FAAMATALAGA: E ui lava o le atuatuvale, o fualaau o le faasaunoa ma nisi taui faalenatura e mafua ai se faaputuga o DeltaFosB, o le popole e faagaoioi ai siaki i lalo ma pito i lalo ma isi lipine eseese mulimuli ane. I se isi faaupuga, o mea ua fai ma vaisu ma le tetee atu i le atuatuvale e faalagolago i luga o ni auala eseese
J Neurosci. 2010 Oct 27; 30 (43): 14585-92.
Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Nestler EJ.
puna
Fishberg Department of Neuroscience, Mount Sinai School of Medicine, Niu Ioka, Niu Ioka 10029, ISA.
lē faʻatino
O faʻamalositino faʻavae o loʻo aʻafia ai le mamafa-ma faʻaaogaina fualaau oona e le malamalama lelei. O le tasi molécule e aafia ai i ia fetuutuunaiga o le ΔFosB, o se fuaitau o le transcription lea e faaputuputuina i totonu o le pulupulu nucleus accumbens (NAc), o le mafaufau autu taui taui, i le tali atu i le ogaoga o le mafatiaga poʻo le toe faʻaalia i fualaau faasaina. To ia i luga luga o faiga o tusitusiga e pulea ai le ΔFosB induction e nei fuamauina o le siosiomaga e tumau pea. O iinei, matou te faailoaina le mafuaʻaga o le faʻaliliuga o le gaoioiga, o le numera o le tali o le serum (SRF), e avea o se tala i luga o le mediator o le atuatuvale, ae le o le koko-, faʻaaogaina ΔFosB. O le SRF ua faʻaitiitia i lalo o le tulafono a le NAC o faʻamaʻi pipisi o tagata soifua ma i latou o faʻataʻitaʻiga e faʻaalia i le faʻalavelave faʻaleagaina. O lenei faʻaitiitia o le tulafono a le SRF ua toesea i manu felelei. E ala i le faʻaogaina o le faʻaogaina o le faʻalogo, tatou te faʻaalia ai o le faʻalavelave-faʻasalalau le amataina o le ΔFosB, lea e tupu i le tele o musei, e faalagolago i faʻamatalaga a le SRF i lenei faiʻai faiva. E le gata i lea, o le aveesea patino o le DNC o le SRF e faʻateleina ai le tele o faʻataʻitaʻiga-ma foliga faʻapitoa-faapei o meaola e sili atu ona maaleale i aʻafiaga leaga o faʻalavelave masani. I le eseesega, matou te faʻaalia ai e le o iai se matafaioi a le SRF i le faatuputupulaia o le ΔFosB i le NAc e tali atu ai i le faʻateleina o le cocaine. E le gata i lea, o le tuitui a le NAc i le SRF e leai sona aafiaga i amio o le cocaine, e faʻamaonia ai o le faʻasalalau masani o le faʻaleagaina ma le faʻaalia pea o le koko o le cocaine e faʻatautaia ai le ΔFosB faʻapitoa ma le mafaufau faʻaalia e ala i faʻavae tutoatasi.
faʻatomuaga
O le nucleus accumbens (NAc), o le maota autu taui taui, e taua tele mo le faʻapipiʻiina o mea e faʻaogaina ai lagona ma lagona e faʻaaogaina ai amioga talafeagai e tali atu ai i le siosiomaga (Nestler ma Carlezon, 2006, Sesack ma Grace, 2010). O le NAc na aafia foi i mea e le masani ai ona o vailaau faʻasaina ma le atuatuvale. O le mea lea, o le faʻatulagaina o le NAc ma le malosi o le faiai i le mafaufau ua faʻaalia e faʻaitiitia ai le atuatuvale- ma le tagofia o mea ua fai ma vaisu-e pei o amio i tagata uma ma togi (Schlaepfer et al., 2008; Vassoler et al., 2008; Heinze et al., 2009; Kuhn et al., 2009).
Faʻaauau le faʻaalia o fualaau faʻasaina poʻo le faʻalavelave e aʻafia ai mamanu suiga o faʻamatalaga o le gutu i le NAc, e ono aʻafia ai le tumau o mea ua fai ma vaisu ma le atuatuvale (Berton et al., 2006; Krishnan et al., 2007; Maze et al., 2010; Vialou et al ., 2010). O le mea e malie ai, o le fuaitau o le transaction ΔFosB, o le mea e faʻaaogaina o le fosB gene, e faʻapupulaina i le NAc e tali atu ai i le faʻamaʻiina o fualaau faasaina poʻo le faʻalavelave mamafa (Nestler, 2008, Perrotti et al., 2008; Vialou et al., 2010). O le ΔFosB ua faʻatulagaina o se masini sikola masaga e taʻitaʻia ai le fesuiaiga mai le faʻaaogaina o fualaau faʻasaina i le taimi o le taimi ua faʻaleagaina (Nestler et al., 1999, McClung et al., 2004; Renthal et al., 2009), ona o lona faʻaleleia i NAc tali lelei i le tele o fualaau oona faasaunoa. Talu ai nei, o le matafaioi a le ΔFosB induction i le NAc e mulimuli i le faʻaleagaina o faʻafitauli masani (Niculina et al., 2008; Vialou et al., 2010) ua maualuga: ΔFosB faʻalauteleina tali tali atu i mea faʻavevesi faʻalavelave ma faʻateleina le faʻaleleia. E ui lava o le induction o le ΔFOSB e tupu i se auala faʻaleleia, e le o iloa le auala e gafa ma le fualaau faasaina-ma le faʻamalosia o le ΔFosB accumulation i le NAc.
Serum response factor (SRF) o se faʻamatalaga tusia manaʻomia mo le gaioiga-faʻalagolago transcriptional faʻatoagaina mai o le tele vave genes, aofia ai c-fos, fosb, Egr1, ma Arc (Knöll ma Nordheim, 2009). O suʻesuʻega talu ai nei na faʻaalia ai aafiaga o le SRF i luga o le morphological ma cytoarchitectural meatotino o neo, e aofia ai le faʻatulafonoina o le synaptic gaoioiga ma le faʻatulagaina o matagaluega i totonu o le tagata matua faiai (Knöll ma Nordheim, 2009). O nei sailiiliga na faʻaosofia ai matou e suʻesuʻe pe o faʻatulafonoina le faʻatonutonuina o le SRF e ala i le faʻaaluina masani o vailaʻau o le sauaina poʻo le atuatuvale, faʻapea foi ma aʻafiaga ono o ia tulafono faʻatonutonu i le ΔFosB faʻatonutonuina i lalo o nei aiaiga.
Lenei, matou te faʻamatalaina se mea fou auala e faʻatulafonoina ai le SRF i le NAc e faʻamalosia ai le faʻatupuina o le mafaufau ma le tino popolevalevale, faʻaiʻuina i le faʻateleina o le manuʻa gofie i aafiaga leaga o le faʻaumiumi o mafatiaga.. O nei aʻafiaga e faʻatonutonuina, i se vaega, e le leiloa o le ΔFosB faʻasolosolo i le NAc o manu popole. Matauina le paʻu i le SRF ma le ΔFosB faʻaaliga i le postmortem NAc fasi pepa maua mai faʻanoanoaga gasegase lagolagoina le talafeagai o matou sailiga i tagata faʻanoanoaga. O le mea e mataʻina ai, o lenei faiga e faʻatonutonu ai le faʻaputuputuina o le ΔFosB e foliga mai o se mea e faʻamamafa: o le faʻaalia o le cocaine e leai sona aʻafiaga i le faʻamatalaga a le SRF, o le faʻamamaina o le SRF mai le NAc e leai sona aafiaga i le faʻaputuputuina o le osFosB i le maeʻa ai o le cocaine, ma o le faʻateʻaina o le SRF e leai sona aʻafiaga i cocaine. amioga faʻaosooso. O lenei tala fesoʻotaʻiga i le va o le SRF ma le ΔFosB, i le tulaga o le popolevale, ono avea ma sui o se taua homeostatic auala faʻatonutonuina o le tagata ia nofouta i lagona faʻaumiumi.
