Matafaioi o Orexin-1 Faʻatonu Faʻatinoga i taumafa taumafa taumafa i se faʻataʻitaʻiga o le Binge 'ai i Rats Fafine (2012)

Neuropsychopharmacology. 2012 Aoku; 37(9): 1999–2011.

Lomia i luga o le initaneti 2012 May 9. Tui: 10.1038 / npp.2012.48

PMCID: PMC3398727

Laura Piccoli,^1,^4,^5,⁶ Maria Vittoria Micioni Di Bonaventura,^2,^4,^* Carlo Cifani,^2,⁴ Vivian JA Costantini,^1,^5,⁶ Mario Massagrande,^1,^5,⁶ Dino Montanari,^1,^5,⁶ Prisca Martinelli,^1,^5,⁶ Marinella Antolini,^1,^5,⁶ Roberto Ciccocioppo,² Maurizio Massi,² Emilio Merlo-Pich,³ Romano Di Fabio,^1,^5,⁶ ma Mauro Corsi^1,^5,⁶

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lē faʻatino

Orexins (OX) ma a latou talitali (OXR) faʻafeiloaʻi le fafagaina, faʻafefe, faʻalavelave, ma le faʻaaogaina o fualaau faasaina. Neural system e fa'aosofia ma fa'amalosia ai le fa'aaogaina o fualaau fa'asaina e mafai fo'i ona fa'amaualalo ai le taumafai malosi ma le taumafaina o mea'ai. O le mea lea, o aʻafiaga o le GSK1059865 (5-bromo-N-[(2S,5S)-1-(3-fluoro-2-methoxybenzoyl)-5-methylpiperidin-2-yl]methyl-pyridin-2-amine), o se PONOA filifilia₁R fili, JNJ-10397049 (N-(2,4-dibromophenyl)-N'-[(4S,5S)-2,2-dimethyl-4-phenyl-1,3-dioxan-5-yl]urea), o se PONOA filifilia₂R fili, ma le SB-649868 (N-[((2S)-1-{[5-(4-fluorophenyl)-2-methyl-1,3-thiazol-4-yl]carbonyl}-2-piperidinyl)methyl]-1-benzofuran-4-carboxamide), a dual OX₁/OX₂Na su'esu'eina le tagata fa'afeagai i se fa'ata'ita'iga o le 'ai (BE) i isumu fafine. BE o mea'ai sili ona suamalie (HPF) na fa'aalia e tolu taamilosaga o le fa'atapula'aina o mea'ai sosoo ai ma le atuatuvale, fa'atupuina e ala i le tu'uina atu o isumu ile HPF, ae taofia ai i latou mai le mauaina mo le 15 min. Ole su'esu'ega ole Pharmacokinetic o mea fa'afefiloi uma na maua i lalo ole tulaga fa'ata'ita'i tutusa na fa'aaogaina mo su'esu'ega tau amio. O le Topiramate na fa'aaogaina e fai ma fa'amaufa'ailoga fa'apitoa e poloka ai le BE i isumu ma tagata. O fa'agata fa'atatau mo a'afiaga fa'atupu moe a le au fa'afeagai OXR na fuaina i le fa'aogaina o le polysomnography i fa'ata'ita'iga tutusa. SB-649868 ma GSK1059865, ae le o le JNJ-10397049, filifilia faʻaititia BE mo HPF e aunoa ma le aʻafiaina o meaʻai masani taumafa, i tui e leʻi faʻaosofia ai le moe. O nei fa'ai'uga ua fa'ailoa mai ai, mo le taimi muamua, se matafaioi tele a le OX₁R masini i BE, faʻailoa mai o le faʻalavelave filifilia i le OX₁O le R e mafai ona fa'atusalia se togafiti fa'afoma'i fou mo BE ma atonu o isi fa'afitauli o le 'ai ma se vaega fa'amalosi.

uputatala: orexin-1 fa'afeagai fa'afeagai, orexin-2 fa'afeagai fa'afeagai, 'ai fa'atauva'a, tama'i isumu, fa'amalosi mea'ai.

FAATOMUAGA

O vaega o le 'ai tele (BE) i tagata e fa'aalia i le fa'amalosi, e le fa'a-homeostatic le taumafaina o se aofa'i tele o mea'ai e sili ona manaia (HPF) i se taimi pu'upu'u. E ui lava e le o fiaaai, ae sili atu le vave ona 'ai o tagata nai lo le masani seʻia oʻo ina lagona le le mautonu. E pei ona faamatalaina e le DMS-IV-TR (American Psychiatric Association, 2000), o nei vaega e o faatasi ma se lagona patino o le leiloa o le puleaina o le 'ai, ma e fesootai ma lagona o le atuatuvale, inoino, atuatuvale, nofosala i le soona 'ai, ma le 'ai na o ia ona o le maasiasi.

