioiga HDAC ma e mafai foi ona faʻaumatia isi polotini feaveaʻi (Denu, 2005). O le faʻaaogaina o le SIRT1 ma le SIRT2 e fesoʻotaʻi ma le faʻateleina o le H3 acetylation ma le faʻateleina o le fusifusia o le ΔFosB i latou faʻalauiloa gene, e faʻapea o latou o loʻo i lalo ifo o le ΔFosB (Renthal et al., 2009). O le tulafono faatonutonu a le SIRT1 ma le SIRT2 e manatu e iai le talafeagai o amioga; sirtuins fa'aitiitia le fa'afiafiaina o NAc MSNs i vitro, ma faʻamaʻi faʻamaʻi o sirtuins e faʻaitiitia ai le taui o le cocaine, ae o lo latou faʻagaoioia e faʻateleina ai le tauia o tali i cocaine (Renthal et al., 2009).

I le faʻaopoopoga i le galuega faʻatino mo HDACs, o suʻesuʻega faʻavae ua faʻaalia ai foi se matafaioi mo histone acetyltransferases (HATs) i le faʻatalanoaina o nisi o tali o amioga i vailaʻau o le faʻaleagaina. E le taumateina o le auala sili ona taua e mafai ai e le CBP ona faʻaleleia le faʻasologa o gene e ala mai i lana gaioiga HAT (Bannister ma Kouzarides, 1996), ma suʻesuʻega talu ai nei o loʻo aʻafia ai le gaioiga a le HAT a le CBP i nisi o suiga epigenetic e mafua mai i fualaau faʻasaina. I le tali atu i cocaine mataʻutia, ua faʻafaigaluegaina le CBP i le FosB fa'aosoina lea e fa'ameamea ai le histone H4 ma fa'ateleina le fa'aaliga o FosB (Levine et al., 2005). I isumu e le lava mo le CBP, itiiti le CBP e faʻafaigaluegaina i le faʻalauiloaina e mafua ai le faʻaitiitia o le faʻamaʻi faʻamaʻi ma le faʻaaliga FosB. E fetaui foi lenei ma le itiiti ifo o le faaputuputuina o le ΔFosB i le striatum, ma e le o se mea e ofo ai o nei isumu na faʻaalia le faʻaitiitia o le lagona i le tali atu i se luʻitau cocaine (Levine et al., 2005). Talu ai nei, o le faʻaaogaina o le cre-lox recombination system na suʻesuʻe ai e Malvaez ma ana uo le matafaioi o le CBP gaioiga o loʻo faʻapitoa i le NAc i luga o le cocaine-induced gene transcription and behavior (Malvaez et al., 2011). Na lipotia mai o le tapeina o le CBP i le NAc na mafua ai le faaitiitia o le histone acetylation ma le c-Fos expression, ma le faʻaleagaina o le locomotor activation i le tali atu i cocaine mataʻutia ma le tumau (Malvaez et al., 2011). O le taui o le cocaine faʻamaonia na faʻalavelaveina foi i nei isumu, ma tuʻuina atu le faʻamaoniga muamua o le CBP i le NAc e taua tele mo le faʻavaeina o manatuaga e fesoʻotaʻi ma fualaau faasaina (Malvaez et al., 2011).