Mea ma Metotia
manu
O tamaiti C57BL / 6J e valu vaiaso le matutua (Jackson Laboratory) na faʻaaogaina i suʻesuʻega uma ma mea faʻapitoa. O manu uma sa masani ona masani i le meaola manu mo le 1 vaiaso ao leʻi faia togafiti faʻataʻitaʻiga ma sa tausia i le 23-25 ° C i luga o le 12 H light / dark cycle (moli mai 7: 00 AM i 7: 00 PM) faʻatasi ai ma le ad libitum avanoa i meaʻai ma vai. O faʻataʻitaʻiga sa faʻatinoina e tusa ai ma taiala a le Sosaiete mo Neuroscience ma le komiti o le tausiga ma le faʻaaogaina o manu i le Mauga o Sinai.
Mo suʻesuʻega o le cocaine [Faʻasologa i le Western and quantitative chromatin immunoprecipitation (ChIP)], 8- i le 10-vaiaso-matua male C57BL / 6J souris sa faʻaaogaina. E maua mai i manu se fitu o inraperitoneal i aso taitasi o le saline poʻo le cocaine (20 mg / kg cocaine-HCl; Sigma). Na faʻaaogaina masini 24 h i le maea ai o togafitiga mulimuli. Mo faʻataʻitaʻiga o amio, o le maunu na tuʻuina i luga o le fale ma na togafitiina i le 10 mg / kg (senituri locomota) poʻo le 7.5 mg / kg (nofoaga e faʻalagolago i ai) cocaine-HCl intraperitoneally, e pei ona faʻamatalaina i lalo.
Srffl / flice sa gaosia e pei ona faamatalaina muamua (Ramanan et al., 2005). O le tuituiina patino o le Srf o le NAc na maua e ala i le iniseti ma le faʻataʻitaʻiina o le Cre recombinase (Cre) na faʻaogaina i le laulaʻau fluorescent (GFP) e faʻaaoga ai siama siama (AAV). Na faʻaaogaina se Creation e le faʻaaogaina lava. O le AAV-GFP na tui i le sui o AAV-Cre-GFP i Srffl / flice e avea ma pule. I le faapuupuuga, o meaʻai na faʻaaogaina e faʻaaoga ai le paluga o le ketamine (10 mg / kg) ma le xylazine (10 mg / kg), faʻatasi ai ma faʻamautuga o loʻo faʻaaogaina mo le faʻatagaina viral: + 1.6 (tua / tuaʻoi), + 1.5 (lautele), - 4.4 (tuʻufaʻatasiga / fofo) i le maualuga o le 10 ° mai le ogatotonu (e faatatau i le bregma). O le 0.5 μl o le siama faʻamamaina na faʻapipiʻiina i luga o se vaitaimi 5 min (0.1 μl / min), sosoo ai ma le 5 min le malologa. O suʻe na tofotofoina 2 vaiaso ina ua maeʻa le taotoga, pe a fai o le viral expression e sili atu, ma o viral injection sites were confirmed for all animals using methodological standards methodology. O le faʻamaonia o faʻamatalaga vailaʻau faʻatalanoa Creation na faʻamaonia e le immunohistochemistry ma le reverse-transcriptase PCR mo le Srf na faia i luga o masini NAc microdisscted mai meaola na tuuina atu AAV-Cre-GFP ma le AAV-GFP i le NAc. AAV-GFP ma AAV-Cre-GFP virus na gaosia e pei ona faamatalaina muamua (Maze et al., 2010).
Faʻasalaga faʻapitoa
Faʻasalaga manuia faʻaletino.
O C57BL / 6J mice na faʻavaivai i le faʻalauteleina o le faʻamalosia o le 10 aso mulimuli e pei ona faʻamatalaina muamua (Berton et al., 2006; Krishnan et al., 2007; Vialou et al., 2010). I le faapuupuuga, o faʻaoga taitasi na faʻaalia i se tamaititi e le masani ai ma le faʻamalosi CD1 mo le faʻauluina o le vao mo le 5 min i le aso. I le mulimulitaia o fegalegaleaiga tuusao ma le CD1, o le mea lea na tuu ai manu i totonu o le potu e tasi o le fale e tasi mo le isi 24 h ma le lagona faʻapitoa ae le o le faʻafesoʻotaʻi. O manu faʻataʻitaʻi na tuʻuina i totonu o vaʻa tutusa ae o loʻo i ai sui o le faafitauli e tasi. Sa faia faʻataʻitaʻiga fegalegaleaiga faʻaagafesootai 24 h mulimuli i le aso mulimuli o le faatoilaloina.
Le 'alo' ese mai i le le masani ai CD1 male isumu na iloiloina e tusa ai ma lōmiga faʻasologa (Berton et al., 2006; Krishnan et al., 2007; Vialou et al., 2010). O le isumu faʻataʻitaʻi na muamua faʻalauiloaina i totonu o se avanoa tatala o loʻo iai se pa uaea leai se aoga mo le 2.5 min. I le taimi o le sauniga lona lua, o se le masani ai CD1 tamaloa isumu na faʻaofiina i totonu o le uaea pa. O le taimi faʻaaluina i totonu o le sone faʻafesoʻotaʻiga (o le 8-cm-lautele auala o loʻo siʻomia ai le pa) na fuaina. O le vavaeeseina o isumu faiaʻina i ni vaega laiti na faigofie ona maua ma gafataulimaina na faia e pei ona faamatalaina muamua (Krishnan et al., 2007; Vialou et al., 2010). Talu ai o le tele o isumu faʻataʻitaʻiga faʻaaluina tele taimi fegalegaleʻaʻi ma le agafesootai sini nai lo le gaogao tapulaʻa tapunia, o le fesuiaʻiga o fua faʻatusatusa o le 100 (tutusa taimi faʻaaluina i le fetaulaʻiga sone i le i ai faʻatasi ai ma le leai o se agafesootaʻi sini) na setiina o se cutoff. O isumu ma togi <100 na faʻaigoaina o se mea faigofie, ma i latou e maua togi ≥100 na faʻaigoaina o le maufetuunaʻi. O le lautele o amioga, biochemical, ma le electrophysiological auiliiliga e lagolagoina le aoga o nei eseesega faigofie ma mafai gafatia subpopulation (Krishnan et al., 2007; Wilkinson et al., 2009; Vialou et al., 2010).
O le suʻesuʻeina o le tulaga vaivai o le Srffl / flice i le faʻaleagaina o le faʻaleagaga, o maso, faʻataʻalo faʻatasi ma le AAV-GFP poʻo le AAV-Cre-GFP, na faʻatoʻilaloina e le toatolu le au paia i le aso lava lea ona tofotofoina mo fegalegaleaiga lautele 24 i le taimi mulimuli ane. O lenei faʻataʻitaʻiga faʻaleagaina o le faʻamaoniga ua faʻamaonia i le taimi muamua e faʻaalia ai le gasegase o le faʻataʻitaʻiga e mulimuli i le faʻasologa o gafa (Krishnan et al., 2007; Vialou et al., 2010).
Aoaoina le leai o se aoga.
