Le faʻamalositino le talafeagai o le neuroplasticity i fesoʻotaʻiga corticostriatal i le taimi o aʻoga faʻatonutonu (2013)

Alu i le:

lē faʻatino

O le a'oa'oina fa'atino o se tasi lea o faiga fa'avae sili o le fetuuna'iga o amio (Rescorla, 1994). E ala i fefaʻatauaʻiga ma lona siʻosiʻomaga, e mafai e se manu ona aʻoaʻoina e uiga i taunuuga o ana gaioiga, ma faʻapea ona suia le siosiomaga o loʻo i ai nei e ala i amioga fou e maua ai tulaga sili atu ona lelei (Skinner, 1953). O le taunuuga o suiga i amioga e mata'ina ma tumau. O nisi tagata atamamai ua finau mai o le aʻoaʻoina o le faʻaaogaina o le faavae lea o le "poto" (Schnaitter, 1987), e mafai ona faavae ai le “fatuga” (Pryor et al., 1969), o le fa'avae lea o le faia o fa'ai'uga, ma e saofagā i le fa'alavelave fa'aletonu o vaisu. A'o fesuia'i le amio a se tino e ala i tali-i'uga fa'afuase'i, o lo'o fa'agaoioia faiga fa'aletino e fa'amautinoa ai e toetoe a tumau nei suiga; ua “faailogaina,” e pei ona manatu Thorndike (Thorndike, 1911). E oo lava ia Skinner na faailoa mai e faapea o le tali-iuga o faalavelave e suia ai i tatou: “E galulue tagata i le lalolagi, ma suia, ma suia ma iʻuga o a latou gaoioiga.” (Skinner, 1957, i. 1).

I le faʻamalamalamaina o le tele o fesoʻotaʻiga faʻapitoa i o tatou olaga mafaufau, o le neurobiology o le aʻoaʻoga faʻapitoa (faʻataʻitaʻiga, o le mauaina muamua o se tali faʻamalosi) e matuaʻi maofa lava pe a faʻatusatusa i isi faiga faʻavae aʻoaʻoga e pei o aʻoaʻoga faʻapitoa (eg, Morris. Water Maze) poʻo Pavlovian faʻafefe faʻafefe. Peita'i, e manatu o lo'o galue le va'aiga e toetoe lava o taimi uma oo tatou olaga ma i le tele o tulaga iloga o le neuropsychiatric: fa'aleagaina o fualaau fa'asaina, autism, ma isi fa'afitauli matuia. I lenei iloiloga, matou te faʻamaonia ai le luasefulu tausaga talu ai o le galuega suʻesuʻe a Ann Kelley, ina ua ia tulituliloaina se malamalamaga sili atu i le neurobiology o le aʻoaʻoga faʻapitoa ma le faʻamoemoe o le molecular, cellular, ma genomic constituents of operant learning, instantiated in distributed networks, o le a. fa'ailoa atu togafitiga sili atu.

Tauga fa'afitauli-fa'afitauli tau soifua maloloina ma Amioga Fa'atino

O le faʻaaogaina o fualaau oona o se tasi lea o faʻafitauli sili ona leaga, faʻafefe ma taugata faʻafitauli-soifua maloloina i totonu o le US, ma ioe, le lalolagi. O le faaaoga sese o fualaau faasaina i totonu o lenei atunuu na o le tau e tusa ma le $484 piliona i tausaga taitasi i faafitauli tau le soifua maloloina, faalavelave, leiloa galuega, ma totogi inisiua (Faiga Faavae, 2001). E fa'apea fo'i e 540,000 tagata e feoti i tausaga ta'itasi ona o fa'ama'i fa'ama'i. O nei tala fa'atatau e le'o aofia ai tau e le o ni tupe po'o tau fa'ale-mafaufau e totogi e matua¹, taitoalua, tei, uo, ma lo tatou nuu lautele. E foliga mai o tagatanuu uma o lenei atunuu ua afaina tele i le faaaoga sese o fualaau faasaina ma vaisu i se isi itu (fa'ata'ita'iga, o le tagata ua afaina i amioga solitulafono, faalavelave tau taavale, po o amioga a se tagata o le aiga). O vaisu o fualaau oona o loʻo faʻateleina le vaʻaia i tulaga o suiga taua i le mafaufau ma amioga, faʻatasi ai ma le faʻamamafa i le faʻafesoʻotaʻi o le natura faʻamalosi o vaisu i suiga faʻapitoa i fesoʻotaʻiga filifiliga-ma lagona-coding (Everitt et al., 2001). O le mea lea, o se malamalama sili atu i faiga faʻaoga faʻaoga e mafai ona faʻaleleia atili ai lo tatou malamalama i le mafuaʻaga o mea ua fai ma vaisu.

E tusa ai ma le Centers for Disease Control (CDC), 1 i le 88 tamaiti ua faʻamaonia e maua i le autism (Pulea, 2012). Autism spectrum disorders (ASDs) e a'afia ai tagata ta'ito'atasi mai tu'uaiga uma ma tulaga fa'ale-tamaoaiga. ASDs e mafai ona fa'amaonia le matua fa'avaivaia ma e ono mana'omia le tausiga o le olaga atoa i se tau tele mo le nu'u (> $3,000,000 i le tagata ta'ito'atasi) (Ganz, 2007). Talu ai nei lava, o su'esu'ega o amioga fa'atatau (ABA) ma nisi mea e maua mai (fa'ata'ita'iga, Denver Start Model), o lo'o fa'amamafaina ai le malosi ma le fetuutuuna'i o a'oa'oga, agafesootai, ma le feso'ota'iga amio, ua fa'aalia ai le tele o tupe maua e mafai ona maua i le vave, fa'amalosi malosi (Sallows ma Graupner, 2005, Dawson et al., 2010, Warren et al., 2011). O nei faʻataʻitaʻiga ua matua manuia ma o le tele o tamaiti ua maua i le ASD e taʻua mulimuli ane "le mafai ona iloa" mai a latou tupulaga. O nisi e fa'atatau e 40-50% o tamaiti ua maua i le autism e mafai ona toe fa'aleleia atoatoa (McEachin et al., 1993). E le gata i lea, o le tele o le manuia o le ABA togafitiga i le togafitiga o autism ua taitai atu ai i le manatu lautele e tutusa ma le autism therapy (Dillenburger ma Keenan, 2009), o le tele o le le fiafia o fomaʻi, e taʻu ai ni nai mea, o le pulega o amioga faʻalapotopotoga (OBM), suʻesuʻega o amioga faʻapitoa, ma aʻoaʻoga manu; galuega e fa'aoga su'esu'ega o amio fa'atatau i tulaga lē aofia ai autism. O le mea e fiafia i ai iinei o le mea moni o le tele o mataupu faavae o le ABA e faʻavae i luga o aʻoaʻoga faʻaonapo nei ma le suʻesuʻega faʻataʻitaʻiga o amioga: iloiloga e mafai ona faʻatulagaina galuega, faʻamaonia galuega faʻataunuʻu o amioga le talafeagai, faʻamalosia amio lelei, faʻasalaina amioga le manaʻomia, ma iloilo nei sootaga i se sili atu tulaga fa'ale-aganu'u-tamaoaiga (fa'ata'ita'iga, tamaoaiga tau amio). I la latou vaega seminal i luga o le ABA, Baer, ​​Wolf and Risley (1968) o loʻo tuʻuina atu se vaʻaiga manino i le va o aʻoaʻoga ma le "faiga faʻavae" o le ABA, e ui lava o se iloiloga atoa o lena pepa e sili atu nai lo le vaaiga o lenei iloiloga o loʻo iai nei. O le mea lea, talu ai ona o le mafuaʻaga o le ASD e tele lava ina vaʻaia o le neuro-genetic, ma i le faʻamalamalamaina o le taua tele o amioga faʻatino i le aʻoaʻoina ma togafitiga faʻasaga i ASDs, o se malamalama sili atu i le neurobiology o amioga faʻamalosi e mafai ona fesoasoani ia tatou iloiloga o. ASDs.