Talu ai nei, o suʻesuʻega mai le fale suʻesuʻe a Kandel ua faʻaalia ai e mafai e le epigenetic mechanisms ona faʻavaeina le mafai gafatia o le nicotine e galue o se "vailaau o le faitotoa". O isumu e masani ona togafitia i le nicotine aʻo leʻi faʻaalia le cocaine na faʻaalia ai le faʻaleleia atili o le locomotor sensitization ma le cocaine taui faʻatusatusa i le nicotine naive mice (Levine et al., 2011). E le gata i lea, o le togafitiga muamua o le nicotine na mafua ai le faʻaleleia o le cocaine-induced depression o le LTP i synapses faʻafiafia i totonu ole NAc, o se aʻafiaga e leʻi vaaia ile nicotine naʻo ia. O le suʻesuʻeina o suiga o le histone na mafua mai i le 7-aso o le nicotine na faʻaalia ai le faateleina o le H3 ma le H4 acetylation i le FosB faʻalauiloa i le striatum, o se aafiaga e leʻi faʻaalia i le tali atu i le 7-aso cocaine pulega. O le gaioiga a le HDAC na faʻaititia i le striatum o isumu na togafitia i le nicotine, ae e leʻi suia i isumu na togafitia i cocaine. O le mea e mataʻina ai, o le faʻapipiʻiina o le HDAC inhibitor tuusaʻo i totonu o le NAc na mafai ona faʻataʻitaʻiina aʻafiaga o le nicotine muaʻi togafitiga i le faʻamalosia o aʻafiaga o cocaine. E leai se tasi o nei suiga na matauina pe a togafitia isumu i cocaine aʻo leʻi faia le nicotine, faʻamaonia le faʻapitoa faaletino o nei aʻafiaga. O lenei seti matagofie o faʻataʻitaʻiga ua maua ai se faʻamatalaga epigenetic e uiga i le mafuaʻaga o le ulaula tapaa e toetoe lava o taimi uma e muamua ai le cocaine i le faitau aofaʻi o tagata (Kandel, 1975; Kandel et al., 1992).

I le faaopoopo atu i le histone acetylation, o le histone methylation ua lauiloa talu ai nei o se suiga o le chromatin talafeagai e mafua mai i fualaau faasaina (Laplant et al., 2010; Maze et al., 2010, 2011). Histone methylation e aofia ai le faʻaopoopoga o le enzymatic o le tasi, lua, poʻo le tolu vaega methyl i lysine poʻo arginine toega i le N-terminal o siʻusiʻu histone, ma e fesoʻotaʻi ma le faʻagaioiina o tusitusiga poʻo le taofiofia, e fuafua i le natura o le suiga (Rice and Allis). , 2001). O suʻesuʻega muamua e suʻesuʻe ai le methylation histone na faʻaosoina e le cocaine na taʻitaʻia ai le lua histone methyltransferases, G9a ma le G9a-like protein (GLP), na faʻatulafonoina i lalo i le NAc 24 h i le maeʻa ai o le faʻaalia o le koko ma le cocaine. -pulega (Renthal et al., 2009; Maze et al., 2010). O lenei tulafono faatonutonu e fesoʻotaʻi ma faʻaititia tutusa i le histone H3 lysine 9 (H3K9) ma le 27 (H3K27) methylation. Mulimuli ane, o le G9a overexpression i le NAc na faʻaalia e faʻaitiitia ai le faʻaalia o le cocaine o kenera filifilia, faʻaitiitia le taui o le cocaine e pei ona fuaina e le CPP, ma faʻalavelaveina le faʻateleina o le dendritic spine density e masani ona matauina i le tali atu i le cocaine faifaipea (Maze et al., 2010). O le faʻafeagai na tupu ina ua faʻalavelaveina le G9a faʻamatalaga i le NAc, ma mafua ai le faʻateleina o le dendritic spine density ma faʻaleleia le taui cocaine. O loʻo i ai faʻamaoniga o nei suiga faʻaosoina i le koko i le G9a faʻamatalaga ma faʻaititia mulimuli ane i le H3K9 ma le H3K27 e faʻatonutonuina e le ΔFosB (Maze et al., 2010). Faʻatasi, o nei suʻesuʻega na faʻaalia ai se sao taua mo le histone methylation e le G9a i nisi o aʻafiaga umi o amioga ma meaola faʻaola o le faʻaalia faifaipea i cocaine.

Talu ai nei, o le trimethylation o le histone H3 lysine 9 (H3K9me3) lea na manatu muamua o se faailoga heterochromatic mautu, na faʻaalia le faʻamalosia malosi i le NAc e ala i le faʻaalia o le cocaine faʻamaʻi ma le tumau (Maze et al., 2011). O le cocaine faifaipea na mafua ai le faʻaitiitia o le faʻaitiitia o le faʻamalosia o le H3K9me3 faʻamalosia lea na faʻatamaoaigaina i vaega e le o faʻamaonia genomic (Maze et al., 2011). O nei suʻesuʻega muamua o loʻo fautua mai ai o le faʻaalia pea o le cocaine e mafai ona taʻitaʻia ai le le faʻamagaloina o nisi elemene toe faʻafoʻisia i totonu o le NAc neurons, ma o le a matua fiafia tele le faʻamautinoaina o aʻafiaga o amioga o nei suiga fou epigenetic.