O le BE o lo'o fa'atusalia ai se vaega tutotonu o le bulimia nervosa, lea e soso'o ai vaega o le BE i amioga e fa'atatau i le aloese mai le fa'atupuina o le mamafa, e pei o le pua'i fa'aosoina e le tagata lava ia. O fa'asologa o le BE malosi ma le fa'aauau pea o lo'o fa'atusalia ai fa'alavelave fa'apitoa o lo'o tutupu fo'i i mataupu o lo'o mafatia i le fa'ama'i fa'ama'i (BED) (Walsh ma Devlin, 1998). O le BED o loʻo faʻaalia i vaega faifaipea o le BE i le leai o ni faʻataʻitaʻiga taui e aloese ai mai le mamafa. O ta'iala fa'ata'ita'i mo BED i le DSM-IV-TR o lo'o fa'ailoa mai ai e tatau ona tupu fa'asologa BE ia le itiiti ifo i le 2 aso i le vaiaso mo le 6 masina. BED e fesoʻotaʻi ma faʻamaʻi faʻapitoa faʻafomaʻi ma le mafaufau (Javaras 'ua al, 2008; Grucza 'ua al, 2007; Fassino 'ua al, 2003). E fa'atatauina o BE e a'afia pe tusa ma le 5% o le faitau aofa'i o tagata matutua i Amerika i se taimi ao latou olaga (Foulds Mathes 'ua al, 2009) ma e saofagā i le fa'ateteleina o le tino puta ma fa'ama'i fa'apitoa (Hudson 'ua al, 2007; Heath, 1998; Devlin 'ua al, 2000; Yanovski, 2003).

O vaila'au o lo'o iai nei, pei o le topiramate (McElroy 'ua al, 2007; McElroy 'ua al, 2009) poʻo le sibutramine (Appolinario 'ua al, 2000; Wilfley 'ua al, 2008), ua lipotia mai e faʻaititia le BE i suʻesuʻega falemaʻi. Ae ui i lea, o la latou pulega e fesoʻotaʻi ma le tele o aʻafiaga leaga, lea e faʻaalia ai faʻafitauli ogaoga i le taimi o togafitiga faʻamaʻi (McElroy 'ua al, 2009; Carter 'ua al, 2003; Yager, 2008). Aemaise lava, o le sibutramine e leʻi leva ona aveese mai le maketi a Europa, ae o le topiramate e lauiloa ona o lona faʻaleagaina o le mafaufau. O togafitiga fou mo le bulimia nervosa ma le BED e aunoa ma ni a'afiaga ogaoga e mana'omia tele.

I le 1998, e lua vaega na latou faʻaalia se vasega fou o neuropeptides e afua mai i le hypothalamic nuclei (Sakurai 'ua al, 1998; de Lecea 'ua al, 1998). O nei peptides, e taʻua o le orexin-A (OXA) ma le orexin-B (OXB) (faʻaalia foi o le hypocretin 1 ma le hypocretin 2), e gaosia mai le proteolytic processing o le pre-pro-OX peptide ma fusifusia i GPCR e lua, o le OX- 1 ma OX-2 talitali (OX₁R ma OX₂R) (fa'ailogaina foi o le HcrtR1 ma le HcrtR2). OX₁O loʻo tuʻufaʻatasia le R i le Gq/11, ae o suʻesuʻega e faʻaogaina ai sela neuronal e faʻaalia ai le OX₂O lo'o fa'atasi le R i polotini Gq, Gs, ma Gi. I le fatugalemu o le tino, OX₁R ma OX₂R o lo'o fa'aalia se vaega o lo'o felavasa'i, ae tele lava ma'oti ma felagolagoma'i, mamanu fa'asoa (Sakurai, 2007). O vaega o fai'ai e pei o le infralimbic cortex, hippocampus, ma locus coeruleus o loʻo faʻaalia ai le maualuga o le OX.₁R, ae o OX₂O le R na o le pau lea o le tali e faʻaalia i le arcuate nucleus, tuberomammillary nucleus, ma le dorsomedial ma le lateral hypothalamus (LH). O loʻo i ai uma faʻamatalaga i le pito i luma, amygdala, moega o le stria terminalis, paraventricular thalamic nucleus, dorsal raphe, ventral tegmental area (VTA), ma laterodorsal tegmental nucleus-peduncolo pontine nucleus (Lu 'ua al, 2000; Marcus 'ua al, 2001; Trivedi 'ua al, 1998). O nei su'esu'ega o lo'o fa'ailoa mai ai o OX ma a latou tali fa'afofoga e ono fa'atinoina se sao fa'atulafonoina lautele i totonu o le tino.

