O le pepelo (orexin) faʻamalosia le taui e ala i le faʻafoʻisia o aʻafiaga e le faʻaleagaina o lona faletua i luga o le faʻalapotopotoga lautele (2014)

Faʻaalia Natl Acad Sci US A. 2014 Apr 22; 111 (16): E1648-E1655.

Lomia i luga o le initaneti 2014 Mar 24. Tui:  10.1073 / pnas.1315542111

PMCID: PMC4000785

Neuroscience

Tagai "Matafaioi faʻafeagai o le taliaina o le dynorphin ma le hypocretin i luga o le taui ma le faʻamalosi”I le tusi 111 i le itulau 5765.

Tagai "PNAS Plus Faʻamatalaga Taua”I le tusi 111 i le itulau 5771.

O lenei tusiga ua taua e isi tusiga i le PMC.

Alu i le:

Taua

O le pepelo (orexin) ma le dynorphin o ni neuromodulators e taua tele i le faatonutonuina o aʻafiaga ma le faaosofiaga. O Orexin e taua tele mo taui ma e aʻafia i le sailia o fualaau faasaina, ae o le dynorphin e faʻasaʻoina lagona le lelei ma o loʻo aʻafia i tulaga faʻavaivai. Mafaufau i nei aafiaga tetee, lipoti e faapea o peptides uma o loo faailoaina i totonu o laina e tasi ma o le autu e leai se aoga. O lenei, tatou te faʻaalia ai o le orexin ma le dynorphin o loʻo faʻamatalaina i totonu o le synaptic vesicles ma o lenei faʻaleaogaina o loʻo i ai se aafiaga loloto i le taui, faʻatau fualaau faʻamaʻi, ma amioga e le faʻaosofia. O le mea moni o le orexin e faʻalavelave ai faʻafitauli o le dynorphin e faʻavaivai-faʻapena e suia ai le auala tatou te vaʻavaʻai ai i le matafaioi o le orexin i le faiʻai.

uputatala: vaisu-opioid talileleia, lagona, neurotransmission, popolega

lē faʻatino

O le pepelo (orexin) ma le dynorphin e neuropeptides ma ni mea tetee i luga o amioga faaosofia. O le Orexin o loʻo aʻafia i setete o le fagua ma le taui, ao le dynorphin o loʻo aʻafia i tulaga faʻavaivai. Matou te faailoa atu, e ui lava i a latou faiga tetee, o nei peptides o loʻo afifiina i le synaptic vesicles i totonu o le vavalo. O le faʻaleagaina o le galuega o le orexin e faʻafefeteina ai le lelei o aafiaga o le hypothalamic (LH), e faʻaitiitia ai le faʻamalosi o le cocaine, ma faʻaititia ai le pulea e le cocaine. Faʻalavelave faʻaleagaina o le dynorphin function e faʻaaogaina nei suiga suiga. Matou te faaali atu foi o le orexin ma le dynorphin o loo tetee atu i gaoioiga i luga o le gasegase o le tino (VTA) dopamine neurons, o se faailoga lauiloa o neurons o loo aofia ai, ma o le intagonism intra-VTA orexin e faaitiitia ai le puleaina o le cocaine ma le LH self-stimulation lea e fesuiaʻi e le dynorphin tetee. O a matou sailiga e iloa ai se faiga faʻapitoa tulaga masani lea e mafai ai e le orexin ona faʻaaogaina le maualuga o le maualuga o le maualuga o le maualuga o le faʻaaogaina o le faʻaaogaina o le telefoni ma faʻaalia ai i se auala faʻatagaina e faafaigofie ai le taui.

Orexin faalauiloa le alofa (1) ma ua aafia i le tauia o mea taumafa (2, 3), amioga tau feusuaiga (4), ma fualaau oona faasaunoa (5, 6). E gaosia i totonu o le mafaufau (7), ma galue i le aʻaxin 1 receptor (OX1R) ma OX2R (lea e lauiloa foi o le Hcrt-R1 ma le Hcrt-R2), o loʻo faʻamatalaina i le tele o vaega o faiʻai, e aofia ai le faʻalauteleina o le faʻaleleia o le va o le VTA (midbrain)8). Dynorphin, i le eseesega, o loʻo faʻaalia manino, faʻamalosia amioga faʻaletonu-pei o amioga, ma o loʻo i ai se matafaioi autu i le faʻatalanoaina o faʻalavelave faʻaleagaga o le atuatuvale (9, 10). Faʻatoagaina o le kappa-opioid receptor (KORs), o le faʻaleleia ole gaioiga ole gaioiga (11), e mafai ona faʻaitiitia ai le tauia o fualaau o le sauaina (12, 13) e ala i gaioiga o loʻo faʻasalalau, a itiiti mai i se vaega, i totonu o le ogatotonu o le digamine dopamine (DA)14, 15). E ui lava i foliga foliga teteʻe i luga o le faaosofiaga, ae o loʻo i ai le faʻamaoniga e ono mafai e nei peptides ona galulue faʻatasi; mo se faʻataʻitaʻiga, o le orexin ma le dynorphin ua faʻamalolo i le taimi o le eletise eletise o le hypothalamus (16). E pei o le DA neurons, orexin ma le dynorphin neuronoa latou te faʻateleina a latou gaioiga i le tali atu i le faaosofia o fua ninii e pei o taui ma le atuatuvale (17). O aʻafiaga aoga o lenei mamanu o le faʻasolosolo o le neuropeptide i luga o faiga o taui o le faiʻai, ma, i le itu, i luga o amioga faaosofia, e le malamalama lelei aua e le masani ona suʻesuʻeina faʻasamoa ia orexin ma dynorphin. Faʻaalia o latou aʻafiaga i amioga ma le tino o le tino pe a suʻesuʻeina na o ia, e mafai ona manatu e faapea, o le puleʻaga i aʻafiaga o le peptide i luga o le isi, e mafai ona mafua ai le tele o mea faʻapitoa faʻapitoa i le faʻamanuiaga tauia. Mo se faʻataʻitaʻiga, o le aloaʻia o le silasila o le orexin e mafai ona faʻaleleia ai le faʻamanuiaina o taui ma le sailia o le taui, ae o le faʻasinomaga maualuga o le faʻailogaina e mafai ona mafua ai le faʻaitiitia o le tauleleia ma le faʻaalia. Talu ai o nei setete e taua tele i faʻamaʻi o le mafaufau e pei o vaisu ma le atuatuvale, lea e le lelei ai le faʻaaogaina o taui, matou te saili e iloilo pe faʻapefea ona avea nei peptides, ma na o le tuufaatasiga, e aʻafia ai amioga faʻatinoina ma le VTA DA e faʻatautaia ai latou. I le faia o lenei mea, matou te faaaogaina EM e faʻamaonia ai le faʻaaogaina o le peptide i le tulaga o le microstructural, faʻapea foʻi ma metotia faʻavasegaina e iloilo ai le lagona o le vaʻaia o taui o le faiʻai, manaʻaiga o le manaʻoga, ma le tagofia o fualaau, pe a uma le togafitiga o le orexin-dynorphin. E le gata i lea, na matou faʻaaogaina le fomai e iloa ai pe faapefea ona maua pe naʻo le faatasi mai o le uila ma le dynorphin, pe na o le faʻatasi ai ma tagata faʻafefete i a latou faʻaleleia, e aafia ai le faʻalavelave o VTA DA neurons.

