Faʻafitauli faʻapitoa o dopamine mo le aʻoaʻoina ma le faʻamalosi (2019)

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1235-y

natura (2019) | Tikiai le Faasologa

lē faʻatino

O le faʻataʻitaʻiga o le dopamine mai le ventral tegmental area (VTA) i le nucleus accumbens (NAc) e taua tele mo le faʻaosofia e galue mo taui ma aʻoaʻoga faʻatau. E le manino le auala e lagolagoina ai e le dopamine ia galuega uma e lua. Dopamine cell spiking e mafai ona fa'ailoga mea sese, o fa'ailoga taua tele i a'oa'oga fa'akomepiuta o amio fa'afetaui. I le faʻatusatusaga, o le dopamine faʻasaʻo faʻatuputeleina aʻo faʻalatalata atu manu i taui, faʻatusalia taui faʻamoemoe. O lenei le fetaui e mafai ona atagia ai le eseesega i galuega tau amio, suiga lemu i le dopamine cell spiking poʻo le faʻaogaina-tutoatasi o le faʻaogaina o le dopamine. O iinei tatou te faʻatusatusaina ai le faʻaogaina o le VTA dopamine faʻamaonia ma le NAc dopamine faʻamalolo i le galuega lava e tasi e fai ai filifiliga. O faʻailoga e faʻaalia ai se taui o loʻo loma na faʻateleina uma le spiking ma le tatalaina. Ae ui i lea, o le NAc core dopamine faʻamalolo na faʻapipiʻiina foi ma le faʻaleleia o faʻamoemoega taui, e aunoa ma suiga tutusa i le VTA dopamine cell spiking. O a matou taunuʻuga e taʻu mai ai se eseesega taua i le auala e faʻatulafonoina ai le tuʻuina atu o le dopamine ina ia ausia ai galuega faʻapitoa: faʻasalalauga faʻasalalauga faʻalauiloa e faʻaleleia ai le aʻoaʻoina, ae o le pulega faʻapitonuʻu e faʻaosofia ai le faʻaosofia.

tele

O le Dopamine e lauiloa e fesoʻotaʻi ma le 'taui'-ae faʻafefea tonu? O le tasi galuega e aofia ai le aʻoaʻoina mai taui e leʻi mafaufauina. Fa'apuupuu fa'atuputeleina o le dopamine cell firering encode reward prediction errors (RPEs)1,2,3-a'oa'oga fa'ailoga mo le fa'asilisiliina o amioga fa'aosofia i le lumana'i. Dopamine manipulations e mafai ona aʻafia ai aʻoaʻoga e pei o loʻo latou suia RPEs4,5,6, ae latou te aʻafia ai foi amioga faʻaosofia i le taimi lava lena, e pei o le dopamine e faʻaalia ai le faʻamoemoeina o taui (taua)5. E le gata i lea, o le NAc dopamine e faʻateleina i le taimi o le faʻaosofiaina o auala, e ogatasi ma le dopamine encoding tau7,8,9,10,11.

Faatasi ai ma nai tuusaunoaga2,12,13, midbrain dopamine firing ua suʻesuʻeina i le taimi o faʻataʻitaʻiga masani i manu faʻapipiʻi ulu3,14, e le pei o le faʻasaʻoina o le dopamine muamua. O lea na matou faʻatusatusaina ai le fana ma le faʻamalolo i lalo o tulaga tutusa. Na matou faailoaina VTA dopamine neurons e faʻaaoga ai le optogenetic tagging3,13. Ina ia fuaina le NAc dopamine faʻamalolo, matou te faʻaaogaina ni auala tutoʻatasi se tolu-microdialysis, voltammetry ma le optical sensor dLight.15- faatasi ai ma taunuuga converging. O la matou faaiuga muamua e faapea, e ui lava o le RPE-scaled VTA dopamine spike paʻu e maua ai suiga faʻafuaseʻi i le tuʻuina atu o le dopamine talafeagai mo le aʻoaʻoina, eseʻesega ole NAc dopamine e fesoʻotaʻi ma le faʻaosofia e tulaʻi mai ile VTA dopamine cell firering.

O le Dopamine e siaki le faʻaosofia i le nofoaga autu

Sa matou a'oa'oina isumu i se galuega 'faomea' ta'alo5 (Fig. 1a, b). I fa'amasinoga ta'itasi, o le fa'amalamalamaina o se uafu tu'i isu ('Light-on') na fa'aosofia ai le fa'alatalata atu ma le ulufale ('Centre-in'). A mae'a le taimi e taofi ai (0.5–1.5 s), le pa'o pa'epa'e ('Go cue') na ta'ita'i ese ai le isumu ('Centre-out') ma tu'i se uafu lata ane ('Side-in'). I le tauia o tofotofoga, o lenei Side-in event na fa'atasi ma le kiliki o mea'ai-hopper lea na fa'aosofia ai le isumu e fa'alatalata atu i se taulaga mea'ai ('Food-port-in') e aoina ai se pellet suka. O filifiliga i le agavale ma le taumatau sa tauia i avanoa tutoatasi, lea e suia i nisi taimi e aunoa ma se lapataiga. Ina ua sili atu ona maua e iole taui, sa sili atu ona latou faaosofia e faatino le galuega. Na iloa lelei lea mea i lo latou 'galue'—le taimi i le va o Light-on ma Centre-in-lea na maaleale i le taunuuga o nai tofotofoga muamua (Extended Data Fig. 1) ma faʻapea ona faʻasolosolo faʻasolosolo faʻatasi ma le tau o taui (Fig. 1b).

Ata 1: Dopamine fa'asa'olotoga fa'atasi ma le fua faatatau o taui fa'apitoa ile NAc core ma ventral prelimbic cortex.
figure1

a, Mea faomea-galuega. b, Sauniga faataitai. Laina pito i luga, taui avanoa i poloka taitasi (agavale:taumatau); laina lua, fa'ailoga e ta'u mai ai i'uga o su'ega ta'itasi (umi, tauia; pu'upu'u, le tauia); laina lona tolu, fa'asoa fa'asoa fa'ameamea ole fua faatatau o taui (uliuli) ma le averesi ole fa'agaoioiga (cyan; fua fa'aliliuina ogalaau); laina pito i lalo, NAc core dopamine i le sauniga tutusa (1-min samples). DA, dopamine. c, Tulaga pito i luga, microdialysis nofoaga i le pito i luma pito i luma ma le striatum (silasila foi Faʻamatalaga Faʻalautele Fig. 1). n = 51 nofoaga su'esu'e mai isumu e 12, ta'itasi ma su'esu'ega e 2 microdialysis na tu'u i lalo i le va o vasega. O lanu paʻu e faʻaalia ai le fesoʻotaʻiga i le va o le dopamine ma le tau o taui. ACC, cingulate cortex pito i luma; dPL, dorsal prelimbic cortex; vPL, ventral prelimbic cortex; IL, infralimbic cortex; DMS, dorsal-medial striatum. Vaeluaga, avefeau cross-correlograms i le va o le dopamine ma le tau o taui. O fa'amau mumu e fa'ailoa mai ai le 99% le taimi fa'atuatuaina mai fa'asologa fa'asolosolo taimi. I lalo, sootaga i le va o neurochemicals ma le tau o taui (faʻasologa faʻatele). NA, noradrenaline; 5-HT, serotonin; ACh, acetylcholine; GABA, γ-aminobutyric acid; Glu, glutamate; NM, normetadrenaline; DOPAC, 3,4-dihydroxyphenylacetic acid; 3-MT, 3-methoxytyramine; HVA, homovanillic acid; 5-HIAA, 5-hydroxyindoleacetic acid. d, Aafiaga o suiga poloka i luga o le tau (agavale), latency (ogatotonu) ma le NAc core dopamine (taumatau). O suiga na fa'avasegaina pe na fa'atupula'ia le fua fa'atatau o taui (n = 25) pe fa'aitiitia (n = 33). O faʻamaumauga e mai uma 14 vasega na fuaina ai le NAc core dopamine (tasi i le iole, tuʻufaʻatasia faʻamatalaga mai mea fou ma lipotia muamua.5 manu), ma faufau e pei o lona uiga ± sem e, Fa'afanua tu'ufa'atasi o feso'ota'iga i le va o le dopamine ma le fua fa'atatau (n = 19 iole, 33 sauniga, 58 suʻega suʻega). O otootoga o atlas a le faiʻai i lenei ata na toe faia ma le faʻatagaga mai Paxinos ma Watson, 200551.

Ata atoa

Na matou lipotia muamua5 o se faʻasalalauga i le va o le NAc dopamine faʻamalolo ma le tau o taui, e ogatasi ma le faʻamalosia o le mesolimbic dopamine16. O iinei, matou te faʻamoemoe muamua e fuafua pe o loʻo matauina lenei mafutaga i totonu o taulaʻiga muamua, e ogatasi ma le 'faasalalauga faʻavaomalo' faʻailoga dopamine.17, po'o fa'atapula'aina i so'o fa'aitulagi fa'apitoa. Na matou toe faʻapea foi o nei malosi o le dopamine o le a eseese i le va o le striatum ma le cortex, ona o nei fausaga o loʻo i ai le faʻaogaina o le dopamine-degradation kinetics.18 ma e mafai ona faʻaaoga le dopamine mo galuega faʻapitoa19,20.