O le physiology o le ala ala / moe o se tasi lea o vaega na sili ona suʻesuʻeina ai le matafaioi a OX. O le mea moni, o le faʻalavelaveina o le faʻailoga o le OX i muaimoa knockout prepro-OX na maua ai se uiga faʻapitoa e foliga tutusa ma tagata mamaʻi o loʻo maua i le narcolepsy, o se faʻamaʻi faʻamaʻi e faʻaalia i le tele o le moe e mafai ona fesoʻotaʻi ma le maʻi tigaina o le moe, hypnagogic hallucinations, ma cataplexy. (Chemelli 'ua al, 1999). O le tele o le moe e foliga mai o se fa'aaliga o le le mafai ona fa'atumauina pea le ala.

E le gata i lea, o le tetee tutusa o le OX uma₁R ma OX₂R poʻo le faʻalavelave filifilia o le OX₂R i'u ai i le fa'aosoina o se a'afiaga malosi (hypnotic effect).Brisbare-Roch 'ua al, 2007; Dugovic 'ua al, 2009; Di Fabio 'ua al, 2011).

O faʻamaumauga i tusitusiga e lagolagoina ai foi se matafaioi a le OX system i le fafagaina o amioga, i le puleaina o meaʻai e lua ile homeostatic ma taui. E fa'aopoopo i le fa'aalia o le narcolepsy phenotype, OX knockout isumu e hypophagic fo'i pe a fa'atusatusa i le mamafa ma le matua-tutusa littermates, e fa'aalia ai se sao mo OX i le fa'aogaina o le fafagaina ma le malosi metabolism (Willie 'ua al, 2001). O le tui o le OXA i totonu o le ventricle pito i tua o isumu, i le taimi o le malamalama vave, faʻaosoina le faʻateleina o le faʻaogaina o meaʻai i isumu (Sakurai 'ua al, 1998), lea na poloka e ala i togafitiga muamua ma le OX₁R fili SB-334867 (Haynes 'ua al, 2000; Rodgers 'ua al, 2001). O le matafaioi a OX i meaʻai e faʻatatau i taui na faʻamauina e se pepa lata mai o Perello 'ua al (2010), o loʻo faʻaalia ai o le faʻateleina o le tauia o taumafa gaʻo maualuga e faʻaosoina e le ghrelin e faʻalagolago i le OX; e le gata i lea, SB-334867 ua lipotia mai e taofia ai le gaʻo maualuga o meaʻai e pulea e le tagata lava ia (Nair 'ua al, 2008). Fa'agaoioia o le OX₁R o se vaega mana'omia o mea'ai-faʻamalosia tali, faʻaosofia, poʻo mea uma e lua (Mata'u 'ua al, 2010). E le gata i lea, o le LH OX neurons o loʻo faʻagaoioia e faʻamatalaga e fesoʻotaʻi ma taui faʻapitoa e pei o meaʻai (Harris 'ua al, 2005), e fa'ailoa mai ai se sao o le OX system e tali atu ai i fa'ailoga o le si'osi'omaga i fafo e feso'ota'i ma vaega o le mafaufau o le fafagaina.

O lipoti lata mai e lagolagoina ai se matafaioi mo le OX faailo i le neurobehavioral ma aafiaga faaosofia o fualaau faasaina o le faatautala (Harris 'ua al, 2005; Borgland 'ua al, 2006; Jupp 'ua al, 2011; mo se iloiloga, vaai Bonci ma Borgland, 2009; Matini-Fardon 'ua al, 2010). O lea, poloka poloka o OX₁R fa'aitiitia le ethanol (Lawrence 'ua al, 2006) ma le pulea e le tagata lava ia nicotine (Loia 'ua al, 2008), fa'alavelaveina le toe fa'aleleia o le ethanol-(Lawrence 'ua al, 2006), cocaine- (Samita 'ua al, 2010), ma le su'eina o morphine (Harris 'ua al, 2005), ma faʻaitiitia le faʻafouina o le cocaine-(Boutrel 'ua al, 2005) ma le su'eina o le ethanol (Risati 'ua al, 2008). E le gata i lea, o faʻamaoniga lata mai na fesoʻotaʻi ai foi le OX₂R-filifili auala e taui ai le ava ma le sailia o amioga (Poloka 'ua al, 2011).

O faʻamaoniga o loʻo faʻaputuina o le tele o le taumafaina o nisi meaʻai i lalo o tulaga faʻapitoa e maua ai amioga ma suiga i le faiʻai e pei o se vaisu-pei o se tulaga (auro 'ua al, 2003; Kenny, 2011; Pelchat 'ua al, 2004; Oats 'ua al, 2008; Ifland 'ua al, 2009; Gearhardt 'ua al, 2011a). O faiga neural e faaosofia ma faʻamalosia ai le faʻaaogaina o fualaau faasaina ua fautuaina foi e faʻavaeina amioga e fesoʻotaʻi ma le faʻamalosia o meaʻai ma le taumafaina o meaʻai (Johnson ma Kenny, 2010; Hoebel, 1985; Voluma ma Wise, 2005; Corwin 'ua al, 2011; Gearhardt 'ua al, 2011b; Wang 'ua al, 2011). O nei suʻesuʻega e tulaʻi mai ai le fesili pe o le OX system e mafai foi ona i ai se sao i faʻafitauli o meaʻai o loʻo faʻaalia e faʻalavelave faʻalavelave, e pei o le bulimia nervosa ma le BED.