i'uga

O Orexin ma Dynorphin O ni Laufanua.

Matou te faʻamaonia le faʻaalia o le orexin ma le dynorphin i totonu o le uʻamea o le mouse lateral, perifornical, ma hyorshaedial hypothalamus e faʻaaoga ai le microscopy fluorescence (18) (Mati. 1A). O le i ai o neurons e faʻaalia ai le tele o faʻasalalauga ua faʻamatalaina i isi gaioiga o le faiʻai ma e mafai ona fai ma sui o le faʻaogaina o le faʻaogaina o auala e faʻaaogaina ai le faʻaaogaina o neurotransmitters e faʻaalia i fua eseese (19). I le faaaogaina o EM, ua matou maua, ae ui i lea, o le orexin ma le dynorphin e nonofo i totonu o le synaptic vesicles. O le tele o taimi o le siakiina na matauina i faiga e le o le manava, varicose axonal, lea na maua ai i totonu poo le latalata ane o vesicles le afunolabeling. I totonu o tino i totonu o le tino, o le igoa taua e fesootaʻi ma le Golgi complex, ae leai se mea na maua i tafatafa o le meaola (Mati. 1 B ma C). O Dendrite o loʻo iai foʻi le faʻamatalaga tau vaʻalele mo peptide uma, faʻamaonia ai le mafai ona tuʻuina atu i luga o nei pepa. O se numera itiiti o faʻamatalaga microstructural na maua ai faʻamaumauga o axon ma le lainaina o pepa mo peptides o loʻo i totonu o le tele (~100 nm) o loʻo i fafo atu o le faʻasalaga o le asymmetrical synapses (Mati. 1 B ma C), tuʻuina atu le lagolago mo le faʻamautinoaga o galuega a orexin ma dynorphin o ni tagata lautele ma, i lalo o tulaga masani, e faʻasaʻo faʻatasi faʻatasi nai lo eseesega o se galuega a le telefoni feaveaʻi.

Fig. 1. 

O Orexin ma dynorphin o ni faʻaaliga i luga o neurons o le hypothalamus. (A, Lelei Agavale) O le photomicrograph o le Bright-field o loʻo faʻaalia ai le vaega ole hypothalamus na suesueina mo le orexin (red) ma le dynorphin (green) immunoreactivity. (A, Far Right) Faʻatasia se ata lua-laina ...

Taumafa o le Tauiʻeseʻeseʻesega o aʻafiaga o Orexin Plockade Ua Liliu ese e Dynorphin Blockade.

O le suʻesuʻeina o le taua o lenei tulaga tulaga ese o le faʻaliliuga o le transmitter, na matou suʻesuʻeina ai pe o faʻalavelave i le silasila o le orexin ma le dynorphin e aʻafia ai amioga faʻalavelave e atagia ai le faʻaosofia masani ma le faʻamalosi. I le C57BL / 6 mice na aʻoaʻoina e faʻatino le faʻamalosia o le tagata lava ia (ICSS) faʻamalosia ma le faʻamalosia o le hypothalamic (LH)20), poloka o OX1Rs e le N- (2-methyl-6-benzoxazolyl) -N "-1,5-naphthyridin-4-yl urea (SB334867) i le taimi o le malamalama ua mafua ai le faateleina o le faʻatuputeleina o fua faʻatatau i fuainumera o totogi (Mati. 2A; Auala e tasi le auala faʻaaoga ANOVA mo le Faia: F3,12 = 4.44, P <0.02). Faʻateleina i ICSS faitotoʻa atagia faʻaititia-faʻaosoina faʻaititia i le tauia aʻafiaga o le faʻaosofia, o se faʻanoanoaga-pei o se faʻailoga o le faʻaititia o lagona faʻaititia i taui (20). O lenei aʻafiaga e le mafua mai i le faʻasalaga poʻo isi faʻaletonu amio le talafeagai, aua o le tali a le ICSS na le afaina (Mati. 2B; Auala e tasi le auala faʻaaoga ANOVA mo le Faia: F3,24 = 0.33, P > 0.80).

Fig. 2. 

O le faʻaauau o le faʻaaogaina o le faʻalavelave faʻalavelave e faʻaaogaina e le dynorphin poloka. (A) Pupuni o le silasila o le orexin i OX1R e le SB334867 (0-30 mg / kg, ip) e siitia ai laasaga o taui ile suega a le ICSS, e faʻaalia ai le tau maualalo. O lenei aafiaga ...