I le faʻaaogaina o le microdialysis faʻatasi ai ma le maualuga o le faʻaogaina o le chromatography-mass spectrometry (HPLC-MS), matou te suʻesuʻeina le pito i luma o le pito i luma ma le striatum (Fig. 1c, Fa'alautele Fa'amatalaga Fig. 1). Na matou suʻesuʻeina i le taimi lava e tasi 21 neurotransmitters ma metabolites faʻatasi ai ma le 1-min taimi faʻaiʻuga, ma faʻaaogaina le faʻasologa e faʻatusatusa ai taimi faʻasolosolo taimi ma suiga o amioga (Faʻamatalaga Faʻalautele Fig. 2).

Na matou toe faia le fesoʻotaʻiga i le va o taui ma le NAc dopamine-e faʻatusatusa i isi neurotransmitters (Fig. 1c, d). Ae ui i lea, o lenei mafutaga na faʻaogaina ile NAc core, ma e leʻi taofia ile atigi NAc poʻo le dorsal-medial striatum. E feteʻenaʻi ma lo matou manatu, matou te matauina se mamanu faʻafanua tutusa i luma o le cortex: faʻasaʻoina o le dopamine faʻatasi ma le tau o taui i totonu o le ventral prelimbic cortex, ae le o le tele o pito i tua poʻo ventral subregions (Fig. 1c,u). E ui lava e leʻi faʻamoemoeina, o nei masaga 'hotspots' o le tuʻuina atu o le dopamine e fesoʻotaʻi ma le taua o loʻo i ai se faʻataʻitaʻiga faʻapitoa i le neuroimaging a le tagata: o le toto o le okesene faʻalagolago i le faʻailoga e fesoʻotaʻi ma le taua tele, aemaise i le NAc ma le ventral-medial prefrontal cortex.21.

VTA fana e le fesootai ma le faaosofia

Na matou toe talanoaina pe o lenei faʻaosofia e aʻafia ai le dopamine forebrain e mafua mai i le faʻafefeina o sela o le midbrain dopamine. O le NAc autu e maua le dopamine mai vaega pito i tua o le VTA (VTA-l)6,22,23. I isumu faʻamautu, VTA-l dopamine neurons lipotia mai o loʻo i ai toniga, RPE-pei o tali i faʻamalosi faʻamalosi.3. Ina ia faʻamaumau sela VTA-l dopamine, matou te faʻamaʻiina le VTA i le adeno-associated virus (AAV) mo le faʻaalia Cre-faalagolago o le channelrhodopsin (AAV-DIO-ChR2) i isumu e faʻaalia ai le Cre recombinase i lalo o le tyrosine hydroxylase (TH) promoter (vaai Metotia). Optrodes (Fig. 2a, b) fa'amauina tali e tasi-iunite i pulu pupuu lanumoana-leisa (Fig. 2c, Fa'alautele Fa'amatalaga Fig. 3, 4, Faaopoopoga Ata 1). Na matou mauaina 27 vaʻaia lelei VTA-l sela faʻatasi ai ma faʻamaufaʻailoga pupuu faʻalagolago, ma faʻamaonia i latou o le dopamine neurons.

Ata 2: Gaoioiga o le VTA dopamine neurons ua iloa e le suia i le tau o taui.
figure2

a, agavale, optrode schematic ma 16 tetrodes e tusa ma le 200-µm-diameter optic fiber. Taumatau, fa'ata'ita'iga o le tu'uina i totonu ole VTA i tua. Fua fua, 1 mm. Lanu mumu, dopamine cell marker tyrosine hydroxylase; lanu meamata, ChR2–EYFP; samasama, fa'apipi'i. Mo nofoaga uma, va'ai Fa'amatalaga Fa'aopoopo Fig. 3. b, VTA dopamine cell spikes. O pa mūmū e faʻaalia ai le paʻu na iloa ma le aofaʻi o tui i paʻu taʻitasi (vaai Metotia). Fua, 0.5 s, 0.5 mV. c, Fa'ata'ita'iga le tali atu o neuron i pulusisa laser o le fa'ateleina o le umi. d, Sauniga-lautele fana fa'asaga i le lautele o le spike (i le afa-maualuga) mo VTA sela ta'itasi. lanu moana, fa'ailogaina sela dopamine; lanu viole, o se fuifui ma'oti o neu e le'o-dopamine. Insets, faʻataʻitaʻiga o galu masani (negative voltage agai i luga). e, Fua o le fana (lanumoana; 1-min talone) o le VTA dopamine neuron i le taimi o se galuega faomea. Latency (cyan) e fa'atasi ma le fua faatatau o taui, ae le tutusa le fua o le fana. f, Fua faʻatatau mo VTA neurons uma (lanumoana, dopamine; lanu viole, non-dopamine; efuefu, e le faʻavasegaina) i lalo ifo ma le maualuga o poloka taui. E leai se tasi na fa'aalia se eseesega tele (Wilcoxon saini le su'ega tulaga fa'aaoga talone 1-min, uma P > 0.05 ina ua uma ona faasaʻoina mo le tele o faʻatusatusaga). g, O le faʻasologa o fesoʻotaʻiga i le va o le puʻeina o le cell dopamine ma le tau o taui e faʻaalia ai le leai o se sootaga taua. h, Suʻesuʻega o le fua o le sasaina o le dopamine i suiga poloka (tutusa faʻatulagaina e pei o le Fig. 1d). n = 95 faʻateleina taui, 76 faʻaititia. i. Fa'asoasoaina o vaeluaga-spike-intervals (ISIs, agavale) ma spike bursts (taumatau) e le suia i le va o poloka maualuga ma lalo ifo o taui (fuainumera Kolmogorov-Smirnov: ISIs, 0.138, P = 0.92; pa, 0.165, P = 0.63).

Ata atoa

O dopamine neurons uma sa malosi malosi, faʻatasi ai ma le maualalo o le sasaina (o lona uiga 7.7 Hz, laina 3.7-12.9 Hz; faʻatusatusa i le VTA-l neurons uma na faʻamauina faʻatasi ma sela dopamine, P <0.001 su'ega Mann-Whitney e tasi-tail). Sa iai fo'i fa'a'ave'u fa'a'au'au fa'aumi umi (P <5 × 10-6, su'ega a Mann-Whitney e tasi le si'usi'u), e ui lava sa i ai ni tuusaunoaga (Fig. 2d), lea e faʻamaonia ai o le umi o le galu o se faʻailoga le lava o sela dopamine i vivo3,24. O se fuifui ma'oti o VTA-l neu (n = 38, mai sauniga lava e tasi) faʻatasi ai ma galu pupuu ma maualuga le maualuga o le sasaina (> 20 Hz; o lona uiga 41.3 Hz, laina 20.1-97.1 Hz) e leʻi aofia ai sela dopamine. Matou te manatu o nei sela faʻavavevave o GABAergic ma / poʻo le glutamatergic3,25, ma faasino ia i latou o le 'non-dopamine' i lalo.

Na matou faamaumauina ia lava sela dopamine i le tele o galuega tau amio. O sela VTA-l dopamine na tali malosi atu i kiliki mea'ai-hopper taimi, ma faasolosolo malie le malosi pe a sili atu ona vaʻaia nei kiliki e ala i faʻamatalaga muamua (Extended Data Fig. 5). O loʻo ogatasi lea ma le faʻasologa o le RPE-pei o le canonical e sela dopamine i galuega a Pavlovian2,3,26.

I luga o le faʻavae o faʻamaoniga mai manu faʻamaʻi, na finau muamua o suiga o le dopamine maualuga e fuaina i le microdialysis e afua mai i suiga i le tonic firing rate o sela dopamine.27 ma/po'o le fa'atusa o neu dopamine fa'agaoioi fa'atasi ma le le toaga28. Ae ui i lea, i le galuega faomea, o le tonic dopamine cell fana i poloka taʻitasi o faʻataʻitaʻiga e leʻi popole i le tau o taui (Fig. 2e, g). E leai se suiga taua i le sasaina o fua o le dopamine taʻitoʻatasi, poʻo soʻo se isi lava VTA-l neurons, i le va o poloka maualuga ma maualalo-taui (Fig. 2f, h; tagai foi ref. 29 mo i'uga tutusa i isumu fa'amau). E leai foʻi se suiga atoa i le fua o le afi o le dopamine e sasa ai tui (Fig. 2i). E le gata i lea, matou te leʻi matauina soʻo se sela o le dopamine o loʻo fesuiaʻi i le va o le malosi ma le le toaga. Ole fua ole taimi ole dopamine na faʻaalu ai le le gaioi (vaeluaga vaʻavaʻa) sa matua maualalo, ma e leʻi suia i le va o poloka maualuga ma maualalo-taui (Fig. 2i).

