O le faʻaalia o le DeltaFosB i totonu o le nucleus accumbens e faʻaaogaina ai le faʻataʻitaʻiga o mea e fai ma vaisu puipuia, ae le o le faʻafitauli o le atuatuvale puipui o le faʻaolaina o le siosiomaga (2014)

Front Behav Neurosci. 2014; 8: 297.

Lolomiina i luga ole laiga Aukuso 29, 2014. doi:  10.3389 / fnbeh.2014.00297

PMCID: PMC4148937

lē faʻatino

O le fa'atamaoaigaina o le si'osi'omaga e maua mai ai le puipuiga o vaisu ma fa'afitauli fa'aletonu i isumu. O le ΔFosB o se faʻamatalaga tusitusia e faʻatonutonu ai taui i le faiʻai ma faʻaosoina e le mafaufau faʻapitoa faʻapea foʻi ma vailaʻau o le faʻaleagaina. Ae ui i lea, o le matafaioi na faia e le ΔFosB i le puipuiga o le faʻatamaoaigaina o le siosiomaga e leʻi suʻesuʻeina lelei. O iinei, matou te faʻaalia ai o le ΔFosB o loʻo faʻatulafonoina faʻatulafonoina i isumu e tausia i se tulaga tuʻufua (IC) faʻatusatusa i latou o loʻo i se tulaga faʻatamaoaigaina (EC) e tali atu i le faʻalavelave faʻalavelave poʻo le cocaine.

O le faʻalavelave faʻafuaseʻi poʻo le togafitiga faʻamaʻi cocaine e siitia ai le maualuga o le protein ΔFosB i totonu o le nucleus accumbens (NAc) o IC rats, ae le o le EC rats ona o le maualuga o le faʻaputuga o le ΔFosB o loʻo vaʻaia i lalo ole tulaga EC.

Viral-mediated overexpression of ΔFosB i le NAc shell of pair-housed rats (ie, tutoatasi mai le faʻatamaoaigaina o le siosiomaga / tuʻuesea) faʻateleina le tali atu mo le sucrose pe a faʻaosofia e le fiaʻai, ae faʻaitiitia le tali atu i manu faʻamalieina. E le gata i lea, o le ΔFosB overexpression e faʻaitiitia ai le puleaina o le cocaine, faʻaleleia le faʻaumatia o le sailiga o le cocaine, ma faʻaitiitia ai le toe faʻafoʻiina o le cocaine i totonu o le tino; o su'esu'ega uma o amioga e o gatasi ma le fa'atamaoaigaina phenotype.

Ae ui i lea, i se faʻatusatusaga, e leʻi suia ai le faʻamatalaga o le ΔFosB i tali a isumu taitoalua i le tele o suʻega o le popole-ma le faʻalavelave faʻalavelave.

O lea la, ΔFosB i le NAc atigi fa'atusa o le puipuiga o vaisu phenotype, ae le o le puipuiga o le atuatuvale phenotype o le faatamaoaigaina o le siosiomaga.

uputatala: [faaopoopo]FosB, fa'atamaoaigaina o le si'osi'omaga, fa'anoanoa, fa'atonuga a le tagata lava ia cocaine, fa'ama'i e feso'ota'i atu i le adeno (AAV), fa'amatalaga fa'atele.

faʻatomuaga

O le poto masani i le olaga, aemaise lava i le amataga o le olaga, e iai sona aafiaga loloto i amioga a manu i le olaga atoa. E taua tele le sao o le siosiomaga i le vaivai ma le tetee atu i faaletonu o le mafaufau i tagata (Elisei et al., 2013; Akdeniz et al., 2014; Kato ma Iwamoto, 2014; van Winkel et al., 2014). I faʻataʻitaʻiga rodent, o le ola i se siosiomaga faʻatamaoaigaina mai le susu e oʻo atu i le talavou matua na lipotia mai e maua ai le puipuiga o vaisu ma faʻafitauli faʻafitauli. (Green et al., 2002, 2003, 2010; Laviola et al., 2008; Solinas et al., 2008, 2009; El Rawas et al., 2009; Thiel et al., 2009, 2010). I lenei fa'ata'ita'iga, e tu'uina atu manu i se tulaga fa'atamaoaigaina (EC) lea e fa'anofo ai manu ma maua ai avanoa i aso uma i mea fou, po'o se tulaga tu'ufua (IC) e nofo tasi ai manu e aunoa ma se mea fou po'o feso'ota'iga lautele. O manu na tausia i le tulaga faʻatamaoaigaina, lea e aofia ai fesoʻotaʻiga lautele, faʻamalositino ma mea fou, faʻaalia le faʻaitiitia o le faʻamalosia ma le sailia o cocaine poʻo le amphetamine i le faʻataʻitaʻiga o le puleaina o fualaau faasaina. (Green et al., 2002, 2010). I le faaopoopo atu i le phenotype o mea ua fai ma vaisu, o le faʻaalia i le faʻatamaoaigaina e maua ai se faʻamaʻi e pei o le antidepressant i faʻataʻitaʻiga manu o le atuatuvale. (Green et al., 2010; Jha et al., 2011). Aemaise lava, o manu fa'atamaoaigaina o lo'o fa'aalia ai le fa'aitiitia o le amio fa'apei o le anhedonia i le su'ega e fiafia i ai le sucrose, fa'aitiitia le alu'ese fa'aagafesootai i se su'ega fegalegaleaiga fa'aagafesootai, ma le fa'aitiitia o le le gaioi i le su'ega aau fa'amalosi (FST). E ui lava i aʻafiaga faʻamaʻi ma faʻamaʻi faʻamaʻi o le faʻatamaoaigaina, o auala o loʻo faʻavaeina ai nei faʻataʻitaʻiga puipuia o le faʻatamaoaigaina o le siosiomaga e tumau pea le le malamalama atoatoa, e ui lava oa tatou suʻesuʻega muamua na aʻafia ai se matafaioi mo le faʻaitiitia o le gaioiga o le transcription factor, CREB, i le nucleus accumbens (NAc). ) i le faatalanoaina o nisi o aafiaga o le faatamaoaigaina o le siosiomaga (Green et al., 2010; Larson et al., 2011). O le mea lea, o le sini o nei suʻesuʻega eseese o le faʻaaogaina o se faiga faʻasaienisi faʻavae e faʻamaonia ai masini mole mole o le maufetuunaʻi e mafai ona faʻaliliu mulimuli ane i le falemaʻi. O lenei faiga o le si'osi'omaga e tutusa ma fuafuaga fa'avae fa'atupuina e pei ole fa'ato'aga filifilia (McBride et al., 2014).

O iinei tatou te taulaʻi atu ai i se isi faʻamatalaga tusitusia, ΔFosB, lea e faʻaalia i le NAc e ala i nisi ituaiga o faʻalavelave poʻo le toetoe lava o vailaʻau uma o le faʻaleagaina, e aofia ai cocaine, morphine, ava malosi, nicotine, ma amphetamine (Hope et al., 1992; Kelz ma Nestler, 2000; Perrotti et al., 2004, 2008). I le avea ai o se faʻasologa o tusitusiga, ΔFosB faʻaititia ma Jun aiga polotini, sili JunD, e fausia ai se faʻalavelave AP-1 malosi e fusifusia i le elemene tali AP-1 e faʻaleleia pe taofia ai le faʻaliliuga o ona kenera taulaʻi (Nestler, 2001), e ui lava o suʻesuʻega fou o loʻo fautua mai ai e mafai foi e le ΔFosB ona galue o se homodimer (Wang et al., 2012). O le porotini ΔFosB o se va'aiga fa'apipi'i tipi o le FosB gene, lea e mafua ai ona le maua e le porotini ΔFosB lua C-terminal degron domains, e taofia ai le ΔFosB protein mai le vave faʻaleagaina o loʻo vaʻaia ma FosB ma isi foʻi Fos-aiga polotini. Talu ai ona o le ΔFosB e matua'i mautu i le NAc, o le ΔFosB e matua ese lava le gaioiga i le tali atu i faʻalavelave faʻafuaseʻi ma faʻamaʻi pe a faʻatusatusa i isi polotini Fos. Faatasi ai ma le faʻaalia faifaipea i vailaʻau o le faʻaleagaina poʻo le atuatuvale ΔFosB protein e faasolosolo malie ona faʻaputuina ma faʻaauau pea mo aso i vaiaso, aʻo FosB ma isi Fos proteins e faʻaosoina mo na o sina taimi puupuu (itula) ma atiina ae se faʻalavelave faʻaitiitia i luga o le faʻaaliga mulimuli ane (Nestler et al., 2001; Nestler, 2008).