O srffl / flice o loʻo faʻamaonia pe o le AAV-GFP poʻo le AAV-Cre-GFP na tuʻuina atu i le faʻaaogaina o le fesoasoani e pei ona faamatalaina muamua (Berton et al., 2007). I le faapuupuuga, o mice na faʻaalia i le le mautonu, vaevaeina o vae i le 1 i luga o aso faapaiaina o 2 (0.45 mA, 5 s). I le aso o le suʻega, na toe faʻaaogaina mice i totonu o le pusa mo 15 faʻataʻitaʻiga faʻasolosolo. I le taimi o faʻataʻitaʻiga taʻitasi, na tuʻuina atu ai se faʻalavelave faʻafuaseʻi ma o le mailei na maua ai le avanoa e sola ese ai e ala i le ulufale atu i tafatafa o le vaega, e le mafaamatalaina. I le maea ai o se sola manuia, sa otometi le tapunia o le faitotoa ma sa tusia le paʻu o le sosola. Aʻo leʻi sosola ese mailei i totonu ole 25 s, na faʻamutaina le faamasinoga ma faʻamaumauga o se toilalo. O suʻesuʻega muamua na faʻaalia ai le faʻaalia o le vailaau faʻamaonia i le NAc ma isi itulagi e leai se aoga i le auala o le sosola ese mai le leai o se faʻafitauli (Newton et al., 2002, Berton et al., 2007).
Faʻalauteleina o le Locomotor.
Lua vaiaso mulimuli ane intra-NAc tui a le AAV-GFP poʻo AAV-Cre-GFP, Srffl / fl isumu na maua i le locomotor sensitization. O isumu na masani i le malae taʻutaʻua mo le 30 min i le aso mo le 4 d. Ina ua maeʻa masani, na tuiina manu i le intraperitoneally ma le 10 mg / kg cocaine-HCl ma tuu i totonu o pusa locomotor. O meaola 'locomotor gaioiga na puʻeina faʻaaogaina ai le photobeam system (San Diego Instruments) a o faʻamalosi utupoto motusia mo le 30 min i le aso. Locomotor sensitization na tusia i luga o le vaitaimi ole 6 d.
Faʻatulagaina nofoaga e sili ona lelei.
O le faʻatonutonuina o le nofoaga na faʻatautaia e pei ona faʻamatalaina muamua (Maze et al., 2010), ma suiga nei. I se taimi puʻupuʻu, 18 d i le maeʻa ai o le intra-NAc faʻafofoa o AAV-GFP poʻo AAV-Cre-GFP i Srffl / fl isumu, manu na tuʻuina i totonu o potu faʻamamaina, lea e aofia ai ni siʻosiʻomaga eseʻese tolu. O isumu faʻaalia taua taua mo se tasi o potu faʻatulagaina lua na le aofia ai mai le suʻesuʻega (<10% o manu uma). Faʻatulagaina kulupu na sili atu paleni e fetuʻunaʻi mo soʻo se potu faʻaituau o loʻo i ai pea. I aso na sosoʻo ai, na tuiina manu i le masima ma faʻatapulaʻa i le potu e tasi ile aoauli mo le 30 min ona tuiina lea i le cocaine (7.5 mg / kg, ip) ma taofia mo le 30 minu i le isi potu i le aso na sosoʻo ai, e tutusa uma lua taamilosaga a faʻalapotopotoga aʻoaʻoga mo togafitiga (lua saline ma lua cocaine paga). I le aso o le suʻega, na toe tuʻu isumu i totonu o mea faigaluega e aunoa ma se togafiti mo le 20 min ma faʻataʻitaʻia e iloilo ai itu e fiafia iai. O tali a le locomotor i cocaine na iloiloina e ala i le motumotu o fasipepa i totonu o potu ia e fealuaʻi ma cocaine e mautinoa ai le aoga o togafitiga o vailaʻau. Mo vaega uma, o le faʻavaeina o le faʻavae i le tali atu i saline na iloiloina ina ia mautinoa ai o le locomotion e leʻi aʻafia i togafitiga faʻafitauli.
Isi suega amio.
Srffl / flice sa tofotofoina i nofoaga tatala, malamalama / pouliuli, ma suʻega e faʻafeiloaʻi ai e faʻavae i luga o faʻamaumauga lolomi (Vialou et al., 2010). O le gaioiga a mio i luga o le fanua na tusia mo le 5 min e faʻaaogaina ai se polokalama o le siakiina o ata vitio (Ethovision) i lalo ole lanu mumu. Mo le faʻataʻitaʻiga o le malamalama / pouliuli, na mafai ai ona faʻamaonia e le mice se pusa e lua-potu na fatuina i se tasi o malalalalala tele e fesoʻotaʻi atu i se nofoaga faʻatapulaʻa. O suʻe na tofotofoina mo se vaitaimi o le 5 min e iloilo ai le aofaʻi o taimi faʻaalu i totonu o le pa. I totonu o le malae vaʻaia ma le malamalama / pouliuli, o le taimi na faʻaaluina i le ogatotonu ma le malala afi, i le tasi itu, na iloiloina e avea o se inisiua o le tali atu i popolega. Sa faia se suʻega a le 1 e faʻatau ai le aau mo se vaitaimi ole 5 min. Faʻateleina le taimi o le le faʻamaoni i le taimi o le suʻega faʻamalosi e faʻamalamalamaina o se amioga faʻamalosi-tutusa. O le test XimUMX o le fofo o le aau e masani ona faʻaaogaina i mumua ma ua faʻamaonia e avea ma fuataga o le faʻasologa o le faʻamaonia, i totonu o le togafitiga o le antidepressant e faʻaitiitia ai taimi le tumau.
Immunohistochemistry
O faʻamaʻi / mice na faʻaaogaina ma faʻaogaina faʻatasi ma 4% paraformaldehyde / PBS. Na aveesea faʻamaʻi ma faʻapipiʻi i le 30% sucrose / PBS. Vaega o le Coronal (30 μm) na tipiina i luga o se masini vailaʻau malulu ma gaosia mo suʻesuʻega o le immunohistochimaly. O le faʻamaoniaina o le Srffl / fl tuʻi-fafo sa faia i le faʻaaogaina o se antibody anti directed e faasaga ile SRF (1 / 2000; Santa Cruz Biotechnology). O faʻamatalaga faʻavae na faʻamaoniaina e ala i le GFP (polyclonal moa, 1 / 8000, Aves Labs) faʻaaliga i le mafaufau, pei o le Foafoaga ua faʻaogaina i le GFP. Mo le fuainumera o le induction o le ΔFosB ina ua mavae le faʻaleagaina o faʻafitauli i Sice Srffl / fl mumua, na iloa ai le ΔFosB e faʻaaogaina ai le anti-anticorps rabbit polyclonal e faasaga i le N-terminal o le protein (1 / 1000; Santa Cruz Biotechnology). Na ave ata ma se microscope (20 × magnification; Zeiss). O le numera o siama GFP-immunopositive na faitauina e le lelei ma lelei mo le immunoreactivity ΔFosB na fuafuaina i le tele o ata mo manu taitasi, faatasi ai ma uiga taua na mulimuli ane fuafuaina mo manu taitasi. O manu taʻitasi na manatu o se tagata suʻesuʻe tasi mo suʻesuʻega fuainumera.