O le maualuga i le pito i luga o totogi na mafua mai i le SB334867 na puipuia mai i le faia o se faʻataʻitaʻiga ma le--binaltorphimine (poʻo leBNI) [auala e lua faʻaaoga ANOVA mo Drug (i le va o matāʻupu autu) × Dose SB (i totonu o matāʻupu mataupu) fegalegaleaiga: F3,24 = 3.98, P <0.01], lea e maua ai le umi-poloka poloka o gaoioiga dynorphin i KORs (10). O nei faʻamatalaga e faʻamaonia ai o le leiloa o le faʻaaliga o le uila e faʻaalia ai le faʻaaogaina o aafiaga e le faʻaleagaina o le dynorphin. Faʻafoega o le poʻo le BBNI na o ia e leʻi faʻaitiitia ai le faʻamaonia o le tau. E ui o lenei aʻafiaga e mafai ona fesoʻotai i vailaʻau faʻapitoa o vailaʻau mo togafitiga a le ASBN ma nisi faʻataʻitaʻiga KOR faʻataʻitaʻiga (10), atonu foi e taʻu mai ai o loʻo i ai le toe tuʻuina atu i faiga e faʻafaigofie ai le gaioiga o taui o le faiʻai pe o le faʻateleina o le leo o le orexin (leai se faʻatagaina e le pulefaʻatonu) e le lava e avatu ai se faailo o le taui mai le mea e faʻaosofia ai i luga o le vaʻalele. O nei sailiga e ono foliga mai e le ogatusa ma le galuega a isi oe na suʻe le SB334867 i le paepae ICSS i le taimi o le pogisa (21). Ae ui i lea, o loʻo i ai le tele o faʻamaoniga o le faʻaitiitia i le gaioiga o le orexin e mafai ona i ai ni taunuuga e faʻalagolago i le tofotofoina o manu i le taimi o lo latou malamalama po o le lanu. Mo se faʻataʻitaʻiga, o mea taumafa ma suavai e taofi ai a latou taui faʻamalieina i le uʻamea KO oumu pe a faia suʻega i le taimi o le pogisa ae le o le taimi o le malamalama (22), le taimi na matou faia uma a matou suʻega o amioga.

I le sailia o aʻafiaga o le SB334867 poʻo le Pule a le ISI i le ICSS, o loʻo tuʻuina atu i le ICSS se kulupu tuʻufaʻatasia o ni masini faʻamalosia ma le Vista guide cannulae. Microinfusion o SB334867 i totonu o le VTA na mafua ai ona faʻapupulaina le maualuga o faʻamaufaʻailoga, e faʻaalia ai le faʻaitiitia o le tauia o taui. E ui o le intra-VTA poʻo le BII naʻo le leai o se aafiaga i le faʻailoga o le ICSS, o loʻo punitia ai le maualuga o le maualuga o le maualuga o le SB334867 infusion (Mati. 2C; Auala e tasi ona toe faʻaaogaina ANOVA mo Drug: F3,9 = 10.98, P <0.01). E ui lava o faʻatonuga o vailaʻau faʻasolitulafono na masani ona maua ai ni faʻaititia talafeagai i le aofaʻi o tali atu pe a faʻatusatusa i tui o fualaʻau faʻasaina, o nei aʻafiaga e leʻi taunuʻu i fuainumera taua (Mati. 2D; Auala e tasi ona toe faʻaaogaina ANOVA mo Drug: F3,9 = 1.03, P = 0.112).

Faʻaleagaina le faʻatonutonuina e le Orexin ma le Dynorphin Transmission.

O le le mautonu o loʻo faʻaalia ai le le lava o le faʻamaloloina o amioga e sailia ai le taui, ma maualuga maualuga o le le gasegase o se tulaga taatele o le tele o faʻamaʻi o le mafaufau (23). O fualaau o le faasaunoa, e aofia ai le cocaine, e mafai foi ona faaosofia ai le faateleina o le le mautonu, lea e manatu e ave le atinaʻeina o mea ua fai ma vaisu (24). O le manatu autu o le matafaioi a le pulelaina ma le sui o le puleaina o le mafaufau i le tauia o le LH i le suega o le ICSS, matou te manatu o fegalegaleaiga i le va o nei neuropeptides e lua e mafai ona aafia ai le impulsivity ma le faaletonu o le cocaine i lenei amioga. E mafai ona faʻatusatusa le iniseti i le togiaso e ala i le fuaina o tali vave mai i le 5-choice serial response time time task (5-CSRTT) (25), o se meaola manu e tutusa ma le faʻaauau pea o le suʻega o faʻatinoga na faʻaaoga e suʻesuʻe ai tagata. O le tali muamua i lenei suʻega e foliga mai e maualalo i tulaga masani ma ua faʻateleina e fualaau faʻasaina e siitia ai le faʻaliliuina o le AT (26). Na matou faʻaaogaina le 5-CSRTT e suʻe ai le saofaga o le orexin-dynorphin i le tuusao ma le cocaine faʻasolosolo amio. Aʻo faʻafoe na o ia, SB334867 faʻaitiitia le numera maualalo ole tali vave mai (Mati. 3A; F3,21 = 4.89, P <0.01). O nei faʻaititia na tupu i le leai o ni aʻafiaga ile tali saʻo (F3,21 = 1.45, P = 0.25), faʻasologa o le talatalaina o pellet (F3,21 = 0.91, P = 0.44), poʻo le numera o faʻamalositiga faʻamasinoga na faʻamaʻaʻaina (F3,21 = 1.46, P = 0.25), e faʻaalia ai e le o mafua mai i le mataʻituina o le mataʻituina poʻo le mafai gafatia. Faʻafoeina poʻo le NEI, e ui i lea, na faʻaaogaina le aafiaga o le SB334867 i le vave tali mai (Mati. 3B; F3,18 = 0.45, P = 0.71), ma fai mai o le faʻaaogaina o le dynorphin e taua tele i le faʻasalalauina o nei aafiaga e le afaina ai. Tuʻua na o ia pe faʻatasi foi ma le SB334867, poʻo le BIB e leai ni aʻafiaga i fua o tali sao (F3,18 = 0.66, P > 0.58), latency (F3,18 = 3.09, P > 0.06), poʻo le numera o faʻamalosiʻau faʻataʻitaʻiga ua maeʻa (F3,18 = 2.38, P > 0.10). Ole togafiti faʻatasi ma le SB334867 na taofia ai foʻi le faʻalua ona faʻateleina le vave tali atu na faʻaosoina e cocaine (Mati. 3C; F6,24 = 5.84, P <0.01). O nei faʻamaumauga tuʻuina mai faʻamaoniga o orexin neurotransmission mafai ona faʻatonutonu amioga le lelei i lalo uma o laina faʻavae ma cocaine-faʻaosofia tulaga i se dynorphin-maʻaleʻale faiga.

Fig. 3. 

O amio le pulea e faatonutonuina ile paleni ole orexin ma le dynorphin. (A) SB334867 o loʻo faʻatagaina tali vave i totonu o le 5-CSRTT kenele o le vaʻavaʻavaʻavale afi. Fua o le saʻo, le gaoia e toe aumai le pellet meaai, ma numera o faʻamalologa na le faia ...

Dynorphin Mediates Reduction Cocaine Self-Administration i OX1R-Null Mice.