O le mea lea, o lenei suʻesuʻega na faʻatatau i le suʻesuʻeina o le aʻafiaga o le OX lua₁/OX₂R fili SB-649868 (N-[((2S)-1-{[5-(4-fluorophenyl)-2-methyl-1,3-thiazol-4-yl]carbonyl}-2-piperidinyl)methyl]-1-benzofuran-4-carboxamide) (Di Fabio 'ua al, 2011), o le OX filifilia₁R fili GSK1059865 (5-bromo-N-[(2S,5S)-1-(3-fluoro-2-methoxybenzoyl)-5-methylpiperidin-2-yl]methyl-pyridin-2-amine) (Gozzi 'ua al, 2011), ma le OX filifilia₂R fili JNJ-10397049 (N-(2,4-dibromophenyl)-N'-[(4S,5S)-2,2-dimethyl-4-phenyl-1,3-dioxan-5-yl]urea) (McAtee 'ua al, 2004; Dugovic 'ua al, 2009) i le fa'ata'ita'iga BE fa'amatalaina e Cifani 'ua al (2009), lea e fa'aosoina ai vaega BE mo HPF i iole tama'ita'i e ala i ta'amilosaga o mea'ai fa'asaina/toe fafaga ma fa'alavelave mamafa. Na muamua iloiloina le au tetee e tolu i vitro i iole recombinant OX₁R ma OX₂R e fuafua ai lo latou malosi ma faʻamaonia lo latou filifilia mo vaega laiti e lua. O latou pharmacokinetics (PKs) ona suʻesuʻeina lea ma o tui e mafai ona faʻaosofia ai aʻafiaga o le hypnotic na fuafuaina i se faʻataʻitaʻiga moe iole. Mulimuli ane, na faʻataʻitaʻiina faʻatasi i tui faʻamalamalamaina i le faʻataʻitaʻiga BE.

MATAGALUEGA MA FUAFUAGA

manu

O suʻesuʻega uma e aofia ai manu na faia e tusa ai ma le faʻatonuga a Europa 86/609/EEC e faʻatonutonu ai le soifua manuia ma le puipuiga o manu, lea e faʻamaonia e le Italia Legislative Decree Nu. 116, 27 Ianuari 1992, ma e tusa ai ma iloiloga i totonu na faia e le GlaxoSmithKline Committee on Animal Research & Ethics (CARE) ma le kamupani Policy on the Care and Use of Laboratory Animals.

fualaau faasaina

SB-649868 (Di Fabio 'ua al, 2011), GSK1059865 (Gozzi 'ua al, 2011), ma le JNJ-10397049 (McAtee 'ua al, 2004) na tu'ufa'atasia i fale su'esu'e a le GSK. OXA na saunia e California Peptides Research (cat. nu. 471-99, CA). Myo-[1,2-3H(N)]inositol (NET-906, gaioiga faʻapitoa: 51 Ci / mol) ma le yttrium silicate RNA faʻamau faʻamau (RPNQ0013) na faʻatau mai Perkin-Elmer (Italia). Topiramate (Topamax; Janssen-Cilag) na faʻatau mai Janssen-Cilag. Sa maua i totonu o papamaa, lea na fa'aitiitia i le pauta a'o le'i fa'aaogaina.

Fa'ata'ita'iga 1: Antagonism o le SB-649868, JNJ-10397049, ma le GSK1059865 ile Rat OX₁R ma Iole OX₂R

Laga masani

Iole basophil leukemia sela ua fe'avea'i ma le iole OX₁R (rOX₁R) po'o le iole OX₂R (rOX₂R) na faʻatupuina i le α-MEM (Invitrogen / GIBCO) faʻaopoopo i le 10% fetal bovine serum (FBS, PAA), 100 U / ml penicillin G, 100 U / ml streptomycin (Pen / Strep; Invitrogen / GIBCO), ma le 400 μg/ml geneticin (Invitrogen/GIBCO), ile 37 °C ma le 5% CO₂ i se siosiomaga susu.

