Faʻaaogaina o mea na fai ma vaisu: matafaioi a le ΔFosB (2008)

FAʻAALIGA: Eric Nestler faataatia ese le tele o auiliiliga e uiga i DeltaFosB ma vaisu. (E tele atu mea ua mauaina.) I se faaupuga faigofie, DeltaFosB tulaʻi i le taui matagaluega e tali atu ai i le faʻaaluina faifai pea o fualaʻau o le sauaina ma nisi faʻanatura taui. O lona evolusione mafuaʻaga ia e maua oe a o le mauaina e lelei (meaai ma feusuaiga) - o lona uiga, sensitize le taui ogatotonu. Peitaʻi, o faʻatonuga masani o faʻailoga masani e mafai ona mafua ai le soona taumafa ma le faʻaputuputuina o le DeltaFosB… ma suiga ole faiʻai e mafua ai le tele o tuʻinanauga ma le tele o le fiaai. O le mea e mataʻina ai, o talavou e maua ai le sili atu DeltaFosB nai lo tagata matutua, o le tasi lea mafuaʻaga latou te maua gofie ai i vaisu.


LE SUʻESUʻEGA FAATONU

Eric J Nestler*

10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 Oketopa 2008 vol. 363 nu. 1507 3245-3255

+ Faʻatasiga Tusitala Matagaluega o Neuroscience, Mount Sinai School of Medicine

New York, NY 10029, ISA

lē faʻatino

O le faʻatonutonuina o le faʻaalia o genes ua manatu o se auala talafeagai o vailaʻau faʻasaina, pe a fua i le mautu o amioga le masani ai e faʻamatalaina ai se tulaga ua fai ma vaisu. Faʻatasi ai ma le tele o faʻamatalaga tusitusia lauiloa e aʻafia ai le faʻasologa o mea ua fai ma vaisu, o se tasi o uiga sili ona lelei o le osFosB, lea e faʻatosinaina i le faiʻai taui vaega e ala i le faʻaaluina faifai pea i le toetoe lava o fualaʻau uma o le sauaina ma faʻafesoʻotaʻia tali mataalia i le faʻaalia o vailaʻau. Talu ai ona o le ΔFosB o se polotini e sili ona tumau, o lona uiga o se masini lea e maua mai ai e fualaau faasaina suiga tumau i le faʻavaeina o le faʻamavaega i le leva o le maeʻa o le faʻaaogaina o fualaau faasaina. O suʻesuʻega o loʻo faʻagasolo e suʻeina auʻiliʻiliga auiliiliga o meaola mole mole e mafai ai e le ΔFOSB ona faʻatautaia ia aʻafiaga autu ma maua ai ona aʻafiaga tau amioga. O loʻo matou faʻafesoʻotaʻi lenei fesili e faʻaaoga ai faʻamatalaga DNA faʻatasi ma le auʻiliʻiliga o le toe faʻafouina o le chromatin-suiga i suiga mulimuli o talafaasolopito i fualaau faasaina-faʻataʻitaʻiina-e faʻamaonia ai genes e faʻasaoina e fualaau faʻatauvaʻa e ala i le faʻavaeina o le ΔFosB ma maua ai le malamalama i totonu o auʻiliʻili auiliiliga o loʻo iai. O a matou suʻesuʻega e faʻavaeina ai le chromatin e avea o se taʻiala faʻavae faatonutonuina o loʻo aʻafia ai le faʻataʻitaʻiina o le faʻataʻitaʻiina o amioga, ma folafola atu e faʻaalia se malamalamaaga fou i le auala e fesoasoani ai le ΔFOSB i le tagofia o mea ua fai ma vaisu e ala i le faʻatonutonuina o faʻamatalaga o genes faʻapitoa i le faiʻai taui.

1. faʻatomuaga

O le suʻesuʻega o faʻamatalaga tusitusia o le tagofia o mea ua fai ma vaisu e faʻavae i luga o le manatu o le tulafono faatonutonu o faʻamatalaga o le tino o se tasi o mea taua tele lea e masani ona faʻaalia ai le faʻaaogaina o fualaau o le faʻaleagaina o suiga i le mafaufau, lea e mafua ai le le atoatoa o amioga e faʻamalamalama ai se tulaga o mea ua fai ma vaisu (Nestler 2001). O se suiga o lenei talitonuga e faapea, o vailaau e mafua ai fualaau faasaina i le dopaminergic ma le glutamatergic transmission ma i le tino o nisi ituaiga o lelavao i totonu o le mafaufau, lea ua ogatasi ma se tulaga ua fai ma vaisu, ua i ai ni vaega e ala i suiga i le gagana.

O galuega talu mai le 15 tausaga ua tuanaʻi, na maua ai le faʻateleina o faʻamaoniga mo le vaega o le faʻaaliga o le kenera i le tagofia o vailaʻau faʻasaina, ona o le tele o vaega o tusitusiga - o polotini e fusia i vaega faʻapitoa e tali atu ai i vaega faʻalauiloa o gen target, ma faʻatonutonu ai le faʻaaliga o ia genes. gaioiga o vailaʻau. O faʻataʻitaʻiga faʻapitoa e aofia ai le ΔFosB (Fos family protein), fAMP-response element protein (CREB), faʻataʻitaʻiga vave a le CAMP (ICER), faʻamalosia o mea e tusitusi ai (ATFs), proteins response response (EGRs), nucleus accumbens 1 (NAC1 ), mea faakomepiuta κB (NFκB) ma le glucocorticoid receptor (O'Donovan et al. 1999; Mackler et al. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005; Green et al. 2006, 2008). O lenei iloiloga e taulaʻi atu i le ΔFosB, lea e foliga mai e iai se tulaga tulaga ese i le faiga o mea ua fai ma vaisu, o se auala e faʻaalia ai ituaiga ituaiga o faʻataʻitaʻiga na faʻaaogaina e suʻeina ai faʻamatalaga tusitusia o vaisu.

2. Faʻaleagaina o le ΔFosB i totonu o le nucleus faʻateleina e fualaau faasaina

ΔFosB ua faʻailogaina e le gosini fosB (ata 1) ma sea faʻataʻitaʻiga ma isi Fos family transcript factors, e aofia ai C-Fos, FosB, Fra1 ma Fra2 (Morgan & Curran 1995). O nei fulu aiga puipuia o le heterodimerize ma le puipuiga a le aiga Jun (c-Jun, JunB poʻo JunD) e fausia ai faʻamaumauga o le faʻamalosia o le protein-1 (AP-1) e fesoʻotaʻi i itulau AP-1 (faʻasologa autasi: TGAC / GTCA) tagata faʻasalalau o nisi ituaiga e faʻafoe ai a latou tusitusiga. O nei aiga puipuia Fos e vave ona oʻo mai i totonu o itu faiʻai faapitoa pe'ā maeʻa le faʻaaogaina o le tele o vailaau faʻasaina (faʻaleagaina)ata 2; Greybiel et al. 1990; Young et al. 1991; Faamoemoe ma al. 1992). O nei tali e sili atu ona iloga i totonu o le tumutumu o le tumutumu ma le taʻavale, o ni tagata faufautua taua o le tauia ma le faʻaaogaina o gaioiga o vailaʻau. O nei fesuiaiga uma o aiga Fos, e ui i lea, e matua le maluelue ma e toe foi atu i vaega o le toto i totonu ole itula ole pulega o fualaau faasaina.