O le faaupuga "amio faʻafitauli matuia" e aofia ai le tele o mataupu mai le faʻamalosi aʻoga e oʻo i le tuʻina o le tagata lava ia. O amioga fa'afitauli tuga e mafai ona fa'aalia e tamaiti e masani ona atia'e, ae sili atu ona taatele i tamaiti e iai fa'aletonu tau atina'e ma/po'o le mafaufau. O amioga fa'afitauli ogaoga e fa'atupuina ai fa'alavelave fa'aagafesootai ma fa'aa'oa'oga mo tagata ta'ito'atasi ona o lo latou malosi ma e foliga mai e le taumateina. Togafitiga e ono a'afia ai le fa'amaloloina mai le a'oga, tu'u i totonu o si'osi'omaga fa'apitoa, fa'aulufaleina o le fa'amasinoga tau solitulafono, fa'afalepuipui po'o le fa'atulafonoina. Nai lo le manatu i nei mamanu o se "maladaptive" poʻo "le talafeagai," o loʻo vaʻaia nei e le au suʻesuʻe o le mafaufau ma le aʻoaʻo le tele o nei faʻafitauli faʻafitauli e aoga. I se isi faaupuga, pe a manatu o se amio faʻamalosi, o le faʻamalosia o faʻalavelave e faʻalauteleina ai nei faʻafitauli ogaoga o amioga e mafai ona fuafuaina, iloilo, ma suia. Ona o le matautia o le natura o nei faʻafitauli ma le faʻalavelaveina o faʻafitauli o le neurophysiological, e ui i lea, e toʻatele tagata ua oʻo atu i tulaga faigata pe le mafai ona faʻaogaina poʻo tulaga e leai se togafitiga. O le tulaga e ono tula'i mai ai nei fa'afitauli tuga e ala i le tu'ufa'atasiga o feso'ota'iga fa'a-gene-si'osi'omaga ua na'o le taimi nei ua matua'i mafaufauina. O se malamalama sili atu i le neurobiology o amioga faʻamalosi e faʻaleleia ai isi togafitiga.

Mechanisms of neural plasticity i suiga umi o amioga

Ua talia lelei nei o suiga umi o amioga e ala i faʻalavelave faʻafuaseʻi o le taunuuga lea o suiga taua i le faiʻai: o le faʻamalosia o fesoʻotaʻiga synaptic, toe faʻatulagaina o neural ensembles, faʻapipiʻiina o polotini fou, faʻaleleia o faʻamatalaga o kene, ma suiga epigenetic. . O le malosi ole taimi umi (LTP) ua avea o se tasi o faiga e sili ona fesiligia e fesoʻotaʻi ma palasitika ma faʻamaumauga e matua aʻafia ai le faʻagaioiina o le NMDAR e avea o se mea taua e amata ai. O lona uiga, o faʻataʻitaʻiga maualuga o le synaptic stimulation e faʻagaoioia ai le NMDAR e mafua ai le osofaʻi o Ca.²⁺, i le fa'agaoioia o le tele o fa'ailoga, o le tele o ia mea e fa'afeiloa'i i le ERK (Extracellular Receptor signaling Kinase). O le ERK e manatu e faʻatonutonuina le tele o faʻamatalaga tusitusia e faʻamaopoopoina le faʻatulagaina ma le faʻamautuina o manatuaga umi (Levenson et al., 2004). O lo'o iai fa'amaumauga tetele e fa'amaonia ai le matafaioi a le NMDAR-Ca²⁺-ERK fa'asolo i suiga umi o amioga ma mafaufauga i le fefe ma le a'oa'oina o le Morris Water Maze (Atkins et al., 1998, Blum et al., 1999, Schafe et al., 2000); O se lipoti lata mai o loʻo faʻaalia ai lenei faʻataʻitaʻiga i meaʻai-tauia tulaga, faʻapea foʻi, e ui lava i se faʻataʻitaʻiga invertebrate (Ribeiro et al., 2005). NMDAR-fa'aoso palasitika neural, e ala i tulafono transcriptional e ala i le ala ERK, o le mea lea, e maua ai se faʻaaliga neural o le faʻaogaina o le faʻaogaina ma se faʻataʻitaʻiga matagofie mo le suʻesuʻeina o suiga umi o amioga.

I se faʻaopoopoga tuusaʻo o lenei faʻataʻitaʻiga, Kelley ma ana uo (Kelley et al., 1997) na muamua suʻesuʻeina le matafaioi o le faʻamalosia o le NMDAR i aʻoaʻoga faʻapitoa i totonu o le nucleus accumbens, o se nofoaga faʻapitoa e fai se sao taua i le tuʻufaʻatasia lavelave o lagona, taui ma faʻamatalaga afi. I le maeʻa ai o le masani i potu faʻapipiʻi masani ma aʻoaʻoga mekasini, o tui ole NMDAR antagonist (+/-) -2-amino-5-phosphonopentanoic acid (AP-5) na faia saʻo i totonu ole nucleus accumbens core (NAc) o meaʻai faʻatapulaʻa. isumu a'o le'i o'o ile fa muamua, 15-minute le umi, ova'a fa'atonuga. Fa'atasi ai ma se ua'i ua tu'u i totonu o le potu, o lo'o fa'amalosia i pelleti sucrose². I le isi vaega muamua o a'oa'oga e 4, o isumu na togafitia i le AP-5 na faia ai ni nai omiga lever, e fa'atusatusa i iole na togafitia i ta'avale. O iole uma e le'i togafitia mo le isi 5 vasega na sosoo ai ma o vaega uma e lua na vave ona o'o i tulaga asymptotic o le lever-oomi. Ole mea taua, ole microinjection ole AP-5 ile NAc aʻo leʻi oʻo ile 10^th e le'i i ai ni aafiaga iloga. O fa'ata'ita'iga tu'ese'ese na maua ai le leai o se a'afiaga o le AP-5 ile 'ai fa'afuase'i, 'ai e aunoa ma se fa'atagaga ma amioga fa'a afi i iole e tutusa lelei (fa'ata'ita'iga, ta'otoga, fa'agata, ma isi) iole. O le mea lea, pe a faʻatusatusa i le saline-infusions, AP-5 infusions / NMDAR poloka i le NAC na faʻaleagaina ai le aʻoaʻoga muamua, ae leai se aʻafiaga i le faʻatinoga mulimuli ane, e leʻi aʻafia ai foʻi le faʻamalosi o le NMDAR mo le sucrose poʻo le amio faʻafuaseʻi. O le mea lea, o nei faʻamatalaga e foliga mai e ogatasi ma le maliega lautele e taua tele le faʻagaioiina o le NMDAR mo le aʻoaʻoina e ala i lana matafaioi i le palasitika neural.

O nei su'esu'ega, na faia i le falesu'esu'e a Ann Kelley, o le fa'aaliga muamua lea o se sao mo le NMDA i le fa'aogaina o a'oa'oga i totonu o se node autu o se feso'ota'iga cortico-limbic-striatal. Hernandez et al (Hernandez et al., 2005) toe fa'afo'i sa'o lenei a'afiaga, ma, fa'apena, fa'aalia se taimi fa'atapula'a fa'atatau i le fa'agaoioiga o le NMDAR i le fa'atinoina o a'oa'oga mo fa'ai'uga AP-5 infusions e leai se a'afiaga i le a'oa'oina. I se isi faaupuga, o le faʻagaioiina o le NMDAR i le taimi o le faʻaalia i le potu ma faʻalavelave faʻalavelave na manaʻomia mo le aʻoaʻoina e tupu ae e le manaʻomia pe a uma le sauniga. O lenei suʻesuʻega e faʻatusatusa ma aʻafiaga o vailaʻau pe a maeʻa le sauniga i isi sauniuniga o amioga, e pei o le faʻafefe o le fefe (Castellano et al., 1993). Kelley et al. (Kelley et al., 1997) na faʻaalia foi o infusions o le AP-5 i totonu o le atigi nucleus accumbens (NAS) e matua itiiti lava se aafiaga i luga o le aʻoaʻoina o le operant, faʻapea o le faʻaogaina o le operant e aofia ai suiga palasitika i se fesoʻotaʻiga tuʻufaʻatasia nai lo le gaioiga neural ubiquitous o NMDARs. O se faʻamatalaga saʻo o lenei fesoʻotaʻiga e mafai ona faʻamanuiaina ai le tele o tulaga neuropsychiatric e aofia ai le aʻoaʻoina poʻo le palasitika e fesoʻotaʻi ma faaletonu e ala i le fesoasoani i neurobiologists e faʻailoa faʻailoga tuʻufaʻatasiga e taua tele mo le faʻatinoina o amioga aʻo faʻaalia i le taimi lava e tasi le faʻasalalauga faʻapitoa o le faʻaogaina o amioga.