O le taua o le ΔFosB e le gata ina faʻamalosia e fualaau o le faʻaleagaina ma le atuatuvale, ae o le faʻaogaina o le ΔFosB i le faiʻai ua faʻaalia e aʻafia ai amioga a manu. Filifilia faʻaosoina le ΔFosB i le dynorphin medium spiny neurons i isumu matutua e faʻapupulaina ai le lagona o le locomotor i le tali atu i le cocaine maʻi ma toe fai, faʻapea foʻi ma tali faʻamalieina i cocaine i le nofoaga faʻapitoa e sili ona fiafia i ai ma faʻamalosia i le faʻataʻitaʻiga a le tagata lava ia. (Kelz et al., 1999; Kelz ma Nestler, 2000; Colby et al., 2003).

E ui lava o le puipuiga o vaisu ma le atuatuvale phenotypes ua faʻamatalaina auiliili mo isumu faʻatamaoaigaina le siosiomaga, o se matafaioi talafeagai mo le ΔFosB i le faʻatalanoaina o nei phenotypes puipuiga e leʻi iloiloina atoatoa. O suʻesuʻega muamua o le faʻatamaoaigaina o le siosiomaga na faʻaalia ai, pe a faʻatusatusa i le siosiomaga masani (SE), o se siosiomaga faʻatamaoaigaina e faʻapupulaina ai le maualuga o le ΔFosB basal i le D1 ma le D2 medium spiny neurons o striatal regions i isumu. (Solinas et al., 2009; Lobo et al., 2013). E le gata i lea, o rats Wistar faʻamaoaigaina na faʻaalia ai le maualuga o le ΔFosB i totonu o le NAc ma le pito i luma o le cortex pe a faʻatusatusa i le SE rats, ma fautua mai ai se matafaioi a le ΔFosB i le puipuiga o vaisu phenotype i le nicotine. (Venebra-Muñoz et al., 2014). E le gata i lea, o le faʻaalia o le ΔFosB i totonu o le striatum o isumu e faʻateleina ai le uili i aso taʻitasi, atonu e tutusa ma le faʻateleina o gaioiga a isumu i se siosiomaga faʻatamaoaigaina. (Werme et al., 2002).

I le suʻesuʻega o loʻo i ai nei, matou te manatu e faapea: (1) faʻatamaoaigaina o le siosiomaga o le a faʻateleina ai le faʻaputuina o maualuga ΔFosB basal i le NAc; ma (2) o lenei fa'aputuga o le ΔFosB o le a saofagā i le puipuiga o le fa'atamaoaigaina o le si'osi'omaga.

Mea ma metotia

manu

Mo le faʻatamaoaigaina o le siosiomaga, o tamaʻi Sprague-Dawley rats (Harlan, Houston, TX, ISA) na tuʻuina faʻafuaseʻi i le EC poʻo le IC fale mai le postnatal aso 21 i le aso 51. EC rats sa faʻapipiʻi faʻavae (20 i le fale) i totonu o se uʻamea tele. fale (70 × 70 × 70 cm) ma le tele o mea palasitika malo (meataalo a tamaiti, pusa palasitika, paipa PVC, ma isi). O nei mea faitino na suia i mea fou ma toe faʻatulagaina i se faʻasologa fou i aso uma. O isumu IC na fa'anofo tasi i totonu o pa polycarbonate masani. Sa tumau pea iole i nei tulaga i le taimi atoa o su'ega ma su'ega uma o amioga ma su'ega fa'aolaola na amata ina ua uma le 51 aso o le matua (fa'atusa, a itiiti ifo i le 30 aso o le fa'atamaoaigaina/tu'ese). Mo le faʻaalia o le ΔFosB, o tamaʻi Sprague-Dawley rats (Harlan, Houston, TX, ISA) na maua i le lapopoa 225-250 g ma paʻu-fale i totonu o pusa polycarbonate masani aʻo leʻi tui faʻatasi ma se adeno-associated viral vector (AAV2) fa'aosoina le ΔFosB ma le polotini lanu meamata (GFP) pe na'o le GFP e fai ma pule (silasila i lalo). E maua fua e isumu uma le 'ai o le isumu ma le vai se'i vagana ai taimi o su'ega o amioga ma le fa'atonutonuina o mea'ai. O isumu uma na tausia i totonu o se siosiomaga faʻatonutonu (vevela, 22 ° C; susū faʻatusatusa, 50%; ma le 12 h malamalama / pogisa, moli i le 600 h) i totonu o le Asosi mo Suʻesuʻega ma le Faʻamaoniaina o le Laboratory Animal Care (AAALAC) faʻamaonia kolone . O faʻataʻitaʻiga uma e ogatasi ma le NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animals ma le Iunivesite o Texas Medical Branch Institutional Animal Care and Use Committee.

O le fa'atamaoaigaina o le si'osi'omaga ose fa'aogaina tu'ufa'atasi e aofia ai mea fou, feso'ota'iga lautele ma fa'amalositino. O fale fa'alua e maua ai feso'ota'iga fa'aagafesootai ma fa'atusaina ai se EC (silasila i le Taiala a le NIH). O le mea lea, o le vaega faʻatonutonu talafeagai mo se tulaga ma mea fou, fesoʻotaʻiga faʻaagafesootai ma faʻamalositino o le a avea ma se vaega e aunoa ma se mea fou, fesoʻotaʻiga faʻaagafesootai poʻo faʻamalositino, le tulaga IC. O isumu IC e faʻaalia le itiiti ifo o faʻailoga o le faʻamaʻi masani nai lo EC rats. Aemaise lava, o isumu a le EC ua faʻateleina faʻamaʻi (Mlynarik et al., 2004), fa'afefeteina tali CORT (Fa'asitepu et al., 2011), faʻaitiitia vave-vave faʻatupuina o le kene (Zhang et al., tusitusiga i sauniuniga) ma le ΔFosB faʻaputuina (Solinas et al., 2009; Lobo et al., 2013), o faʻailoga uma o le faʻalavelave faʻafuaseʻi (Crofton et al., i le iloiloga).

Mafaufauga faʻapitoa

O isumu faʻamaoaigaina ma tuʻueseese na tuʻuina i totonu o mea faʻapipiʻi palasitika vaivai (DecapiCone®, Braintree Scientific Inc., MA, USA) mo le 60 min mo le 1 aso (acute) poʻo le 9 aso (toe fai). Mo suʻega mRNA pupuu, 30 rats (5 rats i le vaega) na faʻaumatia 30 min ina ua maeʻa le amataga o le taimi mulimuli o le faʻalavelave faʻalavelave, na maua mai ai le faiʻai o le iole ma le NAc na vavaeina mo suʻesuʻega mRNA. Mo le immunohistochemistry, e 12 iole na fa'ainu i le saline ma le 4% paraformaldehyde, fai'ai na aveese mai, fa'amauina i le 4% paraformaldehyde ma teuina i le 20% glycerol i le 1xPBS i le 4 ° C. O fai'ai isumu sa tipi i le 40 μm ma se microtome malulu. O faiʻai na seleseleina i le 24 itula talu ona maeʻa le faʻamaʻi mulimuli e faʻataga ai le umi o le FosB protein e faʻaleagaina (Perrotti et al., 2008).

Intravenous cocaine pulea e le tagata lava ia ma le faʻatamaoaigaina o le siosiomaga

Fa'apipi'i fa'a'a'a'a

Na fa'amama le iole e fa'aaoga ai le ketamine (100 mg/kg IP) ma le xylazine (10 mg/kg IP) ma fa'apipi'i ma fa'amau le fa'amama Silastic i le vein jugular, ma alu ese mai le pa'u i tua o le manu. O aso taʻitasi e tuʻu ai le catheters i le 0.1 ml o se vaifofo saline sterile o loʻo i ai le heparin (30.0 U / ml), penicillin G potassium (250,000 U / ml) ma le streptokinase (8000 IU / ml) e puipuia ai faʻamaʻi ma tausia le paʻu o le catheter i le umi. o fa'ata'ita'iga.