O le tino o le VTA-NAc dopamine projection ua maeʻa suʻesuʻeina6,22,23, ae-ona o lenei foliga vaaia le fetaui lelei i le va o le fana ma le tatalaina-na matou toe faʻamaonia sa matou puʻeina mai le vaega saʻo o le VTA. O tui laiti o le retrograde tracer cholera toxin B (CTb) i totonu ole NAc autu na mafua ai le faʻailogaina o le TH.+ neu i totonu o le VTA-l eria tutusa e pei o matou puʻeina optrode (Extended Data Fig. 3). I totonu o le sone fa'amaumau, 21% o le TH+ sela foi sa CTb+, ma e foliga mai o se faʻatauvaʻa o le vaega o le NAc core-projecting VTA-l dopamine sela, ona e leʻi faʻatumu atoa e a matou tui faʻamau le NAc autu. O lea la, o la matou faataitaiga o n = 27 faʻailoga VTA dopamine sela (faʻatasi ai ma le tele o isi sela e le faʻaogaina) toetoe lava a aofia ai le NAc autu-projecting neurons. Mulimuli ane, i se isi isumu na matou faʻamauina le lua VTA-l dopamine sela ina ua uma ona tuʻuina le AAV i totonu ole NAc autu (Faʻalautele Faʻamatalaga Fig. 3). O sela faʻamaʻi uma e lua e iai ni faʻataʻitaʻiga e tutusa lelei ma isi sela o le dopamine ua faailogaina i itu uma, e aofia ai le leai o se suiga o le tonic firing ma fesuiaiga fua o taui (Ata Faaopoopo 1). Matou te faʻamaonia o suiga i le tonic VTA-l dopamine cell firing e le nafa ma suiga faʻaosofia i le faʻasaʻoina o le dopamine forebrain.

Su'e fa'amatu'u ile tele taimi

O le NAc dopamine e tuʻuina atu le fua o taui i se tasi, e pei ona fautuaina i nisi o manatu30, po'o lenei fa'amaopoopoina e fa'aosoina e le fa'atupula'ia malosi o le fa'asa'olotoga o le dopamine e vave tele e fo'ia i le microdialysis? Na matou finau mo le avanoa mulimuli i luga o faʻamaumauga o voltammetry5, ae na sailia le faʻamaoniga e faʻaaoga ai se fua tutoʻatasi o le faʻamalolo o le dopamine e mafai ona vaʻaia taimi eseese. O le dLight1 fa'asologa o fa'ailoga o le dopamine mata'itusi fa'asolosolo fa'asolosolo na fa'ainisinia e ala i le fa'aofiina o le GFP fa'asolosolo fa'asolosolo i totonu o le dopamine D1 receptors.15. O le fusifusia o le dopamine e mafua ai le faʻatupulaia maualuga o le fluorescence (Fig. 3a). Na matou faʻapipiʻiina le AAV i totonu o le NAc e faʻaalia ai le dLight1.1 (fa faʻamaonia NAc faʻapipiʻi mai iole e tolu) poʻo le suiga sili atu o le dLight1.3b (ono faʻamaonia NAc faʻapipiʻi mai iole e fa) ma mataʻituina le fluorescence e ala i le fiber photometry. Na matou matauina tali manino a le NAc dopamine i le Pavlovian taui-faʻailoga faʻailoga, e tutusa ma le VTA dopamine cell firering (Extended Data Fig. 5).

Ata 3: Fa'atasia taimi ole fua ole dopamine.
figure3

a, Fluorescence tali a dLight1.3b. Fa'aofia, titrations o le dopamine (n = 15 itulagi o tului (ROIs)) ma le noradrenaline (n = 9). Fa'atusa autu, neurotransmitters fa'aogaina ile taele (uma n = 12 ROI). O lana, histamine. b, Faʻataʻitaʻiga faʻalavelave faʻalavelave e aofia ai faʻailoga masani NAc dLight1.3b (1-min talone). c, dSuiga fa'ailoga malamalama ma suiga poloka. n = 35 si'itaga tau taui, 45 fa'aititia. d, Feso'ota'iga i le va o le dLight ma le tau o taui. e, Vaaiga vavalalata o le vaega paolo o b. Aū: uliuli, Tutotonu-isu-i totonu; mumu mumu, Itu-i totonu (tauia); lanumoana malamalama, Itu-i totonu (leai se taui); mūmū uliuli, Tau-tau-i totonu (tauia); lanumoana uliuli, Taulaga-meaai (leai se taui). Laina e soso'o ai: leaky-integrator fa'atatau o le tau o taui; dMalamalama i le maualalo o iugafono (1 min); dMalamalama i iuga maualuga (50 Hz, lanu meamata; lima-vaega fa'amama-fa'amama, uliuli); fa'ata'ita'iga tulaga taua (cyan); ma RPEs (magenta). A maeʻa le tele o faʻataʻitaʻiga e leʻi tauia, e maualalo le tau o le setete i le amataga o le faamasinoga, ona faʻaalia ai lea o le taui o se RPE lelei ma faʻatasi ma le faʻateleina o le dopamine. O faʻataʻitaʻiga faʻamanuiaina faʻasolosolo e faʻaitiitia ai RPE, ae faʻateleina tulaga taua, faʻatasi ma le dopamine faʻasolosolo. f, O feso'ota'iga pupuu taimi fa'aalia e fa'aalia ai le vavalalata i le va o le dLight ma le tau, ma le la'ititi la'ititi i le RPE. g, I totonu-fa'amasinoga fa'atasiga i le va o fa'ata'ita'iga fesuiaiga ma dLight fa'atasi ai ma lags eseese; fa'atasiga i le tau ma le RPE e sili ona malosi ile dLight pe a ma le 0.3 s mulimuli ane. h, I sauniga uma, o le faʻamaopoopoina maualuga na sili atu mo le tau nai lo le RPE poʻo le tau o taui.

Ata atoa

Mo le galuega faomea, na matou suʻesuʻeina muamua le faailo o le dLight i 1-min talone (Fig. 3b) mo le faʻatusatusa i le microdialysis. Na matou toe vaʻaia se vaʻaiga manino i le va o le NAc dopamine faʻamalolo ma le tau o taui, i faʻasalalauga faʻatasi ma auʻiliʻiliga o suiga poloka (Fig. 3c, d). Na matou toe suʻesuʻeina atili pe faapefea ona tulaʻi mai lenei faiā. Nai lo le fesuisuiai lemu i luga o se taimi o minute, o le faailo o le dLight na faʻaalia ai le tele o suiga i totonu ma le va o faʻataʻitaʻiga taʻitasi (Fig. 3e). Na matou faʻatusatusaina nei fesuiaiga i tulaga faʻafuaseʻi a le setete ma RPE faʻatatau mai se faʻataʻitaʻiga faʻamalosia-aʻoaʻoga (se faiga filifiliga semi-Markov.5). E pei ona lipotia muamua i le faaaogaina o le voltammetry5, o lea taimi ma lea taimi NAc dopamine na faʻaalia ai se fesoʻotaʻiga malosi ma tulaga taua (Fig. 3f), faʻaalia e pei o le faʻateleina i totonu o faʻataʻitaʻiga pe a faʻamoemoeina taui (Fig. 3e). Na matou vaʻaia foʻi le faʻatupulaia le tumau ma le faʻaitiitia o le faʻamoemoeina o taui, e tutusa ma le RPE (suʻesuʻeina i lalo). I taimi uma o le DLight, o le dopamine na faʻaalia ai se fesoʻotaʻiga malosi atu ma tau nai lo RPE poʻo le tau o taui (Fig. 3h, Fa'alautele Fa'amatalaga Fig. 6). O fesoʻotaʻiga faʻatasi ma tulaga taua uma o le setete ma le RPE na sili ona maualuga e tusa ai ma le faailo o le dLight ~ 0.3 s mulimuli ane, e ogatasi ma se puʻupuʻu puʻupuʻu e mafua mai i le faʻaogaina o faʻamatalaga ma le taimi tali-tali (Fig. 3g; faʻatasi ai ma le voltammetry, matou lipotia se lag o le 0.4-0.5 s)5.

E le faʻamatalaina e le faʻamaʻiina o le Dopamine le faʻamalolo

Na matou faʻatusatusaina le puʻeina o sela o le dopamine ma faʻasaʻo faʻatasi ai ma faʻalavelave faomea. O fa'aosofiaga mai fafo ile Light-on, Go cue ma tauia Side-in (food-hopper click) ta'itasi na fa'aosofia ai le fa'ateleina o le fana (Fig. 4a). O nei tali na matauina i le tele o sela dopamine (Fig. 4c), e ui o le tele o tali i faʻailoga eseese e eseese mai lea sela i lea sela (Faaopoopoga Ata 1). O le faailo NAc dLight na tali vave ma faʻalagolago i nei faʻaaliga iloga (Fig. 4b, i), e tutusa ma le sasaina o sela o le dopamine o loʻo faʻaosoina le tuʻuina atu o le dopamine.