Ina ia faʻalauteleina i luga o nei taunuʻuga, Baldwin et al. (2000) na maua ai le AP-5 infusions i le basolateral amygdala (BLA) ma le medial prefrontal cortex (mPFC) na faʻaleagaina ai le aʻoaʻoina o le taʻavale, ae o le AP-5 e leai se aoga i le faʻaaogaina o aʻoaʻoga pe a faʻapipiʻi i le pito (dSUB) poʻo le ventral ( vSUB) subiculum. E le gata i lea, o nei aʻafiaga na toe faʻatapulaʻaina i le vaega muamua o le faʻatulagaina ona o le poloka o le NMDAR e leai se aʻafiaga i le gaioiga mulimuli ane, amioga faʻafuaseʻi afi poʻo le fafagaina faʻafuaseʻi. McKee et al. (McKee et al., 2010) faʻalauteleina le matafaioi o le faʻagaioiina o le NMDAR i le aʻoaʻoga faʻapitoa i le dorsal medial striatum (DMS) ma le pito i luma o le cingulate cortex (ACC), ae leʻi maua se sao mo le orbito-frontal cortex (OFC) i le aʻoaʻoina o galuega. O suʻesuʻega faʻatonutonu e leai se faʻamaoniga mo le faʻamalosi poʻo le faʻaletonu afi. Andrzejewski et al. (Andrzejewski et al., 2004) na suʻesuʻeina foi le matafaioi a NMDARs i totonu o le ogatotonu o le amygdala (CeA) ma le 2 isi striatal subnuclei. E ui na matauina le faaletonu o le aʻoaʻoina ina ua maeʻa le AP-5 infusions i totonu o le CeA ma le pito i tua pito i tua (PLS), ae le o le dorso lateral striatum (DLS), sa i ai foi aafiaga loloto i luga o le afi faʻafuaseʻi ma le fafagaina o amioga ma AP-5 infusions i le CeA. ma PLS. O nei fa'ai'uga e fa'ailoa mai ai o le a'oa'oga fa'atino e fa'alagolago i le fa'agaoioia o le NMDAR i totonu o se feso'ota'iga tufatufaina, e mafai ona saofagā ta'itasi i le fa'aogaina o lagona, fa'aosofia, afi, ma a'oa'oga. E mautinoa lava, e manaʻomia suʻesuʻega i le lumanaʻi e iloilo ai tapulaʻa o le "operant" network.

Faʻatasi, o nei suʻesuʻega muamua o loʻo faʻaalia ai o le NAC, BLA, mPFC, DMS ma le ACC o ni vaega taua i totonu o le cortico-limbic striatal network e pulea ai aʻoaʻoga faʻapitoa e le manaʻomia mo le faʻatinoga mulimuli ane. E ui lava o nisi galuega e mafai ona faʻamalamalamaina lenei fesoʻotaʻiga ma atonu e sili atu ona faʻapitoa matafaioi a itulagi taʻitasi, o sea fesoʻotaʻiga e foliga mai e faʻavaeina le aʻoaʻoina o amioga faʻafefe poʻo le faʻaleagaina atonu e sili atu ona faʻatulafonoina pe a faʻavaeina.

O le aʻafiaga o le Dopamine i le gaosiga o taui ma le palasitika

O le faʻamalosia faʻavae faʻavae e faʻalagolago tele foi i le mesocorticolimbic DA system, e aofia ai DA neurons i le ventral tegmental area (VTA) ma latou faʻataʻitaʻiga i le nucleus accumbens (NAc), amygdala, prefrontal cortex (PFC), ma isi vaega muamua, ae o le natura tonu. o le matafaioi a le DA i le faagasologa o taui o loʻo avea pea ma faʻapogai o finauga. O se tasi o manatu muamua na fautua mai ai o le DA-faatalanoaina fiafiaga o le taui ona o le tele o taui masani ma fualaau faasaina e faʻagaoioia ai faiga mesocorticolimbic ma o latou poloka e faʻaleagaina ai le amio a le tele o faʻamalosi (Poto ma Bozarth, 1985). O le manatu lona lua o loʻo finau e aʻoaʻo ma vaʻai e le mesocorticolimbic DA neurons le tuʻuina atu o taui, aua latou te faʻamumuina faʻamalosi faʻamalosi, ae le o faʻamalosi e le faʻamaonia (poʻo taui lava latou) (Schultz, 1998, 2002). O le lona tolu, o le talitonuga sili ona aʻafia, fai mai o le mesocorticolimbic DA o loʻo faʻapipiʻiina mea faʻamalosi e mafua mai i le neural faʻaalia o faʻamalosi ma taui. O le mea moni, e le faʻatalanoaina e le DA le faʻalavelave faʻaleagaina o taui suamalie, ae e manaʻomia mo amioga e faʻatatau i taui tutusa (Berridge ma Robinson, 1998). Lona fa, o nisi ua finau e faapea o le mesocorticolimbic DA system e faʻaogaina galuega e fesoʻotaʻi ma taumafaiga e aʻafia ai le faʻamalosia-amio ona o le mea moni o le faʻaitiitia o le DA e itiiti sona aʻafiaga i le tali atu pe a faʻamalosia i luga o se faʻatulagaga "faigofie" (se FR-5, mo se faʻataʻitaʻiga), ae i ai ni aafiaga mata'ina i luga o fuafuaga sili atu ona faigata (Salamone et al., 1994, Salamone et al., 2001). Ae ui i lea, e ui lava o le matafaioi a le DA i amioga faʻamalosi e le faʻamaonia, o le natura tonu ma faʻamatalaga o lana matafaioi e foliga mai o loʻo tumau pea le aoga o le sauniuniga faʻaaogaina ma le faʻataʻitaʻiga masani a le tagata suʻesuʻe.

Na matou faʻataʻitaʻiina le matafaioi a le DA i luga o aʻoaʻoga faʻapitoa e ala i le D1R gaioiga i le tele o fausaga tutusa o loʻo taʻua i luga. Baldwin et al. (Baldwin et al., 2002b) na faʻaalia ai o le poloka D1R i le PFC na faʻaleagaina ai le aʻoaʻoina o galuega ae leai se aʻafiaga i le faʻatinoga. O le poloka D1R i le BLA ma le CeA na fa'aletonu ai fo'i a'oa'oga fa'atino (Andrzejewski et al., 2005), i se fua fa'alagolago. Ae ui i lea, o le matafaioi a le D1R i isi fausaga ua faigata ona vavae ese mai isi D1R-mediated fualaau faasaina. Mo se faʻataʻitaʻiga, Hernandez et al (Hernandez et al., 2005) faʻaalia se aafiaga loloto i amioga faʻamalosi pe a maeʻa le poloka D1R i le NAc; ae ui i lea, o le tu'i o le isu i totonu o le fata mea'ai (e masani ona ta'ua o se tali a le Pavlovian fiafia) sa matua fa'aitiitia. Andrzejewski et al (Andrzejewski et al., 2006) na maua ai le poloka D1R i vSUB, ae le o le dSUB, faʻaletonu le aʻoaʻoina o le operant, ae toe foʻi, na maua ai faʻaletonu faʻamalosi. E ui e foliga mai o le faʻagaioiina o le DA D1R e taua tele mo le faʻatonuina o le palasitika e fesoʻotaʻi ma le faʻaaogaina o aʻoaʻoga, o le matafaioi tonu e tumau pea le le mautonu. Ae ui i lea, o faʻamaoniga faʻaalia, na taʻitaʻia ai i matou e faʻaalia se matafaioi taua o le NMDAR ma le D1R i le aʻoaʻoina o galuega.

Intracellular convergence o le NMDAR ma le DA D1R faʻagaioiga: faʻamatalaga faʻafuaseʻi

