Jonathan P. Fadok, 1,2 Tavis MK Dickerson, 2 ma Richard D. Palmiter2 *
J Neurosci. Tusitala Tusitala; avanoa i PMC 2010 Mati 9.
Faʻasalalauina i faʻamaufaʻailoga mulimuli:
J Neurosci. 2009 Setema 9; 29 (36): 11089-11097.
Nu: 10.1523 / JNEUROSCI.1616-09.2009.
1 Polokalame Maualuga i le Neurobiology ma le amio, Iunivesite o Uosigitone, Seattle, WA 98195
2 Department of Biochemistry ma Howard Hughes Medical Institute, University of Washington, Seattle, WA, 98195
* E tatau ona tali atu i le: Richard D. Palmiter, HHMI ma le Department of Biochemistry, Pusa 357370, University of Washington, Seattle, WA 98195. Imeli: [imeli puipuia]
O loʻo avanoa fua le kopi a le lolomitusi faʻalelei o lenei tusitusiga ile J Neurosci
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lē faʻatino
O le Dopamine (DA) o loʻo aʻafia i le tele o amioga, e aofia ai le gaioiga o le afi, faʻamaonia, ma le faʻatinoina o taui; ae ui i lea, o le matafaioi a le DA i le mataʻutia o le faʻagasologa o loʻo tumau pea equivocal. O le suʻesuʻeina o le matafaioi a le AT i aʻoaʻoga faʻafefe, o fua o le dopamine-deficient (DD) na tofotofoina i se mea e mataʻutia ai le fefe. E mafai ona toe faʻaleleia le faʻasologa o le AT i le DD e ala i le puleaina o le 3, 4-dihydroxy-L-phenylalanine (L-Dopa), ma faatagaina ai le suʻesuʻega o le fefefe i totonu o se setete DA-maeʻa pe le atoatoa. O le fefe i le fefe na le i ai i le moa a le DD ae e mafai ona toe faʻaleleia e L-Dopa i le taimi lava e uma ai le fefe. Faʻafouina vailaʻau faʻataʻotoina o le ATI faʻasologa i totonu o le faʻaleleia o le faʻaleleia o le faʻaleleia o le faʻaleleia o le faʻaleleia o le aʻoaʻoga fefefe i le DD maso ma le toe faʻaleleia o le DN synthesis i DA neurons o loʻo faʻapipiʻi i le amygdala maʻaleʻale toe faʻafouina le mafaufau, ae le o se mafaufauga umi poʻo se mea na faateʻia. Matou te faʻamaonia foi e manaʻomia le tali a le DA D1 (D1R) ma le D2 e pei ona tatau ai mo le faʻalogo ma le fefefe i le aʻoga.
O nei suʻesuʻega o loʻo faailoa mai ai o le AT i luga o le tele o subtypes o loʻo maua i totonu o le tele o vaega faʻapitoa e faigofie ai le faʻamautuina o mafaufauga fefe.
Mūmū: Dopamine, fefe, mataʻu fefe, amygdala, dopamine D1 receptor, dopamine D2 receptor
faʻatomuaga
O le neuromodulator DA e taua tele mo le faʻaaogaina o taui ma faʻataʻitaʻiga (Schultz, 2002; Wise, 2004), ma le faʻapupulaina o faʻamaoniga e taʻu mai ai o le DA e ono taua foi mo aʻoaʻoga faʻafefe (Lamont ma Kokkinidis, 1998; Guarraci et al ., 1999; Greba and Kokkinidis, 2000, Guarraci et al., 2000; Greba et al., 2001, Pezze and Feldon, 2004, Oliveira et al., 2006). O le neurons o le vaeluagalemu o le vaeluagalemu o le vaeluagalemu o le mafaufau e taua tele mo le aoaoina o le fefe, ma le maualuga o le AT i nei vaega o faiʻai ua faateleina i taimi o faalavelave (Abercrombie et al., 1989; Kalivas ma Duffy, 1995, Doherty ma Gratton, 1997; Inglis ma Moghaddam , 1999). E le gata i lea, o nisi o neuronite o le midbrain DA e faʻapupulaina ai le fuaina o fua o le fua i fua o mea e tutupu ma faʻalauiloa faʻapitoa (Guarraci ma Kapp, 1999; Horvitz, 2000, Joshua et al., 2008). E le gata i lea, ua faʻaalia le ATA e faʻamalosia ai le umi o le vaʻaia, o se faʻamaumauga autu o le mafaufau, i vaega taua mo aʻoaʻoga fefe, e pei o le hippocampus ma le amygdala (Bissiere et al., 2003, Lemon ma Manahan-Vaughan, 2006; Swant ma Wagner, 2006).
E ui lava i le alualu i luma e faatatau i le LA neuron physiology e matataʻu ai, ae o le matafaioi tonu a le DA ma ona tagata suʻesuʻe i aʻoaʻoga faʻafefe e tumau pea le le mafai ona foia. Injections o le D1R-e pei o le faʻaaogaina o le faʻaogaina, poo totonu o le amygdala, ua faʻaalia i le taofia o le mauaina poʻo le faʻamatalaga o aʻoaʻoga faʻafefe; Ae peitai, ua faaalia e isi e leai nei aoga o nei vailaʻau (Guarraci et al., 1999; Greba ma Kokkinidis, 2000; de Oliveira et al., 2006). E le gata i lea, o le D1R-pei o agonists ua faaalia e siitia pe leai foi se aafiaga i le tulaga o le fefe (Guarraci et al., 1999; Greba et al., 2000; Inoue et al., 2000; de Oliveira et al., 2006). E masani ona iai ni feeseeseaiga i suʻesuʻega e faʻaaogaina ai tagata faʻataunuʻu poʻo tagata faʻataʻitaʻia mo faʻamaumauga a le D2R (Guarraci et al., 2000; Greba et al., 2001; Ponnusamy et al., 2005; de Oliveira et al., 2006). O nei feeseeseaiga e mafai ona mafua mai i amioga, amioga e mafua mai i fualaau o vailaau oona, pe eseesega i filifiliga o vailaʻau o vailaʻau. Mo se faʻataʻitaʻiga, e ese le eseesega o le tali a le ACC i lo latou filifilia, aʻo nisi suʻesuʻega atonu o le a sili atu le filifilia o le faʻaaogaina o le D2, o isi atonu e sili atu le faʻaosoosoina o le D2, D3, ma le D4 (Missale et al., 1998).
Ina ia faʻamalosia le matafaioi a le AT i aʻoaʻoga faʻafefe, matou te faʻaaogaina ni mice e le maua ai le DA (DD mice), faʻapea foʻi ma mice na le maua e le D1R poʻo le DA D2 (D2R), ma tofotofoina i latou i se mea mataʻutia. O le fefe i le fefefe o se Pavlovian-fefe le mea e masani ona tupu ai se mea e le faaituau e maua ai le tali mai i le musika e sosoo ai ma se fusi (Koch, 1999). O le fefe i le fefe o se ata lelei lea mo nei suʻesuʻega aua e le faalagolago i le iloiloga o amioga le mautonu, lea e faigata ona fuaina i mumusu o le DD o loʻo gaosia (Zhou ma Palmiter, 1995). Talu ai o le a mafai ona suʻesuʻeina lauusiusi a le DD i totonu o se lomiga a le DA-ua maeʻaeʻa poʻo le DA-faʻatuina, latou te maua ai se avanoa lelei e suʻesuʻe ai le matafaioi a le AT i le aʻoaʻoina ma le manatuaina. E le gata i lea, o le faʻaaogaina o faʻamaʻi-faʻasalalauga o Cre recombinase, faʻamaoniga o le AT e mafai ona toe faʻafoʻisia i vaega taʻitasi faʻatulagaina e ala i le toe faʻafoʻisia o le O le sui o mice DD (Hnasko et al., 2006). O le toe faʻaleleia ma le filifilia o le ATA i nofoaga faʻatapulaʻaina e mafai ai ona faia suʻesuʻega o faiʻai o loʻo fai ma faʻamaonia e le ATA i le taimi o le fefe.