Ata 4: Phasic VTA dopamine firing e le faʻamatalaina mo NAc dopamine dynamics.
figure4

a, Gaoioiga faʻatulagaina o le VTA-l dopamine sela. pito i luga, spike rasters mo le tasi sela sui; pito i lalo, averesi fua fa'apipi'i (n = 29). I totonu o paneli uma, o faʻailoga sese e faʻaalia ± sem b, NAc dLight fa'atulagaina mea na tutupu. Tulaga, sauniga sui; pito i lalo, averesi (n = 10), masani i le pito i luga taui Itu-i tali. I lenei fa'atusa atoa, o fa'ailoga dLight o lo'o fa'aalia e fa'atatau i le 2-s 'baseline' taimi fa'ai'u 1 s a'o lumana'i le Center-in. Fa'aaliga fa'atupula'ia (aū) a'o le'i o'o i le Centre-in ma Food-port-in. c, Fa'asoa fa'aopoopo o le taimi e fa'aalu mo sela o le dopamine (malosi; n = 29), dMalamalama (momi; n = 10), ia fa'atuputeleina pe a mae'a fa'ailoga fa'ailoga (su'ega su'ega fa'atusatusa i le laina fa'avae, 10,000 fa'ailoga, P <0.01, tele fa'atusatusaga fa'asa'o). Mo Light-on, na'o latencies <1 s e aofia ai; mo Side-in na o tofotofoga tauia. Fa'asao ole Median (mai le sigmoid fit): Fa'amalama, fa'ao 152 ms, dLight 266 ms; Alu fa'ailoga, fana 67 ms, dLight 212 ms; Itu-i totonu, fana 85 ms, dLight 129 ms. O sela e le-dopamine e masani lava ona le fiafia e faʻaalia le amataga (Extended Data Fig. 8). d, Tulaga fa'ailoga fa'aoso, fa'alatalata fa'alatalata dopamine. Le pito i luga, averesi dopamine cell fana (n = 29); ogatotonu, averesi DLight (n = 10); pito i lalo, voltammetry (n = 6), fa'aa'oa'oina i le pito i luga pupuu pupuu Tali moli. Pane agavale, latency <1 s, taumatau, latencies >2 s. O fa'amaumauga o lo'o fa'aogaina i luga o le Light-on (solid) po'o le Center-in (dotted); laina va'ava'ai mūmū, fa'agata fa'agata. Mo le umi umi e leai se fa'atuputeleina o fana i tafatafa o le Center-in, ae o le dLight ma le voltammetry o lo'o fa'aalia ai se si'itaga iloga. e, Fa'ata'ape le fa'atusa fa'atusa fa'ailoga pito i luga o lo'o fa'aoga i luga o le Light-on (y axis) poʻo le Nofoaga Tutotonu (x axis). Mo sela ta'itasi, o laina feso'ota'i sauniga e fa'ailoa mai ai fa'amaumauga mo va'aiga ma'oti ma'oti (<1 s, >2 s). Dopamine firing (pito i luga) faʻaalia i taimi uma le malamalama-i luga ole tali mo faʻataʻitaʻiga pupuu (lua-auala suʻesuʻega o eseesega (ANOVA), faʻaogaina × fesoʻotaʻiga latency, F = 7.47, P = 0.0008). dLight (ogatotonu), voltammetry (lalo) e sili atu ona fetaui lelei i le Center-in (lua-ala ANOVA mo le dLight: fa'aogaina × feso'ota'iga latency, F = 9.28, P = 0.0043). f, Faʻateleina le Dopamine i le taimi o le faʻataʻitaʻiga, faʻatusatusaina o le faʻailoga maualuga (vaai Metotia). O li'o e fa'ailoa mai ai sela ta'ito'atasi dopamine (n = 29), dLight sessions (n = 10).

Ata atoa

Na matou vaʻaia foʻi le faʻatupulaia manino o le faʻamalolo o le NAc dopamine aʻo latalata atu isumu i le amataga o le taulaga (i luma o le Center-in) ma le meaʻai (aʻo leʻi oʻo i Food-port-in). E fetaui lelei lenei ma le tele o tusitusiga voltammetry o loʻo faʻaalia ai o amioga faʻaosofia e faʻatasi ma le faʻateleina vave o le NAc core dopamine.5,7,8,9,10,11. Ae ui i lea, o le faitau aofaʻi o le VTA-l dopamine e leʻi faʻaalia se faʻaopoopoga tutusa i le fana i nei taimi (Fig. 4a; va'ai Fa'amatalaga Fa'aopoopo Fig. 7 mo faʻatusatusaga faʻaopoopo, e aofia ai i sela e le o le dopamine).

Ina ia sili atu le vavaeeseina o mea e faʻaalia, ma fesoʻotaʻiga, gaioiga o le dopamine, matou te vavaeeseina faʻataʻitaʻiga i le pupuu (<1 s) ma le umi (> 2 s) latencies (Fig. 4d, u). Faʻateleina le faʻaupuina o le dopamine cell na lokaina i taimi uma i le faʻaaliga amata ile Light-on, e sili mo suʻega pupuu. O sela uma o le dopamine 25 ma faʻateleina le faʻatupuina o le afi ina ua maeʻa le Light-on na sili atu ona fetaui lelei i le Light-on nai lo Centre-in (Fig. 4e). I le faʻatusatusaga, o le faʻateleina o le NAc dopamine faʻasaʻo aʻo leʻi oʻo i le Nofoaga Tutotonu e ese mai le faʻamalolo o le dopamine (Fig. 4d, u). O faʻailoga o le moli e faʻateleina pea aʻo leʻi oʻo i le Center-in i faʻataʻitaʻiga umi (sefulu mai le sefulu vasega) ma luma o meaʻai-port-in (iva mai le sefulu vasega), e aunoa ma le faʻatupuina o faʻaopoopoga o le dopamine fana (Fig. 4f).

Mulimuli ane, na matou mafaufau pe faʻafefea ona faʻalagolago faʻailoga o le dopamine i mea na tutupu i tala faʻasolopito lata mai. I le taimi muamua o faʻataʻitaʻiga taʻitasi, e leʻi faʻalagolago le sasaina o le dopamine i le tau o taui (Fig. 5a), e ui lava i le aafiaga o le fua faatatau o taui i le faaosofiaga (Fig. 5b). Mulimuli ane, o le tali faʻapitoa i le taui faʻailoga i Side-in na faʻalagolago malosi pe a maualalo le tau o taui (Fig. 5a), fa'atasi ma fa'ailoga lelei RPE. Ina ua le toe maua lenei taui, o le dopamine na taofi le fana, e ui o le faʻaogaina o RPE le lelei na sili atu ona vaivai pe leai, pe suʻesuʻeina i le faitau aofaʻi (Fig. 5a, b) poʻo le avea ma sela taʻitasi (Extended Data Fig. 8). Na fa'ailoa muamua atu o RPE le lelei o lo'o fa'ailogaina i le umi o le dopamine taofi31, ae na matauina lenei mea i le na o le 2 mai le 29 neu taʻitasi. E tutusa faʻaiʻuga na maua pe a faʻatatauina taui faʻamoemoega i isi auala, e aofia ai faʻataʻitaʻiga faʻamalosia faʻataʻitaʻiga faʻataʻitaʻiga (actor-critic and Q-learning) pe na o le faitauina o taui lata mai (Extended Data Fig. 8).

Ata 5: Fa'ailoga tau taui e a'afia ai VTA dopamine cell firing ma NAc dopamine fa'asa'oloto ese.
figure5

a, I luga, averesi fua fa'afana o sela dopamine (n = 29) fa'aoga i le Itu-i totonu, malepe i lalo e ala i le tau o taui (terciles, fa'avasega eseese mo sela ta'itasi). A'o le'i Side-in, e le fa'alagolago le gaioiga i le fa'amoemoeina o taui. A mae'a le Side-in taui (mumu) ma le leai o se taui (lanumoana) fa'ata'ita'iga fa'aalia eseese. E sili atu le malosi o le tali kiki o mea'ai pe a maualalo le tau o taui, e ogatasi ma le fa'ailoga o RPE lelei. I lalo, vaega ninii o sela o le dopamine ta'ito'atasi ma le fua o le fana e matua'i fesuisuia'i ma le fua faatatau o taui i taimi ta'itasi (su'ega su'ega, P <0.01, tele fa'atusatusaga fa'asa'o). O maka fa'ailoga ile pito i luga e fa'ailoa mai ai taimi na matua maualuga atu ai lenei vaega nai lo avanoa (binomial, P <0.01). A maeʻa le Itu-i, naʻo faʻasalalauga le lelei e faʻataʻitaʻiina-o lona uiga, faʻasologa o le RPE. b, Fuafuaga faʻasolo mo sauniga faʻatasi ai ma sela dopamine faʻamaumau, faʻaalia le aʻafiaga o tala faʻasolopito lata mai i luga o le (log-) latency (pito i luga) ma le dopamine spiking. Asterisk o loʻo faʻaalia ai le mamafa o le solomuli (t-test, P <0.05). I le 0.5 s a'o le'i o'o i le Go cue (a'o fa'atumauina e le isumu le tui o le isu mo le fa'ata'ita'iga e fa'agasolo ai) e le a'afia le sasaina o le dopamine i tala fa'asolopito (ogatotonu). E suia lenei mea pe a faʻaalia le taunuʻuga (lalo; suʻesuʻeina le maualuga poʻo le faʻaogaina o gaioiga i le 0.5 s pe a maeʻa le Itu-i), ae naʻo faʻataʻitaʻiga tauia. c, d, E tutusa ma luga, sei vagana ai le dLight (normalized to peak Side-in response). Dopamine faʻasaʻo faʻalagolago fua faʻatasi ma taui tau e oʻo lava i luma ole Itu-i totonu.