Cocaine pulea e le tagata lava ia ma le faatamaoaigaina o le siosiomaga

E luasefulu faʻatamaoaigaina ma 20 vavae ese na tuʻuina i totonu o potu faʻapitoa 30 × 24 × 21 cm (Med-Associates, St. Albans, VT) ma faʻatagaina e faʻapipiʻi se leve mo infusions o cocaine (0.5 mg / kg / infusion, NIDA vailaʻau tuʻuina atu, Research Triangle Institute, NC, ISA) poʻo le saline i lalo ole fua faʻatatau 1 (FR1) faʻatulagaina mo le 2 itula i le aso mo le aofaʻi o 14 aso. Ina ia faʻatumauina tutusa le faʻaogaina o cocaine i le va o le EC ma le IC vaega sa i ai le maualuga o le 30 infusions i le vasega. Sa fa'atapula'aina le gafatia o le fa'aogaina o le tino i le 30 fa'ata'ita'iga, o le mea lea e le'i fa'agaioia ai isumu aupito maualalo e tali mai i vaega ta'itasi, ma tu'u ai Ns o le 8 mo cocaine ma le 7 mo vaega saline. O le mea lea, e leai se eseesega o le EC / IC i le aofaʻi o cocaine poʻo le taimi o faʻamaʻi i le va o EC ma IC rats. O le faiʻai o le iole na maua i le 3 h i le maeʻa ai o le amataga o le faʻatonuga mulimuli a le tagata lava ia ma faʻasalalau le NAc mo le mRNA ma le suʻesuʻeina o porotini. O le tasi itu o le NAc na faʻaaogaina mo Western blot, o le isi itu na faʻaaogaina mo le qPCR.

Fa'atonuga ole cocaine fa'atasi ma le fa'atamaoaigaina o le si'osi'omaga

Mo faʻatusatusaga tuusaʻo i tusitusiga na faʻasalalau muamua (Hope et al., 1994; Chen et al., 1995), EC (N = 12) ma isumu IC (N = 12) na tui ile saline poʻo le 20 mg / kg cocaine intraperitoneally (IP) mo le 1 aso (acute) poʻo 9 aso (toe fai). E tasi le fa'ata'ita'iga a le EC na leiloa a'o fa'agasolo. O le vaega mataʻutia na maua tui o le saline mo 8 aso ma le tasi tui o cocaine i le aso 9 ina ia maua uma e iole le numera tutusa o tui. O faiʻai na maua i le 30 min ina ua maeʻa le tui mulimuli ma le NAc faʻasalalau mo suʻesuʻega mRNA.

Fuafuaga o le mRNA e faʻaaoga ai le qPCR

O le RNA na maua mai e ala i le homogenizing i le RNA STAT-60 (Teltest, Friendswood, TX), vavaeeseina le RNA mai le DNA ma le polotini e faʻaaoga ai le chloroform, ma faʻafefe ai le RNA atoa ma le isopropanol. O le fa'aleagaina o le DNA na aveese (TURBO DNA-Free, Life Technologies, CA, USA) ma le 5 ug o le RNA fa'amama na toe fa'aliliuina i le cDNA (SuperScript III First Strand Synthesis: Invitrogen catalog # 18080051). O le ΔFosB mRNA na fuaina i le faʻaaogaina o le PCR taimi moni (SYBR Green: Applied Biosystems, Foster City, CA) i luga o le Applied Biosystems 7500 vave thermocycler faʻatasi ai ma mea muamua na fuafuaina e iloa ai naʻo le ΔFosB (agai i luma: AGGAGAGCTGGAGTCGGAGAT; fesuiaʻi: GCCGACGACTTGAACTTCACT) e iloa ai iole GAPDH (agai i luma: AACGACCCCTTCATTGAC; tua: TCCACGACATACTCAGCAC). O faʻamatalaga uma na faʻamaonia ma suʻesuʻeina mo le faʻapitoa ma le laina aʻo leʻi faia suʻega (Alibhai et al., 2007).

Western blot

O le itu taumatau o le NAc mai le cocaine poʻo le saline e pulea e le tagata lava ia EC ma IC rats na faʻafefiloi i totonu o se paʻu o loʻo i ai le sucrose, Hepes buffer, sodium fluoride, 10% SDS, ma protease ma phosphatase inhibitors (Sigma-Aldrich: P-8340, P -2850, P-5726). Na suʻesuʻeina le faʻaogaina o polotini e faʻaaoga ai le Pierce BCA Protein Assay Kit (Thermo Scientific, IL, USA). Talu ai e le lava le polotini na maua mai le isumu e tasi mo le suʻesuʻeina, e 2 faʻataʻitaʻiga mai le kulupu e tasi na tuʻufaʻatasia, ma maua ai faʻataʻitaʻiga 4 mo vaega taʻitasi. O faʻataʻitaʻiga o porotini na faʻamalo i le 95 ° mo le 5 min ma taʻavale i luga ole 10-20% polyacrylamide gradient gel (Criterion TGX, Bio-Rad Laboratories, CA, ISA) ona tuʻuina atu lea i se polyvinylidene fluoride (PVDF) membrane (Millipore, MA, ISA). ). O le membrane na poloka ile poloka poloka (susu susu e le ga'o), fa'asusu ile ΔFosB antibody muamua (lapiti, 1:1000, #2251, Cell Signaling Technology, MA, ISA) ma le β-actin antibody muamua (isu, 1:1000). , Cell Signaling Technology, MA, ISA), fufulu i le TBST ona fa'asusu lea i fa'ama'i fa'amalama lua (donkey anti-rabbit (780 nm), asini anti-mouse (680 nm), 1:15000, Li-Cor Biosciences, NE, ISA). Ona fa'atusaina lea o poloka i Sisifo (Odyssey, Li-Cor Biosciences, NE, ISA) ma le maualuga o le porotini na fa'atatauina i le polokalame Odyssey.

Immunohistochemistry

Mo Ata Figure11 (N = 3), o sela o loʻo i ai le ΔFosB sa vaʻaia ma faitauina e ala i le faʻailoga immunohistochemical o le ΔFosB i fasi NAc ua pisia i le DAB (DAB peroxidase substrate kit, Vector Laboratories, CA, ISA). Na aveese mai le faiʻai, faʻapipiʻi faʻamau, faʻasaʻo ma vaevaeina i fasipepa 40 μm o loʻo i ai le NAc i luga o se microtome faʻamalo (Leica Biosystems, IL, ISA). O fasi pepa na tumau pea ona opeopea ma fufuluina i le 1xPBS aʻo leʻi tineia peroxidases endogenous, aʻo leʻi poloka i le 3% masani 'oti serum (Jackson ImmunoResearch, PA, USA) ma le 0.3% triton ma avidin D (Vector Laboratories, CA, USA). O fasi NAc na faʻapipiʻiina i le FosB muamua antibody i le po (1: 1000, Santa Cruz Biotechnology, Dallas, TX, ISA) ma le 3% goat serum, 0.3% triton, 1xPBS, ma le biotin solution (Vector Laboratories, CA, USA). E ui lava e iloa uma e lenei antibody FosB ma le ΔFosB, o suʻesuʻega muamua a Western blot na faʻaalia ai i le 24 h post stimulation, o le tele o le immunohistochemical signal e aofia ai le ΔFosB ona o le FosB e faʻaleagaina i luma o le 24 h (Perrotti et al., 2008). Ina ua uma ona fufulu, ona fa'a'a'ofu lea fasi fasi 'oti i se 'oti fa'ato'i-lapiti lona lua antibody IgG (Vector Laboratories, CA, USA), serum 'oti, ma le 1xPBS. Ona, faʻapipiʻi fasi pepa i se avidin-biotin complex (ABC) peroxidase stain mo le 15 min (Thermo Scientific, IL, USA). Mulimuli ane, na fa'apipi'i fasi fasi pepa, fa'amama fa'aaoga le ethanol ma le CitriSolv (Fischer Scientific, MA, ISA) ma ufiufi i le DPX (Fisher Scientific). Mo le faitauina o sela, o vaega na faʻataʻitaʻiina mai le Bregma +1.80 i le +1.44 mai manu taʻitasi. Ole aofa'iga ole ΔFosB immunopositive sela na faitaulia mai vaega e fa NAc mai totonu ma atigi o isumu ta'itasi.