Mea ma Metotia
Meaola ma togafitiga
Dice e gaosia e pei ona faamatalaina (Hnasko et al., 2006). I le faapuupuuga, o mice latou te tauaveina ni tyrosine hydroxylase (Th) e le o faʻataʻitaʻiina, lea ua le faʻaaogaina e ala i le faʻaofiina o le gutu o le NeoR (NeoR) o loʻo i luga o nofoaga o le lox P i le pito muamua o le gene Th . O nei isumu foi e tauaveina se tasi o le dopamine β-hydroxylase (Dbh), ma le tasi DBh o loo i ai ma le faaogaina o le Th gene. Puleaina e manu e le itiiti ifo ma le tasi le Igilisi e tasi ma le tasi e tasi o le Dbh allele. Laʻasaga o catecholaminesite e le o le dopaminergic e masani lava i meaola a le DD ma o tulaga uma o catecholamines e masani lava i manu pulea (Zhou ma Palmiter, 1995; Szczypka et al., 1999). Sa faʻamausali masini i luga o se faʻasologa faʻapipiʻi C57BL / 6 X 129 / Sv genetic background. Ona o le maualuga o le faʻaleleia o le tino, na faʻamaʻiina ai i latou i aso taitasi (ip) L-Dopa i le 50 mg / kg i se voluma o 33 μl / g (Zhou ma Palmiter, 1995), e amata i le aso postnatal 10. O nei injections e toe faʻafoisia ai le galuega a le 8 i le 10 hr (Szczypka et al., 1999). O le D1R knockout (KO) ma le D2R KO maunu na faamatalaina (Drago et al., 1994; Kelly et al., 1997). O nei faafitauli na tumau i luga ole C57BL / 6 background. Ona o le tuputupu ae o le D1R KO mice, na faʻailoa ai i latou i le susu i le fa vaiaso, ona fafaga ai lea o le susu e faʻaleleia ai le tuputupu aʻe. O manu uma na genotyped e le PCR analysis. O tamaʻitaʻi ma tamaʻitaʻi fafine na gauai i suʻesuʻega tau amio i le va o tausaga o 2-5 masina. O munu uma sa nofo i lalo o le 12: 12 (malamalama: pouliuli) faataamilosaga i totonu o se siosiomaga e pulea i le vevela ma meaai (5LJ5, PMI Feeds, St. Louis, MO) ma le suavai avanoa ad libitum. O faʻataʻitaʻiga uma na faia i le taimi o le taamilosaga. O fualaau uma sa togafitia e tusa ai ma taʻiala na faavaeina e National Institute of Health and le Iunivesite o Uosigitone Ofisa o le Tausiga ma le Faʻaaogaina o Manu
Ina ia iloilo pe o isi faʻamaumauga e pei o le D2 e taua mo le aʻoaʻoina o le fefe, o D2R KO o ni nai masini na faʻatonutonuina le D2-pei o le eticlopride (Sigma, St. Louis, MO) i le 0.5 mg / kg (ip). Na soloia le Eticlopride i le 0.9% saline ma sa tuuina atu i le voluma mulimuli o 10 μl / g. D2R mice vao (WT) na tui i le taavale.
Meafaigaluega
O potu faʻataʻitaʻia o le leo (SR-Lab, San Diego Instruments, San Diego, CA) na faʻaaogaina e fuaina ai le faʻamalologa o le faʻamalo, tali le mautonu, ma le fefe ma le fefe. Mo tali vave, ua faia 65 1-msec faitau, amata mai i le amataina o le pulus. I le fuaina o le tali i le seevae, na aveina ai 500 1-msec faitauga, e amata i le teteʻi. O le numera pito i luga o le tali na faʻaaogaina e fuafua ai le faʻasaina o le pusa, faʻasalaga tali, fefe-faʻafefe o le vaʻaia, ma le le mautonu. O le leo paʻu paepae sa gaosia e se failauga maualuga i luga o le taualuga o le potu. Sa faatumauina le leo i tua i le 65 dB maualuga i taimi uma. O fua leo na fuaina i le decibels (A fua) e faʻaaoga ai se tagata faitau maualuga (RadioShack, Fort Worth, TX). Na faʻaaogaina se iunite faʻamaonia e faʻamaonia ai le saʻo o faitauga o le tali o le fefe (San Diego Instruments, San Diego, CA). O se afi 8-watt na faʻapipiʻiina i luga o le puipui pito i tua o le pusa matala mo le faʻaaogaina o se faʻamau.
Amata tali amata
I le maeʻa ai o le vaitaimi o le 5-min, na tuʻuina atu ai manu i se faasologa o faʻasalaga e fitu ma le maualuga o le maualuga o le leo: mai 80 i 120 dB, ma le ITI o le 30 sec. O lenei faasologa sa tuʻuina atu 10 taimi mo se aofaʻiga o faʻataʻitaʻiga 70. I faʻataʻitaʻiga uma, sei vagana ai le leai o se leo, o le leo o le 40 msec.
Faʻailoga muamua
O manu na tuʻuina atu i le 10-min le vaitaimi na tuʻuina atu ai mataupu i le 5 40-msec, 120-dB, faʻamalositino tuʻufua. Na faʻataunuʻuina foi ni masini i 50 faʻataʻitaʻiga e tusa ma se faʻataʻitaʻiga o le pulse-toatasi, o se tasi o faʻataʻitaʻiga e tolu o le faʻataʻitaʻiga (5, 10, ma le 15-dB i luga atu o talaaga), poʻo se faʻamasinoga le aoga lea e leai se mea faʻafiafia. O le intertrial interval (ITI) ave le 15 sec (vili 5-25 sec). O se faʻamasinoga faigata o le 40-msec, 120-dB pulse o le paʻu papaʻe. O faʻataʻitaʻiga o le pulupulu na aofia ai le 20-msec faʻasologa o le malosi o le 70, 75, poʻo le 80-dB, lea na muamua atu i le 40-msec 120-dB pulse e 100 msec. O le faʻaaogaina o le pulupulu na fuafuaina mo vaega taʻitasi o faʻataʻitaʻiga e faʻaaoga ai le faʻatatauga lea:% inhibition = [[tali i luga o le faʻataʻitaʻiga / faʻataʻitaʻiga o le tali i le faʻasolosolo toʻatasi) × 100]. Na tofotofoina Iuniti DD i se setete a le AT, o le 18-24 Hr e mulimuli i le tui o L-Dopa.
Mataʻu mataʻutia (7-aso faʻasologa)
I le aso 1 (baseeline), i le mulimuli i le vaitaimi o le 5-min, na tuuina atu ai i lau masini se faasologa o faasologa masani o suesuega 20, vaevae tutusa i le va o le taua ma le leai o ni mea. Mo le leai o ni faʻataʻitaʻiga, o manu na tuʻuina atu i ai le 40-msec, 105-dB faʻamalosi faʻamalosi. Mo faʻataʻitaʻiga faʻataʻitaʻiga, na tuʻuina atu ai manu i le 10-sec light cue, lea na faʻatasi ma le 40-msec, 105-dB pulse. O le ITI na ave le 120 sec (laina 60 i le 180 sec).
Na faʻaauau aoaoga i aso 2, 4, ma le 6. I le maeʻa ai o le vaitaimi o le 10-min, na tuʻuina mai ai i le mice le ata 10 o le malamalama, lea e faʻatasi ma le 0.2-mA, 0.5-sec footshock. O le ITI na ave le 120 sec (laina 60 i le 180 sec). O faʻatasiga o suʻega na tutupu i aso 3, 5, ma le 7 ma sa foliga tutusa ma le faʻasalalauga amata o loʻo taʻua i luga. Na i ai le masini DD i le TA, o le 18 i le 24 Hr i le maea ai o le tui muamua o L-Dopa, i le taimi o le faavae, aoaoga, ma le suʻega o taimi. O L-Dopa na tui i le maea o vasega aʻoga e pei ona faʻaalia i le tala masani. O le faʻataʻitaʻiga lea na faʻaaogaina e faʻatatau ai le fefefe-e ono osofaʻia:% malosi = [(fuainumera o tali i luga o suega faʻataʻitaʻiga / fuainumera o tali i faʻamasinoga-leai-1) × 100].