Ata 1

Faʻavae o meaola niniʻi o le tulaga faʻapitoa o le uniqueFosB: (a) FosB (338 aa, Mr pe tusa. 38 kD) ma (b) ΔFosB (237 aa, Mr tusa 26 kD) o loʻo faʻamauina e le fosB gene. ΔFosB e fausia e ala i se isi vavalalata ma leai se C-terminal 101 amino acids o loʻo iai i le FosB. Lua auala e iloa ai le tala mo le ΔFosB's mautu. Muamua, ΔFosB leai ni degron domains lua i ai i le C-faʻaiuga o le atoa-umi FosB (ma maua i isi Fos aiga polotini faʻapea foi). Tasi o nei degron domains faʻamoemoe FosB mo ubiquitination ma faʻaleagaina i le proteasome. O le isi faʻaletonu nofoaga faʻatatauina FosB faʻaleagaina e se ubiquitin- ma proteasome-tutoʻatasi auala. Lua, ΔFosB o phosporylated e casein kinase 2 (CK2) ma atonu e isi protein kinases (?) I lona N-terminus, lea atili faʻamautuina le polotini. 

Ata 2

Fuafuaga o loʻo faʻaalia ai le faaputuputuina faifaipea o le ΔFosB e fesoʻotaʻi ma le faʻavavevaveina ma le faʻavaveina o le faʻaaogaina o isi protein o le Fos i le tali atu i fualaau faasaina. (a) O le autoraoiogram o loʻo faʻamalamalamaina ai le faʻavaeina o le fos Family proteins i totonu o le nucleus accumbens e ala i le faʻaosoosoina o le tino (1-2 itula pe a maeʻa ona faʻaalia le cocaine) faʻatasi ai ma le faʻaosoosoina masani (1 aso pe a maeʻa ona faʻaalia le koko). (b) (i) O le tele o galu o le fos Family proteins (e aofia ai le C-Fos, FosB, ΔFosB (33 kD formulation), ma atonu (?) Fra1, Fra2) o loʻo faʻaaogaina i totonu o le faʻalavelave faʻapipiʻi ma le taʻavale e ala i le pulea lelei o se fualaau faasaina o le sauaina. E faʻapipiʻiina foi foliga o suiga o le ΔFosB (35-37 kD); o loʻo aʻafia i latou i tulaga maualalo e ala i le pulea o fualaau oona, ae tumau i le mafaufau mo ni taimi uumi ona o lo latou mautu. (ii) Faʻatasi (faʻalua faʻalua i aso taʻitasi) le faʻamalositisi o fualaau faʻamalositino, o faʻamalosi totoga taʻitasi e faʻaosofia ai le maualalo o tulaga o le ΔFosB faʻasologa. O lenei mea o loʻo faʻaalia i le seti pito i lalo o laʻau e faʻaogaina ai o loʻo faʻaalia ai le ΔFosB faʻaosoina e ala i mea faʻaleleia taʻitasi. O le taunuʻuga o se faʻagasolo maliega o le maualuga o le ΔFosB ma faʻaopoopoga faifaipea i le taimi o le togafitiga faʻaletausaga. O lenei mea o loʻo faʻaalia mai i le maualuga o laina laasaga i le kalafi.

E ese le eseesega o tali e vaaia pe a uma ona faʻaaogaina fualaau faʻasaina o le sauaina (ata 2). Faʻataʻitaʻiga masani o suiga o le ΔFosB (Mr 35-37 kD) faʻaputuina i totonu o le isi lava oʻai faila pe a uma ona faʻateleina fualaau faasaina, aʻo isi uma o le aiga Fos e faʻaalia le faapalepale (ie faʻaitiitia le induction pe a faʻatusatusa i faʻamatalaga muamua o fualaau faasaina; Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). O lea faaputuga o le ΔFosB ua matauina mo le tele o fualaau faasaina (laulau 1; Faamoemoe ma al. 1994; Gagana et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich et al. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), e ui lava o eseesega o vailaau e ese ai i le tulaga tutusa o le induction vaaia i totonu o le tumutumu o le tumutumu o le tumutumu ma le atigi ma le ogatotonu (Perrotti et al. 2008). Le itiiti ifo mo nisi fualaau oona faasaunoa, o le amataina o le ΔFosB e foliga mai o le filifili mo le vaega ole fatu ole laʻau o loo i totonu o nei itu faiʻai (Gagana et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee et al. 2006), e ui lava e manaʻomia nisi galuega e faʻamautinoa ai lenei mea. O faʻatulagaga 35-37 kD o le ΔFosB faʻafiafia tele ma le JunD e fausia ai le AP-1 faʻamalosia ma tumau-tumau i totonu o nei atunuʻu (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). O le faʻaaogaina o fualaau faasaina o le ΔFosB i le nucleus accumbens e foliga mai o se tali i mea tau falemaʻi o le vailaʻau mo se tasi ma e le fesootaʻi atu i fualaau fualaau faasaina, talu ai o manu ia e faʻafoeina cocaine pe maua ni iniseti fualaau faʻamaonia e faʻaalia le tutusa o le fausiaina o lenei mea i lenei vaʻa faiʻai (Perrotti et al. 2008).

Laulau 1

O fualaau faasaunoa ua lauiloa e faatosina ai le ΔFosB i le nucleus accumbens ina ua mavae le pulega faifai pea.

opiatesa
cocainea
Amphetamine
methamphetamine
nicotinea
ethanola
phencyclidine
cannabinoids

·       o se Inisiua na lipotia mai mo fualaau oona e faʻafoeina e faaopoopo atu i fualaau faʻataʻitaʻi faʻataʻitaʻiina. O le faʻamaʻiina o le vailaʻau o le ΔFosB ua faʻaalia i kusi uma ma mio, sei vagana ai mea nei: na o le fusi, cannabinoids; naʻo le rat, methamphetamine, phencyclidine.

Tna faʻapenaina faʻapitoa 35-37 kD ΔFosB faʻatasi ma faʻamaʻi faʻamaʻi faʻamaʻi ona o le tele o latou afa ola (Chen et al. 1997; Alibhai et al. 2007). I le eseesega, e leai se faʻamaoniga o le faʻapipiʻiina o le ΔFosB poʻo le faʻamautuina o lona ARNM e faʻatonutonu e le pulega o fualaau faasaina. O se taunuuga o lona malupuipuia, o le mea lea, o le ΔFosB protein e tumau pea i totonu o neusini mo le itiiti ifo ma le tele o vaiaso talu ona uma le faʻamaʻiina o fualaau. Ua tatou iloa nei o lenei tulaga malupuipuia e mafua ona o mea nei e lua (ata 1): (i) o le leai o ni vaega se lua o le degron i le ΔFosB, o loʻo i ai i le C-terminus o le FosB atoa atoa ma isi Fos family proteins ma faʻataunuʻuina na proteins i le vave faʻaleagaina ma (ii) le phosphorylation o le ΔFosB i lona N-terminus e le casein kinase 2 ma atonu o isi protein kinases (Ulery et al. 2006; Carle et al. 2007). To loʻo faʻamautuina o ia i le ΔFosB isoforms e maua ai se masini mole mole molelaina lea e mafai ai ona faʻataunuʻuina suiga o fualaau faʻasaina i le faʻavaeina o le kuluga e ui lava i taimi uumi o le faʻamavaeina o fualaau faasaina. O le mea lea, matou te fuafua ai o galuega a le ΔFOSB e avea o se 'mole komika' e fesoasoani e amata ona tausia ai lea o se tulaga faʻapipiʻi (Nestler et al. 2001; McClung et al. 2004).

