Orexin1 le talipupuni i le malosi o le amio ma le atuatuvale: mafai ona faaaoga le togafiti (2014)

Neurosci i luma. 2014; 8: 26.

PMCID: PMC3923148

O lenei tusiga ua taua e isi tusiga i le PMC.

Alu i le:

lē faʻatino

I le sefululima tausaga talu ona maua le hypocretin/orexin, ua aoina le tele o faʻamaoniga e lagolagoina ai lana matafaioi taua i le faʻaogaina o le tele o galuega faʻale-tino. A'o fa'aitiitia le maualuga o le hypocretin/orexin na muamua feso'ota'i ma le narcolepsy, o le fa'atuputeleina o le maualuga na feso'ota'i i tausaga talu ai nei i tulaga fa'ama'i o le hypervigilance ma, aemaise lava, i le le mautonu. O le failaina i le FDA o le lua-activity orexin receptor antagonist (DORA) suvorexant mo le faʻaalia o le le mautonu e faʻamaonia atili ai le malosi o ia faʻamaoniga. Ae ui i lea, talu ai o le soona mataala e masani foi o le popole ma le popolevale, faapea foi ma le faʻasaʻo ma le tuʻinanau i faʻalavelave faʻaaoga sese. I lenei iloiloga matou te talanoaina puupuu le faʻamaoniga e lagolagoina ai le atinaʻeina o le hypocretin / orexin receptor 1 (OX1) antagonists mo nei faʻailoga. O fa'ata'ita'iga i le fa'aogaina o le OX1 antagonist SB-334867 ma mutant isumu na a'afia ai le OX1 fa'afofoga i le fa'atalanoaina o le toe fa'aola fa'amalosi o vaila'au e su'e le ethanol, nicotine, cocaine, cannabinoids ma le morphine. Talu ai nei lava, o faʻamaumauga na faʻatupuina ma le tala filifilia OX1 antagonists GSK1059865 ma ACT-335827 i luga o amioga ma le cardiovascular tali atu i faʻalavelave ma faʻalavelave faʻalavelave i manu. Fa'ai'uga, a'o fa'atali mo fa'amatalaga fa'afoma'i e maua i tagata, o a'afiaga ma fa'amanuiaga mo le atina'eina o se fa'afeagai ole talitali ole OX1 mo le Binge Eating ma Fa'afitauli Fa'aletonu o lo'o talanoaina.

uputatala: vaisu o fualaau faasaina, toe fo'i i tua, 'ai tele, amio fai soo, lagona, OX1 tali fa'afeagai, GSK1059865

faʻatomuaga

O le hypocretin/orexin o se neuropeptide hypothalamic e aofia ai ituaiga e lua, A ma le B, o loʻo i ai le 33 ma le 28 amino acids taʻitasi, ma faʻapipiʻi i le lua G-protein faʻapipiʻi tali, OX1 (poʻo le hcrt-1) ma le OX2 (poʻo le hcrt-2) ( de Lecea et al., 1998; Sakurai et al., 1998).

O le hypocretin/orexin peptide e gaosia i se faitau aofa'i to'aitiiti o neu o lo'o i totonu o le dorsomedial-perifornical hypothalamic area (DMH/PeF) ma i le pito i tua hypothalamic nucleus (LH). O alava neura lelei ma pito e mafai ona maua i le tele o vaega o le totonugalemu ma le peripheral nervous system, e aofia ai le nerve vagus, spinal cord, brainstem, hypothalamus, thalamus, limbic system, ma nisi vaega cortical (Peyron et al., 1998; Heinonen et al., 2008). OX / hcrt faʻafeiloaʻi o loʻo faʻaalia se tufatufaina tutusa tutusa (Marcus et al., 2001), fautua mai se tulaga talafeagai o le hypocretins / orexins e avea ma peptide faʻatonutonu mo le tele o galuega faʻaogaina ma le limbic (Johnson et al., 2012a,b; Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013; Tsujino ma Sakurai, 2013).

O le OX1 o loʻo i ai le 425 amino acids ae o le OX2 o loʻo i ai 444 amino acids ma se faʻasologa tutusa i le va o tali e lua o le 68% (Sakurai et al., 1998). E ui o lo'o fa'atasi uma tali e lua ma le Gq-protein, ae na'o le OX1 e fa'aopoopoina fa'atasi ma le Gs-protein. O le faʻagaioiina o le faʻafeiloaʻi e faʻateleina ai le maualuga o le calcium intracellular e ala i le Gq-faʻalagolago i le phospholipase C (PLC) -faʻateleina le faʻalauteleina o le inositol-1,4,5-triphosphate (Lund et al., 2000) ma le diacylglycerol, e mafua ai le faʻagaoioia o le δ fomu o le protein kinase C, ma iu ai ina faʻaogaina le ERK phosphorylation auala (Ekholm et al., 2007).