Mataʻu mataʻutia (3-aso faʻasologa)
Aso 1 ma 3 (faʻamaumauga ma le suʻega) o lenei faʻatusa na foliga tutusa ma i latou na faʻamatalaina mo le 7 aso fefe-faʻalavelave faʻafuaseʻi. I le aso 2 (toleniga), na maua ai e mice ia le 30 pairings o le 10-sec le light with a 0.2-mA, 0.5-sec footshock. O le ITI o lona uiga o le 120 sec (laina 60 i le 180 sec). DD mice na faʻataunuʻuina i le taimi o aʻoaʻoga, aʻoaʻoga, ma suʻega.
Manatua mo taimi pupuu
O vaevaega ma le suʻega o vasega e foliga tutusa ma i latou na faʻamatalaina mo le aso 7. I le aso 2, mulimuli i le vaitaimi o le habitual 5-min, na tuʻuina atu i mata le 30 pairings o se afi 10-sec, lea e faʻatasi ma se 0.5-sec, 0.2-mA footshock. O le ITI ave le 120 sec (laina 60 i le 180). Ina ua maeʻa aʻoaʻoga, sa tuʻuina atu i totonu o latou fale mo le 10 min ao leʻi suʻeina. O mafaufauga mo taimi pupuu na iloiloina e ala i le faʻaaogaina o le faiga lava lea e tasi na faʻaaogaina mo le fefe-mataʻutia o le fefe.
Sensitiiti Sensitization
O tali i le tulaga o le leai o se mea i le taimi ole taimi ole taimi ole taimi ole taimi ole suʻesuʻeina ole fuataga ma fuataga na faʻatatau mo manu taʻitasi ma o le faʻatulagaga lea na faʻaaogaina e fuafua ai le tulaga faʻafuaseʻi:% senitata = [(tali amata amata i le taimi o suʻega / tali amata i luga ole laina- 1) × 100].
Foafoaga fou-toe faafouina faafouina o le gene gene function
Isoflurane (1.5-5%) musele faʻataʻitaʻiina na tuʻuina i totonu o se mea faʻasaina (David Kopf Instruments, Tujunga, CA). Mo le toe faʻaleleia o le gene gene i le vaega faʻalautele, o le AAV1-Cre-GFP faʻamaʻi (tite i 1.2 × 1012 particles / ml) na faʻapipiʻiina i totonu o le vaeluagalemu o le lotoifale (faʻasalalauga i mm: 3.5 pito i tua i Bregma, 0.5 pito i luga i midline , 4.5 faʻamalosi i Bregma; 0.5 μl / hemisphere). Mo le faʻapitoa o le Toefuataiga o le BLA DA, o le CAV2-Cre virus (faʻapipiʻiina i 2.1 × 1012 particles / ml) na faʻaaogaina faʻapitoa (faʻasalalauga i mm: 1.5 mulimuli i Bregma, 3.25 pito i luga i midline, 5 ventral i Bregma; 0.5 μl / hemisphere) . O faʻamatalaga auiliili o veto viral vevesi ua faʻasalalau (Hnasko et al., 2006; Zweifel et al., 2008). Na faʻamaʻi fomaʻi i le taimi o le 10-min e faʻaaogaina ai le nila o le syringe 32 (Hamilton, Reno, NV) faʻatasi i se pamu mumu (WPI, Sarasota, FL).
Immunohistochemistry
I le faʻamaʻiina o le 50 mg / ml sodium pentobarbital (0.2-0.3 ml / manu), o mice na faʻafefeteina i le saline ua gaosia i le phosphate, sosoo ai ma le 4% paraformaldehyde i le saline ua gaosia i le phosphate. O fomaʻi faʻasalalau na tuʻuina i le 4% paraformaldehyde i le po, ma faʻapipiʻi i le 30% sucrose i le saline ua gaosia i le phosphate, ona faʻavavevave ai lea i luga o le vaʻa. O vailaʻau faʻamaloilo e faʻaaogaina (30 μm) na faʻamaofiofia faʻatasi ma le anti-TH (1: 1000, Chemicon) poo le rabbit ant-TH (1: 2000, Chemicon). Na maua le tui e ala i le faʻaogaina o le anti Igod i Cy2- poʻo Cy3-1 (200: XNUMX, Jackson ImmunoResearch). O vaega tuai na faʻapipiʻiina i luga o faʻataʻitaʻiga, ufiufi, ma pueina i se ata sikola saʻo (Nikon).
Iloiloga Faʻamaumauga
O iloiloga sa aofia ai le faʻaogaina o fuainumera ma le ANOVA, tasi le pito i tua o le Faigafaiva, ma faʻataʻitaʻiga o tamaiti aʻoga e pei ona taʻua i taunuʻuga. Na faia suʻesuʻega faʻamaumauga i le faʻaaogaina o le statistica software (Statsoft, Tulsa, Oklahoma).
i'uga
E i ai i le miti a le DD le tali mai o le matagi ma le masani ona faʻasaina
O le fefe i le fefe e ono manaʻomia ai le tali atu ma le le fiafia. I le leai o le DA, o tali a le AT-Dupe mumusu (DNs) ua maeʻa (18 i le 24 Hr) ina ua maeʻa le L-Dopa) i le tele o le debibel o le leo sa fuaina ma faatusatusa i pule (Ata 1A). Auala na toe faia ANOVA e leai se aafiaga autu o le kenera ma leai se fegalegaleaiga taua i le va o kenera ma le tulaga lelei.
Ata 1
E taua tele le DA mo le aʻoaʻoina o le teʻi faʻafefe. A, Acoustic fa'ate'ia tali o le pulea (n=10, sikuea uliuli) ma DD isumu (n=10, sikuea avanoa) i leo eseese malosi. E lipotia tali i iunite fa'atonu. B, Prepulse inhibition na tofotofoina i 3 eseese prepulse malosi i le pulea (n = 10, paʻu uliuli) ma DD mice (n = 10, tatala pa). Asterisk o lo'o fa'aalia ai le p<0.05, fua fa'atatau ANOVA. C, Fa'ata'ita'iga o lo'o fa'aalia ai le fa'ata'ita'iga fa'ate'ia fa'amata'u e 7 aso. I luga ole laina faʻavae ma aso suʻega, na maua e mice le 10 faʻaaliga o le leai-faʻailoga (40-msec umi faʻaalia o le 105-dB faʻafuaseʻi pulupulu) ma 10 faʻaaliga o faʻataʻitaʻiga faʻataʻitaʻiga (10-sec malamalama faʻamalama faʻamuta faʻatasi ma le faʻalavelave faʻafuaseʻi) i le pseudorandom. fa'atonuga. I aso o aʻoaʻoga, na maua e mice 10 pairings o le 10-sec light cue lea na faʻamuta ma le 0.5-sec le umi, 0.2-mA footshock. Sa su'esu'eina le a'oa'oina i aso o su'ega o se pasene o le fa'amalosi i fa'ata'ita'iga fa'ata'ita'i pe a fa'atusatusa i su'ega leai se fa'ailoga. D, DD mice (n = 10, tatala pa) na tuʻuina atu L-Dopa 3 itula ina ua maeʻa aʻoaʻoga (aso 2 ma 4) ua le mafai ona aʻoaʻoina (Suʻega 1 ma 2). Ae ui i lea, ina ua tui DD mice i le taimi lava na maeʻa ai aʻoaʻoga (aso 6) na latou faʻaalia le fefe tele-faʻafefete (Suʻega 3). Asterisk o lo'o fa'aalia ai le p<0.05, fua fa'atatau ANOVA. E, Fua o le faʻalavelave faʻafuaseʻi i taimi o aʻoaʻoga (Pule n = 10, paʻu uliuli; DD n = 10, faʻamau tatala). E lipotia tali i iunite fa'atonu. F, Faʻataʻitaʻiga o loʻo faʻaalia ai le 3-aso faʻafefe-potentiated faʻataʻitaʻiga faʻataʻitaʻiga faʻaaogaina e fuafua ai le taimi taua e taua ai le DA. O 30 cue-shock pairings na tuʻuina atu i le tasi aso toleniga ma DD mice na togafitia i le L-Dopa vave, 1 hr, poʻo 3 hr post-training. G, Naʻo le pulea (n = 8, paʻu uliuli malo, C) ma le DD mice na tui i le taimi lava na maeʻa ai aʻoaʻoga (n = 7, laina faʻasolosolo, 0 hr) faʻaalia le fefe-potentiated teʻi i le aso o le suʻega. O lenei tulaga o le fefe-potentiated faateia na matua sili atu le maualuga nai lo le vaʻaia i le DD mice na tuʻuina atu L-Dopa 1hr (n = 6, diagonal stripes) poʻo le 3 hr (n = 6, tatala pa) pe a maeʻa aʻoaʻoga. Asterisks e faʻaalia ai p<0.05 pe a faʻatusatusa i le laina faʻavae, Fisher post-hoc.All values reported is means ± SEMDA-depleted DD ma le pulea o isumu na faʻataʻitaʻiina foi i se faʻataʻitaʻiga faʻalavelave muamua, lea e masani ona faʻaaogaina e iloa ai faaletonu i le sensorimotor gating. Na faʻaleleia le faʻasaina o le prepulse i mice DD (Ata 1B; fua faʻasolosolo ANOVA, genotype: F1, 18 = 5.37; p<0.05; leai se genotype taua e ala i fegalegaleaiga muamua na maua). O nei faʻamaumauga o loʻo faʻaalia ai e leai ni faaletonu o le DD i tali faʻafuaseʻi poʻo le faʻaitiitia o masini gating sensorimotor aʻo i ai i se tulaga faʻaleagaina o le DA ma faʻamaonia lo latou faʻaogaina i suʻega faʻafuaseʻi faʻafefe.