3. O le matafaioi a le ΔFOSB i totonu o le nucleus o loʻo faʻapipiʻiina ai le faʻatonutonuina o tali i amio i fualaau faasaina

O le mafaufau i le matafaioi a le ΔFosB i le tagofiaina o fualaau faasaina ua tele lava ina amata mai i le suesuega o mice bitransgenic lea e mafai ai ona faaosoosoina le ΔFosB i totonu o le tumutumu o le tumutumu ma le tafaoga o manu matutua (Kelz et al. 1999). E taua tele, nei mio televise ΔFosB filifilia i totonu o le uʻamea laʻau o loʻo i ai le dynorphin, pe a faʻatusatusa i vailaʻau e aʻafia ai le polotini. Le faʻasologa o amioga o le ΔFosB-overexpressing souris, lea i nisi o auala e foliga i manu pe a uma le faʻalauiloa o fualaau faʻasaina, o loʻo aoteleina i laulau 2. O ata e faaali ai le faʻatupulaia o tali i luga o le koko i le cocaine pe'ā maeʻa le faʻatonuina ma le faʻagasologa o pulega (Kelz et al. 1999). Latou te faʻaalia foi le faʻaleleia atili o lagona i le tauia o le cocaine ma le morphine i le tulaga-faʻasalaga faʻaosoosoga (Kelz et al. 1999; Zachario et al. 2006), ma le faʻatinoina e le tagata o ia lava mea maualalo o cocaine nai lo paaga e le faʻamalosia ai le ΔFosB (Colby et al. 2003). E le gata i lea, o le ΔFosB o le faʻamatalaga i nucleus accumbens e faʻateleina ai le atinaʻeina o le faʻalagolago i le tino ma le faʻaleleia o le faʻapalepalega faʻapope (opiate analgesic tolerance)Zachario et al. 2006). I le eseesega, o le ΔFosB-faʻaalia o mio e masani lava i nisi o vaega o amioga, e aofia ai aʻoaʻoga faʻapitoa e pei ona suʻesuʻeina i le masini vai o Morris (Kelz et al. 1999).

Faʻaaogaina o mea na fai ma vaisu: matafaioi a le ΔFosB

Laulau 2

Faʻaaliga faʻapitoa i luga o le ΔFosB induction i dynorphin + neurons o nucleus accumbens ma dorsal striatuma.

STIMULUSPHENOTYPE
cocaineFaʻateleina tali i luga o le locomotor i pulega faʻapitoa
Faʻateleina le faʻaogaina o le locomotor i le toe faʻafoega
faʻalauteleina tulaga tuʻufaʻatasia i tulaga maualalo
faʻateleina le mauaina o cocaine self-administration i laʻasaga maualalo
faʻateleina le faʻamalosia o le faʻaosoosoina i le alualu i luma alualu i luma taualumaga
Morphinefaʻalauteleina le tulaga tuʻufaʻatasia i nofoaga o fualaau faasaina
faateleina le atinaʻeina o le faʻalagolago i le tino ma le tolopoina
faaitiitia uluai tali mataga, faaleleia atili le faapalepale
avafaateleina le tali popole
uila o tamoefaateleina le lele o le uila
manuiafaateleina le faʻamalosi mo le manuia i le alualu i luma o taualumaga
maualuga gaʻofaateleina le tali atu i popolega faʻapitoa i le tuumuli ese o mea taumafa maualuga
itūʻaigafaateleina le amio feusuai

·       a O faʻasologa o loʻo faʻamatalaina i lenei laulau e faʻavae i luga o le faʻamalamalamaina o le ΔFosB i kiore o le telefoni i le mea o loʻo faʻatatau ai le expression ΔFosB i dynorphin + neurons o le nucleus accumbens ma le strialtum; o laʻasaga laʻititi o le ΔFosB o loʻo vaaia i le hippocampus ma le frontal cortex. I le tele o tulaga, o le phenotype ua tuusao saʻo lava i le ΔFosB expression i totonu o le nucleus accumbens mo se tasi e ala i le faʻaaogaina o le gela-mediated gene transfer.

O le faʻatatauga faapitoa o le ΔFosB o le faʻamatalaga i le nucleus accumbens, e ala i le faʻaogaina o le faʻafeiloaʻiga o kenera faʻataʻitaʻi, ua tuʻuina atu faʻamaumauga tutusa (Zachario et al. 2006), lea e taʻu mai ai e mafai e lenei vaega faapitoa o faiʻai ona maua le tala mo le phenotype o loʻo matauina i le sourice o le bitransgenic, lea e faʻaalia ai foi le ΔFosB i le pito i tua ma i se tulaga maualalo i nisi o isi atigipusa. E le gata i lea, o loʻo taulaʻiina ai le uʻamea o le elekephalin e faʻafeiloaʻi ai neo i totonu o le tumutumu o le moa ma le leʻo i totonu o laina eseese o feʻau o le televise, lea e le faʻaalia ai le tele o nei uiga faʻapitoa, e faʻateleina ai le dynorphin + nucleus accumbens neurons i nei mea tutupu.

I le faatusatusa atu i le faʻamalamalamaina o le ΔFosB, o le faʻamatalaga o se protein mutant Jun (ΔcJun poʻo le ΔJunD) -o galuega ia e avea ma se tagata e le lelei le faʻaaogaina o le ap-1-mediated transcription-e ala i le faʻaaogaina o mice feʻau poʻo le vailaʻau faʻafefeteina faʻafefeteina e faʻafeagai amioga amio (Peakman et al. 2003; Zachario et al. 2006). These faʻamaumauga faʻailoa mai o le faʻatumuina o

O aʻafiaga o le ΔFosB e ono oʻo atu i tua atu o le tulafono faatonutonu o le fualaau oona ona o amioga e sili atu ona faigata e fesootaʻi ma le faiga o vaisu. Ava malolosi E mafai e le ΔFosB ona sili atu ona faigata ona faia le cocaine i le alualu i luma o fuafaatatau faaletagata lava ia, ma fautuaina ai e mafai e le ΔFosB ona faalauiloaina manu i mea faatosina faaosofia o cocaine ma mafua ai ona maua le toe gaioiga pe a maeʻa le aveesea o fualaau faasaina. (Colby et al. 2003). O le ΔFosB-sourcingpress e pei foi o le faʻaalia o le faʻalauteleina o le popolega o le ava malosi (Picetti et al. 2001), o se faʻataʻitaʻiga lea e fesoʻotai ma le faateleina o le ava i totonu o tagata. Faʻatasi, o nei suʻesuʻega muamua ua fautua mai ai o le ΔFosB, e faaopoopo atu i le faateleina o le lagona lelei i fualaau faasaina, e maua ai suiga talafeagai i amioga e uunaia ai le sailia o fualaau faasaina, ma lagolagoina le vaaiga, o loo taʻua i luga, setete. O se fesili taua i lalo o suʻesuʻega nei o le faʻaosoosoina o le ΔFOSB i le taimi o faʻamaʻi faʻasaina e faʻamalosia ai le sailia o fualaau faʻamaʻi pe a maeʻa ona faʻaitiitia le taimi, e tusa lava pe a maeʻa ona faʻatulagaina le maualuga o le ΔFosB (silasila i lalo).