Mai lenei faʻamaoniga, na amata ai ona matou faʻamaonia o NMDARs faʻatasi ma DA D1Rs, aemaise lava le suʻesuʻeina faʻafuaseʻi o faʻailoga o loʻo oʻo mai, o loʻo i ai se sao taua i le faʻatulagaina o fesoʻotaʻiga synaptic, ma e foliga mai o le tele o ensembles neural, o loʻo i lalo o le aʻoaʻoga faʻatino (Jay et al., 2004). NDMARs ma DA D1Rs fegalegaleai i ni auala faʻamalosi. Mo se faʻataʻitaʻiga, o le LTP faʻalagolago i le NMDA i fasi pepa faʻapipiʻi e poloka e le D1 ae le o le D2 antagonists (Weiss et al., 2000). I vivo fa'amaoniga mo le NMDA-D1 fegalegaleai i mea fa'apitoa e feso'ota'i ma palasitika e ta'u mai ai o le LTP e faia i le tele o matagaluega ma fausaga. Mo se faʻataʻitaʻiga, o le LTP i hippocampal-prefrontal cortex synapses e faʻalagolago i le faʻaogaina o le NMDA ma le D1 receptors, faʻapea foʻi ma intracellular cascades e aofia ai PKA (Jay et al., 2004). I le striatum ma le pito i luma o le cortex, D1 activation potentiates NMDA-receptor-mediated tali (Cepeda et al., 1993, Seamans et al., 2001, Wang ma O'Donnell, 2001). O le malosi o le hippocampal-evoked spiking activity of accumbens neurons e manaʻomia ai le galulue faʻatasi a le D1 ma le NMDA faʻafeiloaʻi, aʻo faʻaalia se fesoʻotaʻiga tutusa mo le auala amygdalo-accumbens (Floresco et al., 2001b, a). O suʻesuʻega mole mole e faʻamalieina nei suʻesuʻega, e faʻaalia ai le faʻalagolago o le NMDA-receptor o le D1-mediated phosphorylation o le CREB (cAMP tali elemene fusifusia porotini) (Das et al., 1997, Carlezon ma Konradi, 2004), o se vaega fa'aliliuga e manatu o se fa'afouga fa'asao fa'asao o fa'agaioiga manatua ma porotini autu i ala fe'avea'i e a'afia i vaila'au fa'asaina (Silva et al., 1998, Nestler, 2001). O le lagolago malosi mo le finauga o le faʻaosoina faʻafuaseʻi e sau mai le faʻataʻitaʻiga o le faʻalauteleina o le taimi umi o le malosi o le synaptic pe a faʻamaopoopo faʻatasi le corticostriatal excitation ma le dopaminergic activation (Wickens et al., 1996). O isi faʻamatalaga o loʻo fautua mai ai o le glutamate ma le dopamine faʻailoga, e ala i le NMDA ma le D1 faʻagaioiga, faʻafeiloaʻi e faʻamalosia le faʻagaioiina o le ERK i le hippocampus ma le striatum, ma toe faʻaleleia ai fesoʻotaʻiga e aofia i le aʻoaʻoina ma le faʻaaogaina o fualaau faasaina (Valjent et al., 2005, Kaphzan et al., 2006). O le mea lea, tuʻuina atu manaʻoga e manaʻomia mo le aʻoaʻoina, e manaia le taumatemate o le faʻamaopoopoina o faʻailoga o le dopaminergic ma le glutamatergic, ma ona aʻafiaga o le neuromolecular, e avea ma suʻesuʻega faʻafuaseʻi e amataina ai suiga faʻaliliu e taʻitaʻia ai le tumau o suiga synaptic. E taua le maitauina o nei lava cascades o mea ia e fuafua e faʻaleleia i le faiga o mea ua fai ma vaisu (Hyman ma Malenka, 2001).

I se suʻega tuusaʻo o lenei manatu, Baldwin et al. (Baldwin et al., 2002b) maua tui o AP-5 ma R(+)-7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride (SCH-23390) (se D1R antagonist) i le PFC e leai sona aafiaga faʻaalia i le faʻaaogaina o aʻoaʻoga. Ae peita'i, ina ua tu'u fa'atasi ma fa'aulu i totonu ole PFC o isumu fa'atauva'a, sa matua fa'aletonu le a'oa'oina, ma fa'ailoa mai ai le malosi o le felagolagoma'i i le va o tali e lua. O lona uiga, palasitika e fesoʻotaʻi ma amioga faʻamalosi e mafai ona maua i se vaega itiiti o le NMDAR poʻo le D1R poloka, ae le o mea uma e lua. E ui lava ua matou vaʻaia ni aʻafiaga faʻalagolago i fualaʻau, matou te mafaufau pe o le aʻoaʻoina faʻamalosi o se mea "uma pe leai" faʻaaliga, e pei o le aʻoaʻoina o manatu (Osler ma Trautman, 1961). I lo matou aafiaga, na foliga mai, o matou iole na muamua faʻaalu lo latou taimi i totonu o le potu e suʻesuʻe, tuʻi isu, sogisogi, teuga, tausia, ma isi, ae na o nisi taimi e faʻamalosi ai. A maeʻa ni nai vasega, e "maua" iole pulea ma faʻaauau pea ona faʻapipiʻi le tele o taimi, ma tausia, suʻesuʻe, sogisogi, teuteu, ma isi, itiiti (faʻataʻitaʻiga, tali e leai ni taunuuga faʻatulagaina), e pei o Staddon ma Simmelhag na faʻaalia i la latou faʻataʻitaʻiga faʻataʻitaʻiga i amioga faʻatautuu (Staddon ma Simmelhag, 1971). O le mea lea, o le a'oa'oga fa'atino muamua e mafai ona fa'aulu i se "tulaga fa'ata'atia" po'o se fa'agasologa e pei o le faitoto'a, e fa'afeagai ma se fa'agasologa malie ma sologa lelei. Ata 1 fa'aalia tali fa'aopoopo a iole e lua ma cannulae fa'atatau ile NAc. O le tasi na faʻapipiʻiina i le taʻavale aʻo leʻi oʻo i le lima vasega muamua ae o le lona lua na faʻapipiʻiina i le AP-5. O le tutusa i galuega e mataʻina ma e foliga mai e ogatusa ma lo tatou manatu: o loʻo i ai le faʻasolosolo malie ma le faʻagesegese o le tali atu, suiga, vave, i le maualuga, ma le tumau, fua faatatau o le tali atu. Manatua o le AP-5-togafitiga iole e tuai i lenei suiga, e faʻapea o lenei "tulaga faʻasolosolo" e tuai ona poloka NMDAR.

 

Ata 1

Fa'aopoopo leve oomi i vasega uma. Le amio a le lua sui o isumu, tasi le taʻavale-togafitia ma le tasi AP-5-togafitiga, pe a maeʻa faʻamaʻi i totonu o le nucleus accumbens core (NAc) aʻo leʻi oʻo i le 5, 15-minute umi vasega. Na fa'amuta le fa'ainu ina ua mavae ...

E ui o nei faʻamatalaga o amioga ma isi faʻamatalaga e mafai ona tuʻuina atu ai se finauga faʻamaonia e uiga i lenei manatu "tipping point", e taua tele pe afai e mulimulitaʻia le neurobiology, aua o lenei mea o le a faʻaalia ai se "vaitaimi faigata" mo le faʻatinoina o aʻoaʻoga ma fautuaina ni sini mo le faʻalavelave i totonu. o se faiga e faalagolago i le taimi. O le mea aupito itiiti, e foliga mai o le a'oa'oga fa'atino e matua'i fa'atatau i feso'ota'iga faaletino, siosiomaga ma neurophysiological.

O se fa'ata'ita'iga fa'ailoga intracellular o a'oa'oga fa'atino

O vaega mole mole intracellular o le aʻoaʻoina (i se tulaga lautele, e le o le faʻaaogaina o aʻoaʻoga), e pei ona taʻua muamua, ua maua le tele o le fiafia. O a matou lava su'esu'ega e uiga i le matafaioi o le fa'agaioiina o le NMDAR na fa'ailoaina lelei e nei su'esu'ega e uiga i le LTP. Ae ui i lea, o le intracellular signaling cascades e nafa ma le LTP ua faʻamalamalamaina lelei nei. Pe o latou tutusa cascade e nafa ma le toe fetuutuunai o auala synaptic i le taimi o aʻoaʻoga faʻapitoa? Baldwin et al (Baldwin et al., 2002a) faʻasaina le protein kinase gaioiga, mea taua o le intracellular signaling e manaʻomia mo le LTP, i le NAc o isumu aʻo leʻi faia aʻoaʻoga faʻatasi ma le 1-(5-isoquinolinesulfonyl) -2-methylpiperazine dihydrochloride (H-7). I se isi vaega o isumu, cAMP-faalagolago porotini kinase (PKA) gaoioiga na taofia e le fualaau faasaina Rp-adenosine 3′,5′-cyclic monophosphothioate triethlyamine (Rp-cAMPS) i le taimi lava ao lei faia sauniga aʻoaʻoga operant. I tulaga uma e lua, o le aʻoaʻoga na faʻaleagaina e faʻapea o le protein kinase faʻailoga lautele, ma le PKA faʻapitoa, e manaʻomia mo le faʻatinoina o aʻoaʻoga. O lea la, o nisi vaega autu intracellular o le palasitika neural e fesoʻotaʻi ma aʻoaʻoga faʻaogaina ua faʻamaonia.