OX1 ma OX2 faʻafeiloaʻi o loʻo tufatufaina eseese i le faiʻai mammalian (Marcus et al., 2001), fa'afetaui le tufatufaina o fa'amauga hypocretin/orexin. O faʻamaoniga mo le tuʻufaʻatasia o le faʻaogaina o tali e lua na maua talu ai nei i le faʻaogaina o faʻataʻitaʻiga faʻamaneta faʻamaʻi (phMRI) i isumu. O aʻafiaga faʻamalosia o le amphetamine na faʻaitiitia faʻaleagaina e ala i le muaʻi togafitiga faʻatasi ma le filifilia o le OX2 receptor antagonist JNJ-1037049 poʻo le tala o le OX1 receptor antagonist GSK1059865: JNJ-1037049 faʻaititia le amphetamine aʻafiaga i luma cortex ma thalamus,1059865 vaega i le GSKXNUMX. faʻaitiitia le faʻamalosia i le amygdala lautele, BNST ma le ventral striatum; vaega uma o faiʻai e aʻafia i le atuatuvale ma le faʻaosofia (Gozzi et al., 2011). O nei eseesega i fa'afanua fa'atino, fa'atasi ai ma eseesega i fa'amatalaga tau amio e lagolagoina ai se fa'atatau mo le su'esu'eina o fa'ailoga eseese mo togafitiga fou e fa'atatau tonu ile tali ole OX1 po'o le OX2. Ae ui i lea, e ui o le matafaioi a le OX2 talipupuni i le moe ma le faʻamalosi e lagolagoina malosi e faʻamaoniga faʻataʻitaʻi avanoa (Gatfield et al., 2010), o loʻo i lalo o le iloiloga o loʻo i ai pea le suʻesuʻeina o le malosi faʻapitoa o le faʻalavelave filifilia o le OX1 (Gotter et al., 2012).

O le malamalama sili atu i le biology o le hypocretin / orexin system ua faʻalauiloaina polokalame suʻesuʻe vailaʻau i le tele o kamupani vailaʻau, e mafua ai se faasologa o pateni ma faʻapipiʻi ma eseese filifiliga ma i vitro uiga (Faedo et al., 2012; Lebold et al., 2013). E pei ona faʻaalia i luga, o nisi o mea faʻapipiʻi na faʻaaogaina e avea ma meafaigaluega faʻafomaʻi e suʻesuʻe ai le neurotransmission ole OX1- ma le OX2. i vivo. E itiiti ni mea faʻapipiʻi na manuia le alualu i luma i tagata, aemaise lava le lua o le OX1-OX2 receptor antagonist (DORA) almorexant (Hoever et al., 2012), SB-649868 (Bettica et al., 2012), ma le suvorexant (Herring et al., 2012). Na o le suvorexant na manuia i le Vaega 3 atinaʻe ma na faʻauluina i Amerika o se togafitiga fou mo le le mautonu i le 2013.

O le mea faigaluega faʻafomaʻi muamua na faʻaaogaina o le OX1 receptor antagonist o le SB-334867 (Jones et al., 2001; Smart et al., 2001). Talu ai nei, o isi mea faʻapipiʻi na faʻatulagaina: GSK1059865 (Alvaro et al., 2009; Gozzi et al., 2011), 2,5 di-substituted piperidines (Jiang et al., 2012) ma le ACT-335827 (Steiner et al., 2013).

I lenei iloiloga matou te faʻatalanoaina faʻamaoniga, e tele lava e aoina mai i mea faigaluega faʻafomaʻi, mo se matafaioi faʻapitoa a le OX1-mediated neurotransmission i amioga faʻamalosi, aemaise lava i le fesoʻotaʻiga ma vaisu ma le 'ai tele, ma le popole.

Hypocretin/orexin ma le OX1 e tali atu i vaisu-pei ma amioga faʻamalosi e 'ai.