Ata 1  

faamamafa ma [faaopoopo]FosB i iole EC ma IC. (A–O) Sui immunohistochemistry DAB staining o le ΔFosB i le atigi NAc ma le autu o le IC (A ma B) ma le EC (C ma D) isumu ma (B ma D) ma leai (A ma C) fa'alavelave faifai pea (N = 3). (E) Faatusatusaga ...

Adeno-sociated virus overexpressing [faaopoopo]FosB

O se vector faʻavae AAV2 e faʻaalia le ΔFosB ma le GFP renilla faʻaletagata (hrGFP; Winstanley et al., 2007, 2009a,b) po'o le hrGFP fa'atonutonu vete (N = 10 taʻitasi) na tui faʻatasi i totonu ole rat NAc. Talu ai e leai ni tagata IC, na faʻaaoga ai isumu taitoalua nai lo IC rats mo lenei suʻesuʻega e faʻateleina ai le talafeagai i le sosaiete faʻasaienisi e ala i le faʻaalia o aʻafiaga o le ΔFosB Tuto'atasi o le EC/IC paradigm. O le AAV o loʻo faʻaalia le hrGFP ae e le faʻaalia le ΔFosB na faʻaaogaina e fai ma pule. O le faʻaaliga o le ΔFosB i vivo na faʻamaonia e le immunofluorescence staining ma le FosB muamua antibody (1: 200, Rabbit, Cell Signaling Technology, MA, ISA). AAV vectors na tui i totonu ole NAc shell bilaterally (1 μl / itu i luga ole 10 min) faʻaoga faʻamaopoopo (AP = 1.7, L = 2.0, D = −6.5). Na amata su'esu'ega o amioga ile 3 vaiaso talu ona uma le ta'otoga stereotaxic. Sa'o le tu'uga na fa'amauina i le immunohistochemically ina ua mae'a su'ega o amioga.

Sucrose neophobia

ΔFosB fa'aliga oona isumu (N = 10) ma iole pulea (N = 8) na taulimaina mo le 1 vaiaso aʻo leʻi amataina suʻega o amioga. Ina ia suʻesuʻe mo amioga faʻapopoleina, na suʻesuʻeina isumu mo neophobia i se tofo fou (sucrose). O iole sa tuueseese i totonu o fale taʻitasi ma aveese vai ile 1600 itula. O fagu vai masani o isumu sa fa'atumuina i se vaifofo sucrose 1% w/v i le vai masani “tap” o isumu ma fua muamua a'o le'i tu'uina i luga o fale ta'itasi i le 1800 itula. A maeʻa le 30 minute ona aveese lea o fagu ma toe fua, ma fuafua le eseesega o le mamafa o fagu sucrose aʻo leʻi maeʻa le suʻega. Ona toe sui lea o le sucrose i luga o pa mo se isi 2 aso e fa'amanino ai isumu i le tofo o le sucrose a'o le'i faia le su'ega o le suka.

Si'itia ma le paso

O le isi suʻega o amioga faʻapopoleina, o le elevated plus maze (EPM), na faʻataʻitaʻiina i le 2 aso talu ona uma le sucrose neophobia. E fuaina e le EPM le amio su'esu'e fa'alelei i se tala fou ma le fa'apopoleina o le siosiomaga (Green et al., 2008). E lua lima tapuni ma lua lima matala (Med Associates Inc., VT, ISA) fua le 12 × 50 cm sa 75 cm i luga aʻe o le fola ma sa i ai ata i le faitotoa o lima taitasi. O le taimi na faʻaalu i luga o lima matala na mataʻituina mo le 5 min e ala i le faʻaogaina o ata e faʻaaoga ai le Med-PC software.

Fe'ai ma'alili ona o le popole

I le aso na sosoo ai ma le EPM, na faʻaaogaina ai le suʻega lona tolu o popolega: faʻafefe i le tali atu i se siʻosiʻomaga vaivai (malulu). O pusa isumu polycarbonate (33 × 17 × 13 cm) sa muaʻi faʻalili ile aisa mo le 10 min. O isumu na tu'u i totonu o pa i luga o le aisa mo le 30 minute ma le numera o fecal boli na fa'amauina i le 5 minute.

Fesootaiga fa'aagafesootai

I le aso na sosoʻo ai, na fuaina ai amioga faʻapei o le atuatuvale e faʻaaoga ai se suʻega fegalegaleaiga faʻaagafesootai. Na tuueseese isumu mo le 24 itula aʻo leʻi faia suʻega. I le aso o le suʻega na tuʻu ai isumu i totonu o se siʻosiʻomaga fou (pepa palasitika, 45 × 40 × 45 cm) faʻatasi ai ma a latou paʻu fale ma amioga na puʻeina vitio mo le 30 min. O le tele o le taimi na fa'aalu e le lua o iole e teuteu ai le tasi ma le isi na fuaina e se tagata su'esu'e tauaso i le tulaga o iole.

Sucrose fiafia

Ina ua maeʻa fesoʻotaʻiga faʻaagafesootai, na faʻaaogaina le sucrose preference test e fai ma faʻataʻitaʻiga o le anhedonia. O isumu taitoalua fale sa tuueseese i le 1600 itula ma meaai ae le faatagaina le avanoa i le vai mo le 2 itula. I le 1800 h e lua fagu vai na muai fuaina na tuʻuina i luga o fale taʻitasi, tasi o loʻo i ai le vai, o le isi o le 1% sucrose solution i totonu o le vai. O fagu vai sa tu'u i le tulaga masani ae tu'u le sucrose pe a ma le 10 cm le mamao. Na aveese fagu ma toe fua pe a uma le 15 min.

Galuega Locomotor

E tolu aso talu ona maeʻa le sucrose, suʻesuʻeina le gaioiga i lalo o le malamalama masani e ala i le tuʻuina o isumu i totonu o potu Plexiglas manino (40 × 40 × 40 cm) faʻatasi ai ma se mea manifinifi o moega, siomia e lua 4 × 4 photobeam matrices, tasi 4 cm luga. le eleele ma le tasi 16 cm i luga aʻe o le eleele e faʻamaumau ai faʻataʻavalevale ma faʻasaga i luga (tausia) gaioiga. Na mata'ituina le va'aiga o ata mo le 2 h e se fa'aogaina o le fa'agaoioiga o le fanua (San Diego Instruments, CA, ISA).

Suʻega o le aau aau

O le su'ega mulimuli fa'apitoa o amioga o le FST, o se fa'ata'ita'iga e ma'ale'ale i vaila'au fa'ama'i. Na tuʻu iole i totonu o se pusa Plexiglas ua tumu i le 14 L o le vevela o le potu (24 ± 0.5 °) vai mo le 15 min i le Vasega 1, ma le 5 min i le Vasega 2 i le aso e sosoo ai. Na fa'amago isumu ma toe tu'u i totonu o pa latou fale. O gaoioiga aau sa pueina i le vitio ma o le umi o le taimi muamua o le le gaioi (1 s) ma le taimi atoa e le gaoioi na fuafuaina mo le Vasega 2 e se tagata sailiili na tauaso i tulaga.

Sucrose operant tali

Pulea AAV rats ma ΔFosB-overexpressing rats na faʻatulafonoina i le 85% o le fafaga fua fua ile 7 aso. O isumu uma na aʻoaʻoina e faʻapipiʻi lomitusi mo pellets sucrose (Bio-Serv, NJ, ISA) i luga o se faʻatulagaga FR1 o le faʻamalosia mo 15 min vasega i 5 aso sosoo. Ona tu'u fua atu lea o iole i mea'ai mo le 3 aso ma toe fa'ataga e fa'apala mo pellets sucrose i luga o le fa'asologa FR1 mo le 15 min, o le taimi lea i le 100% fua-fafaga mamafa.