Ata atoa

O le faʻamalolo o le Dopamine i le Itu-i na faʻaalia ai foi se faʻamatalaga manino ma le tumau o RPE lelei, ae le o RPE leaga (Fig. 5c, d). O lenei tali dLight sa fai si tuai ma faaumiumi pe a faatusatusa i le fana, e ogatasi ma le taimi na alu mo le tatalaina ma le toe ave.32, ae na tumau pea i se tulaga lua lua. E le pei o le fana, peitaʻi, o faailo o le dLight i le amataga o faʻataʻitaʻiga taʻitasi na sili atu pe a tauia faʻataʻitaʻiga lata mai (Fig. 5c), o gatasi ma le tau fa'ailoga. Na matou matauina lenei faʻalagolago i le talafaasolopito o taui e tusa lava pe le o gaoioi le iole, ae o loʻo faʻatumauina le isu i le ogatotonu o le taulaga aʻo faʻatali mo le Go cue (Fig. 5d). I le aotelega, matou te faʻaiʻuina o le NAc dopamine faʻamalolo e atagia ai tali uma e faʻaalia ma faʻamoemoeina taui, ma e naʻo le muamua e mafai ona faʻamaonia lelei e le VTA-l dopamine cell firing.

Talanoaga

VTA-l e maua ai le puna sili o le dopamine i le NAc autu6,23,24. VTA-l dopamine sela, e aofia ai i latou o loʻo faʻatinoina i le NAc autu, faʻaalia pea le RPE-encoding pa.3,12. VTA paʻu e manatu e sili ona taua mo le aveina o le NAc dopamine32, ma o le mea moni na matou iloa o faʻamaʻi faʻaalia VTA paʻu na fetaui ma le NAc faʻamalolo. Ae ui i lea, na matou maua foʻi ni faʻataʻitaʻiga faʻatatau o le NAc dopamine faʻamalolo e leʻi faʻatupuina e ala i le sasaina o sela o le VTA-l dopamine, pe i luga o taimi uumi (tonic) poʻo pupuu (phasic). O isi vaega o le dopamine e mafai ona ave fa'ailoga ma'oti13,33,34, ma e le mafai ona tatou faʻamaonia le ono mafai ona faʻatupuina le faʻaogaina o le dopamine cell subpopulations e le o faʻamauina mai iinei e maua ai le dopamine e faʻatatau i le tau ile NAc core. Ae ui i lea, e leʻi lipotia lava le faʻatauina o le tau mo soʻo se sela dopamine, i le tele o suʻesuʻega. O a matou taunuʻuga e taʻu mai ai o le NAc dopamine dynamics e pulea i auala eseese, i taimi eseese ma mo galuega eseese, ma o le pueina o sela o le dopamine e taua ae le lava mo le malamalama i faailo o le dopamine.35.

Fa'asa'oloto mai fa'amauina o le dopamine e malosi le a'afiaina i le lotoifale, le fa'aogaina o masini36,37,38,39,40. Mo se faʻataʻitaʻiga, o le NAc dopamine faʻamalolo e faʻaogaina e le amygdala basolateral e tusa lava pe faʻafefeina le VTA spiking.41,42. Ua matauina mo le tele o tausaga o le pulea i le lotoifale o le faʻamalolo o le dopamine e mafai ona ausia galuega e ese mai i latou o le dopamine cell spiking.36,43, ae e leʻi tuʻufaʻatasia lenei mea i manatu faʻapitoa o le dopamine. O vaega laiti fa'apitoa e saofagā i ituaiga fa'ai'uga eseese, ma e ono a'afia ai a latou lava fa'amatu'u dopamine e tusa ai ma mana'oga.44. O loʻo tumau pea le fuafuaina pe faʻapefea ona faʻaogaina lenei faʻatonuga o le faʻamalolo o le dopamine. E tasi le tapulaʻa faʻasoa e le 3 auala na matou fuaina ai le faʻamalolo o le dopamine o le latou faʻataʻitaʻiga uma i luga o se fua faʻafanua o le itiiti ifo i le 100 μm, ae o le microscopy vivo o loʻo fautua mai ai o le tuʻuina atu o le dopamine atonu e eseese i fua laʻititi laʻititi.15.

O a matou taunuʻuga e le lagolagoina le i ai o soʻo se faʻailoga tonic dopamine e mafai ona faʻatalanoaina aafiaga faʻaosofia o le dopamine. Nai lo lena, o suiga o le dopamine e foliga lemu pe a fua lemu (ma le microdialysis) e faʻafefe i suiga vave pe a fuaina vave (ma le voltammetry poʻo le dLight). E le gata i lea, o faʻamaumauga o le VTA dopamine cell ua iloa e i matou ma isi30 tuuina atu molimau malosi e tetee ai i le manatu29 o suiga i le tonic dopamine cell fana e faʻaoso suiga tonic i le faʻamalolo o le dopamine. E ui lava e mafai ona suia le tonic e ala i manuʻa poʻo le faʻaogaina o vailaʻau28, matou te le o iloa suiga faifaipea i le fuaina o fana i so'o se galuega tau amio. E mafai ona sosolo i lalo le fana i se taimi e tusa ma le 1 s i le taimi o le faʻamoemoe o mea faʻaosofia talafeagai.45,46. Ae ui i lea, o lenei paʻu o le faʻafeagai lea o le mea e manaʻomia e faʻamalosia ai le faʻamalolo o le dopamine ma le faʻamoemoeina o taui, ma nai lo le sili atu ona foliga tutusa i se faasologa o mea sese faʻafuaseʻi.47. E ui lava o fa'ailo fa'atumauina o lo'o fa'asolo ai fua fa'atatau o taui e mafai ona aoga fa'atatau30, dopamine nai lo le tuʻuina atu vave faʻasolosolo sese ma faʻailoga tau. E tumau pea le mafai ona fa'atulagaina fa'ailo tumau i se la'asaga mulimuli ane, e ala i ala fa'ailoga intracellular i lalo ifo o le fa'afofoga o le dopamine.

O le tele o vaega ua matauina le faʻasaʻoina o le dopamine aʻo faʻalatalata atu iole taui5,7,8,9,10,11, o gatasi ma le fa'avasegaina o fa'amoemoega tau taui. O nisi ua finau o nei dopamine ramps e na o le atagia mai o RPEs, e ala i le manatu o isumu e vave ona galo ia tulaga taua.48 pe o lo'o i ai a latou seti fa'aletonu o fa'atusa a le setete49. O lenei manatu mulimuli e le lagolagoina e la matou matauga o le faʻasolosolo vave ona faʻaleleia mai le faʻataʻitaʻiga i le faʻataʻitaʻiga i luga o le faʻavaeina o faʻamoemoega o taui, faʻamalosia i totonu o se faasologa puupuu o taui faʻasolosolo aʻo tali atu i le RPE i faʻailoga e vaivai (Fig. 3e). E masani lava, soʻo se talitonuga e naʻo le dopamine e tuʻuina atu ai RPEs (faʻailoga aʻoaʻoga) e le mafai ona faʻamatalaina mo le fesoʻotaʻiga faʻamautuina i le va o le mesolimbic dopamine faifai pea ma le faʻaosofia.16. O le NAc autu e le manaʻomia mo tali sili ona aʻoaʻoina i faʻamalosi, ae e taua tele pe a filifili e faʻatino galuega faʻaalu taimi e maua ai taui.50. O le NAc core dopamine e foliga mai e maua ai se faʻailoga taua tele o le taua o le faʻasoaina o taimi ma taumafaiga e galue ai.5,44, e ui lava o lenei faailo e le o iai i le VTA dopamine cell fana.