Fa'aputuga o [³H]inositol phosphates (IPs)

Fa'aputuga o [³H]inositol phosphates (IPs) na fuaina e pei ona faamatalaina muamua (Faʻailoa 'ua al, 2003) fa'atasi ai ma suiga nei. O laina sela o lo'o fa'aalia le rOX₁R po'o rOX₂O le R na fa'atosinaina ile 96-well tissue culture plates ile 3 × 10⁴ sela i le vaieli ma le 1.5 × 10⁴ sela i le vaieli, i le α-MEM faaopoopo i le 10% FBS ma Pen / Strep e aunoa ma geneticin. A maeʻa le 24 itula, na faʻapipiʻiina le aganuʻu ma 100 μl o le fou fou faʻaopoopoina i le 10 μCi / ml NET-906 (Perkin-Elmer) faʻaopoopo i sela; o lea, 1 μCi o radiolabeled inositol sa faaaogaina i le vaieli. A maeʻa le 16 h o le faʻamaʻiina, na fufuluina faʻalua taimi i le suʻega suʻega (1 × HBSS, 20 mM HEPES (pH 7.4), faʻatasi ai ma le 0.1% bovine serum albumin ma le 10 mM LiCl), aʻo leʻi faʻaopoopoina agonists poʻo faʻalavelave. O tagata tetee na faʻapipiʻiina mo le 30 min i le 37 ° C aʻo leʻi faʻamalosia i le agonist. Concentration-tali curves (CRCs) o le OXA mai le 0.0001 i le 10 μM na faia. A maeʻa le 1 h o le faʻamaʻiina i le 37 ° C, o le suʻega suʻega na faʻapipiʻiina, 80 μl i le vaieli o le 0.1 M ice-cold formic acid na faʻaopoopoina, ma tuʻu sela mo le 30 min incubation i le vevela o le potu. O le fua o le 20 μl o le siʻosiʻomaga na faʻaopoopoina i le 80 μl o yttrium silicate beads (YSi SPA; Perkin-Elmer; 12.5 mg / ml), luluina mo le 1 h i le vevela o le potu, ma tuʻu i le 4 ° C mo le 2 h i luma. fa'atatau i le Packard Top-Count NXT Microplate Scintillation Counter.

O fa'amaumauga na fa'aalia e pei o le % maualuga tali agonist fa'atatau e pei ona taua i lalo: %maximal agonist tali=((cpm_{tagata tetee}−cpm_basal)/cpm_{tali maxagonist}−cpm_basal) × 100.

In-vitro faʻamaumauga faʻamatalaga

CRCs na fa'apipi'iina e sigmoidal nonlinear regression su'esu'ega e fa'aaoga ai le GraphPad Prism 5.0 software (GraphPad Software, San Diego, CA) e maua ai agonist EC₅₀ (Agonist concentration e manaʻomia e maua ai le 50% o le tali sili).

Le malosi (K_B=antagonist dissociation tumau) o tagata tetee e le mafai ona sili atu na fuafuaina e ala i le faʻaogaina o le faʻataʻitaʻiga faʻataʻitaʻiga mo le faʻatauvaʻa faʻatauvaʻa (Kenakini 'ua al, 2006). Le K_B tau mo tagata tetee sili atu na fuafuaina e le suʻesuʻega a Schild (Arunlakshana ma Schild, 1959). Mo SB-649868 na'o le IC fa'afeagai₅₀ sa fuafuaina. Na matou faʻatulagaina le tali na faia e le 1 μM OXA i le toesea ma i le i ai o faʻasalalauga eseese e fa o le faʻalavelave. IC₅₀ o loʻo faʻamatalaina o le faʻalavelave faʻafefe e manaʻomia e faʻalavelaveina e le 50% le tali na faia e le agonist. O fa'ai'uga o lo'o fa'aalia ile pEC₅₀ (−log₁₀ EC₅₀), iK_B (−log₁₀ K_B), poʻo le pIC₅₀ (−log₁₀ IC₅₀), ma o loʻo tuʻuina atu e tusa ma le ± SEM poʻo le faʻatatau i le 95% tapulaa faʻamaonia (95% CL) o le itiiti ifo ma le tolu suʻega tutoʻatasi. O vailaʻau uma na faʻataʻitaʻiina na faʻamavaeina i le dimethyl sulfoxide (DMSO) ma faʻafefe atili i totonu o le suʻega suʻega e tuʻuina atu ai le DMSO faʻamautu e le sili atu i le 0.5%.

Fa'ata'ita'iga 2: Fuafuaga PK i Iole tane ma fafine

Ina ia iloilo PK toto faʻaalia mo suʻesuʻega moe ma BE, PK faʻamatalaga o mea faʻapipiʻi na suʻesuʻeina i tamaʻitaʻi ma tamaʻi iole i tulaga faʻataʻitaʻi tutusa o le moe ma suʻega BE. O faʻamatalaga a le PK na suʻesuʻeina ina ua maeʻa le faʻaaogaina e ala i le gavage o le 3 mg / kg SB-649868 i tamaʻitaʻi ma tama tane, intraperitoneal pulega o le 10 mg / kg i le fafine ma le 5 mg / kg i tamaʻi isumu o le JNJ-10397049, ma le pulega e ala ile gavage i totonu. tama'i isumu ma intraperitoneal pulega i tama tane iole 10 mg / kg o GSK1059865. O faʻataʻitaʻiga toto na aoina e ala i le vein femoral i vaeluaga e oʻo atu i le 4 itula pe a uma le faʻatonuga. Fa'ata'ita'iga fai'ai na aoina i le fa'ai'uga o le su'ega. O le faʻatonuga o le SB-649868, JNJ-10397049, ma le GSK1059865 i le toto ma le faiʻai faʻataʻitaʻiga na faʻamoemoeina e faʻaaoga ai se metotia e faʻavae i luga o le protein precipitation sosoo ai ma le HPLC-MS / MS suʻesuʻega. O fa'asologa o le PK e le'i tu'ufa'atasia na maua mai i fa'amaumauga o le toto-taimi e fa'aaoga ai le pusa software WinNonlin v.4.0 (Pharsight, Mountain View, CA). O fa'amaufa'ailoga PK o lo'o fa'aalia o lona uiga ± SD (Faitau ma Braggio, 2010).