Cocaine self-administration

mauaina

E tasi le vaiaso talu ona uma le taotoga o le catheter (e pei ona faamatalaina i luga), o isumu uma (7 control rats ma 10 ΔFosB overexpressing rats, tasi le iole pulea na leiloa mai le taotoga o le catheter) na tuʻuina i totonu o potu taʻavale 30 × 24 × 21 cm (Med-Associates, St. Albans, VT) ma faʻatagaina e pulea e le tagata lava ia le 0.2 mg / kg / infusion unit dose o cocaine mo le 2 h i le vasega mo 4 aso; ona 0.5 mg/kg/infusion mo le 3 aso i luga ole FR1 fa'asologa. O tui taʻitasi na tuʻuina atu i totonu o le toto i se voluma o le 0.01 ml i luga ole 5.8 s. O le infusion na faʻailogaina e ala i le faʻamalamalamaina o moli faʻailoga e lua mo le 20 s, lea na faʻaalia ai se taimi faʻagata i le taimi e le mafai ai ona maua nisi faʻamaʻi.

faaumatiaga

Talu ai ona o le faʻaalia o le cocaine masani e ono faʻaosoina ai le faʻaputuina o le ΔFosB i isumu pulea, lea o le a mafua ai ona maua e isumu le maualuga o le ΔFosB i totonu o le faiʻai, e aunoa ma le pulea e le tagata lava ia. ΔFosB maualuga o le porotini e faʻaitiitia i le pulea-vector rats. A maeʻa le 4 aso faʻasaʻo, na tuʻuina iole i totonu o le potu taʻavale ma faʻatagaina e pulea e le tagata lava ia le saline nai lo le cocaine i lalo o le FR4 faʻasologa mo 1 h sauniga mo 1 aso sosoo.

Fuafuaga tumau tali fua

O iole taʻitasi (pule ma le ΔFosB overexpressing) na faʻatagaina e pulea e le tagata lava ia 0.00325, 0.0075, 0.015, 0.03, 0.06, 0.125, 0.25, 0.5 mg / kg / infusion cocaine i luga o le faasologa o aso FR1 i aso taʻitasi. Na fa'atonu e isumu ia fua ta'itasi o cocaine mo le 5 min.

Toe fa'afo'isia e le cocaine

Na faia e iole se faiga toe fa'afo'isia i totonu o le vasega. Na maua e isumu le 0.5 mg / kg / infusion i luga o le FR1 faʻatulagaina mo le 60 min sosoo ai ma le 3 h o le faʻaumatia (faatasi ai ma faʻamatalaga cocaine faʻalavelave). Na sosoo ai ma le mauaina o se tui IP (Green et al., 2010) o cocaine o se tasi o tui e lima (0, 2.5, 5, 10, poʻo le 20 mg / kg) i se faasologa faʻafuaseʻi mo iole taʻitasi i le 5 vasega o le toe faʻaleleia. O le vaega mulimuli o le 3 h o le sauniga o le toe faʻafoʻisia tali atu, toe faʻatasi ma faʻailoga cocaine ae leai lava ni faʻamaʻi koko. I le maeʻa ai o sauniga taʻitasi e toe faʻaleleia ai le cocaine, na maua ai e isumu le 2 aso faʻalavelave o le maualuga (0.5 mg / kg / infusion) cocaine i luga o le FR1 faʻatulagaina mo le 2 h e faʻamautu ai le maualuga o le tali atu i vasega. I le faagasologa o le pulea e le tagata lava ia o le cocaine, na faasolosolo malie lava ona leiloa le pateni o le catheters a nisi iole; o le mea lea, o faʻamaumauga o 6 faʻatonuina iole ma 7 ΔFosB-overexpressing rats na faʻaaogaina i lenei auiliiliga.

Suʻega faʻamaumauga

O suʻesuʻega e lua-auala o le eseesega (ANOVAs) ma le lua-auala toe fai ANOVA na faia e faʻatusatusa ai vaega e fa o togafitiga ma faʻatusatusa fuafuaina na faʻaaogaina e faʻatusatusa ai eseesega i tulaga. O le taua i le va o tulaga e lua na suʻesuʻeina e faʻaaoga ai le Student's t-suega. O mea uma t-su'ega fa'amaumauga na pasia le su'ega a Shapiro-Wilk o le masani. O faʻamatalaga uma o loʻo faʻaalia o le uiga ± SEM. Fa'amaumauga taua na fa'atulaga ile p <0.05. O iole fa'atamaoaigaina uma mo se fa'ata'ita'iga e tasi sa fa'afale i totonu o le pa e tasi ae fa'atatauina o ni mata'upu 'ese'ese, ma tu'uina atu a'afiaga e fa'atatau i le tu'uina atu o le pseudoreplication.

i'uga

O isumu EC e fa'aalia le maualuga maualuga o tulaga o [faaopoopo]FosB i le NAc nai lo iole IC

Pe a faʻatusatusa i IC rats, EC rats e sili atu le maualuga o le numera o ΔFosB lelei sela i le NAc core (t(4) = -3.31, p <0.05) ma atigi (t(4) = -6.84, p <0.05) (Ata 1A,C,E,F), fautua mai o le leo basal o le ΔFosB e maualuga atu i EC rats pe a faʻatusatusa i IC rats. E le gata i lea, o faʻaiʻuga o Western blot na faʻaalia ai se tulaga malosi mo EC saline rats e maualuga le maualuga o le basal o le ΔFosB protein i le NAc faʻatusatusa i IC saline rats (t(6) = -2.03, p = 0.089; Ata Figure2A) 2A) e fa'aaoga ai se su'ega lua si'usi'u. Ae ui i lea, ona o le faʻalauteleina o faʻamatalaga i Ata 1A–F ma le faʻaopoopoga o loʻo vaaia i isi pepa (Solinas et al., 2009), matou te mautinoa i lenei aafiaga. O suʻesuʻega a Western blot e faʻamaonia ai e toetoe lava o le FosB-pei o le immunoreactivity na maua e le immunohistochemistry o le ΔFosB ae le o le FosB, lea na le mafai ona iloa i le 24 itula.

Ata 2  

Cocaine ma [faaopoopo]FosB i iole EC ma IC. (A–B) O lona uiga ole porotini ole ΔFosB (A) ma mRNA (B) tulaga (± SEM) i le NAc pe a maeʻa aso 14 o le saline poʻo le cocaine le pulea e le tagata lava ia i IC ma EC rats (N = 7–8). O fusi mumu i le Laulau a fa'aalia ...

[faaopoopo]FosB e 'ese'ese fa'aosoina i iole EC ma IC e ala ile fa'alavelave

Sa i ai se aafiaga taua tele o le fa'aauau pea o le fa'amalosi i totonu o atigi uma e lua (F(1, 8) = 16.6, P <0.005) ma autu (F(1, 8) = 7.9, P <0.05) o le NAc ma se aafiaga autu o le faʻatamaoaigaina o le siosiomaga i totonu o atigi (F(1, 8) = 22.3, P <0.005; Fa'atusa 1A–F). Ae sili atu le taua, o le fegalegaleaiga i le va o le atuatuvale ma le faatamaoaigaina o le siosiomaga sa taua foi i atigi uma e lua (F(1, 8) = 25.6, P <0.01) ma autu (F(1, 8) = 6.7, P <0.05). O le fegalegaleaiga na faapena, ina ua maeʻa le faʻalavelave faʻalavelave, o le numera o le ΔFosB lelei sela na matua faʻateleina i IC rats, ae o lenei numera e leʻi suia i EC rats pe a maeʻa faʻalavelave.