E manaʻomia le Dopamine i se taimi sili ona taua mo le aʻoaʻoina o le fefe ma le fefe
Ina ia iloa pe manaʻomia le DA mo le aʻoaʻoina o se galuega faʻafefe-fefe, DD ma le pulea o isumu na tuʻuina atu i se 7-aso faʻafefe-potentiated faʻataʻitaʻiga paradigm (Ata 1C). O isumu DD na aʻoaʻoina ma faʻataʻitaʻiina i se tulaga faʻaleagaina DA. Ina ua faʻataʻitaʻiina le 24 itula i le maeʻa ai o aʻoaʻoga, na faʻaalia e mice le fefe-potentiated teteʻi ina ua maeʻa se aʻoaʻoga se tasi e leʻi matauina i DD mice (Ata 1D; fua faʻasolosolo ANOVA, genotype, F1, 18 = 7.4590, p <0.05). E tusa lava pe maeʻa se aʻoaʻoga faʻaopoopo, na le mafai e mice DD ona faʻaalia le fefe tele, ae o le pulea o isumu na faʻaauau pea ona faʻaalia le malosi o aʻoaʻoga. O le mea e malie ai, ina ua tuʻuina atu le L-Dopa i le taimi lava na maeʻa ai aʻoaʻoga i le aso 6, na faʻaalia ai e le mice DD le fefe-potentiated teteʻi e sili atu le maualuga nai lo le laina faʻavae (one-way ANOVA F1, 18 = 9.1999, p<0.01) ma e leʻi ese mai le faʻatonuina tulaga ( Ata 1D). O le faʻalavelave faʻafuaseʻi i aso aʻoga mo le DD ma le pulea o isumu e leʻi matua ese lava i le va o genotypes i soʻo se aso aʻoaʻoga, e faʻaalia ai o le faaletonu o le aʻoaʻoina i le DD mice e leʻi mafua ona o le le mafai ona lagona le vae (Ata 1E). mo le gaioiga a le DA, o se suʻesuʻega faaopoopo na fesuiaʻi le taimi ole pulega L-Dopa. O le DD ma le faʻatonutonuina o isumu na tuʻuina atu i ai se aʻoaʻoga e aofia ai le 30 light-shock pairings (Ata 1F) ona tui lea i le L-Dopa i le taimi lava lea, 1 hr, poʻo 3 hr pe a maeʻa aʻoaʻoga ma sa tofotofoina 24 hr mulimuli ane. O isumu DD na tui i le taimi lava na maeʻa ai aʻoaʻoga na faʻaalia ai le fefe tele i le aso o le suʻega, e tutusa ma le faʻatonuga, ae o le DD mice na tui i le L-Dopa 1 hr poʻo le 3 hr ina ua maeʻa aʻoaʻoga na faʻaalia ai le leai o se aʻoaʻoga (Ata 1G; toe fai fua ANOVA; togafitiga × vasega F3, 23 = 5.1032, p <0.01). O nei faʻamatalaga e faʻaalia ai e manaʻomia le DA i totonu o se taimi faʻatapulaʻa mo le aʻoaʻoina i se faʻataʻitaʻiga faʻalavelave faʻafefe. Ae ui i lea, e le manaʻomia le DA mo le faʻaalia o le manatuaina o le fefe e pei o le DD manu e masani ona tofotofoina i le leai o DA. E le gata i lea, o le leai o se DA e le afaina ai le faʻalavelave faʻafuaseʻi.
E manaʻomia le D1R mo le fefefe ma le fefe
Ina ia suʻesuʻe poʻo fea faʻafeiloaʻiga a le DA e manaʻomia mo le fefe tele, na matou suʻesuʻeina muamua D1R KO isumu. D1R KO ma le pulea, vao-ituaiga (WT) isumu na faʻataʻitaʻiina i le tele o laʻasaga o le malosi faʻafuaseʻi, e pei ona faʻamatalaina mo DD mice (Ata 2A). E leai se eseesega tele i le va o isumu D1R KO ma le WT i so'o se tulaga leo na fa'ata'ita'iina, e fa'ailoa mai ai o isumu D1R KO o lo'o i ai se tali fa'afuase'i fa'afuase'i. I le maliliega ma suʻesuʻega talu ai, ua matou matauina le faʻaogaina o le faʻamaʻi i totonu ole D1R KO mice (Ralph-Williams et al., 2002). Ina ua faʻataʻitaʻiina i le 7-aso faʻafefe-potentiated faʻalavelave faʻafuaseʻi, na le mafai e isumu D1R KO ona faʻaalia le aʻoaʻoina i soʻo se aso o suʻega (Ata 2B; fua faʻasolosolo ANOVA genotype × aso suʻega F3, 48 = 6.28; p <0.01), ae o WT o isumu na i ai le fefe tele i aso o suʻega 2 ma le 3 (p<0.05 ma le p<0.01, faʻatonutonu laina faʻasaga i le suʻega 2 ma le 3, faʻasologa, Fisher post-hoc). O isumu D1R KO na sili atu le faʻalavelave faʻafuaseʻi nai lo le WT i aso uma o aʻoaʻoga e tolu (Ata 2C; fua faʻatatau ANOVA, genotype F1, 16 = 10.18; p <0.01; leai se genotype × aso aʻoga na matauina). O le mea lea, e ui o le D1R KO o isumu ua maualuga tali i le maʻi vae faʻatusatusa i le WT mice, latou te matua faʻaleagaina le fefe, e tusa lava pe 3 aso o aʻoaʻoga. O nei faʻamatalaga o loʻo faʻaalia ai se faʻaletonu o le aʻoaʻoina i manu D1R KO ma faʻaalia ai le D1R i le faʻatalanoaina o aʻafiaga o le DA i le faʻaogaina o le fefe. A, Tali fa'ate'ia acoustic a D2R WT (n=1, sikuea uliuli) ma KO (n=1, sikuea avanoa) isumu. B, I'uga o le 9-aso fa'amata'u fa'atupu fa'ate'ia fa'atasi ma isumu D9R. D7R WT isumu (n=1, pa uliuli malo) ae le D1R KO isumu (n=9, tatala pa), faʻaalia le fefe-potentiated teteʻi i le aso suʻega 1. Asterisk faʻailoa p<9, faʻatusatusa KO i le WT, Fisher post- ua. C, Fua o le fa'alavelave fa'ate'ia. O isumu D3R KO (n=0.01, fa'amau tatala) e maualuga atu tali i le ma'i vae nai lo le WT (n=1, fa'amau malo). Asterisk o lo'o fa'aalia ai le p<9, fua fa'atatau ANOVA. O fa'atauga uma o lo'o lipotia o lona uiga ± SEM Mo tali fa'ate'ia ma fa'alavelave fa'ate'ia, numera o lo'o lipotia i iunite fa'apitoa.