4. O le faʻaogaina o le ΔFosB i totonu o le nucleus faʻapupulaina e taui faalenatura

O le nucleus accumbens e talitonuina e masani ona galue masani e ala i le faatonutonuina o tali i taui masani, e pei o meaai, meainu, feusuaiga ma fegalegaleaiga lautele. O se taunuuga, e matua tele lava le fiafia i se gaioiga talafeagai o lenei faiʻai i le lalolagi i mea ua taʻua o mea ua masani ai o mea ua fai ma vaisu masani (e pei o le tagofia o meaʻai, taaloga tau tupe, faamalositino, ma isi). O faʻataʻitaʻiga o meaola o ia tulaga e gata mai; ae ui i lea, matou ma isi ua latou iloa o maualuga maualuga o le taumafaina o ituaiga o taui faalenatura e mafua ai le faaputuputuina o le faavae o le 35-37 kD o le ΔFosB i le nucleus accumbens. O lenei mea na vaaia ina ua maualuga le maualuga o le uili (Werme et al. 2002) faʻapea foʻi ma le faʻaaogaina masani o le suauu, meaʻai gaʻo maualuga poʻo le feusuaiga (Teegarden & Bale 2007; Wallace et al. 2007; Teegarden et al. i le lomitusi). I nisi tulaga, o lenei induction e filifilia mo le dynorphin + subet of medium spiny neurons (Werme et al. 2002). O suʻesuʻega o masini faʻatautaia, feʻau faʻataʻitaʻi ma vailaʻau faʻatautaia o vailaʻau faʻataʻitaʻi ua faʻaalia ai o le faʻamalamalamaina o le ΔFosB i le nucleus accumbens e faʻaleleia ai le avega ma le faʻaaogaina mo nei taui masani, aʻo le faʻamalamalamaina o le malosi o aʻafiaga o le Jun mai le isi effect (laulau 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2007). O nei suʻesuʻega ua fautua mai ai o le "FosB i lenei vaʻa faila e faʻapitoa ai manu e le gata mo taui tau fualaau faʻasaina, ae mo taui faʻanatura foi, ma mafai ona fesoasoani i tulaga o vaisu masani.

5. Faʻaleagaina o le ΔFosB i totonu o le tumutumu o faʻalavelave faʻafuaseʻi

O le tele o faʻamaoniga e mafua ai le faʻaaloaia o le ΔFosB i le tumutumu e ala i le masani ona faʻaalia i fualaau faasaina ma taui faalenatura, e manaia le matauina o le ΔFOSB o loʻo faʻapupulaina foi i lenei fogaeleele i le tele o ituaiga o mafatiaga masani, e aofia ai le taofiofia o le atuatuvale, mafatiaga le mafaamatalaina ma le faʻaleagaina faʻaletino (Perrotti et al. 2004; Vialou et al. 2007). E le pei o fualaau faasaina ma taui masani, ae peitai, o lenei induction ua sili atu ona lautele le vaaia i lenei vaega o le faiʻai ona o loo maitauina ma le maoaʻe i le dynorphin + ma le enkephalin + subsets o le spiny neurons. O faʻamatalaga muamua e taʻu mai ai o lenei faʻavaeina o le ΔFosB e mafai ona faʻatusalia se tali lelei ma tali atu e fesoasoani i se tagata e faʻafetaui i le atuatuvale. O lenei talitonuga e lagolagoina e uluaʻi suʻesuʻega o le faʻamalamalamaina o le ΔFosB i totonu o le nucleus accumbens, e ala i le faʻaaogaina o masini e le mafai ona faʻamalosi, bitransgenic poʻo le vailaʻau faʻafefeteina, e faʻaalia ai tali tali a le antidepressant i le tele o suʻega amio (faʻa. ΔcJun faʻamatalaga e faʻaalia ai le faʻafitauli-pei o faʻalavelave (Vialou et al. 2007). E le gata i lea, o le pulega faifai pea o vailaau faʻasaina faʻasaina o loʻo faʻaaogaina ai se aafiaga tutusa ma le popole ma faatosina ai le ΔFosB i lenei vaʻa faiva. E ui e manaʻomia nisi galuega e faʻamaonia ai nei sailiga, o se matafaioi faapena o le a o gatasi ma manatu na ΔFosB faʻateleina le maaleale o le faiʻai taui taui o le faiʻai ma ono fesoasoani ai i manu faʻafetauia i lalo o vaitaimi o le popole. O le mea e mataʻina ai, o lenei matafaioi faʻamaonia mo le ΔFosB i le nucleus accumbens e talitutusa ma le mea na faʻaalia talu ai nei mo le paʻu o le periaqueductal i le mea o loʻo faʻateleina ai le faʻailoga e ala i le faʻalavelave masani (Berton et al. 2007).

6. Manulauti faʻavae mo le ΔFosB i le nucleus accumbens

Talu ai ona o le ΔFosB o se fuaitau tusitusia, atonu o le a mafai ona maua mai ai lenei uiga faʻalelei uiga faʻapitoa i totonu o le nucleus accumbens e ala i le faʻaleleia poʻo le taofiofia o faʻamatalaga o isi genes. E pei ona faʻaalia i ata 1, ΔFosB o se oloa tuʻufaʻatasia o le fosB gene e leai se tele o le C-terminal transactivation o loʻo tuʻuina atu i le FosB atoa ae tumau pea le dimerization ma le DNA-binding domains. ΔFosB fusia i le aiga Jun ma o le mea e maua ai le dimer e fusifusia ai itulau AP-1 ile DNA. O nisi o suʻesuʻega in vitro ua fautua mai talu ai e le tele le tele o ana fefaʻatauaiga, ona o le le tele o le pisinisi a le AFOSB, o ia o se pule faʻatonu o le AP-1, aʻo isi o loʻo faʻaalia e mafai e le ΔFosB ona faʻaliliu faʻamaumauga i AP-1 sites (Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu & Nathans 1991; Yen et al. 1991; Chen et al. 1997).

O le faʻaaogaina o a tatou musika e le faʻamalosi, bitransgenic e faʻateleina ai le ΔFosB poʻo ona aʻafiaga le lelei ΔcJun, ma le iloiloina o faʻamatalaga o le kene i luga o meataalo Affymetrix, na matou faʻaalia ai, i totonu o le nucleus accumbens in vivo, O le galuega a le AFOSB e faʻamuamua o se tagata e faʻaaogaina tusitusiga, aʻo avea o se sui o le palemene mo se vaega itiiti ifo o gaʻo (McClung & Nestler 2003). O aʻuma le agalelei, o lenei gaoioiga eseese o le ΔFosB o se galuega o le umi ma le tikeri o le upu ΔFosB, faatasi ai ma ni vaitaimi pupuu, laʻititi e mafua ai le sili atu o le taofiga o le tino ma le umi, maualuga maualuga e mafua ai le faateleina o le gaioiga. O lenei tulaga e o gatasi ma le sailiga o faʻamatalaga lata mai ma le umi ΔFosB e mafua ai faʻafeagai faʻafeagai i amio: faʻaaliga puupuu o le expression ΔFosB, e pei o le faaupuga o le ΔcJun, e faʻaitiitia ai le manaʻoina o le cocaine, ae o le upu ΔFosB umi o le a sili atu le fiafia i le cocaine (McClung & Nestler 2003). O le masini e nafa ma lenei suiga o loʻo suʻesuʻeina nei; tasi le mea e mafai ona tupu, lea e tumau pea le faʻamaonia, o le ΔFosB, i luga atu o maualuga, e mafai ona avea ma tagata e nofo ai tagata e faʻaaogaina le AP-1 transcription (Jorissen et al. 2007).