Fa'ata'ita'iga 3: A'afiaga o le SB-649868, JNJ-10397049, ma le GSK1059865 ile Fa'ata'ita'iga Moe Iole

manu

Male Sprague-Dawley rats (275-300 g; Charles River, Calco, Como, Italia) na faʻanofo tasi i luga o le 12-h malamalama-pouliuli (malamalama i le 0300 h) 1 vaiaso aʻo leʻi taotoga. Sa fa'atagaina le mauaina o mea'ai ma vai ad libitum. Ina ia aoina mai faailoilo biopotential, o se miniature multichannel telemetric transmitter (TL10M3-F40-EET; Data Sciences Int.) na totoina intraperitoneally i totonu o manu. E lua electrodes sa fa'amaumau fa'atasi ma nifo sima i le ulupulu e fa'amaumau ai le cortical electroencephalogram (EEG). Sa latou fesootai tuusao ma le Dura mater e ala atu i pu e lua ua viliina i le itu pito i luma-parietal. E lua isi electrodes na faʻapipiʻiina i maso skeletal o le ua, mo le pueina o le electromyogram (EMG) poʻo le vaega periorbital o le mata e faʻamaumau ai le electrooculogram (EOG).

Faamaumauga

A maeʻa ona toe faʻaleleia mai taotoga, na tausia manu i totonu o latou fale i se siosiomaga e pulea le vevela (21±1 °C) ma avanoa i meaʻai ma vai. ad libitum. O manu fa'ato'a na fa'aalia se fa'asologa masani o amioga i le taimi lava na toe fa'aleleia ai mai taotoga. Ae ui i lea, ina ia faʻataga le moe masani e toe faʻatulagaina, na faʻaaogaina manu pe a maeʻa le 3-vaiaso. O tulaga o le siosiomaga o loʻo faʻamatalaina i luga na tausia i le taimi atoa o suʻesuʻega moe. Mo le umi o le taimi o le suʻega, o manu feʻaveaʻi saoloto na tumau i totonu o latou fale i luga o pusa taʻitasi. EEG ma EMG poʻo EOG faʻamaumau faʻamaufaʻailogaina faʻaaogaina DSI Dataquest ART O le EEG trace, vaevaeina i 10-s epochs, na faʻaliliuina numera (FFT transformation) e tuʻuina atu ai le malosi o spectra o δ, θ, α, ma β fa'aili e iloagofie ai mamanu eseese e tolu i le iole (ala, moe NREM, ma le moe REM). O faʻailoga na tuʻuina atu e le faiga faʻailoga otometi (Sleep stage, DSI) na faʻafeiloaʻi i le faailo numera EEG ma mulimuli ane faʻamaonia e ala i suʻesuʻega vaʻaia o le EEG ma le EMG / EOG faʻasologa e tagata aʻoaʻoina, tauaso i togafitiga fualaau. Iloiloga o vaega moe e aofia ai: le tumau i le NREM moe (taimi vaeluaga i le ono sosoo muamua NREM moe moe ina ua uma ona tui), leo i le REM moe (taimi taimi i le REM moe muamua ina ua uma tui), NREM moe, REM moe, ma le aofaʻi. taimi moe.

Faʻatau togafitiga

O togafitiga fa'asaina na fa'atinoina e tusa ai ma se fa'asologa fa'asagaga fa'atasi, lea, i fa'ata'ita'iga eseese, na maua ai e manu ta'itasi ta'avale po'o vaila'au. Na togafitia iole i le faʻataʻitaʻiga faʻapitoa poʻo lana taʻavale taʻitasi, i se voluma o le 2 ml / kg, 6 h ina ua uma ona tape le moli (Circadian time (CT) 18). Sa faia fa'amaumauga mo le su'ega 3-h mulimuli ane. SB-649868 na faʻamavaeina i le 0.5% HPMC (hydroxy-propyl-methyl-cellulose) (w / v) i totonu o vai faʻafefe ma faʻatautaia e gavage i doses o 3 ma 10 mg / kg. JNJ-10397049 na faʻamavaeina i le mygliol 812N, ma sa tuʻuina i totonu o le intraperitoneally i tui o le 5 ma le 25 mg / kg. GSK1059865 na faʻamavaeina i le 0.5% HPMC (w / v) i totonu o vai faʻafefe ma faʻatonuina i totonu ole tui ole 5 ma le 25 mg / kg.