Ina ia suʻesuʻe atili pe faʻafefea ona faʻatulafonoina le ΔFosB e ala i le faʻalavelave faʻafuaseʻi ma le faʻalavelave faifaipea ma faʻatagaina le faʻatusatusaina ma suʻesuʻega muamua (Alibhai et al., 2007), fa'aosoina ole ΔFosB mRNA na suʻesuʻeina ma le faʻalavelave faʻalavelave faʻalavelave ma faʻaauau pea (Ata (Ata 1G).1G). Sa i ai se aafiaga taua tele o le atuatuvale (F(2, 24) = 31.9, P <0.001) ma le fa'atamaoaigaina o le siosiomaga (F(1, 24) = 5.1, P <0.05). I isumu IC, o le ΔFosB mRNA na faʻamalosia malosi ina ua maeʻa le faʻalavelave faʻalavelave. Ae ui i lea, faʻatasi ai ma le faʻalavelave faʻafuaseʻi, o le induction o le ΔFosB mRNA na matua faʻaititia pe a faʻatusatusa i le faʻalavelave faʻalavelave. Sa i ai foi se fegalegaleaiga taua (F(2, 24) = 4.6, P <0.05), o loʻo faʻaalia ai o le faʻaogaina o le ΔFosB mRNA e itiiti ifo i EC rats pe a faʻatusatusa i IC rats. O le mea lea, o isumu EC e maualuga atu le maualuga o le basal o le ΔFosB porotini i le NAc, ae itiiti le ΔFosB mRNA induction e tali atu i se faʻalavelave faʻalavelave.

[faaopoopo]FosB e ese le faʻaosoina e cocaine i le NAc o EC ma IC rats

Ina ia iloa pe tali ese le EC ma le IC rats i cocaine, matou te suʻesuʻeina le tulafono faatonutonu o le ΔFosB protein ma le mRNA i le rat NAc pe a uma le cocaine self-administration (Ata 2A, B taitasi). O se Western blot na faʻaalia ai se aafiaga taua tele o cocaine (F(1, 12) = 24.9, P <0.001) ma se fegalegaleaiga taua (F(1,12) = 5.5, P <0.05). O le fegalegaleaiga na faʻapea na faʻateleina le ΔFosB i IC rats nai lo EC rats (Ata (Figure2A) .2A). O le mea moni, ina ua maeʻa le puleaina e le tagata lava ia cocaine ΔFosB protein maualuga maualuga maualuga ae i IC isumu. E tusa ai ma tulaga mRNA, o taunuuga o le qPCR na faʻaalia ai foi se aafiaga taua tele o cocaine (F(1, 26) = 47.1, P <0.001) ma le a'afiaga autu o le fa'atamaoaigaina o le si'osi'omaga (F(1, 26) = 13.8, P <0.005). E ui lava o le aofaʻi o tulaga na maualalo i EC rats, o vaega uma e lua na faʻateleina le ΔFosB mRNA (Ata (Figure2B2B).

E ui lava o faʻamaumauga o porotini na lagolagoina le uluaʻi manatu, na faʻamaonia mai le Ata Ata 1G1G o le a itiiti le fa'aalia o isumu a le EC mRNA induction nai lo isumu vavae i luga o le suʻega cocaine, e leʻi tupu, atonu ona o le Ata Ata 1G1G faʻaaogaina le 30 minute taimi ma o le suʻega cocaine na faʻaaogaina le 3 itula taimi. Ina ia toe suʻesuʻeina le manatu o le mRNA, o le 30 minute taimi na faʻaaogaina e suʻesuʻe ai togafitiga faʻamaʻi ma toe fai cocaine o se faʻatusatusaga sili atu i le Ata. Ata 1G.1G. Talu ai ona o le pulea e le tagata lava ia o le cocaine e faʻafitauli i le natura (faʻataʻitaʻiga, mauaina o le aʻoaʻoina), EC ma IC rats na tuʻuina atu i ai poʻo 9 aso o tui faʻasolosolo IP ole cocaine (20 mg / kg). E pei ona manatu, sa i ai se aafiaga taua tele o le faatamaoaigaina o le siosiomaga (F(1, 17) = 14.3, P <0.005), ae o le togafitiga autu o le cocaine (F(2, 17) = 3.4, P = 0.057) ma le fegalegaleaiga (F(2, 17) = 3.4, P = 0.055) naʻo le faʻaalia o aga malosi ma se suʻega lua-tailed. Ae ui i lea, talu ai sa i ai a matou faʻamatalaga faʻatonu mai le Ata Figure1G, 1G, matou te matua mafanafana lava i lo matou manatu o le EC rats e faʻaalia le itiiti ifo o le faʻaogaina nai lo IC rats (Ata (Figure2C2C).

Ova fa'amatalaga o [faaopoopo]FosB i le atigi NAc faʻataʻitaʻiina le faʻatamaoaigaina faʻatamaoaigaina faʻatamaoaiga phenotype

Ina ia suʻesuʻeina le aʻafiaga o le ΔFosB i luga o amioga a isumu e tutoatasi mai le faʻatamaoaigaina o le siosiomaga / tuʻuesea (faʻataʻitaʻiga, ina ia sili atu le talafeagai o nei taunuuga i suʻesuʻega e le o EC / IC), o le adeno-associated virus (AAV) na faʻaaogaina e faʻaalia ai le ΔFosB bilaterally i le NAc i iole e le fa'atamaoaigaina fale-lua. E tusa ai ma a matou suʻesuʻega talu ai, o le NAc shell e sili ona maaleale i le puleaina o le atuatuvale ma le tagofia o fualaau / suʻesuʻega amio ina ia tui AAV vectors i le atigi NAc i lenei suʻesuʻega (Green et al., 2006, 2008, 2010). Fa'atusa 3A, B faʻaalia le sui o le immunohistofluorescence o le ΔFosB faʻatasi ai ma le faʻaogaina o le vector (panel A; ie, endogenous ΔFosB expression) ma le ΔFosB-overexpressing vector (panel B) i le atigi NAc.

Ata 3  

Ova fa'amatalaga o [faaopoopo]FosB i le atigi NAc o loʻo faʻataʻitaʻiina le puipuiga o vaisu phenotype o le faʻatamaoaigaina o le siosiomaga. (A–B) Sui immunohistochemistry o le ΔFosB mo le pulea o le hrGFP (A) ma le ΔFosB-overexpressing (B) AAV vectors. ...

Ina ua uma ona faamaonia le titer, i vivo faʻamatalaga ma le faʻatulagaina lautele o le viral vector, na matou suʻesuʻeina muamua le aʻafiaga o le faʻaalia o le ΔFosB i faʻataʻitaʻiga popole. O le faʻaalia o le ΔFosB i le atigi NAc e le lava e toe faʻaleleia ai le faʻalavelave faʻaleagaina o le faʻatamaoaigaina o le siosiomaga i le sucrose neophobia ma faʻalavelave faʻafefe faʻaosoina faʻataʻitaʻiga. (faʻamatalaga e le o faʻaalia). E le gata i lea, e leai se aafiaga i le EPM (faʻamatalaga e le o faʻaalia). Talu ai ona o le faʻatamaoaigaina o le siosiomaga e maua ai se aʻafiaga e pei o le antidepressant i isumu, ona matou faia lea o suʻega faʻafitauli i luga o le ΔFosB-overexpressing rats. E tutusa ma faʻataʻitaʻiga popole, iʻuga na faʻaalia ai o le faʻaalia o le ΔFosB i le atigi NAc e le lava e faʻaitiitia ai le amio faʻanoanoa i le sucrose sucrose, suʻega fegalegaleaiga faʻaagafesootai, poʻo le FST. (faʻamatalaga e le o faʻaalia).

I le faʻataʻitaʻiga faʻatamaoaigaina o le siosiomaga, o EC rats e faʻaalia le maualalo o le gaioio locomotor nai lo IC rats (Bowling et al., 1993; Bowling ma Bardo, 1994; Smith et al., 1997; Green et al., 2003, 2010). Ina ia suʻesuʻeina le aʻafiaga o le faʻaalia o le ΔFosB i le atigi NAc, na faʻataʻitaʻiina le gaioiga faʻapitoa mo le 120 min. I le faʻaaogaina o se suʻega lua-tailed na faʻaalia ai iʻuga o le faʻaalia o le ΔFosB i le atigi NAc na maua ai se tulaga malosi mo le faʻaitiitia o gaioiga o locomotor basal i isumu (Ata. (Ata 3C;3C; t(16) = 1.84, p = 0.084). E ui lava e le'o taua tele fa'afuainumera fa'atasi ai ma se su'ega lua-si'usi'u, o nei fa'amaumauga o lo'o fa'afiafiaina pea ona o lo'o ogatusa ma la tatou fa'atonuga fa'asinotonu e fa'atatau i Green et al. (2010), lea e ogatasi ma aafiaga o le faatamaoaigaina o le siosiomaga.