O nisi o su'esu'ega fa'apitoa na fa'aalia ai le a'afia o le hypocretin/orexin system i amioga fa'amalosi ma toe fai fa'apea fo'i ma le fa'atonutonuina o amioga fa'atatau i sini. O iloiloga sili ona lelei talu ai nei o loʻo otootoina ai faʻamaoniga na aoina i le sili atu ma le selau tala e faʻamaonia ai o le hypocretin / orexin system i le hypothalamus lateral (Harris et al., 2005) o loʻo aʻafia i le faʻaogaina o mea ua fai ma vaisu e pei o le faʻaleagaina e fesoʻotaʻi ma le faʻaalia i cocaine, amphetamine, morphine, heroin, nicotine, ethanol ma cannabinoids i rodents (Espana et al., 2011; Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013; Flores et al., 2013), faʻapea foʻi ma le tele o le taumafaina o meaʻai suamalie e fesoʻotaʻi ma le 'ai tele (Tsujino ma Sakurai, 2013).

O faʻamatalaga e lagolagoina ai le aʻafia o le hypocretin / orexin i aʻafiaga o vailaʻau faʻamaʻi na maua muamua i isumu o loʻo tauaveina se mutation null (KO) o le hypocretin / orexin peptide, faʻaalia ai le faʻaitiitia o faʻailoga o le alu ese mai le morphine (Georgescu et al., 2003). Mulimuli ane, fa'aletonu le fa'aogaina o nofoaga mo le morphine (Narita et al., 2006) ma mo le nicotine (Plaza-Zabala et al., 2012) na faʻaalia i rodents. Talu ai nei lava, o suʻesuʻega i KO isumu ma le tapeina o le OX1 receptor na faʻaalia ai le faʻaitiitia o le cocaine ma le cannabinoid le pulea e le tagata lava ia ma le poloka o le toe faʻafoʻiina o fualaau faʻasaina pe a uma le faʻamalolo (Hollander et al., 2012; Flores et al., 2013), faʻaalia ai se matafaioi taua mo OX1 faʻafeiloaʻi i le faʻatalanoaina o le toe faʻaleleia o le suʻeina o vailaʻau.

I rodents SB-334867, o se fa'afeagai ole talitali ole OX1, fa'aitiitia le fa'alogoina, amio su'esu'e vaila'au ma fa'ama'i fa'amavae i rodents e fa'aalia ile ethanol, nicotine, morphine, ma cocaine. O nei mea ma isi suʻesuʻega na faʻamatalaina lautele i iloiloga talu ai nei (Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013). O le mea e sili ona fiafia i ai o le mea moni e faapea o le SB-334867 na faʻaleagaina pea le amio faʻamalosi e fesoʻotaʻi ma le toe faʻaleleia o le suʻeina o fualaau faasaina, faʻaosoina e le faʻalavelave mamafa poʻo faʻamatalaga e fesoʻotaʻi muamua ma le tagofia o fualaau faasaina, o se mea na matauina mo le ethanol, nicotine, cocaine, cannabinoids ma morphine.

Talu ai nei, o le sili ona filifilia o le OX1 receptor antagonist GSK1059865 (5-bromo-N-[(2S,5S) -1-(3-fluoro-2-methoxybenzoyl) -5-methylpiperidin-2-yl] methyl-pyridin-2-amine ) na faʻaalia i totonu o le aoina o le GSK (Alvaro et al., 2009). GSK1059865 i le fua o le 25 mg / kg ip (fuafuaina o loʻo nofo atoatoa i le OX1 faʻafeiloaʻi i le faiʻai o le isumu) naʻo le faʻaogaina o le moe faʻaletino o isumu, e faʻaalia ai se aafiaga vaivai o le hypnotic (Gozzi et al., 2011; Piccoli et al., 2012) ma faʻamaonia le eseesega vs. OX2 faʻafeiloaʻi poloka (Mieda et al., 2011). I le isi itu, i le 10 ma le 30 mg / kg ip doses, GSK1059865 matua faʻafefeteina le aʻafiaga o cocaine i se faʻasologa o mea e fiafia i ai (Gozzi et al., 2011). O fa'ai'uga nei o lo'o o gatasi ma le fa'atonuga o le filifilia ole OX1 fa'afete'ena'i i le puipuia o le toe fo'i mai ile su'eina o vaila'au ae le fa'aosoina le moe.