Faʻamatalaga faʻamatalaga

O faʻamatalaga uma o loʻo faʻaalia o le uiga ± SEM. Sa su'esu'eina fa'ai'uga e fa'aaoga ai se su'esu'ega e tasi o le eseesega (ANOVA). Post-hoc fa'atusatusaga na faia ile su'ega a Dunnett. Fa'amaumauga taua na fa'atulaga ile P

Fa'ata'ita'iga 4: 'A'ai fa'atauva'a

manu

Sa fa'aogaina iole Female Sprague–Dawley (Charles River). O le mamafa o latou tino e 225-250 g i le amataga o suʻega. O iole na fa'afeiloa'i i fale ta'ito'atasi i lalo ole 12-h light/pogis cycle (malamalama i le 0800 h) ma ad libitum 'ai ma vai mo le 2 vaiaso a'o le'i faia su'ega. Sa teuina i totonu o se potu e tumau le vevela (20-22 °C) ma le susu (45-55%). Na teu iole i totonu o fale ta'itasi ma puipui u'amea; o le fola ma le puipui pito i luma sa faia i u'amea. O le tele o le fola o le fale e 30 cm × 30 cm; o le pa e 30 cm le maualuga. O se faitotoa pito i luma (30 cm × 20 cm) e aofia ai se u'amea u'amea sa i ai i le puipui pito i luma o le fale e mafai ai ona maua le avanoa i totonu o le fale. O le vaega totoe o le puipui pito i luma sa faʻapipiʻiina i se pusa inu.

meaʻai

Na ofoina atu i manu pellet meaai masani, 4RF18 (Mucedola; Settimo Milanese, Milano, Italia; 2.6 kcal/g). O le HPF o se paʻu na saunia e ala i le faʻafefiloi o Nutella (Ferrero, Alba, Torino, Italia) kulimi sukalati (5.33 kcal/g; 56%, 31%, ma le 7% mai le carbohydrate, gaʻo, ma le polotini, i le faasologa), pellets meaai eleele ( 4RF18; Mucedola; Settimo Milanese), ma le vai i le fua faatatau o le mamafa ma le mamafa: 52% Nutella, 33% pellets meaai, ma le 15% vai. O mea'ai a le HPF sa iai le caloric content o le 3.63 kcal/g. Sa ofoina atu pellets masani i totonu o se atigi pusa u'amea sa tautau i le puipui pito i luma o le pa; na aveese mai le pa e fua ai lona mamafa e fuafua ai pellet meaai. HPF na ofoina i se ipu kofe; o le au o le ipu na faʻaofiina i totonu o le uʻamea uʻamea o le puipui pito i luma o le fale puipui ma faʻapipiʻi i le puipui.

O le faʻalavelave faʻalavelave

Mo le 15 min, o le ipu kofe Saina o loʻo i ai le HPF sa tuʻuina i totonu o se atigi pusa uʻamea na tautau i luga o le puipui pito i luma o le fale. I ia tulaga, na mafai ai e le manu ona vaʻaia le ipu na maua ai le HPF i aso 5, 6, 13, ma le 14 o taamilosaga muamua e lua, na mafai ona vaʻaia le HPF lava ia, ma faʻapea foʻi ona sosogi lona manogi. I lenei vaitaimi e 15-minu, o le iole na faia le gaioiga faifaipea o vae, ulu, ma ogalaau, ma faʻamoemoe e maua le HPF, ae na le mafai ona oʻo i ai.

O lenei mea na mafua ai se tulaga faʻalavelave faʻalavelave lea e mafua ai le faʻateleina o le maualuga o le corticosterone serum (Cifani 'ua al, 2009). A maeʻa le 15 min, ona tuʻu le ipu i totonu o le paʻu o isumu o vaega faʻalavelave, ina ia mafai ona maua e le HPF ia i latou.

Faʻatau togafitiga

I le aso 25, na tu'uina atu fa'atasi po'o ta'avale ta'itasi a'o le'i maua le HPF. SB-649868 na fa'amavaeina ile 0.5% HPMC (w/v) ile vai fa'amama ma sa fa'atinoina ile gavage ile tui ole 1 ma le 3 mg/kg. Topiramate na faʻamavaeina i le 0.5% HPMC (w / v) i le vai faʻamaʻi ma faʻatautaia e le gavage i le fua o le 60 mg / kg. JNJ-10397049 na faʻamavaeina i le 0.5% HPMC (w / v) i totonu o vai faʻafefe ma faʻatautaia intraperitoneally i doses o 1 ma 3 mg / kg. GSK1059865 na faʻamavaeina i le 0.5% HPMC (w / v) i le vai faʻafefe ma faʻatautaia e le gavage i doses o le 10 ma le 30 mg / kg. O vaila'au uma po'o latou ta'avale na tu'uina i le 1 itula a'o le'i maua le HPF.