O le mataʻu mataʻutia e faʻafefe i le D2R KO ounu, ae e manaʻomia isi faʻamaumauga o le D2
Ina ia suʻesuʻeina pe tatau ona maua e le D2 pei o le faʻafeiloaʻi e tatau ai ona o le fefefe, o le D2R KO ma le WT sa i lalo ifo o le tali ma le fefe ma le fefefe. WT ma D2R KO mice e tutusa tali tali i itu uma o le DB ua faʻataʻitaʻiina, e faʻaalia ai o le D2R KO ni masini ei ai le tali faʻafuaseʻi o le faʻamalolo (Figure 3A). E tutusa lava ma D1R KO mice, ua tatou matauina o le D2R KO o maunu ua i ai pea le puipuiga (Ralph-Williams et al., 2002). Ina ua tofotofoina i le 7-day fear-potentially sudden scenario, o WT ma D2R KO uma na faaalia ai le matataʻu-ono oso i le tulaga tutusa i aso uma o le 3 (Figure 3B) ma le faateʻia o le gaioiga e le eseese i le va o vaega (Ata 3C). O nei faʻamaumauga o loʻo faailoa mai ai e le manaʻomia le D2R mo le aʻoaʻoina o le fefe-e ono osofaʻia.
Ata 3
O isumu D2R KO o lo'o i ai le te'i fa'amata'u. A, Tali fa'ate'ia acoustic a D2R WT (n=8, sikuea uliuli) ma isumu KO (n=8, sikuea avanoa). B, I'uga o le 7-aso fa'afefe-potentiated fa'ata'ita'iga fa'ata'ita'iga fa'atasi ma isumu D2R. O isumu uma WT (n = 8, faʻamau malo) ma KO (n = 8, faʻamau tatala) na faʻaalia le maualuga o le fefe. C, Fua o le faʻalavelave faʻafuaseʻi i le taimi o toleniga (WT, n = 8, faʻamau faʻamau; KO, n = 8, faʻamau tatala). D, WT ma D2R KO isumu (n = 11 taʻitasi) na faʻaogaina i le 3-aso faʻafefe-potentiated faʻalavelave faʻafuaseʻi. O isumu D2R KO na fa'atonuina le eticlopride (0.5 mg/kg) a'o le'i a'oa'oina ma ua le mafai ona fa'aalia le te'i fa'amata'u i su'ega. Asteriks e fa'ailoa ai p<0.01, KO fa'asaga i le WT, Fisher post-hoc. O mea taua uma o loʻo lipotia e uiga ± SEM Mo tali faʻafuaseʻi ma faʻalavelave faʻafuaseʻi, o tali o loʻo lipotia i iunite faʻapitoa. O suʻesuʻega muamua na faʻaalia ai o le puleaina o le D2-pei o le antagonists, pe faʻapitoa pe tuusaʻo i totonu o le amygdala, faʻaleagaina le fefe (Guarraci et al., 2000; Greba et al., 2001; Ponnusamy et al., 2005). Ina ia suʻesuʻeina le eseesega i le va o latou taunuʻuga ma matou, D2R KO mice na faʻatautaia le D2R-pei o le antagonist eticlopride (0.5 mg / kg; tuʻuina atu ip) aʻo leʻi aʻoaʻoina i le 3-aso faʻafefe-potentiated faʻataʻitaʻiga paradigm. Ina ua faʻataʻitaʻiina le 24 itula mulimuli ane aʻoaʻoga, na faʻaalia e le WT mice i le taʻavale le malosi o le fefe, ae o le D2R KO na tuʻuina e le eticlopride e leʻi faʻaalia le aʻoaʻoga (Ata 3D; toe fai fua ANOVA genotype × aso F1, 20 = 7.5698, p<0.05) . O nei faʻaiʻuga o loʻo fautua mai ai, i le faʻaopoopoga i le D1R, o se sui o le D2-pei o le aiga o DA faʻafeiloaʻi, ae le o le D2R, e taua mo le fefe-potentiated teteʻi.
O mafaufauga mo sina taimi puupuu e faʻavaivaia i DD ma D1R KO ounu
DA e manaʻomia i totonu o le tasi le itula pe a maeʻa toleniga e aʻoaʻo ai le fefe-faʻatupuina le teteʻi. I nei faʻataʻitaʻiga, o le taimi umi mo le fefe-potentiated startle na suʻesuʻeina 24 itula ina ua maeʻa toleniga. Na matou sauni e suʻesuʻe pe manaʻomia foi le DA mo le manatuaina mo se taimi puʻupuʻu. O manu DD ma faʻatonutonu na faia i le 2-aso faʻataʻitaʻiga lea na faʻataʻitaʻia ai le manatuaina o se taimi puʻupuʻu 10 min ina ua maeʻa toleniga (Ata 4A). I le aso faʻataʻitaʻi, na faʻateʻia ai le faʻateia ma le manatuaina o mea e puʻupuʻu. O le manatuaina o se taimi puʻupuʻu na faʻamatalaina o le faʻaopoopoina o tali i le teʻi, ae o le faʻateʻia o se faʻamoemoe e mafai ona faʻalagolago i le tali atu a le tagata i lalo o le footshock e tutoatasi mai i le faʻaaliga (McNish et al., 1997; Richardson, 2000; Risbrough et al., 2008). DD isumu na matua faʻaititia le faʻateʻia nai lo le faʻatonutonuina (Ata 4B, p <0.05; Tamaiti Aʻoga suʻega). E faʻapena foi, isumu faʻataʻitaʻia faʻaalia le malosi o le manatuaina o taimi pupuu lea na le i ai i isumu DD (Ata 4B, p <0.05, DD faʻatasi ai ma le faʻatonutonuina, T-test a Tamaiti Aʻoga). O nei faʻamatalaga o loʻo faʻailoa mai ai e manaʻomia le DA mo se taimi puʻupuʻu ma se taimi umi mo le manatuaina o le fefe-faʻatupuina le mataʻu. E le gata i lea, e manaʻomia le DA mo le faʻalagolago-faʻatatau i le fefe aʻoaʻoina, e pei ona tofotofoina e le faʻateʻia. O nei faʻamaumauga e faʻamalosia ai foi le faaiuga talu ai e manaʻomia le DA i se vaitaimi taua mo le faʻamautuina o le faʻamautu o le fefe. Ata 4 Faʻamatalaga puupuu ma le faʻalavelave faʻafuaseʻi e faʻalagolago i le DA. A, Fuafuaina o le amio faʻatusa. I le aso 1, na maua mai tali amata amata. I le aso 2, na maua e isumu uma paʻu e 30 o le teʻi-faʻateʻia ma toe tuʻu ai i le latou fale mo le 10 minute ae leʻi faʻataʻitaʻia. B, Mice faʻatonutonu (n = 10, paʻu uli) e sili atu le faʻateʻia ma faʻateʻia le fefe pe a faʻatusatusa i le DD (n = 10, tatala faʻamau). Asterisks faʻailoa p <0.05; Tamaiti Aʻoga T-Suʻega. C, WT (n = 7, uliuli faʻamau) ma D1R KO (n = 7, tatala faʻamau) isumu i faʻatasi maofaʻi faʻateʻia. Naʻo le WT e iai le faʻateʻi ile taimi e fai ai le suʻega puʻupuʻu. Asterisks faʻailoa p <0.05, KO versus WT; Tamaiti Aʻoga T-Suʻega. D, WT (n = 8, uliuli pa) o isumu e matua sili atu le faʻateʻia nai lo D2R KO (n = 8, tatala faʻamau). Laʻasaga o fefefe-faʻamalosia e tutusa i le va Wice ma D2R KO. Asterisks faʻailoa p <0.05, KO versus WT; Tamaiti Aʻoga T-Suʻega. O mea taua uma na lipotia o lona uiga ± SEMIna ia suʻesuʻe po o le a le faʻaogaina o subtypes e faʻasalalau le matafaioi a le DA i le mafaufau puupuu ma le faʻalavelave faʻafuaseʻi, D1R ma D2R KO isumu na faʻataʻitaʻiina i le faʻataʻitaʻiga tutusa e pei o DD mice. O isumu D1R KO na i ai ni tulaga maualalo o manatuaina mo se taimi puʻupuʻu nai lo WT (Ata 4C, p <0.05; Tamaiti Aʻoga T-Suʻega); ae ui i lea, e leai se eseʻesega tele i le va o tulaga o le faʻateʻia i le D1R KO ma isumu faʻatonutonu e faʻailoa mai ai o faʻatonuga-faʻalagolagoina aʻoaʻoga na atoatoa. O isumu D2R KO na maualalo le maualalo o tulaga o le faʻateʻia nai lo le WT (Ata 4D, p <0.05; Tamaiti Aʻoga suʻega), ae leai se eseesega tele i le va WT ma KO isumu tulaga o puʻupuʻu manatua.