Metotia

manu

O faʻataʻitaʻiga uma o manu na faʻamaonia e le Iunivesite o Michigan poʻo le Iunivesite o Kalefonia San Francisco Institutional Committees on Use and Care of Animals. Iole po'a (300–500 g, poo le ituaiga vao Long-Evans po'o le TH-Cre+ ma se talaaga Long-Evans52) na fa'atumauina i le fa'asolo 12:12 malamalama: ta'amilosaga pogisa ma fa'ata'ita'iina i le vaega pogisa. O iole na itiiti mea'ai na le maua, mauaina le 15 g o su'esu'ega masani su'esu'e rat chow i aso uma fa'aopoopo i taui o mea'ai na maua i le fa'atinoga o galuega. Leai se fa'ata'ita'iga le lapopo'a sa faia. E le'i faatauasoina tagata su'esu'e ile vaevaega ile taimi ole su'ega ma su'esu'ega taunu'uga.

Amioga

Sa faia muamua a'oa'oga ma su'ega i potu fa'atino a le Med Associates e pulea komepiuta (25 cm × 30 cm i le pito lautele) ta'itasi ma le puipui e lima pu isu, e pei ona faamatalaina muamua.5. Na faʻaaogaina e le Bandit-task faʻataʻitaʻiga ia mea nei: poloka umi o 35-45 faʻataʻitaʻiga, filifilia faʻafuaseʻi mo poloka taʻitasi; taimi taofi a'o le'i o'o ile 500–1,500 ms (tufatufa fa'atasi); agavale-taumatau taui avanoa e 10, 50 ma 90% (mo electrophysiology, photometry, voltammetry ma lipoti muamua microdialysis rats.5) po'o le 20, 50 ma le 80% (iole fa'ato'a lipotia microdialysis).

Ole fua ole taui ile taimi nei sa fa'atatau ile fa'aogaina ole leaky-integrator ile taimi53. Sa fa'atuputeleina le fua faatatau o taui i taimi uma e maua ai se taui, ma fa'ato'a pala i se fua fa'atatau e fa'atatau i le parakalafa. τ (o le taimi i le s e faʻaitiitia ai le tau o taui e ~ 63%, o lona uiga, 1-1 / e). Mo suʻesuʻega uma, τ na filifilia i luga o le faʻavae o le amio a le iole, faʻateleina le faʻatasiga (le lelei) i le va o taui ma le log(latency) i vasega taʻitasi. O fesoʻotaʻiga i le va o le forebrain dopamine ma le tau o taui e leʻi sili ona maaleale i lenei filifiliga o τ (Fa'alautele Fa'amatalaga Fig. 1).

Ina ia faʻavasegaina suiga poloka o le 'faʻateleina' poʻo le 'faʻaitiitia' i le tau o taui, matou te faʻatusatusaina le fua faatatau leaky-integrator taui i le 5 minute mulimuli o se poloka i le fua faatatau o taui i le 8 minute muamua o le poloka mulimuli.

O isumu na fa'aaogaina mo le electrophysiology ma le photometry na faia foi se galuega Pavlovian approach, i totonu o le potu e tasi ma le moli o le fale i le taimi atoa o le sauniga. E tolu fa'ailoga su'ega (2 kHz, 5 kHz ma le 9 kHz) na feso'ota'i ma fa'alavelave eseese o le tu'uina atu o mea'ai (fa'atusatusa i isumu). Na ta'alo fa'ailoga e pei o se nofoaafi o leo pips (100 ms i luga, 50 ms ese) mo le umi atoa o le 2.6 s sosoo ai ma le tuai o le 500 ms. O faʻailoga ma faʻatauga faʻafuaseʻi na tuʻuina atu i le pseudorandom order faʻatasi ai ma se vaeluaga o le vaeluaga o suʻega (15-30 s, tufatufaina tutusa).

Microdialysis

Togafitiga

O iole na totoina faʻatasi ma taʻiala taʻiala (CMA, 830 9024) ile cortex ma le striatum. Tasi vaega (n = 8) maua se tasi taʻiala taʻiala e faʻatatau i le prelimbic ma le infralimbic cortex (anteroposterior (AP) + 3.2 mm, mediolateral (ML) 0.6 mm e faʻatatau i le bregma; ma le dorsoventral (DV) 1.4 mm i lalo ole faiʻai) ma le isi faʻataʻitaʻiga dorsomedial striatum ma nucleus accumbens i le isi itulagi faafeagai (AP +1.3, ML 1.9 ma DV 3.4). O fa'ato'aga uma e lua sa fa'ata'oto 5 tikeri le mamao mai le tasi ma le isi i luga o le rostral-caudal plane. O se vaega lona lua (n = 4) maua se tasi taʻiala taʻiala e faʻatatau i luma cingulate cortex (AP +1.6, ML 0.8 ma DV 0.8) ma le isi faʻapipiʻiina accumbens (autu / atigi i le isi itulagi i le AP +1.6, ML 1.4 ma DV 5.5 (n = 2) poʻo AP +1.6, ML 1.9 ma DV 5.7 (n = 2). O itu fa'ato'a sa fa'atatau i isumu. Na fa'atagaina manu e toe fa'aleleia mo le vaiaso e tasi a'o le'i toe a'oa'oina.

Vailaau Mataʻutia

Suavai, methanol, ma acetonitrile mo vaega feaveai o Burdick & Jackson HPLC grade, faʻatau mai VWR (Radnor). O isi vaila'au uma na fa'atau mai Sigma Aldrich se'i vagana ua fa'ailoa mai. Ole sua ole cerebrospinal (aCSF) e iai le 145 mM NaCl, 2.68 mM KCl, 1.40 mM CaCl.2, 1.01 mM MgSO4, 1.55 mM Na2HPO4 ma le 0.45 mM NaH2PO4, fetuunai pH i le 7.4 ma le NaOH. Ascorbic acid (250 nM fa'ai'uga fa'ai'uga) na fa'aopoopoina e fa'aitiitia ai le fa'ama'iina o analytes.

Fa'ata'ita'iga aoina ma le HPLC-MS

I le aso o le suʻega, na tuʻuina ai manu i totonu o le potu taʻavale ma le moli o le fale. O su'esu'ega microdialysis o le polyacrylonitrile membrane fa'apitoa (1-mm dialysing AN69 membrane; Hospal) na fa'aofi fa'atasi i totonu o le ta'iala ta'iala ma fa'ainu fa'aauau (Chemyx, Fusion 400) ma le aCSF i le 2 µl/min mo le 90 min e fa'ataga ai le fa'atutusa. Ina ua mae'a le 5-min le aoina o le laina faavae sa tape le moli o le fale, ma fa'ailoa ai le manu i le avanoa o le gaoi-galuega. Sa fa'aauau pea le aoina o fa'ata'ita'iga ile 1-min vaeluaga ma fa'ata'ita'iga na vave maua mai54 ma le 1.5 µl sodium carbonate, 100 mM; 1.5 µl benzoyl chloride (2% (v/v) benzoyl chloride ile acetonitrile); ma le 1.5 µl fa'aigoa fa'a-isotopically fa'afefiloi tulaga fa'alotoifale fa'afefiloi fa'afefiloi i le 50% (v/v) acetonitrile o lo'o iai le 1% (v/v) sulfuric acid, ma fa'aputu i le ACh deuterated ma choline (C/D/N isotopes) i se fa'ai'uga mulimuli o le 20 nM. Fa'ata'ita'iga fa'aputuga fa'asologa e fesuia'i i le va o su'esu'ega e lua i le 30-s va i taimi ta'itasi 26, se'i vagana ai le tasi vasega lea na gau ai le pa'u na maua ai na'o le tasi le fa'asologa (51 fa'ata'ita'iga aofa'i atoa). Sa su'esu'eina fa'ata'ita'iga i le fa'aogaina o le Thermo Scientific UHPLC system (Accela, po'o le Vanquish Horizon fa'afeso'ota'i i le Quantum Ultra triple quadrupole mass spectrometer fa'apipi'iina ma le HESI II ESI su'esu'e), o lo'o fa'agaoioia i le tele o le mata'ituina o tali. E lima-microlitre fa'ata'ita'iga na tui i luga ole koluma Phenomenex core-shell biphenyl Kinetex HPLC (2.1 mm × 100 mm). O le vaega feavea'i A o le 10 mM ammonium formate ma le 0.15% formic acid, ma le vaega feavea'i B o le acetonitrile. O le vaega fe'avea'i na tu'uina atu se fa'alili elution i le 450 µl/min e fa'apea: amataga, 0% B; 0.01 min, 19% B; 1 min, 26% B; 1.5 min, 75% B; 2.5 min, 100% B; 3 min, 100% B; 3.1 min, 5% B; ma le 3.5 min, 5% B. Thermo Xcalibur QuanBrowser (Thermo Fisher Scientific) na faʻaaogaina e otometi ona faʻagasolo ma tuʻufaʻatasia tumutumu. O pito taʻitasi> 100,000 pito i luga na vaʻaia taʻitoʻatasi e faʻamautinoa le tuʻufaʻatasia lelei.