E tele ituaiga o gafa o le ΔFosB ua faʻavaeina e faʻaaogaina ai le auala o le sui faila (laulau 3). Tasi le sui talosaga o GluR2, se alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) le kulupamate receptor (Kelz et al. 1999). ΔFosB faʻamatalaga i totonu o le masini fefaʻatauaʻi faʻaʻateleina le faʻaʻateleina o le faʻamatalaga GluR2 i le nucleus accumbens, e aunoa ma se faʻaalia i luga o isi vaega ole suʻega o le absorptor o le AMPA glutamate, ae o upu ΔcJun e poloka ai le malosi o cocaine e toe teuteuina ai GluR2 (Peakman et al. 2003). AP-1 complexes e aofia ai le ΔFosB (ma atonu o JunD) e fusifusia se nofoaga autasi AP-1 o loʻo i ai i le GluR2 faʻalauiloa. E le gata i lea, o le GluR2 faʻamatalaga e ala i le vailaau vailaau faʻafefeteina e faʻaleleia ai le tele o aʻafiaga o cocaine, e pei o le umi o le ΔFosB overexpression (Kelz et al. 1999). Talu ai ona o GluR2-e aofia ai le AMPA o laina eletise e sili atu ona maualalo pe a faatusatusa i laina AMPA e le oi ai lenei vaega, o le cocaine- ma le ΔFosB-mediated upregulation o GluR2 i nucleus accumbens e mafai ona tala, i sina vaega, mo le faaitiitia o tali glutamatergic i nei tui ina ua maeʻa ona faʻaalia fualaau faʻasaina (Kauer & Malenka 2007; laulau 3).

Faataʻitaʻiga o faʻatulagaga faʻamaonia mo le ΔFosB i le nucleus accumbensa.

taulaʻifaiʻai vaʻa
↑ GluR2faʻaitiitia le faʻapitoa i le glutamate
↓ dynorphinbsiakiina o le kesi-opioid faʻailoga faʻaalia
↑ Cdk5faʻaopoopoga o faiga o le dendritic
↑ NFOPBfaʻaopoopoga o faiga o le dendritic; tulafono faatonutonu o auala ola ola
↓ c-Fosmole fomaʻi mai fomaʻi Fos family proteins faʻanatinatiina vave i le ΔFosB faʻasolosolo taimi

·       a E ui lava o le ΔFosB faʻatonutonu le faʻaalia o le tele o genes i faiʻai (eg McClung & Nestler 2003), o le laulau lisi na o na genes e feiloaʻi ma le tolu o le taua nei tulaga faʻavae: (i) faʻateleina (↑) pe faʻaititia (↓) faʻaaliga luga ΔFosB soona faʻamatalaina, (ii) faʻatonutonu pe tutusa tulafono faʻatonutonu e ΔcJun, o se pule malosi faʻatamaina o AP-1-faʻasalalau faʻasalalau, (iii) ΔFosB-o loʻo iai AP-1 laʻasaga e fusifusia i AP-1 nofoaga i le faʻalauiloa itulagi o le gafa, ma ( iv) ΔFosB mafua ai le tutusa aafiaga i gaioiga promoter gaioiga i vitro pei ona vaaia i vivo.

·       e E ui lava i faʻamaoniga o le PΔFosB e faʻaaogaina le gafa o le dynorphin i faʻataʻitaʻiga o le faʻaaogaina o fualaau faasaina (Zachariou et al. 2006), o loʻo i ai isi faʻamaoniga e mafai ona galue i le faʻagaoioia o le gutu i tulaga eseese (silasila Cenci 2002).

Laulau 3

Faataitaiga o sini faʻamaonia mo le ΔFosB i le nucleus accumbensa.

O le isi sui tauva o le sini o le ΔFosB i le nucleus accumbens o le opioid peptide, dynorphin. Manatua o le ΔFosB e foliga mai e aʻafia e fualaau faʻatauvaʻa faʻapitoa i suauu gaosia o le dynorphin i lenei vaʻai faiva. O fualaau o le faasaunoa e iai ni aʻafiaga i luga o le faʻamaoniga o le dynorphin, faatasi ai ma le faʻaopoopoga po o le faʻaitiitia o le faʻatuatua e faʻalagolago i tulaga o togafitiga faʻaaogaina. O le gene's dynorphin o loo i ai itulau AP-1, e mafai ona fusifusia ai ΔFosB-e aofia ai AP-1 complexes. E le gata i lea, ua matou faʻaalia o le faʻavaeina o le ΔFosB e faʻaalia ai faʻamatalaga o le gutu o le dynorphin i nucleus accumbens (Zachario et al. 2006). O Dynorphin ua manatu e faʻaagaoioia kenepi-opioid i luga o le VTA dopamine neurons ma faʻalavelave le tuʻuina atu o dopaminergic ma faʻapea ona faʻaitiitia ai le faʻaaogaina o taui (Shippenberg & Rea 1997). Hence, o le pressFosB repression o le dynorphin faʻaaliga mafai ona fesoasoani i le faʻaleleia atili o taui auala faʻatulagaina e lenei tusitusiga vaega. Ua iai nei faʻamaoniga tuusaʻo e lagolagoina le aʻafia o le dynorphin gene repression i le ΔFosB's behavioral phenotype (Zachario et al. 2006).

O faʻamatalaga lata mai ua faʻaalia ai o le PΔFosB foi e faʻaaogaina le g-fos gene e fesoasoani i le fatuina o le masini sikola-mai le faʻatoʻaina o nisi o palatini ole Fos aiga e leʻi leva ona maeʻa ona oʻo atu i le vailaʻau faʻasaina i le faʻaopoopoga o le ΔFosB i le maeʻa ai o fualaau faʻasaina- muamua na muamua (Rentull et al. i le lomitusi). O le masini e faʻatatau i le ΔFosB o le faʻaaogaina o le c-fos expression e faigata ma o loʻo ufiufi i lalo.

O le isi auala na faʻaaoga e faailoa ai genes autu o le ΔFosB ua fuaina ai suiga o le gutu o loʻo tupu i luga o le faʻamalamalamaina o le ΔFosB (poʻo le ΔcJun) i le nucleus accumbens e faʻaaogaina ai faʻamaumauga o le DNA, e pei ona faʻamatala muamua. O lenei faiga na mafua ai ona faailoaina le tele o kenera o loʻo i lalo pe lalo ifo e le ΔFosB expression i lenei faiʻai faiva (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Ttalatala genes e foliga mai na faʻaosofia e ala i gaioiga a le osFosB o se transcriptal activator o cyclin-faalagolago kinase-5 (Cdk5) ma lona cofactor P35 (Bibb et al. 2001; McClung & Nestler 2003). O le Cdk5 o loʻo faʻaosoina foi e le cocaine masani i totonu o le tumutumu, o se aafiaga e taofia i le expression ΔcJun, ma o le ΔFosB e fusifusia ma faʻamalosia le gene Cdk5 e ala i le AP-1 site i lona faʻatau (Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). O le Cdk5 o se taulaiga taua o le ΔFosB talu ona fesoʻotaʻi tonu ona faʻaaliga i suiga i le tulaga phosphorylation o le tele o faʻamalosi synaptic e aofia ai vaega o le senitoso glutamate (Bibb et al. 2001), faʻapea foʻi ma le faʻaopopoina o le vailaʻau o le spine (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006), i totonu o le nucleus accumbens, lea e fesootaʻi ma le pulega o cocaine masani (Robinson & Kolb 2004). Talu ai nei, o le tulafono faatonutonu o le Cdk5 i le nucleus accumbens e fesoʻotaʻi tuusaʻo lava ma suiga i le amio amioga a cocaine (Taylor et al. 2007).