O le tali atu o le OX1 na aafia talu ai nei i le faʻatalanoaina o vaega faʻafefe o le 'ai faʻamalosi (Avena ma Bocarsly, 2012), ua faauigaina foi o le "vaisu o meaʻai," o se isi amioga faʻamalosi e faʻateleina i tagata taʻitoʻatasi (Volkow ma Wise, 2005; Pedram et al., 2013). E ui lava na faʻaalia muamua o le faʻatonuga tutotonu o le orexin-A e faʻaosofia ai le fafagaina o amioga e ala i le galue i luga o taʻaloga faʻapitoa ole hypothalamic (Friederich et al., 2013), hypocretin / orexin-induced meaʻai e foliga mai e aʻafia e le tele o isi mea, e aofia ai le palatability o meaʻai, le paleni o le malosi, le maualuga o le faʻaosofia ma le tulaga faʻalagona (Yamanaka et al., 2003; Zheng et al., 2007; Choi et al., 2010; Tsujino ma Sakurai, 2013). O loʻo taʻu mai ai o le hypocretin / orexin system e mafai ona faʻagaoioia amioga sili atu ona faigata nai lo le faʻateleina o meaʻai (Mahler et al., 2012). O le mea moni, o suʻesuʻega talu ai nei o loʻo faʻaalia ai se aʻafiaga o le hypocretin / orexin dysregulation i le taumafaina malosi o meaʻai suamalie (Smith ma Robbins, 2013).

O le 'ai fa'amalosi e mafai ona fa'aolaina i rodents e ala i le fesuia'i taimi e masani ona maua ai mea'ai ma taimi fa'atapula'a mea'ai i luga o ni nai vaiaso, ose tulaga fa'apopole fa'aumi ma'i e mafai ona fa'atupu fa'alavelave pe a fa'afuase'i ona maua se aofa'iga tele o mea'ai suamalie. O le faʻataʻitaʻiga na faʻamaonia faʻamaonia i isumu, o loʻo faʻaalia ai se faʻalavelave faʻalavelave o le topiramate i luga o le taumafaina o meaʻai faʻamalosi (Cifani et al., 2009) e tutusa ma le mea o loʻo matauina i tagata 'ai tele (McElroy et al., 2003). E ui o faʻamatalaga e uiga i le aʻafia o le hypocretin / orexin auala i lenei faʻataʻitaʻiga faʻataʻitaʻiga o le 'ai tele e leʻi maua, na matou suʻesuʻeina le aʻafiaga o le GSK1059865 o se meafaigaluega e iloilo ai le talafeagai o le OX1 receptors (Piccoli et al., 2012). O le mea e malie ai, GSK1059865, i tui o le 10 ma le 30 mg / kg, na le mafai ona faʻalavelaveina le faʻaogaina o meaʻai i manu faʻatonutonu (e le o faʻaalia i meaʻai faʻataʻamilomilo), faʻamaonia le aʻafiaga laʻititi o le poloka o le OX1 i le taui masani pe a tupu. i lalo o tulaga physiological. I se isi itu, o le GSK1059865 na mafai ona faʻalavelaveina le faʻamalosi o le 'ai i isumu e faʻaalia i le faʻalavelave masani / faʻatapulaʻaina meaʻai (Piccoli et al., 2012). O le mea e mataʻina ai, o le taumafa masani o meaʻai na faʻalavelaveina foi e le OX1 antagonist SB-334867 i isumu e masani ona maua i le gaʻo ae le o le pulea o isumu (White et al., 2005). O nei suʻesuʻega na faʻamaonia ai le matafaioi a le OX1 receptor-mediated transmission i le faʻaitiitia o le tele o le taʻavale e maua mai i le tuʻinanau e fesoʻotaʻi ma faʻalavelave lea na matauina foi i vailaʻau faʻamaʻi.

O se mea manaia tele na faʻalavelaveina e le DORA SB-649868, ae le o le filifilia o le OX2 antagonist JNJ-10397049, faʻapea o aʻafiaga o le SB-649868 atonu e mafua mai i le vaega OX1 o lona faiga o gaioiga (Piccoli et al. , 2012). O le mea e mataʻina ai, o le leai o se aʻafiaga o le almorexant i manu e faʻaalia i na o le faʻalavelave mamafa na fautua mai ai o le faʻagasologa o taimi fesuiaʻi o le faʻatapulaʻaina o meaʻai e taua tele mo le faʻaogaina o le hypocretin / orexin system i le faʻalauiloaina o le 'ai malosi o meaʻai suamalie (Funabashi et al., 2009; Pankevich et al., 2010). O lenei faʻamatalaga e taʻu mai ai i lenei faʻataʻitaʻiga DORA ma le OX1 antagonists e le galue muamua e ala i se faʻalavelave faʻalavelave. E le o se mea e ofo ai, ona o le lavelave o le hypocretin / orexin i le tausiga o le paleni o le malosi ma le maaleale o le hypocretin / orexin neurons e tali saʻo atu i suiga o le maualuga o le kulukose ma faʻailoga endocrine (Tsujino ma Sakurai, 2013).