fuafuaga

O faʻamaumauga uma o le neurochemical concentration na faʻamalieina i le tolu-vaega faʻasolosolo averesi (y' = [0.25 × (y−1) + 0.5y + 0.25 × (y+1)]) ma z- togi fa'avasegaina i totonu o vasega ta'itasi e fa'afaigofie ai fa'atusatusaga i le va o vasega. Mo vaega ta'itasi o lo'o fa'atatau i ai, na fa'atupuina ai se cross-correlogram mo vasega ta'itasi ma fa'ata'atia le averesi o vasega. E tasi le pasene le fa'atuatuaina o tuaoi na fa'atupuina mo vaega laiti ta'itasi e ala i le sosoina o le fa'asologa o taimi ta'i 100,000 taimi ma fa'atupuina se tufatufaga o fa'atasiga fa'atasi mo vasega ta'itasi. O le tele o faʻataʻitaʻiga faʻataʻitaʻiga na faʻatupuina e faʻaaoga ai le faʻasologa o galuega i le MATLAB, faʻatasi ai ma le neurochemical e fai ma suiga o taunuuga ma fua faʻatatau e fai ma vaʻaiga. Regression coefficients na fuafuaina taua i tulaga e tolu alpha (0.05, 0.0005 ma 0.000005), ina ua uma le Bonferroni-faʻasaʻo mo le tele o faʻatusatusaga (alpha / (21 chemicals × 7 itulagi × 9 regressors amio)). Mo le suʻesuʻeina o faʻamaumauga o suiga poloka na faʻapipiʻiina i le 3-min epochs, lafoai le faʻataʻitaʻiga na aofia ai le taimi o suiga.

Electrophysiology

Rats (n = 25) na faʻapipiʻiina i faʻataʻitaʻiga faʻapipiʻi faʻapitoa, e aofia uma i le 16 tetrodes (fausia mai le 12.5-μm nichrome wire, Sandvik) faʻapipiʻi i luga o le itu o le 200-μm optic fiber ma faʻalautele atu i le 500 μm i lalo ole pito fiber. I le taimi o le taotoga lava e tasi, na matou tui 1 µl AAV2 / 5-EF1a-DIO-ChR2 (H134R) -EYFP i totonu o le VTA pito (AP 5.6, ML 0.8, DV 7.5) poʻo le NAc core (AP 1.6, ML 1.6, DV 6.4) . Wideband (1-9,000 Hz) faʻailoga faiʻai na faʻataʻitaʻiina (30,000 faʻataʻitaʻiga i le s) faʻaaoga Intan numera numera ulu. Na fa'amauina i lalo Optrodes ia le itiiti ifo i le 80 µm i le fa'ai'uga o vasega pu'eina ta'itasi. O iunite ta'ito'atasi na tu'u'ese'esea i tua i le fa'aogaina o le MATLAB fa'atinoga o MountainSort55 soso'o ai ma le su'esu'ega fa'aeteete i le tusi lesona.

faʻavasegaga

Ina ia iloa pe o se VTA-l iunite tuʻufua o le dopaminergic (TH+), na matou fa'aogaina le su'ega o le latency e feso'ota'i fa'aosofia56. I se faapuupuuga, i le faaiuga o sauniga faʻataʻitaʻiga taʻitasi, matou te faʻafesoʻotaʻi le optrode i se laser diode ma tuʻuina atu nofoaafi afi mama o lautele ma alalaupapa eseese. Mo se iunite e iloagofie e malamalama-e mana'omia le ausia o le tulaga taua o P <0.001 mo nofoaafi 5-ms ma le 10-ms. Na matou fa'atusaina fo'i le fa'aosoina o galu (i totonu o le 10 ms o le fa'amataina o le paso leisa) i averesi lautele; o iunite fa'amalama uma sa iai le fa'atasiga fa'atasi a Pearson o le >0.9. Dopamine neurons na faʻamauina lelei mai iole e fa ma VTA-l AAV infusions (IM657, 1 iunite; IM1002, 3 iunite; IM1003, 15 iunite; IM1037, 9 iunite) ma le tasi iole ma NAc autu AAV (IM-1078, 2 iunite) . O le lautele o le tumutumu sa faauigaina o le lautele atoa-i-afa-maualuga o le vaega le lelei e sili ona iloga o le faʻaogaina, averesi faʻafefe o galu. VTA neurons e le'i fa'ailogaina fa'atasi ai ma le fa'aupuga o le fa'aupuga lautele> 20 Hz ma le lautele lautele <200 µs na fa'avasegaina o sela e le o le dopamine. Ina ia mautinoa o loʻo matou faʻatusatusaina le dopamine ma le non-dopamine i totonu o vaega tutusa, matou te suʻesuʻeina naʻo sela e le o le dopamine na faʻamauina i taimi o sauniga ma le itiiti ifo ma le tasi le dopamine cell.

fuafuaga

Na iloa le pa'u o spike i le faiga masani '80/160 template'57: o taimi uma lava e tupu ai se vaeluaga o le 80 ms pe itiiti ifo, o nei tui ma isi fa'asolo e manatu o se vaega o le pa se'ia o'o i le va o le 160 ms pe sili atu. Mo le faʻatusatusaina o le 'tonic' fana i le tau o taui, dopamine spikes sa faitauina i 1-min talone. Mo le su'esu'eina o suiga vave, na fausia ai galuega fa'apipi'i e ala i ta'avale fa'afefete fa'atasi ma le fatu Gaussian ma le eseesega 20 ms. Ina ia iloa pe o le a le vave na tali atu ai se neu i se faʻailoga ua tuʻuina atu, matou te faʻaaogaina talone 40-ms (faʻasolo i laasaga o le 20 ms) ma faʻaaoga se suʻega faʻafefe (10,000 shuffles) mo taimi taʻitasi talone faʻatusatusa le fua o le fana pe a uma le faʻailoga i le fua o le fana i totonu. o le 250 ms i luma tonu o le fa'ailoga. O le talone muamua lea na matua'i iloga ai le fa'aupuina o le fa'ailoga (P <0.01, faʻasaʻo mo le tele o faʻatusatusaga) sili atu nai lo le faʻamauina o le faʻaupuga na manatu o le taimi e faʻaalia ai le tali.

O le maualuga o le fana na fuafuaina e pei o le maualuga (Gaussian-smoothed) fua faʻafana o faʻataʻitaʻiga taʻitasi i se faamalama 250-ms pe a maeʻa le itu-i totonu mo faʻataʻitaʻiga tauia, ma o le vanu sa fuafuaina e avea ma fua faʻatau maualalo i se faʻamalama 2-s, amata. tasi le sekone pe a uma le itu-i totonu mo tofotofoga e le tauia.

Ina ia fa'atatauina se fa'ailoga fa'asolo i le taimi o fa'agaioiga fa'alatalata, matou fa'alelei fua fua fa'atatau i le 50-ms Gaussian kernel, iloa ai le maualuga/maualalo o le fa'ailo fa'ai'uga i le fa'amalama 0.5-s a'o le'i tupu ta'itasi (centre-in po'o food-port-in. ) ma fuaina le tulimanu saini e sosoo ai le pito e lua. Ina ia fa'atusatusa fua fa'afana i poloka taui 'maualuga' ma 'maualalo', mo vasega ta'itasi na matou faia ai se vaeluaga o le averesi leaky-integrator fua o taui i poloka ta'itasi.

Voltammetry ma faʻataʻitaʻiga faʻatusatusa

Fa'ata'ita'i vave fa'ai'uga voltammetry fa'ata'amilosaga o lo'o fa'aalia iinei toe su'esu'e fa'amaumauga sa tu'uina atu i au'ili'ili5. I totonu o le faʻataʻitaʻiga faʻataʻitaʻiga o le tau o le setete ma taui faʻailoga sese na faʻatatauina e faʻaaoga ai se faʻataʻitaʻiga faʻamalosia o le aʻoaʻoga semi-Markov, e pei lava ona faʻamatalaina muamua.5.

Photometry

Na matou faʻaogaina se auala viral e faʻaalia ai le genetically encoded optical dopamine sensor dLight15. I lalo o le fa'ama'i isoflurane, 1 μl o le AAV9-CAG-dLight (1 × 1012 genome viral ile ml; UC Davis vector core) na faʻagesegese (100 nl / min) tui (Nanoject III, Drummond) e ala i se micropipette tioata 30-µm i le ventral striatum bilaterally (AP: 1.7 mm, ML: 1.7 mm, DV: -7.0 mm). I le taimi o taotoga lava e tasi (400-µm core, 430-µm total diameter) faʻapipiʻi i se uʻamea uʻamea (Doric) na faʻapipiʻiina (le loloto faʻatatau 200 µm maualuga atu i le AAV) ma faʻamau i le nofoaga. Na aoina faʻamatalaga> tolu vaiaso mulimuli ane, e faʻatagaina ai le faʻamatalaga dLight.