O le isi ΔFosB faʻamatalaga ua iloa e ala i le faʻaogaina o microarra o le NFκB. O lenei faʻailoga tusitusi e faʻailoaina i totonu o le faʻalavelave faʻapitoa e le ΔFosB o le faʻamatalaga ma le cocaine masani, o se aʻafiaga e taofia e le ΔcJun expression (Ang et al. 2001; Peakman et al. 2003). Talu ai nei molimau na fautua mai ai o le faʻauluina o le NFκB e mafai foi ona fesoasoani i le cocaine agavaʻa e faʻamalosia ai dendritic spines i nucleus accumbens neu (Russo et al. 2007). E le gata i lea, ua aafia le NFOPB i nisi o aʻafiaga e le afaina ai le methamphetamine i vaega tetele (Asanuma & Cadet 1998). O le maitauina o le NFκB o se kulupu faʻataʻitaʻiina mo le ΔFosB o loʻo faʻamaonia ai le lavelave o auala e mafai ai e le AFOSB ona faʻasalalau aʻafiaga o le cocaine i luga o le faʻamatalaga. O le mea lea, e faaopoopo atu i genes ua faʻatonutonuina e le ΔFOSB faʻapitoa e ala i AP-1 sites i luga o le suauu, o le a fuafua e pulea e le AFOSB le tele o genes faaopoopo e ala i le suiga o le NFPB ma e ono mafai foi ona i ai isi tulafonos.

O faʻamaumauga o le DNA e tuʻuina atu ai se lisi mauoa o le tele o genes faʻaopoopo e mafai ona faʻatatauina, tuusao pe leai, e le ΔFosB. I totonu o nei ituaiga o siama, o ni tagata e maua mai i le neurotransmitters, o palatini e aafia i galuega muamua ma le postsynaptic, o ituaiga ituaiga o eletise ma masini e faailoa ai le intracellular, faapea foi ma palatini e faatonutonu ai le cytoskeleton o le neurone ma le tuputupu ae o le cell (McClung & Nestler 2003). O isi galuega e manaʻomia e faʻamaonia ai nei taʻiala e tele e pei o le kokeni o loʻo galue e ala i le ΔFosB ma faʻamautu le matafaioi tonu o poloka taʻitasi e fai i le faʻatalanoaina o faʻalavelave faʻavave ma amio o le koko. O le mea moni lava, e moni, o le a taua tele le alu i tua atu o le auʻiliʻiliga o kulupu taʻitoʻatasi taʻitoʻatasi i le faʻatonutonuga o vaega o kenera o latou tulafono faatonutonu faʻasaʻo atonu e manaʻomia e faʻatalanoa le tulaga o mea ua fai ma vaisu.

7. Manua o le ΔFosB i isi itu o faiʻai

O le talanoaga e oo mai i le taimi nei ua taulai tonu lava i luga o le tumutumu. E ui lava o se vaega tele o le faiʻai o le faiʻai ma e taua tele mo gaioiga faʻafeusuaiga o cocaine ma isi vailaʻau o le faʻaleagaina, o isi vaega o faiʻai e taua tele i le atinaʻeina ma le tausiga o se tulaga o mea ua fai ma vaisu. O se fesili taua, o le mea lea, pe o le ΔFosB o loʻo galue i isi faiʻai i tua atu o le nucleus accumbens e mafai foi ona aʻafia ai le tagofia o fualaau faasaina. O aʻuo loʻo i ai nei le faʻateleina o faʻamaoniga e faʻaosofia ai ma faʻamalosia ai fualaau faasaina o le sauaina o le ΔFosB i le tele o itu o le mafaufau e aafia ai i itu eseese o le mea ua fai ma vaisun (Gagana et al. 1995; Perrotti et al. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu et al. 2007).

O se suʻesuʻega talu ai nei na faʻatusatusaina ai le faatusatusaina o le ΔFosB i nei ituaiga o gataifale e aofia ai fualaau eseese e fa o le sauaina: cocaine; morphine; cannabinoids; ma le ethanol (laulau 4; Perrotti et al. 2008). O fualaau uma e fa e faʻaaogaina ai le numera o le transcript e fesuisuiai tikeri i le tumutumu o le tumutumu ma le taʻavale e pei foi i le pito i luma, le amygdala, hippocampus, le moega o le pito i lalo o le laina ma le ogatotonu o le pito i tua o le pito i luma. O le cocaine ma le ethanol naʻo le faatosinaina o le ΔFosB i le septum lateral, o vailaʻau uma sei vagana ai le cannabinoids e faatosina ai le ΔFosB i le paʻu o le periaqueductal, ma le cocaine e tulaga ese i le faatosinaina o le ΔFosB i gamma-aminobutyric acid (GABA) i totonu o le vaega lautele (Perrotti et f. 2005, 2008). E le gata i lea, o le morphine ua faʻaalia e faatosina ai le ΔFosB i le pallidum lautele (McDaid et al. 2006a). I nei itu taʻitasi, o 35-37 kD faʻasologa o le ΔFosB o loʻo faʻapipiʻiina i faʻamaʻi masani faʻamaʻi ma faʻaauau pea mo ni vaitaimi uumi i le taimi e toso ese ai.

Laulau 4

Faatusatusaga o vaega ole faiʻai lea e faʻaalia ai le ΔFosB inimeti ina ua maeʻa ona faʻaalia i sui o fualaau faasaina o le faʻaleagainaa.

 cocaineMorphineethanolcannabinoids
nucleus accumbens    
 autū++++
 atigi++++
maualuluga++++
faʻailoga lautelebnu+nunu
muaʻi faʻasologac++++
sulu i le itu+-+-
medial septum----
BNST++++
IPAC++++
hippocampus    
 nifo nifo++-+
 CA1++++
 CA3++++
amygdala    
 fa'alavalava++++
 Totonugalemu++++
 medial++++
periaqueductal gray+++-
vaega faʻalautele faʻalautele+---
malosi tele nigra----

·       a Le laulau e le o faʻaalia ai le maualuga o le ΔFosB inisiua e fualaau eseese. Tagai Perrotti et al. (2008) mo lenei faʻamatalaga.

·       E O le aʻafiaga o cocaine, ethanol ma cannabinoids i luga ole ΔFosB induction i le pallidum lautele e leʻi suʻesuʻeina, ae o lea induction ua matauina i le tali atu i le methamphetamine (McDaid et al. 2006b).

·       ΔFosB induction o loʻo vaaia i le tele o sousregiona o le muamua o le cortex, e aofia ai le infralimbic (medial forefrontal) ma le cortex orbitofrontal cortex.

O se sini autu mo suʻesuʻega i le lumanaʻi o le faia lea o suʻesuʻega, e tutusa ma na o loʻo faʻamatalaina i luga mo nucleus accumbens, e faʻamaonia ai le faʻasologa o mea faʻapitoa ma amioga faʻapitoa na faʻatalanoaina e le ΔFosB mo nei itu faiʻai uma. O lenei mea o se galuega tele, ae e taua tele mo le malamalama i le aafiaga ole lalolagi ole ΔFosB ile faiga ole vaisu.