O le agavaʻa i le tagofia o mea ua fai ma vaisu ua faʻapupulaina i tagata taʻitoʻatasi, ma o le faʻaleleia o le cocaine i le le mautonu o le manatu e fesoasoani i le faʻaalia o mea ua fai ma vaisu (23, 27). E le gata i lea, o le feaveaʻiga o le eletise ma le dynorphin ua tutoʻatasi i le faʻatonutonuina o aafiaga tauia o le cocaine ma isi vailaʻau faʻaleagaina (28-32). Matou te maitauina o fegalegaleaiga i le va o le orexin ma le dynorphin e mafai ona faʻatautaia lelei le tagofia o fualaau. O le suʻesuʻeina o lenei tulaga, na matou suʻesuʻeina ai le pule o le cocaine-self i le genetically modified sourys missing OX1Rs (OX1R- / -). O masini o lenei kenera e faʻaalia ai le sili atu o le puleaina o le cocaine i le tele o atopaʻu (0.1-1 mg / kg i le faʻafefete) ae faʻaalia ai le taliina e aunoa ma se tali mo taui o mea taumafa i lalo o le taimi o faʻamalosiaga e tasi (33), ma fai mai o le faʻaitiitia o le faʻamaʻiina o le koko e leʻo le lua i le le lava o faʻatinoga o amioga. E le gata i lea, OX1R- / - mice faʻaali tino masani o le siakiina o le cocaine i le taimi e tusa ma le tolu taimi muamua o le cocaine e faʻafeiloaʻi ae ia vave ona faʻaalia le faaitiitia i le '33). Matou te faʻamaonia lenei faʻataʻitaʻiga i se fualaau o le 0.3 mg / kg i le faʻasalaga, e faʻaalia ai o le faailoga e ala i le OX1E taua tele le Rs i le faʻatuina ma le tausisia o le amio pulea o le cocaine [Mati. 4; auala e lua auala e faʻaaoga ai ANOVA, Genotype (i le va o matāʻupu mataupu) × Togafitiga o Vailaʻau (i totonu o matātā mataupu): F1,12 = 12.91, P <0.01]. E pei lava o le faʻataʻitaʻiga ma norBNI toe faʻaleleia ICSS masani ma amioga le faʻataʻitaʻi i isumu na tuʻuina atu ia SB334867, na faʻapea foi ona toe faʻafouina le pulea e ia lava o cocaine i OX1R- / - mice, saunia o se faʻataʻitaʻiga tulaga ese lea e laveaʻiina ai le faʻafitauli o amioga e maua mai i le faʻavaeina o le kenera i le galuega a se tasi o le neurotransmitter systems. O nei suʻesuʻega ua fautuaina ai, i le OX1R- / - mice, o mea e le faʻatagaina a le dynorphin o loʻo faʻamaonia ai meatotino tauia o cocaine, ma faʻaitiitia ai le pulea lelei o le fualaau. E malie, i le OX1R+ / + (pulea) mice, e leʻi faʻafuaseʻi ona faʻaitiitia le puleaina o le cocaine. O se tasi faʻamatalaga talafeagai mo lenei aafiaga, o le dynorphin na faʻatuina mai e nonorexin neurons, e pei o le "tuusao" faʻasalaga faʻamalosi vavalalata, o loʻo i ai faʻafeagai faʻafeagai i le meaʻai o kokeni ma e mafai ona fesoasoani moni i le tauia o cocaine. O le i ai o le lua o tagata o KOR e faʻafeagai ma tiute i le cocaine taui o le a faʻamatalaina ai foi pe aisea e le faʻaaogaina ai e le ASI se vaega o le faaletonu i amio o le cocaine e maua i le OX1R LE MEA. I le isi itu, o le faʻailoga a le KOR e faʻaitiitia ai le faʻalavelave poʻo le faʻamalosia o aʻafiaga o le faʻamaʻiina o cocaine (34), lea e saofagā ai i fualaau faʻatau fualaau (17). E tusa lava po o le a, o nei faʻamatalaga e taʻu mai ai o le aʻafiaga e pei o le dynorphin e manumalo i le leai o se faailoilo o le orexin, o le faʻaitiitia o aʻafiaga i le tauia o cocaine, ae o aʻafiaga o le orexin e faʻamalosia ai le tauia o cocaine, faʻateleina le umi i le leai o synorphin saini.

Fig. 4. 

Faaitiitia le puleaina o le cocaine i OX1R O mice e toe faʻaleleia e KOR poloka. Faʻaleagaina o le faailoga o le orexin i OX1R e ala i le aveeseina o le kenefiti lenei e faʻaititia ai le pulea e le tagata lava ia o cocaine (0.3 mg / kg i le faʻasoga). O lenei faaletonu o se vaega ...

O Orexin ma Dynorphin e mafai ona faʻaaogaina faʻafitauli paleni e aʻafia ai le le mafai ona faʻaaogaina VTA DA Neurons.

O fausaga faʻamalosi e maua ai faʻamatalaga mai le vavalo o le hypothalamic orexin ma le dynorphin e mafai ona faʻaalia i peptide uma, ma mafua ai ona aʻafia o latou aʻafiaga i luga o le faʻavaveina o le tino (35, 36). O le tele o aafiaga o le tasi peptide e sili atu nai lo isi o le isi mea e ono faalagolago i luga o le tele o mea, e aofia ai le tele o meaola o peptide taitasi, umi o loʻo i totonu o le avanoa faaopoopo, ma le faʻamalamalamaina o faʻamatalaga i fuainumera eseese o fuainumera faʻasolosolo, faʻapea foi fegalegaleaiga i le va o o le namu ma o latou masini faʻafaʻailoga intracellular i sisi postsynaptic. O le le maua o le malosi o le impulsivity ma le cocaine, e le itiiti ifo i se vaega, e DA neurons i le VTA (26), o se lauiloa iloga o vailaʻau o le hypothalamic orexin (37). E le gata i lea, o le fusi o le orexin i le VTA e faʻaleleia le sailia o fualaau (6). Ina ia iloilo le saofaga o fesoʻotaʻiga o peptide taʻitasi i luga o le gaioiga o vailaʻau VTA, matou te faia ni faamaumauga eletise mai i le DN i fasi kesi i le C57BL / 6 o le faila i luga o le talone e faʻaalia i le orexin ma le dynorphin faʻapitoa pe faʻatasi. E pei ona faʻamoemoeina, pe a faʻaaogaina ese, o le orexin o se faʻasesega masani, ae o le dynorphin na maua na o aafiaga faʻasaina (Mati. 5 A ma B; F2,50 = 18.95, P ≤ 0.01). I le faitau aofaʻi o DA neurons na tusia, o le toʻatele na tali atu i le faʻatonuina o faʻamatalaga o peptide uma, e ui lava o se laʻititi laʻititi na tali atu i le naʻo le orexin poʻo le dynorphin (Mati. 5B). O le mea e maofa ai, ina ua faʻaaogaina uma peptide i le lua (respondent)n = 10), e leai se aʻafiaga i luga o le fua faʻatau (Mati. 5A), fautua mai o le faʻafeagai o aʻafiaga o peptide taʻitasi i le faʻatupuina o faʻamaoniga lelei le faʻaleaogaina e le tasi o le tasi i luga o le faʻamaoniga o le corelease. Fa o le 10 neo na faʻaalia le taofiofia e dynorphin e ui lava i le i ai o le orexin, ae o le tasi sela na sili ona fiafia (> 1.5-lafu suiga) e le orexin e ui lava i le i ai o le dynorphin (Mati. 5 A ma C). I le aotelega, e ui lava o tele sela na tali atu i le uumi nai lo le dynorphin, o na sene na tali atu i peptide uma e leai ni suiga i le lafoaia o le fuainumera pe a mulimulitaia le oxxin ma le dynorphin, ma fai mai o le tetee tetee o peptide taitasi na faapaleniina i totonu o seti o VTA DA neurons suesue.