O le Toefuataiga o le AT i le amygdala le atoatoa e lava lea e mafai ai ona manatua se taimi puupuu
O le amygdala mataʻutia e taua tele mo le mauaina o le manatuaina o le fefe (Maren, 2003, Maren ma Quirk, 2004, Sigurdsson et al., 2007). E le gata i lea, o loʻo i ai faʻamaoniga e taʻu mai ai se matafaioi taua mo le AT i le faʻafaigofieina o le amygdala galue (Rosenkranz ma Grace, 2002, Bissiere et al., 2003; Marowsky et al., 2005). O le suʻesuʻeina pe tatau ona iai le IAN i le amygdala mataʻutia mo le fefe ma le fefefe, o le DD ma le puleaina o mice na faʻapipiʻi faʻatasi ma se vete CAV2-Cre i le amygdala maʻa (Figure 5A). O lenei vemise ua toe faʻaleleia le feaveaia mai le 'initaneti o le injection i le neo neuronite i le mea e toe faʻafoʻi mai ai le gaʻo Gene (Hnasko et al., 2006). Na faailoa mai e le Immunohistochemistry o loo i ai i le amygdala le atoatoa o le CAV2-Cre-injected Dice mice (Figure 5J), ae le i ai i le taotoga ma le nucleus accumbens (Figure 5G). O le mea autu na toe faʻaleleia i se numera itiiti o neurons i vaega o le vaega o le faʻalauteleina o le faʻalauteleina o le faʻalauiloa (Ata 5D). E masani lava e itiiti ifo nai lo le 10 TH-positive i luga o le 30-μm vaega o le DD mumusu, lea e ogatusa ma nai numera o amino-projecting DA neurons na lipotia mai i tusitusiga (Ford et al., 2006; Lammel et al. , 2008; Margolis et al., 2008).
Ata 5
Faʻafouina faʻapitoa o le toe faʻafoʻiina o le faʻaogaina o le TH i tino o le DD. A, Fuafuaga faʻamaonia le tuʻuina atu o tuʻufaʻatasiga mo amygdala (BLA) laveaʻi lavelave. DD (n = 7) ma le taofiofi (n = 7) na tuiina i totonu o le BLA ma vela CAV2-Cre (0.5 uL / itmisphere). B, Fuafuaga o loʻo faʻamatalaina ai le tuʻuina atu o faʻamaumauga mo faʻataʻitaʻiga lavelave a le vasa (VTA). AAV1-Cre-GFP na faʻapipiʻiina (0.5 uL / hemisphere) i le VTA o le DD (n = 7) ma mice pulea (n = 10). Fua faʻatatau mai Paxinos ma Franklin, 2001. C-E, Faʻatusatusaga ole TH i le faʻaogaina o le kalafa (4 × magnification) e faʻaalia ai le numera o le vaomalo o le virus-injected WT control, BLA-injected DD, and VTA-injected DD. C, TH o le immunohistochemistry i le ogatotonu o le taamilosaga e faʻaalia ai le i ai o DA neurons i le VTA ma le televara pars compacta (SNpc; D, BLA-laveaʻi Dice e i ai se numera itiiti o le TH-positive neurons i le VTA. O le inset o se 40 × le faʻalauteleina o le itulagi boxed, faʻaalia TH faʻaalia i le soma ma le faagasologa. E, VTA-laveaʻiina le fanau a le DD na i ai le faʻaoga o le TH i le VTA. Manatua le leai o le TH i le SNpc (faʻaalia e le aū). F-H, Coronal section (4 × magnification) mai le WT virus-injected control, BLA-laveaʻiina, ma le VTA-laveaʻiina sourʻa DD, faʻaalia TH faʻaalia i totonu o le maota o le tino ma le tumutumu. F, WT faamaʻi pipisi i le siama-leaga o le TH i le atoaga o le taʻaloga (faʻaalia e le ufanafana) ma le telefoni. G, E leai se faʻamaoniga o le TH na maua i totonu o le vaega o mice laveaʻi laveaʻi a le DD. H, VTA-laveaʻiina mai le fanau a le DD o loʻo i ai le faʻamalamalamaga o le TH i totonu o le tumutumu, ma na o le le lava o le paʻu i totonu o le taʻavale (taʻu mai e le ufanafana). I-K, Coronal section (10 × magnification) faʻaalia TH i totonu o BLA o le virus-injected WT control, BLA-rescued, ma le VTA-laveaʻiina souris DD.
Basolateral amygdala-tuia isumu na aafia i se 3-aso fefe-potentiated faʻataʻitaʻiga paradigm. O mafaufauga pupuu ma le faʻalavelave faʻafuaseʻi na suʻesuʻeina 10 min ina ua maeʻa aʻoaʻoga ma mafaufauga umi mo le fefe-potentiated teteʻi na iloiloina 24 hr ina ua maeʻa aʻoaʻoga (Ata 6A). O le mea e mataʻina ai, naʻo le mafaufau puupuu na toe faʻafoʻisia i le basolateral amygdala-injected DD mice. Tulaga o mafaufauga pupuu e tutusa ma faʻatonuga, ae o le maualuga o le mafaufau umi (p<0.05; Suʻega t a tamaiti aʻoga) ma le faʻalavelave faʻafuaseʻi (p<0.05; suʻega t a tamaiti aʻoga) na matua maualalo ifo nai lo faʻatonuga. I le taimi o aʻoaʻoga, o le maualuga o le faʻalavelave faʻafuaseʻi na tutusa i le va o vaega (Pule: 1613 ± 333 versus BLA-laveaʻi DD: 1758 ± 260). O nei faʻamatalaga o loʻo fautua mai ai o faʻataʻitaʻiga a le DA i le amygdala basolateral, e mafua mai i le itu pito i luga o le vaega o le ventral tegmental, e lava mo le mauaina mo sina taimi puupuu o le manatua o le fefe, ae o faʻataʻitaʻiga a le DA i isi vaega o le faiʻai poʻo le limbic e ono manaʻomia mo a'oa'oga fa'alaua'itele ma fa'amautu umi o le fa'ailoga manatua o le fefe. Ata 6 Basolateral amygdala (BLA)-fa'asaoina DD isumu ua toe fa'afo'isia mafaufauga pupuu, ae o le ventral tegmental area (VTA)-lavea'i DD isumu ua toe fa'afo'i atoatoa le a'oa'oga. A, Virus-injected WT pulea (n = 7) ma BLA-laveaiina DD isumu (n = 7) na faʻatatau i le 3-aso fefe-potentiated faʻataʻitaʻiga faʻataʻitaʻiga. Agavale, Fa'ate'ia lagona e matua maualalo i isumu lavea'i BLA. Middle, Short-term memory (STM) na toe faʻafoʻisia e pulea tulaga i isumu laveaʻi BLA. Taumatau, Faʻamanatuga umi (LTM), suʻesuʻeina 24 hr ina ua maeʻa aʻoaʻoga, e le o iai i isumu laveaʻi BLA. B, I'uga mai le WT pulea (n=10) ma VTA-laveaiina DD isumu (n=7) i le 3-aso fefe-potentiated teteʻi paradigm. Agagavale, Fa'ate'ia lagona i VTA-fa'asaoina DD isumu e le'i matua ese lava mai le pulea. Middle and Right, Levels o le STM ma le LTM manatua e tutusa ma le pulea i VTA-laveaʻi isumu. Asterisk o lo'o fa'aalia ai le p<0.05, laveai fa'asaga i le pulea, Su'ega-t a Tamaiti aoga. O tau uma ua lipotia o lona uiga ± SEM
Toefuataiga o le TH i le faʻaauau o le faʻalauteleina o le eletise O laina uʻamea e lava mo le aʻoaʻoina
E lua faʻataʻotoga tele a le ATA e mafua mai i le ogatotonu o le vaeluagalemu; o le faasologa o le mesostriatal, e mafua mai i le tele-nigra pars compacta, ma le circuit mesocorticimim, e afua mai i le vaega o le faalauteleina o le fale. O poloketi faʻavaomalo e faʻatautaia ai le telefoni e iloa e taua tele mo le fefefe o le fefe, e aofia ai le amygdala (Bjorklund ma Dunnett, 2007; Lammel et al., 2008). Le suʻesuʻeina pe sili atu le faʻafouina atoatoa o le ASoc mesocorticolimbic e manaʻomia mo le mafaufau mo se taimi umi ma le tulaga faʻafuaseʻi; O le DD ma le pulea o mumua na tosoina faʻatasi ma se vevela AAV1-Cre-GFP i totonu o le faʻalapotopotoga faʻaleleia o le faʻalauiloa e faʻamalosia ai le gene gene (Figure 5B).