I le aotelega, o faʻaiʻuga na maua i le GSK1059865 faʻamaonia o le filifilia o le OX1 antagonism e le o aʻafia ai auala taui e aofia ai i le 'ai o le faʻamaʻi, ae o le lagolagoina o se sao i le faʻamalosia o meaʻai, o mea atonu e faʻatatau mo le atinaʻeina ma le faʻaauau pea o le 'ai le masani ai. amio i le 'ai tele ma, atonu, i tagata mama'i. E le gata i lea, o nei faʻamatalaga o loʻo faʻaalia ai le manaʻoga e toe iloilo le faʻailoga o le OX1 receptor antagonism profile, o loʻo faʻavae i luga ole SB-334867 (Haynes et al., 2000), o se tuufaatasiga o loʻo faʻatalanoaina lona filifilia i le maualuga ma le mautu (Hollander et al., 2012; McElhinny et al., 2012).

E oʻo mai i le taimi nei, o se numera faʻatapulaʻa o suʻesuʻega o tagata olaola e lagolagoina se matafaioi mo le hypocretin / orexin system i le amio faʻaleagaina e faʻaalia ai vaisu, ma e leai se tasi oi latou na faʻaaogaina vailaʻau faʻamaʻi. Suiga o le maualuga o le hypocretin / orexin i le toto na matauina i le ava malosi i le taimi o le toesea o le ava malosi, e faʻaalia ai le lelei o fesoʻotaʻiga ma togi faʻalavelave (von der Goltz et al., 2011), ae o fegalegaleaiga leaga na matauina ma le manaʻo tele i tagata ulaula tapaa (von der Goltze et al., 2010). O le faʻateleina o faʻamatalaga o le hypocretin / orexin na maua foi i totonu o le toto lautele o tagata ulaula tapaa ma tagata faʻatau cannabis (Rotter et al., 2012). E ui o le faʻamatalaga o nei suʻesuʻega e le o manino, o mataupu na aʻafia i le narcolepsy sa suʻesuʻeina mo latou noataga i vaisu ma le faʻamoemoe e maua atili faʻamatalaga faʻamatalaga. E tusa ai, o le narcolepsy e masani ona fesoʻotaʻi ma suiga i le gene hypocretin/orexin (Peyron et al., 1998), e mafua ai le le atoatoa o le peptide, e tutusa ma le mauaina i le hypocretin / orexin KO isumu. O eseʻesega faʻapitoa i le faʻatinoina o taui ma amioga faʻalavelave na lipotia i mataupu narcoleptic, ae o le faʻateleina o le ulaula tapaa i nei gasegase e leʻi ese mai le faitau aofaʻi masani (Bayard ma Dauvilliers, 2013). O loʻo i ai iʻuga e mafai ona vaʻaia e feteʻenaʻi ma faʻamaoniga o le faʻaitiitia o aʻafiaga o vailaʻau faʻamaʻi i le hypocretin / orexin KO mice (mo le iloiloga vaʻai Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013). O le mea e malie ai, o mataupu narcoleptic na faʻaalia le faʻaaogaina o le ulaula tapaa ma le nicotine patch e fai ma togafitiga a le tagata lava ia e faʻaitiitia ai le moe ma faʻateleina le faʻafefe (Ebben ma Krieger, 2012). I le aotelega, o suʻesuʻega o loʻo faʻaalia ai le lavelave i le va o amioga fai ma vaisu ma le faʻaogaina o le hypocretin / orexin system i tagata, lagolagoina le manaʻomia o suʻesuʻega faʻaliliuga faʻaopoopo, sili atu ona taulaʻi.