Faiga tagata i le NAc tissue
O le tagata na faia le postmortem faiʻai na maua mai i le Dallas Brain Collection, lea e aoina mai ai le tino mai le Dallas Medical Examiner's Office ma le Iunivesite o Texas (UT) Southwestern's Tissue Transplant Program pe a maeʻa le faʻatagaga mai le isi aiga. Tissue na auʻiliʻiliina mai uma tama ma fafine fetaui lelei mo tausaga, vaʻavaʻa postmortem, RNA faamaoni numera (RIN), ma le pH. O vaega taua o le agonal, e aofia ai koma, hypoxia, pyrexia, faoa o le tino, leai o se tino, hypoglycemia, tele o totoga ua le aoga, ma le taumafaina o vailaʻau oona i le taimi o le oti ua aʻafia ai le RNA faʻamaoni i vaega o faiʻai o le mafaufau (Tomita et al., 2004). Na matou faʻaaogaina le fua o le agonal factor (AFS) e faʻailoa mai ai vaega o le tino i nei tulaga e valu. O le leai o se agonal factor na atofaina se togi o le 0 ma lona auai na sikoa o le 1 e maua ai le aofaʻi o le AFS togi i le va o le 0 ma le 8. Tissue ma agonal togi o le 0 poʻo le 1 o loʻo atagia mai ai le lelei o faʻataʻitaʻiga; o le numera demographics o loʻo tuʻuina atu i le Laulau 1. O le tulaga maualuga o le tino na faʻamaonia e le maualuga o RIN. O mataupu na faia i se tulaga masani dissection ao le i vave le malulu i le −40 ° C isopentane ma teuina i -80 ° C; isi faʻasalaga o le NAc na faia i luga o aisaisa. O le UT Southwestern faʻalapotopotoga iloiloga laupapa iloiloina ma faʻamaonia le aoina o lenei aano mo faʻaaoga suʻesuʻega. O se faʻatalatalanoaga faʻapitoa sa faʻatinoina mo mataupu faʻanoanoa uma i se taimi mulimuli ane, lea na faʻamaumauina ai faʻamatalaga e uiga i le maʻi o lenei mataupu; o le maliega autasi faʻamaoniga o le tele faʻafitauli o le faʻanoanoaga na faia i le faʻaaogaina o DSM-IV taʻiala e ni tagata suʻesuʻe mafaufau. E leai ma se mataupu na aofia ai i lenei suʻesuʻega na maua ai le toto i le vailaau oona, lelei mo vailaʻau o le sauaina, ava malosi, poʻo fualaʻau faʻasaina e ese mai i vailaʻau faʻafomaʻi. E ui i togafitiga antidepressant, o mataupu uma sa pagatia ile falemaʻi ile taimi ole maliu. O faʻasologa o pepa solo na tufatufaina i se faiga tauaso mo le auiliiliga.
Laulau 1.
Faʻamatalaga faʻamatalaga mo suʻesuʻega a tagata
Itu i sisifo
Polokalame a le tagata ma le kiota NAc sa faʻatautaia e pei ona faʻamatalaina muamua (Maze et al., 2010). O suauu vailaʻau na faʻapipiʻiina i le 5 mM HEPES lysis faʻamau e aofia ai le 1% SDS ma le protease (Roche) ma le iniseti phosphatase (Sigma). O faʻamaumauga o le Protein na faʻamoemoe e le Dc protein protein (Bio-Rad). O le tutusa o fuatini o le palatini na tuʻuina atu i le SDS-PAGE ma le susuga i sisifo. I le itu i Sisifo na tapenaina le faaaogaina o se antibody i le SRF (1 / 2000, Santa Cruz Biotechnology) poʻo le GAPDH (1 / 1500; Abcam) ma faʻataʻitaʻiina ma faʻatusatusa i le faaaogaina o le Odyssey Imaging system (Licor).
RNA faʻatasi ma le quantitative PCR
RNA iso, quantitative PCR (qPCR), ma sa faia suʻesuʻega faʻamatalaga e pei ona faʻamatalaina muamua (Maze et al., 2010; Vialou et al., 2010). I le faapuupuuga, na vavaeeseina le RNA ma le reazrogen (Trizol) ma sa faamamaina foi i ni kuki RNAeasy mai Qiagen. O faʻataʻitaʻiga RNA uma sa faʻamoemoe e maua le 260 / 280 ma le 260 / 230 i le ≥1.8. Faʻaaogaina faʻamatalaga e faʻaaoga ai le iScript (Bio-Rad). qPCR e faʻaaogā le Green Green (Quanta) na faʻatinoina i le faʻaaogaina o le 7900HT RT PCR system Applied Biosystems 2HT ma le faasologa o taamilosaga nei: 95 min i 40 ° C; 95 cycles o 15 ° C mo 59 s, 30 ° C mo 72 s, 33 ° C mo 95 s; ma faʻamafanafanaina le afi i le 2006 ° C e faʻavaeina ai pupuni mo le faʻamaoniga o mea PCR e tasi. O fuainumera na suʻeina e ala i le faʻatusatusaina o le C (t) o le tulaga o togafitiga (faʻatautaia ma mumusu e mafai ona faʻaaogaina, poʻo le pulea o tagata) ma le auala ΔΔC (t) (Tsankova et al., XNUMX). ΔFosB qPCR primers: moa, AGGCAGAGCTGGAGTCGGAGAT ma le fesuiaiga, GCCGAGGACTTGAACTTCACTCG.
ChIP
O le ChIP na faia e pei ona faʻamatalaina muamua (Maze et al., 2010) i luga o le NAC e mafai ona faʻamalosia, mai le pulea, faʻafeiloaʻi, ma le faʻamalosia o niumu (o le 14 punis / mouse e fa) 1 h i le maeʻa ai o le toilalo mulimuli ma le saline-ma cocaine- manuʻa faʻaleagaina 24 h i le maeʻa togafitiga mulimuli. O le tagata na faʻatasi i le 1% formaldehyde. Na faʻamaʻiina mulimuli ane le faʻaogaina e ala i le faʻaaogaina o le glycine, ma sa fufuluina ma tausia le tino i -80 ° C seia faʻaaogaina. Na faʻaosoosoina le chromatin i le po atoa ma le anti-SRF antibody (Santa Cruz Biotechnology) na fusifusia muamua i ponaivi mageta (Dynabeads M-280; Invitrogen). Ina ua uma ona faʻaaogaina le fesoʻotaʻiga ma le DNA, o le faʻamaoniaina o le SRF i le fosb promoter na faʻamoemoeina e le qPCR e faʻaaogaina ai ni mea muamua e faʻapipiʻi ai se vaega o le tagata faʻasalalau fosb containing two serial response element sites. O loʻo faʻamalosia tele fale o le SRF pe a faʻatusatusa i le leai o se mea e puipuia ai. Faʻamatalaga faʻamalosi o le fusi gene gosb: agai i luma, CCCTCTGACGTAATTGCTAGG ma faʻaaogaina, ACCTCCCAAACTCTCCCTTC.
Suʻesuʻega faʻamaumauga
Tasi-ala ANOVAs na faʻaaogaina e faʻatusatusa auala i le va o le faʻatonutonu, maʻi gofie, ma mausali faʻamalolosi i biochemical ma amioga suʻesuʻega. E lua auala ANOVAs na faʻaaogaina e faʻatusatusa ai le FosB faʻatosinaina e ala i le faiaʻina faʻaletonu i le Srf i le lotoifale tuʻituʻi i fafo, faʻapea foi ma le faʻatusatusaina le aʻafiaga o Srf tuʻituʻi i fafo i le aʻoaʻoina le leai o se fesoasoani ma locomotor faʻatauaina aiaiga. Tamaiti Aʻoga suʻesuʻega sa faʻaaogaina e faʻatusatusa auala i le aʻafiaga o Srf tuʻituʻi i fafo ΔFosB faʻatonutonu, ma i le va o kulupu i tagata postmortem tino ma isumu ChIP suʻesuʻega. Eseesega i le va o faʻataʻitaʻiga manatu na taua fuainumera fuainumera pe a ≤ 0.05.
i'uga
SRF ma le ΔFosB expression i le atuatuvale o le tagata ma feusuaʻi tamaʻitaʻi
Mo le suʻesuʻeina o se vaega taua mo le SRF i le atinaʻeina o amioga faʻapapopole, na matou muamua iloiloina le faʻamatalaga o le porotini o le SRF ile NAc o postmortem depressed tagata mamaʻi. O mataupu faʻanoanoa na faʻaalia ai le faʻaititia o le SRF i le NAc pe a faʻatusatusa i latou tausaga faʻatulagaina (t (19) = 1.9; p <0.05) (Fig 1A). Ona o le matafaioi a le SRF ile faʻatonutonuina ole gaoioiga-faʻalagolago vave i le amataga o le gafa (Ramanan et al., 2005), na matou faʻapea o le SRF e ono aʻafia ile faʻatonutonuina ole faʻamatalaga ΔFosB ile vaega ole faiʻai. I le lagolagoina ai o lenei manatu, sa matou maitauina ai o le Δfosb mRNA maualuga na faʻaititia foi i le NAc o tagata faʻaletonu (t (16) = 1.8; p <0.05) (Fig 1B). E ogatusa lea ma mea na maua talu ai nei o le paʻu o le ΔFosB protein i lalo o nei tuutuuga (Vialou et al., 2010).