O le Immunohistochemistry na faʻaaogaina e iloa ai pe o le a le neurons e le AT ma o le a toe faʻaleleia le faʻaaliga TH. E le o auai le taofiofi i ni mailei DD e le laveaʻiina (Hnasko et al., 2006). Immunohistochemistry na faʻaalia mai o le toe faʻaleleia o le TH i masini o le DD i totonu o le faʻaleleia o le tino e matua faʻapitoa i le vaega faʻalauteleina o le lautele ma ona taula (Figure 5E, H, K). Sa i ai le le lava o le TH o loʻo i totonu o le taʻavale, o se taulaiga autu o DA neurons e mafua mai i le telera nigra pars compacta (Ata 5H), ae o le nucleus accumbens ma le amygdala le aoga e malosi tele TH upu (Fig 5H, K).
O gaioiga e faʻaaogaina ai le mea na faʻaaogaina e le vaega na faʻaaogaina i le 3 aso fefefe-o le mea e ono tutupu i le moli o le amygdala-injected souris (Figure 6B). O le faʻanoanoa o le mafaufau, mafaufauga mo taimi pupuu ma mafaufauga mo se taimi umi na toe faʻafoʻiina e pulea ai le maualuga o le masini o le DD masini i totonu o le tino. O le tofoina o le toe gaoioi i le taimi o le toleniga e tutusa lava i le va o vaega (Pule: 1653 ± 268 ma VTA-laveai DD: 1602 ± 198). O nei faʻamatalaga ua faʻamaonia ai o faʻamaoniga o le DA mai le faʻalauteleina o le faʻaleleia o le vaituloto e lava mo le fausiaina o mafaufauga mo taimi pupuu ma taimi uumi-e pei o le fefe ma le umi o le faʻatuatua.
Talanoaga
O nei taunuʻuga e faʻamaonia ai le manaʻomia o le ATM mo le faʻafefe-fefefe le faʻatatau e pei ona fuaina e le fefe-faʻafefe o le fefe. Na le mafai ona faʻaalia e le miti a le DD le fefe ma le fefefe seʻi vagana ua toe faʻaleleia le ATUA ina ua maeʻa le aʻoga. O masini a le DD ua faʻavaivaia mafaufauga mo taimi pupuu ma le mea na faateʻia ai. O le mea taua, o le faʻasaina o le faʻasaina e leʻi maualalo i le DA-mumusu DD, ua faʻamaonia ai e le faʻaitiitia le lagona o le sensorimotor i le leai o le AT. O suʻesuʻega muamua na faʻaalia ai o psychostimulants e faʻateleina le faʻamalosia o le ATM e mafai ona faʻaititia ai le faʻamalosiina o le pulupulu (Schwarzkopf et al., 1992, Bubser ma Koch, 1994; Ralph et al., 1999; Swerdlow et al., 2006; Doherty et al., 2007) o isi ua latou faaalia o le puipuia o vailaau o le inu o le inu o le dopamine e faaleleia atili ai le puipuia o le pulupulu (Schwarzkopf et al., 1993; Depoortere et al., 1997). E o gatasi ma nei suʻesuʻega, o loʻo i ai i le kiota o le DD se laʻititi ae faʻapupulaina le faʻateleina o le faʻasaina o pulupulu i masini e pulea. O suʻesuʻega muamua na faʻamaonia ai foi o le faʻamaina o vailaau faʻamaʻi o le ACC e mafai ona faʻaititia ai le tali o le acoustic (Davis ma Aghajanian, 1976; Schwarzkopf et al., 1993). O le mimiti DDamine-mimiti DD e le i tele se suiga tele o tali acoustic; ae ui i lea, sa i ai se faʻagasolo i tali maualalo e faʻatusatusa i taʻiala, aemaise lava i le maualuga o le faʻamalosi, faʻafeiloaʻi ma lipoti talu ai (Schwarzkopf et al., 1993).
O faʻamatalaga o loʻo tuʻuina atu i lalo o loʻo faʻamaonia manino ai e le taua tele le AT i le toe maua mai poʻo le faʻaalia o le fefe ona e le manaʻomia e le masini DD le DA i le taimi o le suʻega e faʻaalia ai le fefe na mafua ona o le tuiina o le L-Dopa i le taimi lava aʻoaʻoga. E le gata i lea, ua finau a tatou suesuega i le ATA e manaʻomia mo le faʻamalosi muamua o le gaioiga aʻo faia aʻoaʻoga, ona o le sourʻa DD o le dopamine-ua faʻaitiitia i taimi uma o toleniga. Nai lo o lea, oa matou faʻamatalaga e taʻu mai ai e tatau le faʻamaonia o le DA mo le vave faʻamautuina o le mea e manatua ai aua e leʻo faʻaalia mai e le masini a le DD ni mafaufauga lata mai, ma e na o le taimi e manatua ai L-Dopa, ae le o 1 hr aʻoaʻoga. O le mea e ono masalomia, o le tuiina o le moa DD ma L-Dopa i le maeʻa ona maeʻa le faʻaleleia o le faʻaleleia o le mafaufauga, ma mafai ai ona ulufale i se pepa umi. O faʻalavelave faʻafuaseʻi e mafua ai ona faʻalosolo le umi ile maualuga o le AT i totonu o itu o le mafaufau ona o le fefefe-o le a mafai ona maua ai le faʻamautuina o le mafaufau-mafaufau (Abercrombie et al., 1989; Kalivas ma Duffy, 1995; Doherty ma Gratton, 1997; Inglis ma Moghaddam, 1999). E ogatasi ma a tatou faʻamaumauga, o isi ua faʻaalia o le faʻaaogaina o galuega a le DA e suia ai le manatua o le fefe (Bernaerts ma Tirelli, 2003; Lalumiere et al., 2004; LaLumiere et al., 2005).
O a matou sailiga ua faailoa mai ai e tatau ona i ai ni kopi laiti o le receptor ACC e tatau ai mo le matataʻu ma le fefe. D1R KO mice e leai se mafaufauga mo taimi pupuu ma taimi uumi mo le fefe-fefefe, e taʻu mai ai le taua tele mo lenei subceptu faʻasalalauga i le faʻasalalauina o aʻafiaga a le AT i le faʻatuatuaina o le fefe. O le mea e mataʻina ai, o le fefe i le faʻalagolago i le faʻalagolago i le faʻavae e aofia ai i le D1R KO nai. O nei faʻamaumauga e faʻasoa ai isi suʻesuʻega e faʻaalia ai o le D1R-e pei o tagata faʻataʻitaʻitūina o loʻo faʻaauau le fefefe i le aʻoga e aunoa ma le aʻafia ai o le mea na faateʻia ai, ma faʻaalia ai o le togafitiga o le falemaʻi i na suʻega na patino i le D1R (Lamont ma Kokkinidis, 1998, Guarraci et al., 1999) . O nei faʻamaumauga e o gatasi ma suʻesuʻega e faʻaalia ai se taua tele mo le D1R i isi faʻataʻitaʻiga o aʻoaʻoga faʻavae (Smith ma al., 1998; Eyny ma Horvitz, 2003).