Fig. 5. 

Orexin ma le dynorphin faʻaaoga paleni faʻafeagai ma aʻafiaga VTA DA neurons. (A, Agavale) Coapplied orexin ma le dynorphin iuga e leai se suiga i luga i le fua o le osofaʻiga o VTA DA neurons (n = 10). Na faʻaaogaina taʻitasi, o le dynorphin na faʻamaonia ma o le orexin na faʻafiafiaina. ...

Ina ia faʻateleina atili le gafatia o le orexin-dynorphin i totonu o VTA DA neurons e maaleale i le orexin ma le dynorphin, sa matou taumafai, i se isi itu, ia faʻateleina le aʻafiaga o le dynorphin-bath-applied e ala i togafitiga ma le SB334867 (Fig. S2A; F5,25 = 2.13, P <0.01) pe faʻalauteleina le faʻaosofia o aʻafiaga o le taʻele-faʻaaogaina orexin e togafitiga ma norBNI (Fig. S2B; F3,27 = 5.48, P <0.01). I faʻataʻitaʻiga uma e lua, OX1R ma KOR poloka na le manuia le maua o nei aafiaga, ua fautuaina ai e le o aafia SB334867 ma le BBNI i aʻafiaga e ala i ni faʻamatalaga le saʻo. O le mea e sili atu ona taua, o nei faʻamatalaga e taʻu mai ai e le lava le leo o peptide in vitro taitasi e ono aʻafia ai e ala i le faʻaaogaina o tagata laiti-molecule e pei o SB334867 ma le NEI. O lenei sailiga e ogatasi ma galuega na muamua atu e faailoa ai o le exocytosis o vailaau lapoa tetele, peptide e masani lava ona tupu na o laina eletise maualuga e le masani ona i ai i sauniuniga paʻu (38).

Ina ia faʻamaonia e le faʻapea foi e le avea le ASI e faʻamalosia amioga e ala i "gaoioiga e le o faʻamoemoeina" i le OX1Rs, na matou suesueina mulimuli ane aafiaga o lenei tagata tetee i OX1R faailo. Aemaise lava, sa matou faʻaaogaina se suʻesuʻega faʻataʻitaʻiga ole ata ole ata ole ata (FLIPR) e fuafua ai le gafatia o le orexin A, SB334867, poo le NEI e faʻaaogaina ai le calcium intracellular e maua mai i totonu ole potu ole CO faʻalauiloaina ole OX tagata.1Rs. E ui lava o le orexin Na mafua ai le faateleina o le faʻatuputeleina o le calcium intracellular (EC50 = 0.01 μM) ma le SB334867 dose-faʻalagolago ma le faʻalagolago i lenei aafiaga (EC50 = 0.035 μM), e le mafai foi e le ASI ona maua ni aʻafiaga i luga o laina taʻitasi poʻo orexin Faʻaopoopoga A-kesi i le calcium intracellular. O lenei mea e taʻu mai ai o aʻafiaga a le ASBN i luga o le VTA DA neuronal physiology e na o le fuafuaina o masini faʻafaʻailogaina o le KOR ma o le fualaau faasaina e leai se aafiaga saʻo i OX1R (39) (Fig. S3 A-C).

Orexin-Dynorphin Fesootaiga i le VTA Puleaina le Puleaina o le Cocaine Self-Administration.

O a tatou suesuega o le electrophysiology e faaalia ai o fegalegaleaiga malosi i le va o le orexin ma le dynorphin e faatonutonu ai le VTA DA le gaioiga, ma o VTA laina e avea o se autu autu mo aafiaga o le orexin-dynorphin system i uiga faaosofia. Ina ia faʻamaonia saʻo lenei manatu, matou te suʻesuʻeina aʻafiaga o le VTA infusion o le SB334867 i le iv cocaine self-administration i kio. Pe a faatusatusa i le va o VTA SB334867, o le VTA SBXNUMX na mafua ai le faʻaitiitia o le faʻaaogaina o le cocaine lea na poloka e le ASI (Mati. 6; tasi auala ANOVA: F3,24 = 11.56, P <0.01), o loʻo fautua mai ai o le le teteʻe gaioiga a le dynorphin i totonu o lenei faiʻai e faʻaitiitia ai le taui o le cocaine. O nei taunuʻuga foliga mai e feteʻenaʻi ma i latou na faʻaalia ai le leai o intra-VTA SB334867 i luga o cocaine lava ia pulega i le maualalo-taumafaiga faʻatulagaina ratio 1 (FR1) faʻasologa o le faʻamalosia (40). Ae ui i lea, o le tele o lipoti ua faʻaalia e pei ona manaʻomia e le galuega le faʻatupulaia, SB334867 sili atu ona lelei i le faʻaitiitia o le tagofiaina o fualaau (2, 33). Talu ai ona o le aofaʻi o kiore i lenei faʻataʻitaʻiga o loʻo faia ai se taumafaiga maualuga maualuga FR5, o faʻamatalaga o loʻo i ai nei o loʻo ō gatasi ma lenei tusitusiga. O nei faʻamaumauga o loʻo tuʻuina atu ai faʻamaoniga tuusaʻo e faʻapea o le natura faʻafeagai o le uʻamea ma le faʻasolo i le VTA DA le neuronal physiology e mafai ona faʻaaogaina ai aʻafiaga taua i amioga e faʻatautaia.