PKA, PKC ma isi protein kinase gaioiga faʻafeiloaʻi intracellularly, e tusa ai ma le tele o faʻataʻitaʻiga iloga, i le ERK (Valjent et al., 2005, Kaphzan et al., 2006). Phosphorylated ERK (pERK) fa'aliliuina i le nucleus o neu, lea o lo'o fa'atulagaina ai le gaioiga a le CREB, fa'asalalau lautele e avea o se puluvaga fa'asao fa'aola o le palasitika neural umi. O le mea e ofo ai, ua matou maua sina vaega itiiti mo le ERK i le faʻatinoina o aʻoaʻoga. Muamua, U0126 (se inhibitor pERK) faʻapipiʻiina i totonu o le NAc aʻo leʻi faia aʻoaʻoga faʻapitoa e leai se aafiaga mataʻutia (Ata 2, laulau A). Na matou faʻaogaina faʻataʻitaʻiga tutusa ma sauniuniga e pei o lipoti talu ai, ae ui i lea, ona o le leai o se poto masani i lenei vailaʻau, e mafai ona avea lenei aʻafiaga leaga o se taunuuga o se faʻafitauli faʻapitoa e le iloa. Lona lua, na matou suʻesuʻeina le ERK phosphorylation ina ua maeʻa aʻoaʻoga faʻaaogaina e faʻaogaina ai paʻu i Sisifo ma faʻatau faʻatau faʻatau. E lua vaega o iole e 6 na fa'atautaia: 1) a'oa'oga fa'apitoa (FR-1/VR-2) ma le 2) fa'atonutonu amo (maua tutusa le aofa'i o fa'amalosi ae e le'i tau oomiina e maua ai). Na aoina fai'ai i totonu o le lima minute o le 5^th sauniga ma fa'atautaia e Western blot. Leai se eseesega i le ERK, pERK poʻo le pERK / ERK ratio na maitauina i soʻo se 12 vaega na suʻesuʻeina, e aofia ai le NAc (Ata 2, laulau B). Sa i ai sina aafiaga la'ititi, ae fa'atatau i fuainumera, i le pERK i le vSUB ma le PFC, e tusa ma le 20% le fa'aopoopoga e fa'atatau i fa'atonuga. E ui ina taua tele le aafiaga, ae sa matua tauagafau ma e foliga mai o se Ituaiga 1 sese ona o le numera o faatusatusaga sa matou faia. Lona tolu, sa matou taumafai e va'ava'ai, ma fa'amoemoe, semi-quantify pERK i le fai'ai atoa pe a mae'a a'oa'oga fa'apitoa e ala i le fa'aogaina o metotia fa'ama'i fa'ama'i i luga o vaega fai'ai fa'afefe fua. O nei iole sa faia tutusa ma su'esu'ega a Western blot, peita'i ina ua mae'a le aoina mai o fai'ai, sa tipiina atoa le fai'ai ma fa'aaoga fa'ama'i o le pERK e su'e ai le pERK.

 

Ata 2

Matafaioi a le ERK i a'oa'oga fa'atino. O le Panel A o loʻo faʻaalia ai o le U0126 na tuʻuina i totonu o le NAc aʻo leʻi faia aʻoaʻoga e leai se aoga pe a faʻatusatusa i taʻavale-infused controls. O le Panel B o loʻo faʻaalia ai le faʻateleina o le ERK-1 poʻo le ERK-2 phosphorylation i isumu o loʻo aʻoaʻoina se operant ...

Toe tasi, aʻo i ai le taua o le pERK staining i le PFC ma le vSUB, e itiiti lava i le NAc (Ata 2, laulau C). O nei faʻamaumauga e fetaui lelei ma taunuʻuga a Westerns ma fautua mai se vaega faʻatapulaʻa mo le ERK i le faʻatinoina o aʻoaʻoga, e ese mai i le tele o suʻesuʻega o loʻo faʻaalia ai se matafaioi taua mo lenei kinase i isi ituaiga o aʻoaʻoga (Levenson et al., 2004, Chwang et al., 2006, Kaphzan et al., 2006). Ae ui i lea, faʻatasi le NMDAR / D1R activation e mafai ona suʻeina auala faʻailoga tutoʻatasi ERK i le nucleus.

Ole matafaioi a le CREB ile palasitika neural

Ole suiga ole pERK ole pCREB e taua tele ile taimi ole a'oga ona ole CREB ole fa'aliliuga fa'aopoopo e fa'apupulaina ai le fa'aaliga o nisi kenera. O nei kenera e manatu o le faʻatonuina o le tuʻufaʻatasia o polotini faapitoa e fausia ai poloka faufale o tali, membranes, ma isi fausaga e taua tele i le palasitika neural. O le mea moni, ua matou faʻaalia o le protein synthesis i le NAc e taua tele i le taimi o aʻoaʻoga faʻapitoa (Hernandez et al., 2002). I le faʻaaogaina o le inhibitor synthesis protein, anisomycin, na matou faʻaalia ai o le faʻaogaina vave o faʻasalalauga i totonu o le NAc na poloka ai le aʻoaʻoga faʻasolosolo mulimuli ane, e aʻafia ai faʻamatalaga tusitusia ma de novo fa'atasiga o porotini. O le mea e malie ai, o infusions 2 pe 4 itula talu ona maeʻa le sauniga e leai se aoga; e leai fo'i se aafiaga o le anisomycin i le taimi o se su'ega fa'atinoga po'o se su'ega fafaga. E toe fo'i mai, ua aliali mai ua matou fa'ailoaina vaega taua o se fa'atonuga fa'aletino, fa'aletino ma fa'apotopotoga, faiga fa'aa'oa'oga e aofia ai le tele o fausaga, talitali, faiga fa'ailo, ma o le taimi nei, fa'asologa o porotini.

O le mauaina o le fa'alagolago i le fa'aogaina o porotini ole a'oa'oga fa'agaioiga e mautinoa lava o se tasi o mea e sili ona taua i totonu o la tatou falesu'esu'e, peita'i na tula'i mai ai se fesili tele matala e fa'atatau i le fa'apitoa o lenei fa'asologa o porotini. O lea na matou faia ai le tele o suʻesuʻega e iloa ai poʻo fea genes e mafai ona faʻapipiʻiina / faʻasaʻo i le taimi o aʻoaʻoga. Faʻaaogaina tulaga masani i totonu auala fa'afefiloi ma isumu e pei o mea na fa'aaogaina mo su'esu'ega i Sisifo o le pERK, na matou iloa ai o kenera vave vave (IEGs) Homer1a ma egr1 (zif-268) na faʻatulafonoina, faʻatusatusa i le pulea o isumu, i le maeʻa ai o le 3^rd fa'aa'oa'oga fa'atino i totonu o pona tu'ufa'atasi cortico-limbic-striatal. O le faʻaaliga o le gene na faʻateleina lautele i le cortex ma le striatum, ma i nisi tulaga, o le hippocampus, ae o le mea e ofo ai, e le o totonu o le ventral striatum (ie, NAc). E ese mai i le "vaega aʻoaʻoga", o le vaega lona lua o iole na maua le 23 o aʻoaʻoga faʻapitoa. Ae peitai Homer1a ma egr1 fa'amatalaga ua fa'aitiitia nei pe a fa'atusatusa i le vaega muamua a'oa'oga, i le toetoe lava o nuclei uma na su'esu'eina, o lo'o fa'ailoa mai ai o nei kenera o lo'o a'afia i galuega fa'akomepiuta i le taimi o le vave fa'aalia, ae le o se fa'aaliga mulimuli ane, i fa'alavelave fa'afuase'i. O le tuusaunoaga e tasi o le ventrolateral striatum (VLS), lea e foliga mai o loʻo tumau pea, faʻapitoa, "i luga ole laina" e oʻo lava i taimi faʻalautele faʻaalia. E ui lava o le toʻatele o tagata atamamai ua taʻua aʻoaʻoga umi o le "faʻavae masani" o nei tali e tumau pea ona fetuutuunai ma fetuutuunai (manatu i le "le tumau" aafiaga o le faʻamalosia poʻo le faʻaitiitia o le a vaʻaia e se tasi pe a faʻaumatia pe tapeina faʻalavelave faʻafuaseʻi): e manaia le taumateina o lena mea. e mafai e le VLS ona faʻaogaina lenei galuega mataʻituina.

E fesoasoani fo'i isi glutamate receptors ile palasitika e feso'ota'i ma a'oa'oga fa'atino

Homer1a o lo'o manatu e fa'atonutonu ma fe'avea'i vaega 1 metabotrophic glutamate receptors (mGluR1 ma mGluR5). mGluR5s faʻamalosia le gaioiga a NMDARs e ala i le suia o latou faʻaogaina i Ca²⁺ (Pisani et al., 2001), fa'atupuina le tulaga manaia e mafai ona fa'alagolago le tasi masini o le palasitika fa'aoso a le NMDAR i le gaioiga mGluR5. Talu ai nei, na matou faʻataʻitaʻia saʻo ai le matafaioi a le mGluR5 i luga o le aʻoaʻoga faʻapitoa e ala i le polokaina o latou gaioiga i le vailaʻau 3-((2-Methyl-4-thiazolyl) ethynyl) pyridine (MTEP). O a matou ulua'i fa'ai'uga ua fa'ailoa mai ai o le polokaina o le mGluR5 gaioiga i le DMS e fa'aleagaina ai le a'oa'oina, e ui lava o lo'o fa'aauau pea su'esu'ega tulitatao i lenei su'esu'ega.