E leʻi leva ona tatou faia se laasaga tāua i lenei tulaga e ala i le faʻaaogaina o le kenera faʻataʻitaʻiina e faʻamalamalamaina ai faatinoga a le ΔFosB i totonu o le sousregiona o le muamua muamua, e pei o le cortex orbitofrontal cortex. O lenei itulagi ua matua malosi lava i le tagofia o mea ua fai ma vaisu, aemaise lava, i le saofagā i le le mautonu ma le faʻamalosi e faʻamaonia ai se tulaga faʻaleagamalo (Kalivas & Volkow 2005). O le mea e malie ai, e le pei o le tumutumu o mea o loʻo faʻaaogaina e cocaine faʻatasi ma amo faʻatasi ai le maualuga o le ΔFosB e pei ona taʻua muamua, matou matauina o le puleaina o le cocaine e mafua ai le tele o le initua o le ΔFOSB i le cortex orbitofront, fautuaina ai o lenei tali atonu e fesoʻotai ma vaega o le puleaina o fualaau faasaina. (Winstanley et al. 2007). Ona matou faʻaaogaina lea o suʻega o le tosina atu ma le faia o filifiliga (faʻataʻitaʻiga le lima-taimi filifilia o le telefoni ma le faʻatuai-suʻega o suʻega) e fuafua ai pe o le AFFOSB i totonu o le cortex orbitofrontal contributes i suiga i fualaau faasaina i le cognition. Na matou iloa o togafitiga masani o cocaine e maua ai le faapalepale i faaletonu o le mafaufau e mafua mai i le cocaine. O le faʻaalia o le ΔFosB i totonu o lenei vaipanoa e faʻatautaia ai vailaau faʻamaʻiina e mimicked aafiaga o le cocaine masani, aʻo faʻamataʻuina le malosi o le tagata tetee, ΔJunD, e puipuia ai lenei fetuunaʻiga o amioga. O le DNA o faʻamatalaga mole microarray na faʻamaonia ai le tele o masini moliola e ono aʻafia ai lenei suiga o amio, e aofia ai le faʻaleleia o le cocaine ma le ΔFosB i le faʻasalalauga o le masini eletotolotini glutamate mGluR5 ma GABAA talini ma le vailaau P (Winstanley et al. 2007). O le aʻafiaga o nei mea ma le tele o isi faʻatonuga o le ΔFosB tuuative e manaʻomia ai se suʻesuʻega atili.

O nei suʻesuʻega e taʻu mai ai o le ΔFOSB e fesoasoani e faʻatalanoa le faapalepale i aʻafiaga-faʻalavelave faʻaleagaina o le koko. O tagata e faʻaogaina le faapalepale i aafiaga leaga o cocaine o le a sili atu ona avea ma cocaine, ae o i latou e maua le vailaʻau faʻateleina i le galuega poʻo le aʻoga o le a le avea ma vaisu (Shaffer & Eber 2002). O le faʻapalepale i le faʻaleagaina o le mafaufau e mafua mai i le cocaine mataʻutia i cocaine-o tagata faʻapitoa e mafai ona faafaigofieina le tausiga o mea ua fai ma vaisu. I lenei auala, o le induction o le ΔFosB i le cortex orbitofrontal atonu e faʻamalosia ai se tulaga faʻapitoa, e tutusa ma ana gaioiga i le tumutumu o le nofoaga lea e faʻateleina ai e le ΔFOSB le faʻaleagaina e ala i le faʻaleleia o le faʻamalosia ma le faʻamalosia o aafiaga o le fualaau faasaina.

8. Faiga faʻapigenetic o le gaoioiga a le ΔFosB

Seʻia oʻo mai nei, o suʻesuʻega uma o tulafono faʻatonutonu i le faiʻai na faʻamoemoeina i fua o le mautu-setete tulaga mRNA. Mo se faʻataʻitaʻiga, o le sailiga mo genes taulaʻi ΔFosB na aʻafia ai le faʻailoaina o le mRNA i luga- pe faʻatulafonoina i luga o le ΔFosB poʻo le ΔcJun ova ona faʻamatalaina, e pei ona taʻua muamua. O lenei vaega o le auiliiliga na aoga tele i le faʻailoaina o faʻatutuina o sini mo ΔFosB; ae ui i lea, e masani ona faʻatapulaʻaina i le tuʻuina atu o se malamalamaʻaga i auala autu o loʻo aʻafia ai. Ae, o suʻesuʻega uma o auala na faʻamoemoeina i vitro fua e pei o le osFosB fusifusia i le gen's promoter faʻasologa i gel shift assays poʻo le regulationFosB tulafono faʻatonutonu o se gaioiga faʻalauiloa gaioiga i sela aganuu. O lenei mea e le faʻamalieina ona o metotia o tulafono faʻatonutonu o loʻo faʻaalia ai le tele o suiga mai ituaiga sela i le ituaiga sela, ma tuʻua ai e matua leiloa lava pe faʻafefea e se vailaʻau o le sauaina, poʻo le ΔFosB, ona faʻatonutonuina ona ituaiga genes i le faiʻai i totonu.

O suʻesuʻega o faʻataʻitaʻiga o epigenetic e mafai ai, mo le taimi muamua, ona tuleiina le teutusi i le tasi laasaga ma faʻatalanoa faʻasalalau tulafono faatonutonu i luga o le mafaufau o amioga a manu (Tsankova et al. 2007). I le tala faasolopito, o le upu epigenetics o loʻo faʻamatalaina ai auala e mafai ai ona faʻatoʻateleina uiga o le cellular e aunoa ma se suiga i le DNA. Matou te faʻaaogaina le faaupuga lautele lautele ina ia aofia ai le 'fetuunaiga o faʻatulagaga o itulagi chromosomal ina ia resitara, faʻamaonia pe faʻaauauina ai gaoioiga faʻaleaʻitele' (Bird 2007). I le taimi nei, ua tatou iloa nei o le gaioiga o kenera o loʻo faʻatonutonuina e le fesuiaʻiga o suiga (e pei o le acetylation, methylation) o histones i le genes 'lata ane ma le faʻafaigaluegaina o ituaiga eseese o coactivators poʻo corepressors o transcription. O suʻesuʻega ole Chromatin immunoprecipitation (ChIP) e mafai ai ona faʻaaoga le poto lea e tupuola ai le chromatin biology e faʻamautinoa ai le faʻatagaina o se kenera i se vaega o faiʻai o se meaola na togafitia ma se vailaʻau o le sauaina.

Faataitaiga o le auala e mafai ai e suʻesuʻega o tulafono faatonutonu a chromatin ona fesoasoani ia i tatou ia malamalama i le auiliiliga o meaola mole mole o le gaioiga ma le ΔFosB o loʻo tuʻuina mai ata 3. E pei ona taʻua i luga, e mafai ona galue le ΔFosB e avea o se tagata e faʻaaogaina tusitusiga poʻo se tagata faʻapitoa e faalagolago i luga o le aʻafiaga e aofia ai. Ina ia maua se malamalamaaga i nei gaioiga, matou te iloiloina le tulaga o le chromatin e lua sui o le kulupu sui mo le ΔFosB, cdk5 lea e faʻailoa e le ΔFosB ma c-fos o loʻo faʻaalia i le nucleus accumbens. O suʻesuʻega a le chromatin na faʻaalia ai o le cocaine e faʻaosoina ai le gene cdk5 i lenei vaʻa faiva e ala i le faʻapitoa lea: ΔFosB le fusifusia i le gene cdk5 ma toe faʻaaogaina histone acetyltransferases (HAT, o faʻamaufaʻailoga faʻasalalalata lata ane) ma mafuaaga SWI-SNF; o nei faʻataʻitaʻiga e faʻateleina le faʻaliliuga o le gafaKumar et al. 2005; Levine et al. 2005). O le cocaine faʻapitoa e faʻateleina ai le measina o measina e ala i le phosphorylation ma le faʻasaina o le historia deacetylases (HDAC; e masani lava o le diaacetylate ma le taofiofia o kenera; Rentull et al. 2007). I le eseesega, o le cocaine e taofiofia le gene-c-fos: pe a fusifusia e le ΔFosB i lenei gene o le a avea ma HDAC ma atonu o histone methyltransferases (HMT; o le methylate lata ane talafaasolopito) ma o lea e taofia ai le trans-cos transcript (ata 3; Rentull et al. i le lomitusi). O le fesili totonugutu o le: o le a le mea e iloa ai pe ΔFosB faʻagaoioia pe toe faʻamalosia se kenera pe a fusifusia i lena gen promoter?