Fig. 6. 

Orexin-dynorphin fegalegaleaiga i le VTA mediate fualaau fualaau. O le pulea o le cocaine e faʻaititia e le intra-VTA SB334867 (3 μg i le tasi itu), ae o lenei aafiaga ua fesuiai e ala i le faafoliga ma le ASBN (10 mg / kg, ip) (n = 9). ***P < ...

Talanoaga

Matou te lipoti atu o le orexin ma le dynorphin, neuropeptides lea e mafai ona maua ai faʻafeagai faʻafeagai i luga o le faaosofiaga, o loʻo maua i le synaptic vesicles tutusa. O le faʻamaonia o nei neuropeptides o loʻo faʻataʻitaʻiina ma e ono mafai ona faʻauluuluina i lalo o le tulaga faʻapitoa (physiological conditions)16) ei ai aʻafiaga oʻooʻo ona e faʻapupulaina ai le avanoa o lenei faagasologa e tupu foi i faiga e masani ona faʻauigaina e faʻalagolago i luga o faʻasalalauga taʻitasi. Matou te faʻaalia foi o le orexin, faʻamaonia e ala i le OX1Rs, o loʻo faʻaaogaina le faʻatinoina o galuega ma amioga amio a lona sui telefoni. Orexin-dynorphin neurons o loʻo faʻaalia ai le maualuga o laasaga o le vave vave o le C-F i le tali atu i taui ma taui-valoʻaga faʻaaliga (4, 6, 22), e faʻaalia ai le maualuga o le faʻafouina o le neuronal e faʻafeiloaʻi ai le faʻamalolo o le neuropeptide. Ona tatou tuuina mai lea o le faʻamaoniga o le soina o le orexin e mafai ona oʻo i aʻafiaga o le dynorphin i luga o amioga faʻaosofia e ala i ana gaioiga i luga o neurons i le VTA. Pupuni o le orexin e mafai ona maua ai le dynorphin- poʻo le KOR aafiaga faʻa-agonist i luga o le ICSS ma amioga e aʻafia ai le cocaine lea e fesuiaʻi ma le KOR faʻatauvaʻa (13, 41, 42). Suesuega muamua o nei peptide taitasi i le tuueseeseina o nei faʻauʻuga: Faʻasalaga saʻo o le orexin i totonu o le VTA toe faʻaleleia le faʻatagaina o fualaau (6), ae o le totonugalemu o le VTA o agonists KOR e maua ai le faʻalavelave-pei o aafiaga, e pei o le dysphoria (43). Matou te manatu o le orexin e masani ona galue faatasi ma le taui faʻatauvaʻa - tali mai i le VTA [eg, glutamate from cortex front and other structures (44, 45]] e foia ai aafiaga faatosina a le dynorphin ma le GABA i le lotoifale i luga o le DA neurons, faaleleia atili le tatalaina o le forebrain DA ma le taui ma le faaosofia o amioga.

E taua le faʻamamafa atu e ui lava ina o le faʻamalosia o fesoʻotaʻi orexin e foliga mai e mafai ona faʻamalieina le faʻaleagaga o aafiaga o le KOR activation, ae le maua e se tasi le faʻataunuʻuina o le faʻamaloiga (galuega maualuga taui). Matou te manatu atonu e tatau, i se vaega, i le fomaʻi o vailaau mo togafitiga ma vailaau o le pharmacokinetic o le SB334867 ma leBNI. O le fualaau muamua o loo faaalia ai le gaioiga masani ma a t1/2 o ~24 min (46), ae o le tasi le tuiina o le mea mulimuli e maua ai le faʻataunuʻuina o le KOR e faʻaauau mo vaiaso (10). E le gata i lea, o faʻataʻitaʻiga o le KOR tagata faʻataʻitaʻi e pei o le BBNI o ni "agonists faʻaituau" lea e mafai ona faʻasolosolo faʻatasi isi ala faʻafaʻailogaina, e pei o le C-Jun kinase (39), ma mafua ai ona faia ni gaioiga ogaoga poʻo ni fetuutuunaiga faʻasalaga lea e lava e faʻamaonia ai le maualuga o le mamafa o le orexin tone. Faʻaiʻuga lelei e uiga i nei aʻafiaga o loʻo faatalitali mai i le atinaʻeina o tagata KOR faʻataʻitaʻiga e le o faia isi auala faʻamaufaʻailoga intracellular; o ia mea tuufaatasia e le o avanoa nei (10). E le gata i lea, o suʻesuʻega nei e taulaʻi i luga o le VTA ma e le mafai ona faʻataʻitaʻiina le ono mafai ona faʻaalia aʻafiaga o le orexin ma le dynorphin i isi fausaga pe o le VTA na o le pau lea o le fausaga e aafia ai amioga a orexin-dynorphin. Mo se faʻataʻitaʻiga, o loʻo i ai se faʻamaoniga e aofia ai le orexin i le faʻafitauli o le atuatuvale ma e mafai ona auai faatasi ma le toʻalua e mafua ai ni aʻafiaga leaga e aʻafia ai le faʻamavaeina o fualaau (40, 47). E manino lava, o galuega faʻaopoopo e manaʻomia e faʻamaonia ai tulaga, mea faʻapitoa faʻamaonia, ma faiga e foliga mai e mafai ai ona faʻataunuʻu ma vs mea faʻafeagai o le orexin ma le dynorphin i faʻaaliga eseese amio.