O le fa'agaioiina o le talitali AMPA ma le a'oa'oga fa'atino sa su'esu'eina fo'i i totonu o la matou falesu'esu'e. Hernandez et al. (2002) faʻaalia se taimi faʻatapulaʻaina mo le faʻagaoioia o le AMPAR i le NAc i le taimi o aʻoaʻoga faʻapitoa. Ae ui i lea, o le aʻafiaga, na tumau mo le tele o sauniga ma atonu na mafua mai i lalo o tulafono faatonutonu poʻo le faʻaogaina umi o le glutamate receptors. E ui e manaʻomia e lenei finauga le lagolago faʻapitoa, na matou iloa ai e matua ofo tele le poloka o le AMPAR aʻo leʻi faia le sauniga o le a maua ai se aʻafiaga umi e faʻatatau i le faʻaogaina o le faʻasalalauga, lea e leai se suiga i aʻoaʻoga faʻatino.

Suiga epigenetic i le taimi o aʻoaʻoga faʻapitoa

I le faʻaopoopoga i le faʻagaoioia o faʻamatalaga tusitusia, o le NMDAR ma le D1R gaioiga e faʻaosofia ai foʻi suiga, e pei o le histone acetylation, i le chromatin, le porotini e faʻapipiʻi ma faʻapipiʻi genomic DNA. O nei suiga e maua ai fa'ailoga fa'afaigaluegaina o lo'o a'afia i le fa'aliliuga/silencing ma fa'aaafia le avanoa i le DNA e ala i masini fa'aliliu. NMDAR fa'agaoioia ma feso'ota'iga fa'ailoga fa'ailoga intracellular, e aofia ai le histone 3 (H3) acetylation, fa'atonutonu suiga umi o amio, fa'afefe Pavlovian ma mea faigaluega Morris Water Maze a'oa'oga (Atkins et al., 1998, Blum et al., 1999, Schafe et al., 2000). Talu ai nei na amata ai ona matou suʻesuʻeina pe faʻafefea e le aʻoaʻoga faʻaogaina le chromatin. O le mea moni, o le fa'aaliga acetylation o le Histone H3 na fa'atupula'ia i nisi o fausaga i le taimi o le fa'atinoina o se amio fa'atino, fa'asaga i le fa'atonuga o fafaga sucrose. I lenei faʻataʻitaʻiga, na faʻatauina ai le 30 minute i le maeʻa o se sauniga. O faiʻai na aoina, faʻapipiʻiina ma faʻapipiʻiina i le anti-acetyl-Histone H30 (Lysine 3) e faʻaaoga ai faʻamaumauga masani.

O le mea e malie ai, e fa'atatau i le fa'atonuina o le amo, na matou va'aia le maualuga o le histone H3 acetylation i le DMS, o se fausaga ua manatu lautele o se sao taua i le fa'atinoina o a'oa'oga. O nisi ia o faʻamatalaga muamua matou te iloa o le faʻaalia o suiga i le talafaasolopito i le taimi o aʻoaʻoga. Ae ui i lea, o le siʻitia i le lalolagi atoa o le histone H3 acetylation e mafai ona mafua mai i suiga i le faʻalauiloaina o kenera e ese mai le IEGs ma, e le gata i lea, o isumu na faʻaaogaina i lenei suʻega e tele aʻoaʻoga. O lea la, o fa'amatalaga fa'aopoopo i le nofoaga o le acetylation i le taimi o le a'oga e mana'omia. Ae ui i lea, o nei faʻamatalaga, faʻatasi ma le tele o isi lipoti, faʻamalosia malosi e faʻaogaina faiga epigenetic i le taimi o aʻoaʻoga faʻapitoa. O suiga umi, e pei o le histone acetylation, e mafai ona fesoasoani ia i tatou e malamalama ai i le natura tumau o amioga faʻamalosi, lona tetee i suiga, ma le toe faʻafoʻisia o nisi faʻafitauli i togafitiga.

Epigenetic faiga e foliga mai foi e suia i le taimi o le puleaina o fualaau faasaina ma le aoaoina. I le taimi o le pulea e le tagata lava ia cocaine, o le D1R-faʻalagolago i meafaigaluega faʻapitoa, o suiga o le chromatin e faʻaosoina i nisi o itulagi o le striatum i le faʻalauiloaina o le tele o genes e fesoʻotaʻi ma palasitika, e pei o le Cbp, NR2B, Psd95, ma GluR2. Cbp e taua tele mo le faʻamalosia o le faʻaosoina o le CREB ma o loʻo i ai le faʻaogaina o le histone acetyltranferase (HAT) (Shaywitz ma Greenberg, 1999). Transgenic isumu fa'aalia se ituaiga tipi o Cbp e tele ni faaletonu o le aoaoina (Wood et al., 2005). NR2B, o se vaega laiti o le NMDAR lavelave, o loʻo i ai le glutamate binding site ma e taua mo le LTP, aʻo le subunit NR2A e leai (Foster et al., Foster et al., 2010). Le NR2B subunit e phosphorylated e CaMKII, dephosphorylated e PP1, ma faʻasalalau NMDAR internalization (Roche et al., 2001). Psd-95 faʻalavelave NR2B- fa'auigaina totonu ole NMDAR (Roche et al., 2001) ma pulea synaptic localization ma le faʻamautuina o NMDARs (Li et al., 2003). GluR2 ose subunit o le AMPAR ma o loʻo i ai se nofoaga taua o le phosphorylation ua faʻatulagaina foi e le intracellular protein kinase ma le protein phosphatase activity. Phosphorylation o GluR2 e pulea vaega AMPARs permeability i calcium ma isi cations. O le mea e malie ai, o le mGluR5 faʻaosofia i le rat dorsal striatum faʻaosoina GluR2 phosphorylation, o se aafiaga poloka e le NMDAR antagonism (Ahn ma Choe, 2009).

O se fa'ata'ita'iga feso'ota'iga Intra-cellular o a'oa'oga fa'atino

Faʻasaga i lenei tulaga o galuega faʻamalosi ma manaia, na matou fatuina se faʻataʻitaʻiga o le NMDAR-DA D1R convergence e mafai ona faʻalauteleina le malamalama atili i le palasitika neural o loʻo aʻafia i aʻoaʻoga faʻatino. Ata 4 o loʻo faʻaalia ai le talitonuga o loʻo iai le faʻaogaina o le glutamate-coded sensory / faʻamatalaga faʻamatalaga e faʻagaoioia ai le NMDAR, ma le AMPAR, e tau atu i Ca.²⁺ ulu mai i totonu o le sela. O le fa'agaoioia o le D1Rs e fa'agaoioia ai le adenyl cyclase (AC, fa'asinoina i se aū uliuli), ma i le isi itu, cAMP. O auala faʻailoga e lua e fegalegaleai i le tele o nofoaga, mo se faʻataʻitaʻiga, e pei o CaM, faʻaosoina e le NMDAR faʻagaoioia, faʻaosoina AC (e ui lava o se faʻataʻitaʻiga e sili atu ona faigofie). O le PKA e fa'aagaoioia MEK, ae fa'alavelaveina foi Ras/Raf (fa'asinoina i se laina fa'aulu), e fa'ailoa mai e le gata ina fa'atasi auala, ae e mafai fo'i ona tauva mo fa'ailoga fa'ailoga.

 

Ata 4

O se fa'ata'ita'iga fa'ailoga intracellular o le fa'aogaina o le operant leatning. O suiga faʻatinoga ma faʻatulagaina e aofia ai i le palasitika neural e aʻafia ai le faʻamaopoopoina o le NMDAR ma le DA D1R i totonu o fesoʻotaʻiga cortical-striatal-limbic. O lenei fuainumera o loʻo aoteleina ai mea o loʻo iai ...