Ata 1.
Faʻafitauli faigata-faʻaosoina faʻaosofia o le SRF faʻatasi ma le faʻaititia o le ΔFosB transcription i le NAc. A, B, Postmortem tagata faʻanoanoa tagata mamaʻi faʻaititia le faʻaititia o le maualuga o le SRF protein (n = 10 / kulupu; A) ma le Δfosb mRNA faʻaaliga i le NAc (n = 8 / kulupu; B). C, Mice na feagai ma le tumau (10 d) faʻafitauli o le faiaina faʻafuaseʻi na tuʻufaʻatasia i vaega gofie ma gafataulimaina. D, Maʻaleʻale faʻafitauli paʻu faʻapalepia faʻaititia le SRF porotini maualuga i le NAc o vave gofie, ae le faʻamalolosi isumu, pe a faʻatusatusa i faʻatonutonu 24 h pe a maeʻa le faʻafesoʻotaʻiga faʻafesoʻotaʻi faʻataʻitaʻiga i le C. E, ΔfosB mRNA tulaga i le NAc e le suia i maile gofie, ae matua tele faʻaleleia i manu olaola (n = 7-15 / kulupu). F, SRF protein faʻaalia le faʻateleina fusifusia i le fosb gafa faʻalauiloaina pe a maeʻa faifaimea faʻafuaseʻi le faʻatamaia popolega na o le maufetuunaia, ae le o aʻafia, isumu (n = 5 / kulupu). O faʻamatalaga faʻaalia e faʻaalia o lona uiga ± SEM (ua fai ma sui o faʻamau sese). Con., Pulea; Dep., Faanoanoa; Sus., Faigofie ona aafia; Resili. * p <0.05 faʻafeagai ma le faʻatonutonu; *** p <0.001 faʻafeagai ma le faʻatonutonu; #p <0.05 faʻatusatusa i le maʻi gofie; ## p <0.01 faʻatusatusa i le faigofie ona maua; ### p <0.001 feteʻenaʻi ma faigofie gofie.
Ina ia faʻalauteleina nei sailiiliga, na matou faʻaaogaina le masani masani o le faʻavaivaia o faʻafitauli o le mafaufau i isumu. E lua vaega iloga o isumu faʻatoʻilaloina, gofie ma gafataulimaina, na aliali mai (Krishnan et al., 2007) faʻavae i luga o se fuataga o agafesoʻotaʻiga vavalalata, lea gafatia manu faʻaalia faʻaititia tele faʻaititia fegalegaleai faʻatusatusa i uma faʻatonutonu ma resilient manu (F (2,23, 157.2) = 0.001; p <0.001; t faʻataʻitaʻiga ma le faʻasaʻoga a Bonferroni, afaina ai ma le faʻatonutonu, p <0.05; maufetuunaʻi vs faʻatonutonu, p <0.01; gafatia vs faigofie, p <1) (Ata 2,32C). Lua aso talu ona maeʻa le faiaʻina, na suʻesuʻe ai isumu gofie, gafatia, ma le le faiaʻina i le SRF i le NAc. Tutusa ma sailiiliga i le faʻanoanoaga o le tagata, SRF protein maualuga na faʻaititia tele i le NAc o maile gofie faʻatusatusa i faʻatonutonu, ae o le SRF tulaga na le afaina i NAc o resilient isumu (F (4.7) = 0.05; p <0.05; t faʻataʻitaʻiga ma a Faʻasaʻoga Bonferroni, afaina ma le faʻatonutonu, p <0.05; gafatia ma faigofie gafatia, p <1) (Fig XNUMXD).
Le isi, matou suʻesuʻe Δfosb mRNA faʻaaliga i le NAc o nei vaega o manu e tolu ma matauina le taua tele o le Δfosb faʻaaliga i na o manu gaioi, ma se aga ae leai se taua faʻaopoopoina maitauina i isumu gofie (t (14) = 2.1; p <0.05 ) (Ata 1E). Mo le suʻesuʻeina atili o fesoʻotaʻiga i le va o le SRF ma le Δfosb transcription, na matou faʻaaogaina le ChIP e suʻesuʻe ai pe o le SRF o loʻo fusifusia i le fosb gene promoter na suia ina ua maeʻa le faʻafitauli o le faʻafitauli o le soʻotaga i isi vaega o maile mamaʻi ma gafatia. O manu feʻaaliaʻi na faʻaalia le faʻalauteleina o le SRF fusifusia i le fosb promoter i le NAc faʻatusatusa i faʻatonutonu (t (8) = 2.1; p <0.05) faʻapea foi faʻatusatusa i isumu gofie (t (8) = 2.0; p <0.05). E leai se eseʻesega na maitauina i le va o faʻatonutonu ma isumu na faigofie ona maua, atonu e atagia mai ai le le lava o le faʻaogaina o le SRF i isumu gofie (Fig. 1F).
Ina ia faʻamaonia le sao o le SRF i le faʻatulafonoina o le ΔFosB i le maeʻa ai o faʻafitauli masani o le aʻafia o tagata, na faʻaaoga ai le ivi o le Srffl / fl e suʻesuʻeina ai le aafiaga o le filifilia o le SRF mai le NAc i le faʻaosoina o le ΔFosB. O isumu o le srffl / fl na tuiina i totonu ole NAc faʻatasi ai ma ata AAV o loʻo faʻaalia ai le GFP poʻo le Cre-GFP. O le NAc-faʻapitoa tuʻituʻiina o le SRF faʻaoso e le AAV-Cre-GFP na faʻamaonia puipuia Ioe, e leai se fesiliaʻi i le va o le SRF faʻasusu ma le Cre faʻaaliga, faʻaalia ai le aoga o le tuʻituʻi i fafo. I faʻaiuga a le NAc, na matou maitauina le paʻu o le 2% i le maualuga o le protein o le SRF (t (50) = 11; p <4.3). O le maualuga e atagia mai ai le mea moni o se vaega o meaʻai i ia microdissection e le pisia faʻamaʻi.
Ata 2.
Faʻafesoʻotaʻi e le SRF le faʻatonuga osFosB e ala i le soʻona feteʻenaʻi o faʻafitauli masani. A, Tuiina o AAV-Cre-GFP i totonu o le NAc o Srffl / fl isumu faʻaiuga i le tuʻituʻiina o le SRF porotini i Cre-faʻamatalaina neo. Tui o AAV-GFP e aunoa ma se iloagofie aʻafiaga. B, O na ituaiga filifilia tuʻufaʻatasia o le SRF mai le NAc poloka atoa le faʻauluina o le osFosB i le NAc mulimuli ane ai i faʻafitauli masani o le faiaina faʻafuaseʻi (n = 4 / kulupu). O faʻamatalaga faʻaalia e faʻaalia o lona uiga ± SEM (ua fai ma sui o faʻamau sese). * p <0.05 faʻafeagai ma le AAV-GFP faʻatonutonu; ** p <0.01 versus AAV-GFP faiaʻina.