O a matou faʻamatalaga e lagolagoina ai le manatu o le gaioiga o peptide uma e faʻamalosia, ona o le faʻaleagaina o le OX1Rs poʻo le KOR faʻaititia ae leai se faʻaaogaina o amioga na tofotofoina. Mo se faʻataʻitaʻiga, o le amioga a le ICSS na oʻo lava i tulaga maualuga o le SB334867, o le faʻaalia o lena orexin naʻo ia lava e le lava e faʻatautaia ai le tauia o le LH. O se tasi o mea e mafai ona e ui e le mafai e le orexin ona tausisia amioga a le ICSS, e faʻavaivaia ai lona faʻalavelave e ala i le faʻaleagaina o gaioiga a le dynorphin. O foliga eseese o le orexin ma le dynorphin e le faitau aofaʻi o neu vavalo e mafai ona avea ma se masini e mafai ai ona faʻasalaina le malosi o DA neurons i totonu o le VTA ona o fualaau i fafo, faapea foʻi ma le poto masani poʻo faʻamaʻi. I le avea ai o se tasi faʻataʻitaʻiga, o laʻasaga o le mRNA o loʻo faʻaitiitia i le mulimuli i se ituaiga o faʻasalaga faʻalautele masani e mafua ai se faʻavasegaga faʻavaivai pei o le tino (i le foliga o le faʻapitoa)48) ma pusi (49). O lenei mea e faʻavaivai-pei o le faʻataʻitaʻiga e mafai ona tatau ai, a itiiti mai i se vaega, i le faʻaitiitia o faʻamatalaga orexin lea e tuʻuina atu ai gaoioiga a le dynorphin le tatalaina. O nei suʻesuʻega e taua tele mo le faʻamatalaina o faʻamatalaga e aofia ai le orexin ma le dynorphin i le vavae ese, ona o suiga i se tasi o mea e mafai ona faʻafetaui i fetuunaiga i le isi. E mafai foi ona latou faaopoopoina le fetuunaiga i le mamanu o togafitiga togafitiga e togafitia ai le le mautonu e afua mai i le narcolepsy i lagona ma faaletonu o le manava. Mo se faataitaiga, o se auala tulaga ese i le togafitia o tulaga e mafua mai i le dysregulation o le orexin atonu o le faagaoioia o le KOR function, ma, i se isi itu, o faaletonu e foliga mai o le suia o le functioning dynorphin e mafai ona faaleagaina e ala i le manipulation o le orexin systems.

Mea ma Metotia

Meaola.

O le matua o le C57BL / 6J mice (8 wk o le tausaga; Jackson Laboratory) na faʻaaogaina i suesuega a le EM na faʻavaeina (tolu i le lima i le fale); oi latou sa faʻaaogaina mo le ICSS na tuʻuina i se tasi pe a maeʻa le taotoga. Tupulaga matutua (350 g) Sprague-Dawley rats (Charles River Laboratories) sa faʻaaogaina i le 5-CSRTT ma le suʻeina o le cocaine faʻataʻitaʻiga ma sa nonofo i ni vaega fa. O le tama matua o C57BL / 6J mice (aso postnatal 19-21) na faʻaaogaina mo suʻega o le electrophysiology sa faʻapipiʻiina vaega (tolu i le lima i le fale). OX1- / - mumu ma o latou OX1+ / + littermates (6 wk o le matua) na faʻaaogaina mo suʻesuʻega a le tagata lava ia na maua mai Jackson Laboratory ma na silia ma le fitu augatupulaga i le C57BL / 6 mice. O nei isumu na faʻapipiʻiina (e lua i le pusa). O manu uma sa faʻaogaina i lalo o le vevela i le 12-h o le malamalama / pouliuli, ma na faʻaalia suesuega 4-5 i le uila; meaai ma suavai na maua i le libitum seivagana ua faʻaalia. Na faʻatautaia taʻiala e tusa ai ma National Institute of Health Taʻiala mo le Tausia ma le Faʻaaogāina o Fale Laboratory (50) ma na faʻatagaina e le Komiti Faʻafoe ma le Faʻaaogaina o Fale o le McLean Hospital, le Iunivesite o British Columbia, ma le Tusi a Florida.

Immunohistochemistry ma Microscopy.

Fluorescence ma le faʻalauteleina o le auro faʻasolosolo mo le orexin A po o le sui ole gafa na faia i luga o isi vaega o le faiva i luga o le faiva e tusa ai ma taualumaga ua lipotia muamua (51), ma faʻatautaia e mulimuli i tulaga masani EM. O le faʻaaogaina o vaega o meaola e leʻi faʻaolaina, na filifilia i se tasi taimi i se tasi itu ma pueina ata mo le faʻatulagaina o vaega laiti e faʻaaoga ai le software i le ImageJ (National Institutes of Health) (SI Mea ma Metotia, Immunohistochemistry ma Microscopy).

Electrophysiology.

Patch pipettes (3-5 MΩ) na faatumulia i 143 mM potassium gluconate, 10 mM Hepes, 0.2 mM EGTA, 2 mM MgATP, 0.3 mM NaGTP (with pH of 7.2), and 270-280 mM mOsmol. Na mauaina faʻamaumauga i le 20 kHz ma faʻapipiʻi i le 2 kHz faʻaaoga le pClamp 10.0 polokalama (Molecular Devices). Ina ua maeʻa ona mauaina se faʻaogaina atoa o le cell, na faʻapipiʻiina voluma i voltage -70 mV ma se faasologa o laasaga eletise (250 ms, mai -60 i -130 mV i laʻasaga 10-mV) i le sailia o le hyperpolarizing (Ih) āu. Ih na faʻamoemoeina o le suiga i le va oXXUMX ms ma le 30 ms i le maeʻa ai o le laasaga voltage. O mea taua o VTA DA neurons sa fuaina i le faʻaogaina o le taimi nei. Na amataina faʻataʻitaʻiga ina ua ausia le fua faatatau o le fuaina o fuataga; ona faʻaaogaina lea o substrates mo le 248 min ma faʻamaʻaʻaina mulimuli ane i le vaʻaia o le gataifale. O le 5 min mulimuli o vaega taitasi o 3-min na faʻaaogaina mo suʻesuʻega faʻamaumauga. O le Dynorphin A (5-1; 17 nM) ma le orexin A (200 nM) na maua mai le American Peptide ma faʻamaʻapeʻa i vai faʻafefe. O nei faʻatonuga na muai maua e faʻaaogaina ai aʻafiaga i luga o le VTA cell activity (5, 52). O Thiorphan (1 μM) ma le bestatin (10 μM) na maua mai Sigma-Aldrich, faʻamaʻapeʻa i le vai faʻafefe, ma faʻaaogaina faatasi ma le dynorphin A (SI Mea ma Metotia, Electrophysiology).

FLIPR Assay.

OX1R gaoioiga na iloiloina e ala i le fuaina o le maualuga o le calcium i le suʻega FLIPR e pei ona faʻamatalaina muamua (53) (SI Mea ma Metotia, Fluorometric Imaging Plate Reader Assay).