O lo'o fa'aalia le tele o itu e mafai ona fefiloi, aemaise le fa'agaoioia o le CREB, MEK ma le ERK. E fa'aalia fo'i a'afiaga mata'utia e feso'ota'i ma palasitisi, pei ole fa'aliliuga fa'alagolago ile CREB ole IEG Arc, Homer1a, ma egr1. Homera1a fefa'ataua'i mGluR5 talipupuni (fa'atusaina e se aū efuefu), lea e fa'atupuina ai le Ca.²⁺ o'o mai e ala i le Gαq-protein fa'aluaina le phospholipase C (PLC) gaioioiga (o lenei malosi o lo'o fa'atusalia i se aū samasama ma fa'amalama uila); O le gaioiga mGluR5 e faʻamalosia ai le faʻagaioiina o le DA D1R. Arc o lo'o feavea'i i synapses e le'i leva ona fa'agaoioia, e foliga mai o lo'o fa'atinoina se vaega o le "tag" matafaioi. Talu ai nei, o faʻamatalaga faʻaalia o loʻo fautua mai ai se matafaioi taua mo Arc ma le ERK i le AMPAR-subunit faʻaofiina ma le faʻatonutonuina o alavai calcium gated eletise L-ituaiga. DARPP-32, faʻaagaoioia e le PKA gaioiga, faʻaputuina i totonu o le nucleus, faʻalavelaveina le protein phosphatase 1 (PP1) gaioiga, lea e aʻafia saʻo i suiga o le chromatin e ala i le faʻaogaina o le dephosphorylation gaioiga (faʻatusaina e le afa-liʻo-ulu aū "uʻu" se vaega phosphate. ). O fa'atinoga o le Histone deactylease (HDACs) o lo'o fa'atusalia i se laina fa'aulu fa'aulu fa'aulu "u'u" vaega acetyl mai Histone 3 (H3). O nei suiga fa'asolopito e fa'amalieina pe fa'apipi'i chromatin e mafai ai pe taofia ai le fa'aliliuina o kene (o suiga fa'apitoa o lo'o fa'aalia i le ata e le fa'atusalia ai suiga moni e mana'omia i le au fa'alauiloa IEGs mo le fa'aliliuga) (Ata 4 e faavae ile (Sweatt, 2001, Kelley ma Berridge, 2002, Haberny ma Carr, 2005, Ostlund ma Balleine, 2005, Valjent et al., 2005). O le mea lea, o le fesoʻotaʻiga o le neuromolecular o faʻamatalaga mai le cortico-striatal-limbic NMDAR ma le DA D1R e maua ai se mea e mafai ai mo le palasitika i aʻoaʻoga faʻavae taui. O le fa'atosina o le fai'ai ma neu o lo'o fa'atusalia i lenei fa'ata'ita'iga ua na'o le taimi nei ua taula'i i ai, ae e foliga mai o lo'o a'afia ai nofoaga autu o le striatal, limbic, ma cortical sites. O lo matou masalosaloga malosi e faapea o neu vili vavalo, i totonu o le striatum aemaise lava, atonu e fetaui lelei mo galuega e fesoʻotaʻi ma palasitisi ona o lo latou maualuga maualuga o laina eletise e faalagolago i le voltage e maua mai ai suiga tulaga ese.Houk ma Wise, 1995) faʻatasi ma le faʻaogaina o faʻasalalauga lautele, glutamate-coded cortical, limbic, ma thalamic afferents, faʻapea foʻi ma mea faʻaoga monoaminergic mai le ogatotonu.

Kelley ma ana uo (Kelley et al., 1997) na muai faʻailoaina se matafaioi taua mo le NAc i le palasitika neural ma le aʻoaʻoina o galuega. O le mea moni, ua suʻesuʻeina e le matou fale suʻesuʻe le matafaioi a le nucleus accumbens i le tele o faʻataʻitaʻiga amio e faʻaaoga ai se faʻataʻitaʻiga faʻapitoa-faʻatonuga faʻapitoa (faʻataʻitaʻiga, suʻesuʻega faʻataʻitaʻiga o amioga, neuroscience amio, molecular ma cellular neuroscience, ma isi). Dr. Kelley o se tasi o tagata tomai faapitoa i le fausaga, physiology, fesoʻotaʻiga ma galuega a le nucleus accumbens. Ae ui i lea, o le tele o a tatou lava suʻesuʻega e foliga mai e feteenai ma le uluai faʻamatalaga a Dr. Kelley. O le mautinoa le leai o se MEK / ERK auai i le NAc i le taimi o aʻoaʻoga faʻapitoa ma le leai o se faʻamatalaga o kene e avea o ni tuusaunoaga mataʻutia se lua i le finauga o le palasitika i le NAc e taua tele mo le faʻaaogaina o aʻoaʻoga. Muamua, atonu o le MEK/ERK e le o a'afia i a'oa'oga fa'atino i so'o se mea i totonu o le fai'ai. O a matou suʻesuʻega o isi nofoaga e 12 na maua ai se eseesega itiiti i le va o le faʻaogaina o le aʻoaʻoga ma le faʻatonuina. Masalo, o le auala MEK / ERK e aʻafia i le taimi o le "vaitaimi faigata" poʻo le "tulaga pito" pe a foliga mai e "maua" e isumu ma e leʻi i ai i a matou suʻesuʻega le faʻatonuga faaletino e iloa ai lenei aafiaga, aemaise lava o le faʻamalosia o le ERK o se malosi ma mea na tupu fai si vave. Masalo o matou tui o le U0126 na maualalo tele e faʻalavelave ai le faʻagaioiina o le ERK. Ae ui i lea, e tutusa lava le manatu o le CREB-mediated transcription o kenera o loʻo aʻafia i neural plasticity e faʻagaoioia tuusaʻo e isi auala faʻailoga, e pei ole PKAc poʻo le CAM (silasila i Ata 4), e pasia le ala MEK/ERK. Ma masalo, matou te leʻi faʻailoaina le taua tele o kenera e fesoʻotaʻi ma le palasitika poʻo le anoanoai o suiga epigenetic e mafai ona faʻaogaina i le NAc neurons e mafai ai ma vave faʻaalia amioga. Matou te faʻamoemoe e faʻaogaina nei fesili i le malosi ma le naunautai e tasi na faia e Ann.

Faigamaʻi i aʻafiaga

O le manatu masani o lenei iloiloga o le faʻataʻitaʻiga o loʻo faʻaalia i totonu Ata 4 e mafai ona faʻailoa togafitiga o le tele o faʻafitauli faʻapitoa. E manino lava le taua o le tagofia o fualaau faasaina, aua o le faaaoga sese o fualaau faasaina e matua aafia ai le tele o faiga mole mole tutusa o loʻo faʻaaogaina e le faʻaaogaina o aʻoaʻoga. I tausaga talu ai nei, o nisi o suʻesuʻega sili ona mataʻina i suʻesuʻega e uiga i vaisu o loʻo faʻaalia ai le tele o le faʻaogaina o auala e faʻasalalau ai vaisu o fualaau faasaina ma aʻoaʻoga masani e faʻatatau i taui (Hyman ma Malenka, 2001, Nestler, 2001, Wang et al., 2009). Matou te mautinoa o le tele o iloiloga i lenei lomiga faʻapitoa ua faʻamamafaina ma le matagofie le va o vaisu o fualaau faasaina ma aʻoaʻoga masani e fesoʻotaʻi ma taui. E moni lava, o lenei mafutaga ua faʻamaonia le taua tele i lo tatou malamalama i vaisu, ae ui i lea, matou te fia taʻua nisi o fesoʻotaʻiga fou taua i le va o le galuega a Dr. Kelley i luga o le aʻoaʻoga faʻapitoa ma faʻamatalaga faʻaalia ma suʻesuʻega i isi faʻafitauli faʻapitoa. O na aʻafiaga e pa'ū i ni autu lautele se lua: 1) faʻafitauli faʻapitoa faʻatasi ai ma faʻafitauli faʻaletonu o aʻoaʻoga e mafai ona tuʻuina atu e se malamalama sili atu i le faʻaogaina. aoaoina fa'asolo mai ile neuromolecular mechanisms of plasticity ma 2) fa'afitauli fa'apitoa e feso'ota'i ma fa'aauau, ua uma ona aʻoaʻoina, ma atonu e matua tete'e, amio fa'atino ma ona vaega neuromolecular. O le mataupu mulimuli lea e aofia ai le faʻafitauli o vaisu, matou te manatu, ona o loʻo vaʻaia lelei o se amio faʻaauau pea ma aʻafiaga e sili ona leaga ma umi.