Hypocretin/orexin ma le OX1 receptor i le popole

O tusi aoga o le physiology o loʻo faʻamatalaina le pito i tua ma le perifornical o le hypothalamus o se vaega o le limbic circuit lea e pulea ai le "tau-pe-lele" tali atu i se taufaʻamataʻu lata mai (Hess ma Akert, 1955). E pei ona taʻua i luga, o neu e maua ai le hypocretin / oirexin o loʻo i totonu o le itulagi perifornical (Peyron et al., 1998) ma poloketi i le tele o fausaga o le faiʻai limbic o loʻo aʻafia i le fefe, popole ma le popole (Shin ma Liberzon, 2009), fautua mai o se matafaioi talafeagai a le hypocretin / orexin i le puleaina e le gata o le ala ma le faʻafefe, ae faʻapea foi le fefe, popole, ma le faʻalavelave tali (Johnson et al., 2012a; Sears et al., 2013).

O lenei manatu na suʻesuʻeina i le tele o tausaga ma aoteleina i tala lata mai ma iloiloga (Bisetti et al., 2006; Mathew et al., 2008; Johnson et al., 2010, 2012a). I nei sao e mafai e le au faitau fiafia ona maua le faʻamaoniga e lagolagoina ai le matafaioi a hypocretin / orexin neurons i le faʻatulagaina o le autonomic, respiratory, cardiovascular ma amioga tali i faʻalavelave faʻalavelave ma faʻafefe.

O le manatu galue o loʻo faʻaalia ai o faʻalavelave faʻalavelave (poʻo le maualuga maualuga o faʻasalalauga faʻalavelave) o le a faʻateleina ai le gaioiga i luga o le hypocretin / orexin neurons, lea o le a faʻamatuʻuina atu ai le tele o le hypocretin / orexin i totonu o latou pito i luga o loʻo i totonu o le faiʻai limbic eria e faʻatonutonu lagona ma le faʻalavelave tali. . Ona suia lea e le hypocretin/orexin le maualuga o le fa'agaoioia o le fefe, atuatuvalega ma le popole i se tulaga maualuga o le fa'aoso, lea e aofia ai vegetative, endocrine ma amioga fa'apitoa e masani ai le popole ma le popolevale. O se faʻalavelave faʻafuaseʻi o le faʻasaʻolotoina o le hypocretin / orexin e mafai ona vaʻaia o se mea taua tele i le tausiga o le maualuga ma le popolevale, faʻapea foʻi ma se noataga e toe faʻafoʻi atu i faʻalavelave faʻalavelave i tagata taʻitoʻatasi, e taʻu mai ai se tulaga taua tele o le pathophysiological mo le popole.

O faʻamaumauga i totonu o tagata na faʻaalia ai le faʻateleina o le tuʻuina atu o le hypocretin / orexin extracellular e mafua mai i lagona faʻalagona i le amygdala o mataupu o loʻo mafatia i togafitiga faʻaleagaina o le tino o lobe epilepsy lea na totoina i suʻesuʻega microdialysis (Blouin et al., 2013). I lenei suʻesuʻega, o le maualuga o le hypocretin/orexin na faʻatupulaʻia i le ala ma faʻaitiitia i le taimi o le moe, ae o le maualuga pito i luga na matauina i le taimi o le faʻamalosia o lagona o le valence lelei ma le leaga. O le amygdala ua manatu o se fausaga autu mo le faʻaogaina o le salience ma lagona le lelei, lea e fesoʻotaʻi ma popolega faʻamaʻi. I rodents microinjection o le hypocretin / orexin i totonu o le amygdala faʻateleina amioga popole-pei (Avolio et al., 2011). O le mea e malie ai, o le maualuga o le maualuga o le hypocretin / orexin na maua i totonu o le cerebro-spinal fluid (CSF) o tagata mamaʻi ma le Panic Anxiety Disorders, e fautua mai ai se tulaga o le hyperactivity (Johnson et al., 2010). I se isi suʻesuʻega na fuaina ai le maualuga o le hypocretin / orexin i le toto lautele o tagata e maua i le maʻi faʻalavelave faʻalavelave faʻafuaseʻi (COPD), o se tulaga e fesoʻotaʻi ma le hypercapnia, acidosis ma le 10-faʻateleina le faʻalavelave faʻalavelave (Zhu et al., 2011).