II le faʻatusatusa i faʻataʻitaʻiga o le atuatuvale ma le popole, o le faʻaalia o le ΔFosB i le atigi NAc na mafai ona maua ai se EC-pei o le phenotype i le tele o vaisu / faʻamalosia faʻataʻitaʻiga. II le sucrose pellet operant self-administration test, sa i ai se fegalegaleaiga taua i le va o le ΔFosB overexpression ma le fiaai o isumu (F(1, 16) = 7.4, P <0.01). O iole o loʻo faʻaalia le ΔFosB i le atigi NAc na matuaʻi tele nisi pellets sucrose i lalo o tulaga fa'atupu fia'ai (fa'atusa, i le 85% free fafaga mamafa o le tino), ae itiiti pellets i lalo ole tulaga fa'aosofia (ie, 100% fua fafaga mamafa; Ata Ata3D),3D), lea e fa'ata'ita'ia lelei le EC phenotype (Green et al., 2010).

I le faʻataʻitaʻiga faʻatamaoaigaina o le siosiomaga, o EC rats na faʻaalia le faʻaitiitia o amioga suʻesuʻe cocaine i le faʻaumatia ma le toe faʻaleleia o le cocaine. (Green et al., 2010). O le mea lea, o le ave o cocaine ma le suʻeina o amioga na fuaina i le ΔFosB-faʻaalia isumu e faʻaaoga ai le faʻaogaina o le cocaine self-administration paradigm. I le avea ai o se faʻataʻitaʻiga o le tuʻinanau, o le faʻataʻitaʻiga o le cocaine na faʻaalia ai o le faʻaalia o le ΔFosB i le atigi NAc na faʻaititia ai amioga suʻesuʻe fualaau.r (F(1, 15) = 6.7, P <0.05; Faʻatusa Ata3E).3E). Sa i ai foi se aafiaga taua tele o le sauniga (F(2, 30) = 74.0, P <0.001). Mo le tausiga e tali atu i lalo o le FR1 fa'asologa, sa i ai se aafiaga taua tele o le fua (F(7, 105) = 222.6, P <0.001) ma se fegalegaleaiga taua (F(7, 105) = 2.3, P <0.05) i le aofaʻi o le cocaine. O le natura o fegalegaleaiga na faʻapea o eseesega na faʻaalia naʻo le maualuga o tui o cocaine (Ata (Figure3F) .3F). Ma le mea mulimuli, i le toe faʻaleleia o le cocaine sa i ai se aafiaga taua tele o le fua (F(4, 44) = 15.5, P <0.001) ma se aga mo se aafiaga autu o le ΔFosB overexpression e faʻaaoga ai se suʻega lua-tailed (F(1, 11) = 4.1, P = 0.067). Ae ui i lea, tuʻuina atu le manatu faʻatonu mai Green et al. (2010) ma fa'amaumauga taua ma fa'aauau i Fa'atusa 3D,E,F, e foliga mai o le ΔFosB e faʻaititia le toe faʻaleleia (Ata (Ata 3G).3G). O le tali atu i le 10 mg / kg dose na matua maualalo lava mo ΔFosB-faʻaalia isumu. O faʻaiʻuga atoa o loʻo faʻaalia ai o le faʻaalia o le ΔFosB i le rat NAc shell e faʻaitiitia ai le cocaine ma le sailia o amioga, lea e ogatasi ma aʻafiaga o amioga o le faʻatamaoaigaina o le siosiomaga.

Talanoaga

O le vaivai o tagata taʻitoʻatasi i vaisu ma le atuatuvale e matua aʻafia lava i mea tau le siosiomaga. O le faʻatamaoaigaina o le siʻosiʻomaga o se faʻataʻitaʻiga e faʻaogaina ai le siʻosiʻomaga ola o manu, e maua ai aʻafiaga puipuia mai le tele o faʻafitauli o le mafaufau. ΔFosB o loʻo i ai se sao taua i le faʻatonutonuina o galuega taui i le tele o faiʻai, e aofia ai le NAc ma le pito i tua (Koob et al., 1998; Atamamai, 1998; Wallace et al., 2008; Grueter et al., 2013; Pitchers et al., 2013). I lenei poloketi, na matou suʻesuʻeina le faʻatonuga o le ΔFosB e ala i le faʻamalosia o le faʻamaʻi ma le cocaine i tamaʻi faʻatamaoaigaina ma vavae ese. O faʻamatalaga sili o lenei poloketi o:

(1) EC rats ua maualuga le maualuga o le ΔFosB i le NAc i le laina faʻatusatusa i le IC rats;

(2) na'o IC rats e fa'aputuina fa'aopoopo le porotini ΔFosB fa'atasi ai ma fa'alavelave faifaipea;

(3) EC rats faʻaalia le faʻaogaina o le ΔFosB mRNA mulimuli ane i le faʻalavelave poʻo le cocaine; ma

(4) faʻateleina le ΔFosB i le NAc o isumu taʻitoʻalua-fale faʻataʻitaʻiina le phenotype o vaisu puipuia, ae le o le puipuiga o le atuatuvale phenotype.

E mafai e se tasi ona faʻamoemoe mai le lomiga lolomi, lea e faʻaalia ai o le transgenic ΔFosB overexpressing mice e faʻaalia ai le faʻalauteleina o le lagona i le cocaine taui ma le puleaina e le tagata lava ia i fualaau faʻasaina maualalo (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Vialou et al., 2010; Robison et al., 2013), o le ΔFosB-overexpressing rats i le faʻataʻitaʻiga o loʻo iai nei o le a faʻaalia ai le faʻateleina o le faʻaogaina mo le puleaina o le cocaine ma le sailia. II faʻataʻitaʻiga o loʻo iai nei, peitaʻi, o le faʻaalia o le ΔFosB i le atigi NAc na faʻaitiitia ai le faʻaaogaina o le cocaine ma le suʻeina o koko i le taimi o le faʻaumatia ma le toe faʻaleleia, e faʻaalia ai le faʻaitiitia o le faʻaosofia mo cocaine. O le eseesega e mafai ona mafua ona o le mea moni e faapea o isumu transgenic na faʻaalia le ΔFosB i le striatum atoa, ae naʻo le dynorphin + sela. (Colby et al., 2003). I le faʻataʻitaʻiga o loʻo iai nei, o le ΔFosB na faʻaalia e ala i le AAV vector lea e aʻafia ai le dynorphin + ma enkephalin + neurons. Lona lua, o le suʻesuʻega o loʻo i ai nei na taulaʻi i le atigi NAc nai lo le vaega atoa.

I le faaopoopo atu i le phenotype o mea ua fai ma vaisu, o le faatamaoaigaina o le siosiomaga e maua ai le antidepressant ma le anxiogenic-pei talaaga talaaga i isumu. (Green et al., 2010; Vialou et al., 2010). I le suʻesuʻega o loʻo i ai nei, o le faʻaalia o le ΔFosB i le NAc na le mafai ona maua ai ni aʻafiaga i soʻo se tasi o le atuatuvale e tolu poʻo le tolu suʻega popole.. E ui lava e tele mea e mafai ona fesoasoani i le ΔFosB faʻataʻitaʻiina le faʻatamaoaigaina o mea ua fai ma vaisu ae le o le faʻalavelave faʻalavelave, e mafai ona sili atu le malosi o le atigi NAc mo amioga e aʻafia ai vaisu ae o amioga faʻapopoleina e mafai ona faʻatalanoaina sili atu le malosi e isi itulagi. O suʻesuʻega o loʻo iai nei e feteenai ma suʻesuʻega i mio lea o le ΔFosB overexpression i le NAc (lea e le mafai ai e se tasi ona faʻalagolago i le vaʻaia o le atigi vs. core) na maua ai ni aʻafiaga-antidepressant-pei o aʻafiaga i le tele o suʻega o amioga (Vialou et al., 2010). O se tasi o mafuaʻaga atonu e sili atu ona faigofie le vaʻaia o le aʻafiaga o le ΔFosB i faʻataʻitaʻiga ogaoga o amioga faʻataʻitaʻiga e pei o faʻalavelave faʻaagafesootai. O le suʻesuʻega faʻafefeteina o loʻo i ai nei na suʻesuʻeina amioga faʻapei o le atuatuvale i le leai o se faʻalavelave matuia.