E pei ona taʻua i le folasaga, o le autism spectrum disorders ua manatu nei e aafia ai le 1 i le 88 tamaiti. O le faaletonu o feso'ota'iga, fa'afitauli tau feso'ota'iga fa'aagafesootai ma fa'ata'ita'iga fa'ata'ita'iga fa'ata'ita'iga e fa'aalia ai le autism, e ui lava o tomai fa'afeso'ota'i e masani lava i tamaiti e maua i le Asperger's. Fa'ata'ita'iga vave fa'amalositino (EIBT), e fa'avae i luga o ta'iala fa'atino, e fa'atūina le ivi ivi o togafitiga fa'apitoa e maua mai ai i'uga mata'ina. O lenei togafitiga vave, lea e sili ona faʻapitoa ma faʻasalalau, e masani ona aofia ai le itiiti ifo ma le 40 itula o togafitiga taʻitoʻatasi i le vaiaso, masani mo le tele o tausaga. O faʻamaumauga e faʻaalia ai o le vave amata o le faʻalavelave, o le sili atu lea o le manuia. I le tele o nei tulaga (o nisi fa'atatau o lo'o i le va o le 40-50%), e mafai ona fa'ato'a fa'aulufale i totonu o potu a'oga fa'atasi ma le la'ititi pe leai fo'i ni fesoasoani fa'aopoopo (Lovaas, 1987, Sallows ma Graupner, 2005, LeBlanc ma Fagiolini, 2011). O nei suʻesuʻega faʻapitoa neural plasticity e avea o se vaega avetaʻavale i le manuia o le EIBT. O tagata suʻesuʻe i le faʻalapotopotoga o togafitiga autism e masani ona taumatemate e uiga i "vaitaimi faigata" o le atinaʻe lea e fetaui ma le maualuga o le palasitika neural (LeBlanc ma Fagiolini, 2011). O le mea lea, o a matou suʻesuʻega i luga o le faʻaaogaina o aʻoaʻoga atonu e lua ni aʻafiaga: 1) e ono mafai e le "faiʻai" autistic ona faʻaititia le gafatia palasitika, ma e naʻo le faʻamalositino ma togafitiga e faʻatoʻilaloina ai nei faʻaititia ma 2) atonu e mafai, ma se malamalama atoatoa i le a'oa'oina o le fa'aopera, e fa'atupu ai taimi o palasitika ina ia manuia ai tamaiti matutua mai togafitiga.

E ui lava o se finauga e sili ona taumatemate e faapea o le a'oa'oga faagaioiina, EIBT, ma neural plasticity o lo'o fa'avae ai le ASD, e tele fa'apogai o fa'amaoniga lagolago. I le amataga, o le mafuaʻaga autu o le ASD o le Fragile X syndrome (FXS), o se faʻafitauli toe fai faʻatasi le trinucleotide faʻatasi ma le gene FMR1. O le FXS e feso'ota'i ma fa'aletonu a'oa'oga, fa'aletonu amio fa'aagafesootai fa'apea ma nisi fa'aletonu fa'aletino (fa'amata'imata). O le kenera FMR1 e fa'ailogaina le Fragile X mental retardation protein (FMRP), lea e mana'omia mo le atina'eina o neura masani (Crawford et al., 2001, Antar et al., 2004). E le gata i lea, o le FMRP e faʻamalosia malosi le vaega 1 mGluR gaioiga, ma le leai o se gaioiga FMRP faʻaleagaina NMDAR LTP (Antar et al., 2004). O la matou galuega talu ai nei ma le mGluR5 inhibitor MTEP o loʻo fautua mai ai se sao i le faʻaogaina o le aʻoaʻoga mo lenei tali i lalo o tulaga "masani". Pharmacotherapies faʻavae i luga o le faʻaogaina o le mGluR5 gaioiga o loʻo suʻesuʻeina nei mo le faʻaaogaina i tagata ma FXS (Hagerman et al., 2012).

O le isi ituaiga o autism, ua ta'ua o le "regressive autism" ona o tamaiti ei ai lenei fomu e atiaʻe masani mo se vaitaimi ona le toe maua ai lea o le "masani" fesoʻotaʻiga ma tomai faʻaagafesootai, talu ai nei na fesoʻotaʻi atu i le faʻaitiitia o le gaioiga o le PKA ma le catalytic subunit o le PKA, e taʻua. le c-isoform. Pe a faʻatusatusa le faʻataʻitaʻiga i le le toe faʻafoʻisia o le autistic controls, o le regressive autism frontal cortices na faʻaalia ai le faʻaitiitia o le gaioiga ma le faʻaalia o le PKA (Ji et al., 2011). E leai se eseesega na maitauina i isi vaega o le cortical, e leai foi se eseesega i le va o autism e le toe faʻafoʻi ma le leai o se autistic. O le mea lea, e mafai ona fesoʻotaʻi le autism regressive i le PKA-mediated phosphorylation of proteins ma anomalous intracellular signaling. Ua toe fa'aalia foi e le matou galuega se sao taua mo le PKA i le a'oa'oina faagaioia, o lo'o fealua'i lelei ma lenei galuega talu ai nei i le toe fa'afo'i le autism.

O le ma'i Rubenstein-Taybi (RTS) ose ma'i fa'aletonu autosomal e mafua mai i suiga o le ga'o o le CREB binding protein (CREBBP). O le tino pupuu, lima matua lautele, foliga uiga ese, ma le feololo i le ogaoga faigata o le aʻoaʻoina o le RTS (Bartsch et al., 2010). O le taua tele o lo'o i ai le feso'ota'iga manino i le va o a'oa'oga fa'atino, galuega CREB, ma le RTS. Masalo o tamaiti e iai le RTS e mafai ona fa'amanuiaina mai le EIBT po'o nisi togafitiga fa'afoma'i e mafai ai, fa'aopoopo, pe suitulaga i le CREB fa'aliliuga o le fa'aliliuga. O le CREB phosphorylation e foliga mai e pulea le galuega IEG ma le tuʻufaʻatasia o polotini fou, ma e foliga mai e faʻatonutonuina le palasitika neural e fesoʻotaʻi ma aʻoaʻoga faʻatino.

Ma le mea mulimuli, o matou faʻamatalaga ma faʻataʻitaʻiga intracellular e faʻaalia ai faiga epigenetic e nafa ma le natura tumau o amioga faʻamalosi. O la matou iloiloga masani o le amio faʻamalosi e pei o le "faʻavae masani", faʻataʻitaʻiga faifaipea o le toe faʻafoʻisia faʻafuaseʻi, ma le taimi e foliga mai e le faʻatapulaʻaina e manatua e fesoʻotaʻi ma faʻasologa o galuega e saofagā malosi i lenei manatu. O le mea moni, o le tele o fa'afitauli tuga fa'afitauli ua fa'amaonia le matua le fiafia i togafitiga, ma o'o atu ai i avanoa fa'aagafesootai fa'atapula'aina, fa'agata vaila'au, falema'i ma fa'alapotopotoga. Ae ui i lea, o se vasega lautele o meafaigaluega faʻamaonia, e masani ona taʻua o le "suʻesuʻega faʻatino o amioga faʻafitauli" poʻo le "faʻavasegaina o amioga faʻatino (FBA)", ua atiaʻe e iloa ai le pulea o sootaga mo nei amioga ogaoga. E masani lava, o nei vasega o amioga e vaʻaia e pei o le faʻaogaina, faʻamalosia e ala i le gauai, avanoa i mea e fiafia i ai / gaioiga, poʻo le sola / aloese mai tulaga e le manaʻomia (Lerman ma Iwata, 1993). Faatasi ai ma lenei faʻamatalaga i lima, e mafai ona faʻatonuina togafitiga i se auala e maua ai isi faʻapogai o le faʻamalosi poʻo isi tagata faʻaoga talafeagai e maua ai na tulaga manaʻomia, atonu e oʻo lava i se taimi umi talu ona aʻoaʻoina e le fomaʻi le amio le talafeagai. E mafai e se malamalama sili atu i le a'oa'oga fa'agaioiga e mafai ona maua ai ni fa'amoemoega fa'afoma'i, pei o le histone acetylation, e fa'aleleia ai le fa'aumatiaina o galuega ma/po'o le fa'aolaina o a'oa'oga fa'atino fou?

E ui o le tele o nei manatu e sili ona taumatemate, o le galuega a Dr. Ann Kelley ma ana paʻaga i le vaega o aʻoaʻoga faʻapitoa e ono logoina, i le mea sili, le natura ma le ala o vaisu fualaau. Matou te mananaʻo foʻi e faʻalautele a matou aʻoaʻoga ma suʻesuʻega e fesoasoani e malamalama ai i faʻaletonu o aʻoaʻoga e fesoʻotaʻi ma le ASD, FXS ma le RTS, faʻapea foʻi ma le faigata ona fesoʻotaʻi ma le malosi o nisi faʻafitauli ogaoga o faʻasologa o galuega.

Faamatalaga Faʻamatalaga

mau faasino