Mo le dLight fa'afiafiaga lanumoana (470 nm) ma le violet (405 nm; pulea) LED sa sinusoidally modulated i ala eseese (211 Hz ma 531 Hz, faasologa.58). O faʻailoga faʻamalosi ma faʻamalo na pasia e ala i filiga minicube (Doric) ma le tele o le fluorescence na fuaina i le femtowatt detector (Newport, Model 2151) faʻataʻitaʻiga i le 10 kHz. O le demodulation na maua ai faʻailoga eseese 470 nm (dopamine) ma 405 nm (pulea), ona toe faʻafouina lea o le tasi i le isi e ala i le faʻaogaina o le sikuea sikuea.58. Fa'ailo fa'amumu fa'a-vaega (dF/F) ona faauigaina lea o le (470–405_fit)/405_fit. Mo su'esu'ega uma na fa'alaloina le fa'ailoga i le 50 Hz ma fa'alelei i se fa'amama fa'a-lima-vaega. Mo le tuʻuina atu o 470 nm ma 405 nm faʻailoga eseese, vaʻai Faʻamatalaga Faʻamatalaga Fig. 7.

O faʻamatalaga mai se faʻapipiʻi fibre optic na aofia i suʻesuʻega pe a fai o le alava pito o loʻo i totonu o le NAc, ma o le tali fluorescence i le itiiti ifo ma le tasi le faʻailoga galuega na i ai se z- togi o >1. O nei ta'iala e le'i aofia ai le isumu e tasi, ma maua mai ai ni iole e tolu/fa tu'uga (IM1065-agavale, IM1066-bilateral, IM1089-taumatau) mo le dLight1.1, ma le fa iole/ono tu'u (IM1088-bilateral, IM1105-taumatau, IM1106-bilateral, IM1107-taumatau) mo le dLight1.3b. O fa'ai'uga tutusa na maua mo le dLight1.1 ma le dLight1.3 (Extended Data Fig. 7), o lea na tu'ufa'atasia ai fa'amaumauga.

Ina ia fa'atatauina se fa'ailoga fa'asolosolo i le taimi o aga fa'alatalata, na matou iloa ai le maualuga/maualalo o le fa'ailo fa'ai'uga i se fa'amalama 0.5-s a'o lumana'i mea ta'itasi (ogatotonu-i po'o mea'ai-taulaga-i totonu) ma fuaina le fa'ailoga saini e feso'ota'i ai le pito e lua.

Feso'ota'iga ma fa'apitoa mole mole o dLight1.3b

I vitro fua sa faia e pei ona faamatalaina muamua15. I se faapuupuuga, HEK293T (ATCC CRL # 1573) sela na faʻatupuina ma faʻafeiloaʻi i plasmids encoding dlight1.3b faʻauluina e se CMV promoter, ma fufuluina i le HBSS (Life Technologies) faʻaopoopo i le Ca.2+ (4mM) ma le Mg2+ (2 mM) ao le'i faia ata. Faʻataʻitaʻiga na faia i le faʻaaogaina o le 40 × suauʻu faʻavae i luga o le faʻaogaina o le Zeiss Observer LSN710 microscope confocal ma 488 nm / 513 nm (excitation / emission) galu umi. Mo le su'esu'eina o tali a le masini, na fa'aoga sa'o le neurotransmitters i le ta'ele i le taimi o fa'ata'ita'iga, i le itiiti ifo ma le lua fa'ata'ita'iga tuto'atasi. Titrations o le dopamine ma le noradrenaline na maua e ala i le faia faʻasefulu faʻafefe faʻasologa faʻasologa e ausia ai le valu faʻatonuga eseese. O isi neurotransmitters uma na faʻataʻitaʻiina i le tolu faʻasologa faʻasologa (100 nM, 1 μM ma le 10 μM). O fa'atonuga uma o le neurotransmitter na maua e ala i le fa'afefiloi mai le 1 mM fa'asoa fa'asoa i le HBSS, saunia fou. O le malosi o le fluorescence mata'utia mai le taimi fa'ata'ita'iga na fa'atatauina i Fiti; o ROI ta'itasi na tusia ma le lima i luga o le membrane o sela ta'itasi. Suiga gauga felanulanua'i (ΔF/F) sa fuafuaina e pei o F tumutumu (fa'ata'i le malosi o le fluorescence o fa'avaa) − F basal (fa'ata'ita'i le malosi o le fluorescence o fa'avaa a'o le'i fa'aopoopoina ligands)/F basal. O kalafi ma fa'amaumauga fa'afuainumera na fa'atinoina e fa'aaoga ai le GraphPad Prism 6. Fa'amatalaga fa'amaumauga sa su'esu'eina ma se tasi-site fa'apitoa fa'apipi'i pipi'i fetaui e maua ai. Kd tulaga faatauaina. I totonu o pusa-ma-whisker plots, o le pusa e ufiufi ai le 25% i le 75% le va'aiga ma le 'ava'ava'a mai le la'ititi i le maualuga o tau.

Lipoti faʻamatalaga

O loʻo maua nisi faʻamatalaga i luga o le suʻesuʻega suʻesuʻe i le Aotelega o Lipoti a le Natura fesootai i lenei pepa.

Faʻaogaina o faʻamatalaga

O le virus AAV.Synapsin.dLight1.3b o loʻo faʻaaogaina i lenei suʻesuʻega ua teuina i Addgene (nu. 125560; http://www.addgene.org). O fa'amaumauga uma o le a maua e ala i le Collaborative Research in Computational Neuroscience fa'asoa fa'amatalaga upega tafa'ilagi (https://doi.org/110.6080/K0VQ30V9).

Lavanoa o tulafono

O lo'o maua le fa'ailoga MATLAB fa'apitoa ile talosaga mai le JDB

faamatalaga faaopoopo

Tusi a le tusitala: Springer Nature e tumau pea le le mautonu e tusa ai ma talosaga faʻaletulafono i luga o faʻafanua ma faʻalapotopotoga faʻalapotopotoga.

mau faasino

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Faʻasalaga mau

Faʻafetai

Matou te faafetai atu ia P. Dayan, H. Fields, L. Frank, C. Donaghue ma T. Faust mo a latou faamatalaga i se uluai lomiga o tusitusiga, ma V. Hetrick, R. Hashim ma T. Davidson mo fesoasoaniga ma fautuaga. O lenei galuega na lagolagoina e le National Institute on Drug Abuse, le National Institute of Mental Health, le National Institute on Neurological Disorders and Stroke, le Iunivesite o Michigan, Ann Arbor, ma le Iunivesite o Kalefonia, San Francisco.

Fa'amatalaga su'esu'e

natura faafetai Margaret Rice ma isi tagata su'esu'e e le ta'ua igoa mo la latou sao i le iloiloga a tupulaga o lenei galuega.

Tusi tusitala

  1. E tutusa le sao o nei tusitala: Ali Mohebi, Jeffrey R. Pettibone

Fegalegaleaiga

  1. Matagaluega o Neurology, Iunivesite o Kalefonia, San Francisco, San Francisco, CA, ISA

    • Ali Mohebi
    • , Jeffrey R. Pettibone
    •  & Joshua D. Berke

  2. Matagaluega o Neuroscience, Iunivesite Brown, Providence, RI, ISA

    • Arif A. Hamid

  3. Matagaluega o Kemisi, Iunivesite o Michigan, Ann Arbor, MI, ISA

    • Jenny-Marie T. Wong
    •  & Robert T. Kennedy

  4. Neuroscience Graduate Program, Iunivesite o Kalefonia, San Francisco, San Francisco, CA, ISA

    • Lea T. Vinson
    •  & Joshua D. Berke

  5. Matagaluega o Biochemistry ma Molecular Medicine, School of Medicine, Iunivesite o Kalefonia, Davis, Davis, CA, ISA

    • Tommaso Patriarchi
    •  & Lin Tian

  6. Weill Institute for Neurosciences and Kavli Institute for Fundamental Neuroscience, Iunivesite o Kalefonia, San Francisco, San Francisco, ISA

    • Joshua D. Berke

Fesoasoaniga

AM faia ma suʻesuʻeina le electrophysiology ma photometry, ma faʻaogaina le faʻataʻitaʻiga faʻatusatusa. O le JRP na faia ma au'ili'ili le microdialysis faatasi ai ma le fesoasoani a le J.-MTW ma le vaavaaiga a le RTKAAH na atiina ae le galuega tau amio ma le uluai seti photometry, ma faatino le voltammetry. Na faia e le LTV le su'esu'eina ma le au'ili'ili. TP ma LT na atiina ae le dLight sensor ma fefaʻasoaaʻi tomai. JDB na mamanuina ma vaavaaia le suesuega, ma tusia tusitusiga.

Tauvaga fiafia

O tusitala e leai se tauvaga tauva.

Sui tusitala

Fesoʻotaʻiga i Joshua D. Berke.