Ona o le natura tumau o mea ua fai ma vaisu, o suʻesuʻega talu ai nei na suʻesuʻeina ai foi le matafaioi o le DNA methylation, lea e sili atu ona mautu le epigenetic adaptation pe a faʻatusatusa i le suiga o histone. DNA methylation e aofia ai le faʻaopoopoga o vaega methyl i faʻavae cysteine ​​​​i le DNA, ma e masani ona fesoʻotaʻi ma le taofiofia o tusitusiga (Stolzenberg et al., 2011). O suʻesuʻega o faiʻai o isumu na maua le tui o le cocaine i luga ole 7 aso, poʻo le cocaine e faʻaaogaina e le tagata lava ia i luga ole 13 aso na faʻaalia ai le tulafono faatonutonu ole DNA methyltransferase DNMT3a i le NAc 24 h ina ua maeʻa le faʻaalia o le koko (Laplant et al., 2010). I le isi itu, pe a maeʻa le faʻaalia o le cocaine masani (e le gata i le faʻaogaina ma le faʻatonuina e le tagata lava ia mo le 3 vaiaso pe sili atu) ma le 28 aso faʻamavae, dnmt3a mRNA na maua e matua faʻaleleia i le NAc (Laplant et al., 2010). O le faʻasaina o le DNA methylation / DNMT3a faʻapitoa i le NAc na faʻaalia mulimuli ane e faʻaleleia ai le CPP ma le locomotor sensitization i cocaine, ae o le faʻafeagai na matauina ina ua maeʻa le faʻaalia o le DNMT3a i lenei itulagi. E le gata i lea, o le taofiofia o le DNMT3a i le NAc na taofia ai foi le faateleina o le cocaine i le maualuga o le tui o le dendritic (Laplant et al., 2010). Ole taua ole amio ole suiga ole cocaine ile NAc spine density e le o malamalama lelei. O faʻataʻitaʻiga e faʻalavelaveina ai le faʻaogaina o le tui tui ua faʻaalia e faʻaitiitia ai mea tauia o cocaine (Russo et al., 2009; Maze et al., 2010); ae ui i lea, o isi suʻesuʻega ua maua ai o le faʻasaina o le spinogenesis e faʻamalosia ai le taui o le cocaine (Pulipparacharuvil et al., 2008; Laplant et al., 2010). Aʻo foliga mai e faʻaosoina e le cocaine se tulafono faʻalavelave faʻapitoa o tui eseese o le dendritic i luga o le gasologa o le faʻaalia ma le toesea (Shen et al., 2009), ua fautuaina e faapea o nei eseesega e mafai ona faalagolago i luga o le ituaiga dendritic spines ua suia (Laplant et al., 2010).

Mai faʻataʻitaʻiga o loʻo faʻamatalaina iinei, o loʻo manino mai ai o le faʻatonuina o fualaau faasaina o le gafatia o le faʻaliliuina o sela o loʻo faʻatusalia ai se faiga autu e aʻafia ai tali o amioga i vailaʻau ma aʻoaʻoga e faʻatatau i taui. O se laasaga taua e sosoo ai o le iloa lea po o fea o nei suiga epigenetic e sili ona talafeagai i le tulaga o le faʻamaʻi o le tagata ua fai ma vaisu. Talu ai o le naʻo le faʻaalia o vailaʻau e le lava e maua ai le "vaisu" i tagata uma ma manu, o le tuʻufaʻatasia o faʻataʻitaʻiga e sili atu ona fuaina uiga faʻaalia o mea ua fai ma vaisu, e pei o le faʻaaogaina o fualaau faasaina ma le toe faʻafoʻi o le a taua tele.