ICSS.

O mice na totoina i le eletise faʻamalosi po o le cannulae (PlasticsOne) i lalo o le ketamine / xylazine (80 ma le 10 mg / kg, i le faasologa, ip; Sigma) faʻasolosolo atu i le LH (18) ma / poʻo le faʻasesega VTA [mai le bregma: anteroposterior (AP), -3.2 mm; mediolateral (ML), -0.5 mm; (DT), -4.7 mm mai dura]. I le maeʻa ai o le 7-d taimi faʻaleleia, na aʻoaʻoina ai mice e tali atu i le faia o le faiʻai e pei ona faʻamatalaina muamua (18). O le sili ona maualalo ole taimi na lagolagoina ai le tali (threshold) na faʻaaogaina e ala i le faʻataʻitaʻiga aupito itiiti-sikuea laina sili ona lelei. Aʻo faʻatunuʻuina e moa tulaga maʻaleʻale faʻamautu mo le paepae ICSS (± 10% i luga ole 5 aso sosoo), na fuaina ai togafitiga o togafitiga fualaau. SB334867 (Scripps Florida) poʻo le DMSO na tuʻuina atu i isi aso e faʻaaogaina ai le syringe Hamilton (0.1 mL / kg ip), ma o faʻamaufaʻailoga na faʻatulagaina vave i le 15-min. O le ASBN (10 mg / kg ip; Sigma) na tuʻuina i saline (10 mL / kg) 48 h i luma o le amataga o le suʻega ICSS.

O le 5-CSRTT.

O lapisi na faʻatapulaʻaina ai mea taumafa (i le 85% o le fuaina o le fuaina saoloto) ma aʻoaʻoina i totonu o potu faʻatautaia komipiuta o loʻo faʻaogaina i totonu o faʻamaʻavaleina, faʻataʻitaʻiga a le Med Associates, faʻapea ma 5-CSRTT faʻatautaia e pei ona faʻamatalaina (25). SB334867 (i le DMSO, 0.1 mL / kg) ma / poʻo le cocaine (i saline, 1 mL / kg; Sigma) na tuʻuina i le 10 min injection muamua i luma o suʻega, e pei o isi faʻataʻitaʻiga, ma le ASI na tuʻuina atu ia 48 h i luma o le amataga o suʻega (SI Mea ma Metotia, O le 5-Filifiliga Taimi o Taimi Faʻasologa Taimi).

IV Cocaine Self-Administration.

O lapisi ma mice na faʻaaogaina i se isoflurane (1-3% vol / vol) o le oxygen vavalaʻau vavalaʻau ma faʻapipiʻiina ma vavalalata i le silasila a Silastic (VWR Scientific) i totonu o le vete jugular e tusa ai ma faʻatonuga faʻavae (54). O le taimi lava na sosoʻo ai ma le faʻatupuina o le catheter i isumu, lua laina stainless-steel guide cannulae (23 fua, 17 mm le umi) na totoina i le VTA (mai le bregma: AP, 5.3 mm; ML, ± 0.7 mm; DV, −7.5 mm mai dura ). O le suʻega ma le SB334867 poʻo le norBNI i le taimi o le 60-min i aso taʻitasi, na faia ina ua maeʻa le mauaina o le cocaine, (<20% fesuiaiga i le tali atu mo le 3 aso sosoʻo; SI Mea ma Metotia, IV Cocaine Self-Administration).

Fuainumera Faamauina.

O faʻamaumauga o loʻo faʻaalia e pei o le ± SEM. Mo suʻesuʻega a le ICSS, na faʻaaogaina le ANOVA e faʻaalua ona faʻaogaina e faʻatusatusa ai auala i le va o SB334867-togafitiga faʻapea ma le ISI + SB334867. E tasi le auala na toe faʻaaoga ai ANOVA ma Newman-Keuls faʻataʻitaʻiga faʻataʻitaʻiga na faʻaaogaina e faʻatusatusa ai auala i totonu ole SB334867 ma le NEI + SB334867. E tasi le auala na toe faʻaaogaina ai ANOVA ma Newman-Keuls faʻataʻitaʻiga na faʻaaogaina foi e faʻatusatusaina i faʻaaliga uma a 5CSRTT. Auala e lua auala e faʻaaogaina ai ANOVA na faʻaaogaina e faʻatusatusa ai le uiga i le va o togafitiga togafitiga faʻatasi ai ma le OX1R LE MEA. E tasi le auala na toe faʻaaogaina ai ANOVA ma Newman-Keuls faʻataʻitaʻiga na faʻaaogaina e faʻatusatusa ai tali uiga i le orexin ma le dynorphin e VTA DA neurons. E tasi le auala na toe faʻaaogaina ai ANOVA ma Newman-Keuls faʻataʻitaʻiga na faʻaaogaina foi e faʻatusatusa ai le faʻaaogaina o le koko i tamaʻi na togafitia i le SB334867 ma leBNI. E ese le taua o eseesega pe afai P <0.05.

Faaopoopoga mea

Lagolagoina Faamatalaga: 

tautinoga

Matou te faafetai ia Dr. Garrett Fitzmaurice mo ni tali fesoasoani i tusitusiga ma Miranda S. Gallo ma Melissa Chen mo fesoasoani i le aoina mai o faamatalaga. O lenei galuega na lagolagoina e le National Institute of Health Health Grant F32-DA026250 ma le K99-DA031767 (FUA), F32-DA024932 ma le K99-DA031222 (i le JAH), R01-DA023915 (i le PJK), ma le R01-MH063266 (i le WAC ) ma se suʻesuʻega faʻapitoa o suʻesuʻega faʻasaienisi ma suʻesuʻega faʻainisinia e maua ai fesoasoani (i SLB).

Faamatalaga Faʻamatalaga

 

Feteʻenaʻiga o le tului: WAC o loʻo umia le pateni (US Patent 6,528,518; Tagata Faʻatonu: McLean Hospital) e fesoʻotaʻi ma le faʻaaogaina o tagata kappa-opioid mo le togafitiga o le faʻafitauli o le atuatuvale. O isi tusitala uma latou te taʻutino atu leai ni mea tautupe tauva.

O lenei tusiga o se PNAS Direct Submission.

Tagaʻi Faʻaaliga ile itulau 5765.

O lenei tusiga e aofia ai faʻamatalaga lagolago i le initaneti www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1315542111///DCSupplemental.

mau faasino

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