O suʻesuʻega faʻafeiloaʻi e faʻaalia ai o mea faʻalavelave o le hypocretin / orexin e faʻatautaia muamua e ala i le faʻaogaina o le OX1 talipupuni. I rodents, o tali tutoʻatasi ma amioga i le faʻalavelave na faʻaitiitia e ala i togafitiga muamua ma le OX1 antagonists, e pei o le SB-334867 (Johnson et al., 2010, 2012b), GSK 1034865 (Gozzi et al., 2011) ma le ACT-335827 (Steiner et al., 2013), poʻo le DORA, pei ole almorexant (Steiner et al., 2012). O le tele o le faʻaitiitia o tali e pei o le popole na matauina i faʻataʻitaʻiga e aofia ai le faʻafefe o le fefe (Sears et al., 2013; Steiner et al., 2013), panicogenic lactate infusion (Johnson et al., 2010), hypercapnia (Li et al., 2010; Johnson et al., 2012b), pulega o le FG-7142 (Johnson et al., 2012a), maualuga fua ole nicotine (Plaza-Zabala et al., 2010), ma le yohimbine (Richards et al., 2008). O faʻamatalaga lata mai e faʻaaoga ai isumu OX1 ma OX2 KO na faʻaalia ai le taua tele o tali o le OX1 o loʻo i totonu o le locus coeruleus i le faʻatalanoaina o aʻoaʻoga faʻafefe ma faʻamataʻu mafaufauga (Sears et al., 2013; Soya et al., 2013).

O faʻamaoniga e maua ai e le hypocretin / orexin neurons mea faʻaoga mai isi neu e gaosia ai le anxiogenic peptide corticotropin releasing factor (CRF) ma o le hypocretin / orexin neurons o loʻo faʻatinoina i le CRF-mauoa o le faiʻai na fautua mai ai le avanoa o nei faiga peptidergic e lua o loʻo faʻaogaina i le pulea. o le tali atu i popolega (Ida et al., 2000; Pañeda et al., 2005). Ae peitaʻi, afai e saʻo lenei manatu, o mea faʻalavelave o le CRF-1 antagonists (Zorrilla ma Koob, 2004) ma i latou o le OX1 antagonists o le a faʻapipiʻi, faʻaalia talaʻaga tutusa. O le mea e malie ai, o se suʻesuʻega talu ai nei e faʻaaoga ai le phMRI i isumu e taʻu mai ai o le aʻafia o le CRF-1 ma le OX1 i tali faʻalavelave e mafai ona faʻamavaeina. I lenei fa'ata'ita'iga na maua ai se fa'afanua fai'ai fa'agaoioi ole phMRI ile isumu ma le yohimbine ile tui ua iloa e maua ai a'afiaga fa'alavelave. Togafitiga muamua ma le CP-154,526, o se fili filifilia CRF-1 (Seymour et al., 2003), poʻo le faʻalavelave faʻafefe o le OX1 GSK1059865 (Gozzi et al., 2011) sa faia. O le faʻafanua o le faiʻai o le yohimbine activation na faʻaitiitia e le CP-154,526 i le afi, cingulate, retrosplenial, dorsal prefrontal cortex, pito i tua o le caudate-putamen, ma le amygdala. E ese mai, GSK1059865 na faʻaaogaina le faʻafanua o le yohimbine i le nucleus accumbens, septum, dorsal thalamus, amygdala, ventral hippocampus, orbitofrontal, prefrontal, insular, cingulate retrosplenial, ma piriform cortex (Gozzi et al. 2013). I le aotelega, o le OX1 receptor antagonist na sili atu lona aafiaga i luga o le fefe, atuatuvalega ma popolega matagaluega nai lo le CRF1 antagonist, faʻaitiitia le faʻagaoioia o itulagi o le dopaminergic mesolimbic system. E tusa ai ma le faʻamatalaga mulimuli, na maua ai se vaeluaga i le va o aʻafiaga o le OX1 ma le CRF-1 antagonists i luga o le rat mesolimbic dopamine system i cocaine faʻamalosia (Wang et al., 2009) ma saili nicotine (Plaza-Zabala et al., 2012).

O le mea e malie ai, i nisi o suʻesuʻega e leʻi faʻaalia e le au tetee OX1 ma le DORA ni aʻafiaga faʻalavelave i suʻega faʻapitoa o amioga (faʻataʻitaʻiga, le maualuga ma le paso) (Steiner et al., 2012; Rodgers et al., 2013). O fa'amaumauga nei e ogatasi ma le manatu e le mafai e le hypocretin/orexin receptor antagonists ona suia le maualuga o le popole i rodents, ae fa'aaogaina mea e pei o le popole pe a fa'ateteleina le popole e ala i fa'aosofia malosi e pei ole acidosis/hypercapnia.