Na matou sosoʻo atu na faia le aofaʻi o le immunohistochemistry mo le ΔFosB i le NAc o le ua faʻatoilaloina Srffl / fl isumu tuiina totonu-NAc ma AAV-Cre-GFP poʻo AAV-GFP. I le maeʻa ai o mafatiaga ogaoga i le va fealoai, expressionFosB faaupuga na matua faaosoina i le NAc o AAV-GFP-tuiina manu (siama × togafitiga fomai, F (1,12) = 6.4; t tofotofoga ma le faasaʻoga Bonferroni, pulea vs toilalo, p <0.05; AAV-Cre vs AAV-GFP, p <0.01). Ae ui i lea, o lenei faʻatonutonuina e leʻi matauina i Srffl / fl isumu mauaina AAV-Cre-GFP (Fig. 2B), faʻaalia ai o le ΔFosB faʻatonutonuina i le NAc e ala i mafatiaga tumau e manaʻomia le SRF.
SRF faʻapipiʻi i le NAc e faʻalauiloa le faʻalavelave faʻapitoa-ma le faʻapitoa-e pei o mea faʻapitoa
Talu ai o le ΔFosB faʻamalosia e ala i agafesoʻotaʻi faʻamalieina o le mafatiaga na faʻaalia muamua e fefaʻasoaʻi ai le maufetuunaʻi (Vialou et al., 2010), na matou manatu o le tuʻufaʻatasia o le SRF, ma le mafuaʻaga o le leiloa o le ΔFosB faʻasolosolo, i manu gafatia ono avea ma sui le lelei fetuʻutuʻunaʻi e mulimuli ane faia manu e sili atu ona afaina i le leaga leaga aʻafiaga o le popole. I le faʻataʻitaʻiga o lenei manatu, na matou faʻaosoina ai le tapeina ole faʻamaumauga ole NAF i le lotoifale o le genf gene i tagata matutua Srffl / fl isumu pei ona faʻamatalaina i luga, ma o iʻuga na maua ai ma a latou pulega na faʻataʻitaʻia i totonu o le maa o amioga faʻasolosolo e iloilo ai faʻavae faavae faʻanoanoa- ma le popole- pei o le amio. Na faʻalauiloa e le faʻamutaina ole NAc ole SRF se faʻataʻitaʻiga pei ole fua ile faʻamalosi ile aau-aau (t (30) = 2.5; p <0.05), faʻapea foi ma le popolevale e pei ona fua ile fanua tatala (t (38) = 1.9; p <0.05) ma moli / pogisa tofotofoga (t (8) = 1.9; p <0.05). O le mea lea, o Srffl / fl isumu na mauaina le AAV-Cre-GFP i totonu o le NAc na faʻaalia ai le faʻaititia o le le lava i le faʻataʻitaʻiga o le aau-aau, laititi le taimi i le ogatotonu o se malae avanoa, ma le itiiti ifo o le taimi i le malamalama potu o se malamalama / pogisa pusa faʻatusatusa ma AAV-GFP-injected manu (Ata 3A – C). Ae ui i lea, o le intra-NAc aveʻesea o le SRF e leʻi suia tulaga faʻavae o le locomotion, ma faʻapea mai o le maitauina o amioga amioga i le SRF tuʻituʻi fafo manu e le mafua mai i le le masani ai i le lautele locomotor gaioiga (Fig. 3D). O nei faʻamatalaga e mataʻina e tusa ai ma lipoti talu ai, o loʻo faʻapea mai, e ui lava o le ΔFosB i le NAc e faʻatonutonu amioga faʻapepepepe, e foliga mai e le o aafia i tali atu i popolega (Vialou et al., 2010). O a matou sailiga i le taimi nei o le leiloa o le SRF e faʻaosofia ai le popolevale tali e faʻapea mai e ala i sini e ese mai i le ΔFosB.
Ata 3.
SRF tuʻituʻi i fafo mai le NAc faʻalauteleina le faʻatupuina o le tino- ma faʻataʻitaʻi-pei o phenotypes. A – C, Selective knock-out o le SRF mai le NAc, na maua e ala i le AAV-Cre-GFP tui i le NAc o Srffl / fl isumu, faʻaititia le vave gaioi i le le mafai gaioiga i le faʻamalosi-aau faʻataʻitaʻiga (n = 14-18 / kulupu; A) ma faʻaititia taimi faʻaalu i le ogatotonu ma taimi faʻaalu i le malamalama potu i le avanoa-avanoa (B) ma le malamalama / pogisa (C) faʻataʻitaʻiga (n = 5-15 / kulupu). D, Leai se eseʻesega i le basal locomotor gaioiga na maitauina i le fanua tatala o isumu na mauaina intra-NAc tui o AAV-GFP poʻo AAV-Cre-GFP. E, F, Faʻateleina le faigofie i le aʻoaʻoina o le leai o se fesoasoani (n = 7-8 / kulupu; E) ma le faʻafitauli o le faiaʻina o le vafealoaʻi (n = 5-6 / kulupu; F), e pei ona fuaina, faʻatulagaina, e le latency e sola ese ai ma taimi fefaʻasoaaʻi lautele . O faʻamatalaga faʻaalia e faʻaalia o lona uiga ± SEM (ua fai ma sui o faʻamau sese). * p <0.05 versus GFP pe faʻatusatusa i le taulaʻi le auai; ** p <0.01 faʻafeagai ma le GFP; *** p <0.001 faʻafeagai ma le GFP.
Na matou suʻesuʻeina foʻi pe faʻamamaina e le SRF le NAc faʻapea foi ona faʻateleina ai le vaivai o se meaola i mea leaga e tutupu mai le faʻafitauli masani. O isumu o le srffl / fl, na tuiina i le AAV-Cre-GFP poʻo le AAV-GFP i totonu o le NAc, na suʻesuʻeina i ni faʻafitauli e lua o le lotomafatia, ma le aʻoaʻoina o le leai o se fesoasoani ma le faʻaletonu o le aʻafia ai o tagata. I le aʻoaʻoina o le leai o se fesoasoani, Srffl / fl meaola na mauaina le AAV-Cre-GFP na faʻaalia le tele o le sao e sosola ese ai mai le vae faʻateʻia ina ua maeʻa aafia i le le mafai ona sosola ese le faʻateʻia o vae (togafitiga × faʻataʻitaʻiga fegasoloaʻi, F (14,180) = 10.2; t faʻataʻitaʻiga ma le faʻasaʻoga a Bonferroni, p <0.001; AAV-Cre vs AAV-GFP, p <0.01), e faʻailoa mai ai le faʻateleina o le lagona gafatia i le faʻatupuina o amioga faʻaletonu (Fig 3E). I se tulaga faʻapena, o le faʻamamaina o le SRF i le lotoifale mai le NAc na faʻateleina foʻi le le fiafia i le va fealoai (t (10) = 1.8; p <0.05) faʻatusatusa i le AAV-GFP-tuiina manu feʻai faʻasolosolo taimi o mafatiaga faʻafuaseʻi oʻo atu i le mafatiaga (Fig 3F), o se aʻoaʻoga e pei o se aʻafiaga.