I taimi uma i lenei suʻesuʻega, maualuga maualuga o le ΔFosB (faʻataʻitaʻiga, mai le faʻatamaoaigaina, faʻalavelave faʻafuaseʻi poʻo le cocaine) faʻatasi ma le faʻasolosolo vaivai o le ΔFosB. E mafai ona fa'atusalia ai se fa'aaluga o le taualuga, e aunoa ma se isi fa'aosoina e mafai ona fa'atupuina i luga o le maualuga maualuga o le maualuga o le porotini. E mafai foʻi ona faʻaputuina le maualuga o le ΔFosB e mafai ona toe faʻafoʻi e taofia ai le faʻaogaina atili o le ΔFosB mRNA pe a maeʻa le faʻalavelave poʻo le cocaine e avea o se tali le lelei. Faataitaiga, EC rats e maualuga le maualuga o le ΔFosB ma faʻaalia le faʻaogaina o le ΔFosB pe a uma le faʻalavelave poʻo le cocaine. O loʻo faʻamamafaina ai le le lelei o fesoʻotaʻiga i le va o le ΔFosB protein levels ma lona faʻaogaina o le mRNA. O faʻamatalaga le lelei o le faʻaputuina o le ΔFosB o loʻo faʻaalia ai foi le faʻaogaina o le ΔFosB faʻatasi ai ma le faʻalavelave faifaipea i IC rats.

Ina ia manino, matou te le faia soʻo se faʻamatalaga e faʻapea o le faʻatamaoaigaina o le siʻosiʻomaga e iai le faʻaliliuga tuusaʻo, ona e toʻaitiiti tamaiti e tausia i le faʻaleagaina moni (e tatau ona maitauina e le tutusa le faʻaleagaina o le socio-economic ma le faʻaleagaina o le siosiomaga). O le aoga o lenei faʻataʻitaʻiga o se mea e le o ni vailaʻau, e le o ni taotoga, e le o ni faʻataʻitaʻiga faʻapitoa e maua mai ai uiga puipuia o amioga mo vaisu ma le atuatuvale lea e mafai ona faʻaaogaina i totonu o se siosiomaga e pulea e suʻesuʻega e avea o se meafaigaluega faʻasaienisi autu mo le faʻamalamalamaina o masini mole. fa'avae maufetuuna'i i tulaga fa'afoma'i. O suʻesuʻega muamua na faʻamatalaina auiliiliga o uiga faʻapitoa (Bowling et al., 1993; Bowling ma Bardo, 1994; Bardo et al., 1995; Green et al., 2002, 2003; El Rawas et al., 2009) ma isi suʻesuʻega lata mai (Solinas et al., 2009; Green et al., 2010; Lobo et al., 2013), faʻatasi ai ma suʻesuʻega o loʻo i ai nei, o loʻo tuʻuina atu faʻataʻitaʻiga e uiga i faiga faʻaliliu o loʻo faʻavaeina ai nei uiga faʻaalia. O loʻo suʻesuʻeina nei le faʻasologa o faʻasologa o kenera / polotini e maua mai ai le puipuiga o le phenotypes (Fan et al., 2013a,b; Lichti et al., 2014).

O la matou fa'ata'ita'iga o le fa'atamaoaigaina o le si'osi'omaga o le fa'atamaoaigaina o se fa'aauau ma le tu'uesea i le pito maualalo ma le fa'atamaoaigaina atoa i le pito maualuga. “Fa'atamaoaigaina atoatoa i lenei tulaga o lo'o fa'amatalaina o se si'osi'omaga o lo'o fa'aalia ai mataupu i mea fou, e le fa'amata'u fa'afeso'ota'i fa'atasi ma tagata fa'apitoa, ma fa'atagaina avanoa ma mea faitino mo fa'amalositino. TO mea nei e tolu o loʻo faʻatusalia uma ai le tulaga tuʻufaʻatasia o le "faʻatamaoaigaina" aua e tauia ma faʻamalolo taʻitasi le dopamine i le NAc, ma faʻapea, faʻagaoioia se taʻavale neurobiological masani. (Louilot et al., 1986; Calcagnetti ma Schechter, 1992; Crowder ma Hutto, 1992; Rebec et al., 1997; Bevins et al., 2002). I lenei manatu faʻapitoa, o le tuʻufaʻatasiga e taʻua o le vaega e pulea ona o loʻo faʻatusalia ai le leai o le faʻaogaina (ie, faʻatamaoaigaina; Crofton et al., I le iloiloga). Ae ui i lea, o isi manatu e mafai. I se tasi manatu faʻapitoa, o le faʻaauau e tutusa, ae o le vaega tuʻufua o le vaega faʻataʻitaʻi ma le vaega faʻatamaoaigaina o le pule. Ii lenei faʻataʻitaʻiga, faʻateʻaina mataupu i le faʻatamaoaigaina masani is o le togafiti moni. II lenei tulaga, nai lo le faapea atu o le faatamaoaigaina o se puipuiga, o le a fai mai se tasi o le tuueseeseina e maua ai le faigofie. Ae o le manatu lona tolu o loʻo faʻapea e leai se faʻaauau ma o le faʻatamaoaigaina ma le faʻaesea o ni togafiti eseese e lua. I lenei manatu, o le faʻatamaoaigaina ma le faʻaesea e tatau ona tuʻueseese ma faʻatusatusa uma i se paʻu-fale pulea. O le leai o se maliega lautele e uiga i le natura o le faʻatamaoaigaina o loʻo faʻatusalia ai se tapulaʻa o le faʻataʻitaʻiga, ae o loʻo tuʻuina atu ai le taʻiala mo suʻesuʻega i le lumanaʻi. Po o le a lava, o taunuuga o nei suʻega e tumau mausali tusa lava po o le a le faʻamatalaga mulimuli.

O aafiaga o le siosiomaga ma le olaga e iai se aafiaga malosi i le atinaʻeina ma le faʻaalia o le tele o tulaga o le mafaufau. O le malamalama i le faiga o le puipuiga o vaisu ma le atuatuvale phenotypes o le faatamaoaigaina o le siosiomaga o loo talanoaina ai se fesili taua i suesuega o faaletonu o le mafaufau-o le sao o le siosiomaga i le gafatia po o le maufetuunaʻi i tulaga o le mafaufau. O lenei suʻesuʻega o loʻo faʻamamafaina ai le taua o le ΔFosB i le faʻatonutonuina o amioga e fesoʻotaʻi ma vaisu. I suʻesuʻega i le lumanaʻi, o le gaioiga a le ΔFosB ma ona faʻagaioiga ma faʻalavelave faʻalavelave i luga o kenera faʻapitoa e manaʻomia ona suʻesuʻeina atili i totonu o le faʻataʻitaʻiga faʻatamaoaigaina o le siosiomaga.

Fa'atupega ma fa'ailoa

Yafang Zhang, leai se tasi; Elizabeth J. Crofton, leai se tasi; Dingge Li, leai; Mary Kay Lobo, leai; Xiuzhen Fan, leai; Eric J. Nestler, R37DA007359; Thomas A. Green, DA029091.

Feteenaʻiga o tului

Fai mai tusitala o le suʻesuʻega sa faia i le leai o soʻo se fefaʻatauaʻiga faʻapisinisi pe tau tupe e mafai ona avea o se feteenaʻiga e ono aʻafia ai.

tautinoga

O nei suʻesuʻega na faʻatupeina e ala i fesoasoani mai le National Institute on Drug Abuse, DA029091 ma le R37DA007359. Cocaine saunia e le National Institute on Drug Abuse.

mau faasino

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