O le D2R KO e iai le fefe ma le fefe, ae leai se mea na faateʻia ai. Greba et al. (2001) ua faʻaalia o le faʻaaogaina o le faʻamalosi o le D2R na mafua ai le faʻaletonu o le tulaga faʻafuaseʻi ma le fefe ma le fefefe-aunoa ma le aʻafia ai o le amataga poʻo le tali atu i le vavae. Faʻatoagaina o le D2R e oʻo atu ai i le faʻavaeina o le vaʻaia umi i totonu o le BLA, lea e foliga mai o le a taua tele mo le manatuaina o le le mautonu (Bissiere et al., 2003). O a matou faʻamaumauga o loʻo faʻaalia ai e le manaʻomia le D2R mo le fefe i le fefe ma le fefefe ae faʻapitoa o lenei subtype o le receptor DA e taua tele mo le faʻalavelave faʻafuaseʻi o le faʻatuatua. O le faʻaaogaina o le D2R KO ni masini faʻaletausaga ma le D2-pei o le eticlopride muamua ae lei faia le aʻoga e taofia ai le fefe-ono le mautonu; O le mea lea, e ono mafai ona maua e nisi faʻamaumauga e pei o le D2R, lea e faʻasaina foi e le eticlopride, i le fefefe ma le fefefe (Sigala et al., 1997, Bernaerts ma Tylli, 2003; Laviolette et al., 2005; Swant and Wagner , 2006). O le mea lea, o le faʻaleagaina o aʻoaʻoga faʻalagolago-faalagolago e mafua mai i le D2-e pei o teteʻe i suʻesuʻega talu ai e ono aʻafia i nei vailaau faʻasaina o isi tagata o le aiga D2R.
O le toe faʻafoʻisiaina o le tino mai TH ma le vaega o le faʻalauteleina o le faʻalapotopotoga na taʻitaʻia ai le toe faʻaleleia o aʻoaʻoga i le vasega o le DD. O le Immunohistochemistry o loo faailoa mai ai na toe faafoisia mai le TH i le taua o le limbic nuclei e pei o le tumutumu ma le amygdala, ae le o le tele o le fale. E le gata i lea, sa i ai ni nai uʻamea lelei mo TH i le telega nigra pars compacta. O nei faʻamaumauga o loʻo faailoa mai ai le ATA mai i le faʻalauteleina o vaega o mea e faʻataunuʻu ai le taua e taua mo le faʻafefeteina-ma le faʻafefe-faʻafefe fefe.
O tamaʻitaʻi ma le toe faʻaleleiaina o le ATA i le amygdala le mafaamatalaina na faʻaalia se taimi puupuu, ae le o se mafaufauga umi poʻo se mea na faateʻia ai. O suʻesuʻega muamua na faʻaalia ai le faʻamaonia e le ATA o galuega amygdala e ala i suiga i le GABAergic tone inhibitory leo ma o lenei aafiaga e vaʻaia e le D1R poʻo le D2R (Bissiere et al., 2003, Kroner et al., 2005, Marowsky et al., 2005). O faʻamatalaga o loʻo faʻaalia iinei e faʻaalia ai le taua i le amygdala le aoga mo le mauaina o le mafaufau mo sina taimi puupuu mo le fefe, ma e le lava mo le tumau tumau o le mafaufau. O le Toefuataiga o mafaufauga mo taimi pupuu e faʻatautaia e se numera laʻititi o le amygdala leʻo-faʻapipiʻi DA neurons e mafua mai i le faʻalauteleina o le faʻalapotopotoga. O le tele o le faʻalauteleina o le toe faʻaleleia o TH i totonu o le faʻaleleia o le tino-laveaʻiina o le mailei a le DD na mafua ai ona manatua le taimi puupuu ma le umi o mafaufauga; o le mea lea, o le toe faʻaleleia o TH i isi mesocorticolimbic circuits atonu e manaʻomia le faʻamautuina o se taimi umi mo le fefe ma le fefe. O suʻesuʻega muamua na fautua mai ai o le autu o le faʻamaʻi ma le muamua o le cortex e mafai foi ona avea ma taulaiga taua o le DA i taimi o le fefefe (Kalivas ma Duffy, 1995; Murphy et al., 2000, Pezze et al., 2003; LaLumiere et al., 2005; Laviolette et al., 2005, Floresco ma Tse, 2007). O le mea lea, e ono mafai ona faʻamaonia le faʻamaonia o le DN i totonu o le ogatotonu poʻo le pito i luma o le cortex e manaʻomia mo le fausiaina o se mafaufauga umi.
I le aotelega, oa matou suʻesuʻega na faʻaaogaina ai se faʻataʻotoga o faʻataʻitaʻiga o le kiofiti, vailaʻau faʻapitoa, ma le laveaʻi faʻapitoa o le laveaʻiga o galuega tauave e faʻamaonia ai le manaomia o le ATM mo le fefefe, o le fefe, ma le fefefe. O nei suʻesuʻega o loʻo faamamafaina ai se matafaioi taua mo lenei neurotransmitter i tua atu o le taulimaina o taui. E le gata i lea, oa tatou suʻesuʻega o loʻo faʻaalia ai se manaʻomia mo le ATA o loʻo galue i luga o le tele o le faʻaleleia o le atunuʻu i le tele o itu o le faiʻai ona o le fefe ma le fefe. O suʻesuʻega talu ai nei ua faaalia ai o le tele o le faʻaleleia o le eletise DA neuronoa e eseese tele i totonu oa latou meaola faʻasolosolo ma mea faʻapitoa e tusa ai ma le tulaga faʻatulagaina (Ford et al., 2006, Margolis et al., 2006, Bjorklund ma Dunnett, 2007; Lammel et al., 2008; Margolis et al., 2008). O faʻataʻitaʻiga na matou faia na mafua ai ona faʻafouina le kene G i le DA neurons o loʻo faʻapipiʻi atu i le amygdala maʻaleʻale e faʻaalia ai o latou o se vaega laʻitiiti, filifilia o le vaega o le televise o le faʻalauiloa, nai lo faʻatapulaʻaina o DA neurons e agai atu i isi vaega o faiʻai. O a matou faʻamaumauga, faʻatasi ai ma suʻesuʻega e faʻaalia ai le faʻaʻeseʻese o le faitau aofaʻi o le neoron, faʻamafaʻatia le manaʻomia ona malamalama i le matafaioi o nei vaega taʻitasi AT taʻavale. O le faʻalauteleina o le malamalama i le tele o amioga ma le faʻatinoga a le DA e aofia ai aʻoaʻoga faʻafefe e mafai ona oʻo atu ai i se malamalamaga sili atu i le tele o faʻalavelave faʻafefe, e pei o le faʻamaʻi o le faʻamaʻaloga, faʻalavelave le mautonu, ma le faʻalavelave faʻalavelave popole.
tautinoga
O lenei suesuega na lagolagoina i se vaega e le Auaunaga Lautele a le Malo, National Research Service Award, T32 GM07270, mai le National Institute of General Medical Sciences ma NIH National Institute of General Medical Sciences 'Grant 4 R25 GM 058501-05. Matou te faafetai ia Ilene Bernstein, Lisa Beutler, Charles Chavkin, ma Larry Zweifel mo ni tali fesoasoani i tusitusiga, Albert Quintana mo se fesoasoani i le talafaasolopito, ma le Valerie Wall mo le tausiga o le fale. Matou te faafetai foi ia Dr. Miguel Chillon (Vector Production Unit o CBATEG i Universitat Autonoma o Barcelona) mo le CAV2 ma Matthew During mo le AAV1 virus.
mau faasino
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