Le lava le auai o le SRF i le induction o le ΔFosB ma tali amio i cocaine
Talu ai o le ΔFosB o loʻo faʻaosoina foi i le NAc i le tali atu i fualaʻau o le sauaina e pei o le cocaine, o se mea fiafia le suʻesuʻeina o se ono mafai mo le SRF i le cocaine gaioiga. E le pei o taimi masani o le faʻapalepale o le faʻafitauli o le soʻotaga, o le faʻaalia pea o le cocaine e leʻi suia ai le faʻamatalaga a le SRF i le NAc (t (14) = 0.8; p> 0.05) (Fig 4A) ma e leai se aoga i le SRF fusifusia i le fosB gafa faʻalauiloaina i lenei faiʻai vaega (t (4) = 0.7; p> 0.05) (Ata 4B). Lenei e taʻu mai ai, e feteʻenaʻi ma le popole, o le uctionFosB i le maeʻa ai o cocaine masani e le faʻatonutonuina e ala i le SRF. Na matou faʻataʻitaʻia lenei mea ile suʻesuʻega pe o le ΔFosB faʻaputuputuina ina ua maeʻa fesuiaʻi cocaine suia i Srffl / fl manu mauaina AAV-Cre-GFP faʻafuaseʻi AAV-GFP i totonu NAc. Na matou iloa o le faʻateʻaina o le SRF e leai sona aoga i le faʻaputuputuina o le cocaine osFosB i lenei vaega o faiʻai (Fig 4C).
Ata 4.
O le leiloa o le SRF e leai sona aoga i le inisetiina o le cocaine o le ΔFosB poo amioga cocaine. A, B, Faʻaalia o le cocaine (7 d, 20 mg / kg cocaine-HCl) e leai se aafiaga i le faʻamalama o le protein SRF i le NAc (A) poʻo luga o le fusiga SRF i le fosB gene promoter i lenei vaʻa faiva (B) 24 h after fualaau faʻasaina (n = 5 / vaega). C, ΔFosB faaputuputuina, fuaina le vave totoʻa, i le mulimuli i le faʻalauiloaina o cocaine e le afaina i le NAc-specific knock-out of SRF. D, E, Faʻasalaga i le lotoifale o le SRF mai le NAC e leai foi se aoga i le gaoioiga o le locomotor pe a maeʻa le iniseti o le saline (d 1) i luga o le gaoioiga o le locomotor i totonu o cocaine ma le faʻaauau (n = 8 / vaega) (d 1-7; D) poʻo i luga o le mea o loʻo i ai le cocaine (n = 8 / kulupu; E). O faʻamaumauga o loʻo faʻaalia e pei o le ± SEM (o loʻo faʻatusalia o faʻamaumau sese).
Ina ia tulitataoina lenei mea ofoofogia na maua, na matou suʻesuʻeina pe o se filifilia SRF tuʻituʻi ese mai NAc suia amioga tali atu i cocaine. E o gatasi ma le SRF le lava o tulafono faatonutonu o le ΔFosB induction e cocaine, NAc-faapitoa tuʻituʻiina fafo o le SRF leai se aoga i le locomotor gaioiga faʻatosina e matuitui cocaine poʻo le locomotor sensitization vaaia ina ua maeʻa toe faʻailoa cocaine (togafitiga × taimi fegasoloaʻi, F (4,80) = 0.3; p> 0.05) (Ata 4D). E faʻapena foi, NAc-faʻapitoa tuʻituʻiina fafo o le SRF leai se aʻafiaga i cocaine-faʻapitoa nofoaga fiafia (t (14) = 0.1; p> 0.05) (Fig 4E), lea e maua ai se tuusao fua o cocaine taui.
Talanoaga
O lenei suʻesuʻega na iloa ai le SRF e avea o se tagata faufautua i luga atu o le ΔFosB i le NAc, ina ua mavae le faʻaleagaina o le faʻaleagaina o le faʻaleagaina, ma aʻafia ai le SRF i le atinaʻeina o faʻalavelave faʻavaivai-ma amioga popole. Matou te tuʻuina atu se faʻamaoniga tuusaʻo o le faʻalauteleina o agavaʻa faʻaleagafesoʻotai le faʻaititia o le SRF i le NAc o le faʻafitauli, ae le o le faʻaleleia o mea, manu, ma o lenei tulafono ole vaʻaia e taofia ai le ulufaleina o le ΔFosB i lenei vaʻa faiva, lea ua matou faʻaalia e talafeagai mo le faʻaleleia lelei o le faʻalavelave masani, ie, faʻafitauli (Vialou et al., 2010). O se faʻaitiitiga tutusa i faʻamatalaga a le SRF na maua i le NAC o tagata mafatia, i le mea na faʻaitiitia ai foi le ΔFosB mRNA ma le protein. I le eseesega, o le maualuga o le ΔFosB e leʻi faaitiitia i le NAC o mice e mafai ona gafatia, e ui lava i le faʻaitiitia o le tulafono a le SRF, lea e aʻafia ai isi faiga tusitusia, e leʻi iloa, i le puleaina o le expression ΔFosB. O se mafuaʻaga o le SRF i le faʻasalalauga o le AAFosB induction i le NAc ina ua maeʻa le faʻalavelave masani na faʻavaeina e ala i le faʻaaogaina o le aveesea o le SRF mai lenei vaʻa faiva. O le suʻesuʻeina o meaʻai e pei o lenei fualaau a le NAC-specific SRF, o loʻo aʻafia atili ai le SRF i le faia o se matafaioi taua i le atinaʻeina o laina faʻavae ma le atuatuvale o le loto vaivai-ma amioga popole. I se eseesega tulaga ese, o le aveesea o le SRF e leai se aoga i le inumaga o le Ava FosB e tali atu i le puleaina o cocaine masani pe i luga o amioga amio a cocaine. O nei suʻesuʻega e lagolagoina ai se faʻamatalaga faapitoa mo le SRF i le faʻatonutonuina o le atinaʻe o le ΔFosB ma le tali atu i faʻalavelave faʻafuaseʻi o le siosiomaga.
O le SRF-o le aufaasālauina o tusitusiga na muai faaalia e tali atu ai i le gaioiga o le gaioiga, e mafua mai i le faateleina o le malosi o le calcium, faapea foi ma le faaleleia atili o le gaioiga o le tino, aemaise lava i le tulaga o le faiai o le neurotrophy (BDNF) (Bading et al., 1993; Xia et al., 1996; Johnson et al., 1997; Chang et al., 2004, Kalita et al., 2006, Knöll ma Nordheim, 2009). O lenei mea e tulaʻi mai ai le fesili manaia pe aisea ua faʻaitiitia ai le SRF i le NAC o le gasegase, ae le o se mea e mafai ona toe faʻaleleia, maunu pe a maeʻa ona faʻavaivaia faʻasalalau. O lenei tulafono faatonutonu eseese e foliga mai e le o le aufaasālalau e le dopamine poo le BDNF, aua o le masini e ono mafai ona faʻaalia le maualuga o le palatini o le BDNF ma faʻalauteleina ai le BDNF i le NAc faʻapea ai ma le faʻaleleia atili o le gasegase o le toto (VTA) dopamine neurons, lea na nofoia le NAC, o manu felelei e faʻaalia tulaga masani o faailoilo BDNF ma VTA firing rates (Krishnan et al., 2007). O se isi tulaga e ono tulai mai o le faʻamatalaga a le SRF o loʻo taofia i le NAc e tali atu i le suia o le inisinia glutamatergic o lenei vaʻa faiva, lea ua matou faʻaalia ua faʻavasegaina faʻasolosolo i fuamoa e ono mafai ona faʻaaogaina (Vialou et al., 2010). O isi galuega e manaʻomia e suʻesuʻe faʻatasi ai ma isi mea e mafai ai.