Ata 3

Faiga faʻapigenetic o le gaoioiga a le ΔFosB. O le faʻataʻitaʻiga o loʻo faʻaalia ai le eseʻesega o taunuuga pe a fusia e le ΔFosB se gene e faʻamalosia ai (eg cdk5) faʻatasi (eg c-fos). (a) I le faalauiloa o le cdk5, ΔFosB recruits HAT ma SWI-SNF, lea e uunaia ai le gaioiga o le gene. E iai foʻi faʻamaoniga mo le faʻatagaina o HDACs (silasila i le anotusi). (b) I le faʻatusatusa atu, i le faʻailoga o le c-fos, o le ΔFosB recruits HDAC1 faʻapea foʻi ma le HMTs lea e taofia ai le faʻaalia o le kenera. A, P ma M o loʻo faʻamatalaina le histone acetylation, phosphorylation ma le methyllation, i le faasologa.

O nei suʻesuʻega muamua o faʻamatalaga o le epigenetic o le faʻaaogaina o vailaau faʻasaina e faʻafiafia tele aua latou te folafola atu e faʻaalia ni faʻamatalaga faavae fou e uiga i mea mole fualaʻau lea e faʻaaogaina ai e fualaau faʻasaina le faʻaalia o le tagata i totonu o le tumutumu ma isi vaega ole mafaufau. O le tuufaatasia o faʻamaumauga o DNA i le mea e taʻua o le ChIP i luga o faʻataʻitaʻiga vaʻaia (pe a fai o suiga i le chromatin poʻo le faʻailoga o le faʻailoga e mafai ona suʻeina le genome lautele) o le a taʻitaʻia ai le faʻamaoniga o vailaau faʻasaina ma le ΔFosB faʻataʻatia gafa ma le tele o le maualuga o le talitonuga ma le atoatoa. E le gata i lea, o le epigenetic mechanisms o ni tagata e sili ona aulelei i latou e faʻatalanoa le mea na tupu i le leva o le soifuaga i totonu o se tulaga o mea ua fai ma vaisu. I lenei auala, suiga o le fualaau faasaina ma le ΔFOSB i suiga o talafaasolopito ma suiga epigenetic e fesootai ai e mafai ona maua ai ni masini e mafai ai ona tumau le suiga o le transcriptional ina ua maeʻa le faʻamaʻiina o le vailaʻau ma atonu e tusa lava pe a maeʻa le ΔFosB i tulaga masani.

9. Faaiuga

O le faʻataʻitaʻiga o le faʻaofiina o le nucleFosB i le tumutumu o meaola e ala i le faʻaalia masani i taui masani, mafatiaga poʻo vailaʻau o le sauaina faʻatupuina se manatu manaia e uiga i le masani ai o le protein i lenei vaega o faiʻai. Pei ona faʻaalia i ata 2, o loʻo i ai se talisapaia tulaga o ΔFosB i nusipepa accumbens i lalo o tulaga masani. E tutasi lenei mea i itulagi vaʻaia, aua o le ΔFosB e toeititi lava a le mauaina i isi nofoaga i le faiʻai i le amataga. Matou te manatu o le maualuga o le ΔFosB i totonu o nusipepa o loʻo avea ma sui o le faitauga i fafo atu o le lagona o le tagata i lagona faʻaosofia, uma lelei ma le lelei, tuʻufaʻatasia i se vaitaimi umi o taimi na tuʻuina atu ai meatotino tumau o le polotini. O le eseesega eseesega i le cellular specificity o le ΔFosB faʻasolosolo e ala i le tauia faʻatusatusa i le aversive stimulus e le malamalama lelei i ai, ma isi galuega e manaʻomia e faʻamatalaina ai le aoga o taunuʻuga o nei eseesega. Matou te toe faʻapea, o le maualuga o le lagona faʻaosofia lagona faʻaosofia sili ΔFosB i nusipepa accumbens neu, o le neo 'gaioiga ua suia ina ia latou avea atili maaleale i tauia faʻamalosia. I lenei auala, faʻatosinaina ΔFosB o le a faʻalauiloa taui-fesoʻotaʻi (ie faʻalagona) manatua e ala i galuega taua a le au ninii accumbens. I lalo o tulaga masani, o le faʻaulufaleina o tulaga feololo o le ΔFosB e ala i le tauia poʻo le faʻaosofia o mea faʻaosofia o le a mafai ona fetuutuunai e ala i le faʻaleleia atili o se meaola faʻatonutonu i siosiomaga luitau. Ae ui i lea, o le tele faʻatosinaina o seenFosB vaaia i lalo o faʻamaumauga tulaga (eg faʻafitauli masani i se fualaʻau o le sauaina) o le a taitai atu ai i le sili atu sensitization o le nucleus accumbens circuitry ma iu ai ina saofaga i pathological amioga (eg faʻamalosia fualaʻau sailia ma aveina) fesoʻotaʻiga ma vailaʻau vaisu. ΔFosB faʻatonutonuina i isi faiʻai vaega e ono ono saofaga i vaega eseese o se vaisu tulaga, e pei ona fautuaina e lata mai sailiga o ΔFosB gaioiga i orbitofrontal cortex.

Afai e saʻo lenei manatu, e faʻatupuina le manaia o avanoa o le ΔFosB i nusipepa accumbens pe atonu o isi vaega o faiʻai e mafai ona avea o se biomarker e iloilo ai le setete o le faʻagaoioia o se tasi taui taui, faʻapea foi ma le tikeri o le a se tagata e 'fai ma vaisu', e le gata i le taimi o le atinaʻeina o se vaisu ma lona faʻasolosolo malie i le taimi o le tuʻuina i tua o togafitiga poʻo togafitiga. O le faʻaaogaina o le ΔFosB o se faʻailoga o le setete o mea ua fai ma vaisu ua faʻaalia i manu ituaiga. O meaola laiti e faaalia ai le sili atu o le faʻaaogaina o le ΔFosB faʻatusatusa i manu matutua, faʻatasi ma lo latou tulaga sili atu ona malosi mo vaisu (Ehrlich et al. 2002). E le gata i lea, o le tosoina o aafiaga tauia o le nicotine ma le GABAB sosoʻo lelei le faʻaogaina o le modulator e fesootaʻi ma le poloka o le nicotine induction of ΔFosB i nucleus accumbens (Mombereau et al. 2007). E ui e maualuga le taumatemate, e mafai ona faʻaalia e mafai ona faʻaaogaina se naife o le PET liua, ma le maualuga maualuga mo le ΔFOSB, e fesoasoani e faʻamaonia ai faʻafitauli o mea e fai ma vaisu faapea foi le mataituina o le alualu i luma ao faagasolo togafitiga.

I le iʻuga, o le ΔFosB lava ia poʻo se tasi o le tele o genes na te faʻatonutonuina - faʻailoaina e ala i faʻauiga DNA faʻasologa poʻo le ChIP i luga o suʻega suipi - o ni faʻamoemoega taua mo le atinaʻeina o faʻavae fou togafitiga mo vaisu o fualaʻau. Matou te talitonu e taua tele le vaʻai i tala atu o faʻatulagaina o vailaʻau masani (e pei o le neurotransmitter receptor ma tagata feaveaʻi) mo tagata e mafai ona togafitia togafitiga mo vaisu. O le genome-lautele transcriptal faʻafanua mafai nei aso nei tekonolosi alualu i luma maua ai se lumanaʻi punaoa o ia tala fou sini ia tatou taumafaiga e sili lelei togafiti ma mulimuli ane faʻamaloloina faʻafitauli faʻafitauli.

tautinoga

Faailoa atu. E leai se feteenaiga o le tusitala i le saunia o lenei iloiloga.

Faamatalaga Faʻamatalaga

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