Tapulaa ma faaiuga

O le mafuaaga mo le iloiloina o le OX1 talipupuni o se mea e mafai ona taulaʻi i tulaga e pei o Faʻafitauli Faʻafitauli, Vaisu Faʻasaina, ma le Binge Eating na toe iloiloina. Faʻavae i luga o le malamalama o loʻo i ai nei i luga o le faʻaogaina o gaioiga, o le OX1 antagonists talitali e tatau ona itiiti ifo aʻafiaga tau atinaʻe nai lo DORA. E pei ona faamamafaina e Scammell ma Winrow (2011) ma Boutrel et al. (2013) mo DORA, o le poloka fa'asolo faifaipea o fa'afofoga uma e lua o le hypocretin/orexin e mafai ona: (1) fa'aoso fa'ailoga e pei o le narcoleptic, e aofia ai le catalepsy; (2) fa'aletonu le faia o fa'ai'uga fa'atatau i sini; (3) faaitiitia le fiafia e fesootai ma gaoioiga tauia; (4) fa'aoso le fa'ama'i, moe ma fa'aletonu tali atu ile fa'alavelave fa'afuase'i po'o le atuatuvale; (5) aafiaga i le metabolism basal ma le mamafa o le tino. Ae ui i lea, e oʻo mai i le taimi nei o le poto masani a le tagata ma le DORAs suvorexant, SB-649868 ma le almorexant e matua faʻamalosia, e faʻaalia ai le itiiti ifo o mea na tutupu i luga o mea leaga o loʻo taʻua i luga ma, aemaise lava, leai se faʻaogaina o narcoleptic eoisodes poʻo le faʻaleagaina o le faia o filifiliga pe a tofotofoina i totonu o le fua fa'atatau o lo'o fa'atulagaina nei. Ae ui i lea, e manaʻomia le tele o faʻamatalaga i luga o le faitau aofaʻi o tagata ma maualuga atu doses e maua ai se faʻaiuga mulimuli.

O le mea e mataʻina ai, o togafitiga faʻatasi ai ma sui filifilia OX1 e le o faʻamoemoeina e tutusa aʻafiaga o DORA talu ai e naʻo le OX2 faʻafeiloaʻi e masani ona fesoʻotaʻi ma le narcolepsy lea na faʻaalia mo taifau o loʻo tauaveina se faʻalavelave faʻalavelave faʻaleagaina o lenei receptor (Wu et al., 2011). O fa'amanuiaga fa'aopoopo fa'aopoopo a se tagata fa'afeagai OX1 e aofia ai: (1) O se fa'amatalaga fa'apopole fa'apitoa e fa'aeseese ai mai le benzodiazepines, fa'atosina o le serotonin-uptake, ma fa'alavelave CRF-1; (2) Le malosi e fa'aitiitia ai tulaga fa'atupu fa'aoso e feso'ota'i ma fa'alavelave fa'alavelave mata'utia ma fa'alavelave fa'aletino fa'atasi ma fa'ailoga fa'aletino talafeagai, e pei o osofa'iga fa'apopole po'o le alu ese mai fualaau fa'asaina; (3) Le fa'aitiitia o amioga fa'amalosi ma fai fai fa'atasi ma le fa'alogoina, fa'amama avega, po'o le su'eina o vaila'au; (4) Le leai o ni aʻafiaga i le manaʻo i taui masani, ma le (5) le leai o ni aʻafiaga e faʻaosofia ai le moe.

O nei iloiloga e fa'avae i luga o se fa'amaumauga fa'atapula'a o su'esu'ega fa'apitoa, na'o le taimi nei na faia fa'atasi ai ma le augatupulaga fou o fa'aputuga filifilia. E misi su'esu'ega fa'asolo taimi ma o lea e le'o maua ai fa'amatalaga o lamatiaga ma fa'amanuiaga mo taimi uumi. E le gata i lea, e leai ni tagata fa'atauva'a filifilia ole OX1 na fa'ata'ita'iina i tagata i le taimi nei ma e le o manino lava le fa'aliliuga. Ae ui i lea, o le faʻamoemoeina o togafitiga faʻapitoa i le faʻaogaina o popolega ma amioga faʻamalosi e faʻaosofia atili suʻesuʻega faʻavae ma faʻamalosia ai le faʻafaigaluegaina malosi o kamupani vailaʻau.

Feteenaʻiga o tului

Emilio Merlo Pich ose tagata faigaluega tumau a F. Hoffman-La Roche. Fai mai le isi tusitala, o le suʻesuʻega na faia i le leai o soʻo se pisinisi poʻo se faʻalapotopotoga tau tupe e mafai ona faauigaina o se feteenaiga o aia.

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