O suʻesuʻega lata mai e faʻaaoga ai genome-lautele ma isi metotia o loʻo fautua mai ai o le ~5-10% o le SRF o loʻo aʻafia ai genes i totonu o neu o vave vave lava ia (Philippar et al., 2004; Ramanan et al., 2005; Etkin et al., 2006; Knöll ma Nordheim, 2009). E ogatasi lea ma a matou faʻamatalaga e faʻaalia ai se matafaioi taua mo le SRF i le faʻatagaina o le ΔFosB, o se oloa faʻapipiʻi o le gutu muamua vave, e ala i le faʻalavelave masani. O le mea e mataʻina ai, o le tele o genes o le SRF o loʻo faʻamaonia i nei suʻesuʻega eseese o loʻo faʻatusalia mai ai foʻi faʻamoemoe iloga o le ΔFosB i le NAc (Kumar et al., 2005; Renthal et al., 2008, 2009; Maze et al., 2010). Faatasi ai ma nei ituaiga o tulafono faatonutonu masani o le tele o mea ua iloa e faatonutonuina ai le cytoskeleton uila (mo se faataitaiga, Cdk5, Arc, ma Actb). O lenei, i le itu, e ogatusa ma lipoti e aʻafia e le SRF le malosi o le gaioiga ma le motusite i le tele o ituaiga cellu (Alberti et al., 2005; Ramanan et al., 2005, Knöll et al., 2006), ae iloa le ΔFosB e aʻafia ai le televave o le tino o le NAc Neurons (Maze et al., 2010). O ia manatu masani e mafai ona atagia mai ai aafiaga faʻapitoa o le SRF, faʻatasi ma lona faʻatagaina o le ΔFosB, faʻataʻitaʻi i luga o se faasologa o kenera taatele e aʻafia ai le toto o le neuronal ma, mulimuli ane, o se amioga faigata.
SRF ua faʻataʻitaʻiina foi e faia ni matafaioi taua i le faʻatonutonuina o le faʻamalosia o le faʻamaonia ma le faʻaaogaina o le gaioiga ma le amio. Mo se faʻataʻitaʻiga, o le leiloa o le SRF-faʻalagolago i le faʻaaogaina vave o genes i le tali atu i le suʻesuʻeina ma le loto fuatiaifo o se siosiomaga fou poʻo le faʻamalosia o le neuronal e ala i le faʻaaogaina o le electroconvulsive ua fesoʻotaʻi ma le malosi o le synaptic tumau i le hippocampus o tagata Srf (Ramanan et al. , 2005; Etkin et al., 2006). E le gata i lea, o le faʻaaogaina o le SRF i le hippocampus ua faʻaalia ai mafuaʻaga i le faʻafitauli umi o le synaptic, faʻamatalaga faʻavave vave o le faʻalauiloaina o se tala faʻanatura, ma le faʻaleagaina o amioga masani aʻo suʻesuʻeina se siosiomaga fou (Etkin et al., 2006). O nei faʻamaumauga faʻamaoniaina le taua o le SRF i le meaola a le mea mafai ona fetuʻutuʻunaʻi talafeagai i faʻalavelave tau le siosiomaga, e pei ona taua i luga mataupu o aʻoaʻoga e masani i se fou siosiomaga, poʻo, i le tulaga o le fetuutuunai i le leaga faʻamalosiʻau faʻamalosiau, e puipuia ai le folafolaina o le popole -faʻaitiitia le lava o amioga, pei o le matou taimi nei suʻesuʻega. O le mea lea, matou te matauina o meaola o loʻo faʻaalia ni paʻu i le faʻamatalaga a le SRF, a le o le tali atu i faʻafitauli o le faiaina faʻaletonu i tagata gofie pe ala i le tuʻituʻi tuʻusaʻo o le SRF, faʻaalia ai le faʻateleina o le atuatuvale-ma le popole pei o amioga. Talu ai o tagata lotomafatia tagata o loʻo iai foʻi ma le paʻu o le SRF i le NAc, e talitonuina o le SRF o loʻo faia se sao taua i le faʻatonutonuina o le agavaʻa a se tagata e fetuʻunaʻi lelei ai i mea leaga na faʻaosofia ai siosiomaga, i se vaega e ala ile faʻatonutonuina o le ΔFosB faʻaaliga i le NAc.
FUAFUAGA FAʻAVAE: FESOOTAIGA O LE TALOSAGA FAʻAVAE
O se mea e ofo ai le suʻesuʻega o loʻo i ai nei, e ui lava e manaʻomia le SRF mo le faʻapitoa o le ΔFosB i le NAc e tali atu i le faʻalavelave masani, e le manaʻomia mo le induction o le ΔFosB i totonu o le isi lava oʻai faila i le tali atu i cocaine masani. E le gata i lea, e le manaomia le SRF mo tali masani o amioga i fualaau faasaina. O nei faʻamaumauga e faʻaalia ai, e ui lava i le mea moni e faapea o le ΔFosB o loʻo faʻaosoina i le NAc e tali atu ai i le tele o ituaiga meaola (Nestler et al., 1999; Nestler, 2008), e foliga mai o ni auala maʻoti mole mole e taʻitaʻia ai le ΔFosB induction. O se tasi faʻamatalaga talafeagai mo nei suʻesuʻega o ituaiga eseese ia o le faʻaalia o le ΔFosB i le tali atu i le atuatuvale ma le cocaine. O le faʻalavelave faʻafuaseʻi e aʻafia ai le ΔFosB i le tutusa i totonu o vaega tetele e lua o le DNA, e maua ai le tele o le D1 versus D2 dopamine, ae o le cocaine masani e aʻafia ai le ΔFosB i totonu ole D1 + neurons (Kelz et al., 1999; Perrotti et al., 2004) . O le mea lea, e mafai ona taua tele ala o le SRF i le ΔFosB induction i le D2 + neurons. Ae peitai, o le a le faamatalaina ai le leiloa atoa o le ΔFosB induction i le sourfusiu a le SRF i le maeʻa ai o taimi faigata, ona o le induction e tupu mai i lalo ifo o le lua. O se isi faʻamatalaga, o le ogaoga o le atuatuvale ma le cocaine masani e aʻafia i luga o vaʻaia faʻapipiʻi, e tusa ai ma a latou metotia eseese i luga o Neo Neo, faʻatasi ai ma se faʻafitauli masani e ala i le suia o le glutamatergic transmission, e pei ona taʻua muamua, ma cocaine masani e galue muamua e ala i le D1 Sini o le faʻaaliga (Nestler, 2008). Ae o le isi mea e ono tupu o le atinaʻeina o le ΔFOSB e le ogaoga o le atuatuvale ma le cocaine e masani ona faalagolago i masini o tusitusiga e ese le puleaina e ni taotoga tuʻu mausali i le tautua o le NAc mai le tele o vaega o fualaau o le glutamatergic, mo se faataitaiga, le tele o vaega o cortex muamua, hippocampus, ma amygdala. E tele isi galuega e manaʻomia e suʻesuʻe ai nei mea ma isi auala.
Faʻatasi, oa tatou sailiga e maua ai se masini faʻamatalaga tusitusia e faʻaaogaina ai le ΔFosB i le NAc e faʻatalanoa ai tali faʻaaloalo i tali malosi. O lenei suʻesuʻega ua maua ai foi se malamalamaga fou taua i le matafaioi na faia e le SRF i le maualuga o le NAc i le tulafono faatonutonu o le atuatuvale-ma uiga popole-pei o amioga. O le mauaina o se malamalamaga sili i le faʻamaumauga a le SRF i le faʻatonutonuina o ia amioga, o le a fesoasoani i le faʻailoaina o tala fou faʻatulagaina gaioiga o loʻo aʻafia i le maufetuunaʻi i faʻafitauli e fesoʻotaʻi atu i le mafatiaga, ma e ono faʻafaigofieina ai le lumanaʻi atinaʻe o togafitiga sili atu antidepressant.
O lenei galuega na lagolagoina e fesoasoani mai le National Institute of Health Health ma le National Institute on Drug Abuse ma i se suʻesuʻega faʻatasi ma AstraZeneca. Matou te faafetai ia David D. Ginty mo le saunia o le Srffl / flice.
E tatau ona tuʻuina atu le faʻatautaia ia Eric J. Nestler, Faletupe o Neuroscience, Mount Sinai School of Medicine, One Gustave L. Levy Place, Box 1065, Niu Ioka, NY 10029-6574. [imeli puipuia]
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