Fa'ata'ita'iga 4A: A'afiaga o SB-649868 ma Topiramate

Ina ia iloilo le matafaioi a le OXR antagonists i BE, o le OXR antagonist e le filifilia, SB-649868, na tofotofoina i la matou faʻataʻitaʻiga BE.

O manu na vaevaeina i ni vaega se fa o manu 27 taʻitasi, faʻafetaui mo le mamafa o le tino ma meaʻai i aso taʻitasi: (1) le faʻagata ma le faʻaalia i le faʻalavelave (NR + NS) vaega; (2) le vaega fa'atapula'a ma le fa'aalia i le fa'apopoleina (R+NS); (3) le vaega e le fa'asalaina ma fa'aalia i fa'amamafa (NR+S); ma le (4) le vaega fa'atapula'aina ma fa'aalia i fa'alavelave (R+S). O le taimi lava na tofia ai i se tasi o nei vaega, na tumau ai iole i lena vaega i le taimi atoa o le suʻesuʻega. O iole na fa'aalia i le fa'alavelave na fa'anofoina i totonu o se potu e ese mai i vaega e le o fa'alavelave. O iole na fa'aalia i ta'amilosaga soso'o e tolu e 8 aso sosoo ai ma le su'ega mulimuli i le aso 25 (Laulau 1):

Le Fa'atonuga Fa'atonu e fa'aoso ai le 'ai tele

o le vaega NR + NS sa fai chow ad libitum mo le 4 aso, i aso 5 ma le 6 na latou mauaina chow+HPF mo le 2 itula; i aso 7 ma le 8 sa latou ai ad libitum; ma i le aso 25 sa lei aafia i latou i le atuatuvale;
o le vaega lona lua sa i ai le chow ma le HPF o le NR + NS, ae i le aso o le suʻega (aso 25) na latou faʻaalia i le atuatuvale (NR + S);
o le vaega lona tolu (R + NS) na faʻatapulaʻaina le 66% o le taumafa masani mo le 4 aso, na ofoina atu ia i latou le chow ma le HPF (2 h) i aso 5 ma le 6 ma naʻo le chow i aso 7 ma 8; i le aso 25 latou te lei aafia i le atuatuvale.
o le vaega R + S sa fa'atapula'aina le 'ai i le 66% o le taumafa masani mo le 4 aso, na ofoina atu ia i latou le chow ma le HPF (2 h) i aso 5 ma le 6 ma na'o le chow i aso 7 ma 8; ma i le aso 25 na latou aafia ai i le atuatuvale.

O le taamilosaga e 8 aso na toe faia faatolu, ae i le taamilosaga lona tolu e leʻi maua e manu le HPF meaai.

I le aso 25, o vaega taʻitasi o 27 rats na vaevaeina i ni vaega laiti se tolu ma togafitia, i le faasologa, ma le taavale, SB-649868, 1 poʻo le 3 mg / kg, tuʻuina atu i le gavage 1 h aʻo leʻi maua le HPF.

HPF intake na faʻaalia e pei o le kcal / kg faʻaogaina ± SEM; O le HPF intake na fuaina ile 15, 30, 60, ma le 120 min ina ua uma le amataga ole avanoa. O meaʻai pellet intake na fuaina i le 120 min, ona o mea na maua i suʻesuʻega talu ai o loʻo faʻaalia ai o meaʻai pellet e matua laʻititi lava, ma ia aloese mai faʻalavelave i manu i le taimi o le suʻega.

Topiramate, faʻaaogaina e fai ma faʻamatalaga faʻapitoa mo lenei faʻataʻitaʻiga faʻataʻitaʻiga (Cifani 'ua al, 2009), na tofotofoina i iole tutusa, 10 aso talu ona maeʻa le suʻega SB-649868. Mai nei manu e 108, e 72 na vaevaeina i vaega tutusa e fa (18 manu mo vaega taitasi) na faamatalaina muamua. Ina ua uma le aso e tasi i le faaiuga o le suega muamua, o nei vaega o isumu na maua se taamilosaga 8-aso faaopoopo: NR + NS ma NR + S vaega e 8 aso o le chow. ad libitum, ae o le R + NS ma le R + S vaega sa i ai 4 aso chow faʻatapulaʻaina i le 66% o le masani faʻaaogaina sosoo ai ma le 4 aso o chow. ad libitum. I lenei taamilosaga faaopoopo, e le'i maua e vaega uma le HPF. O le aso na sosoo ai, NR + S ma R + S vaega na faʻaalia i le faʻalavelave, aʻo NR + NS ma R + NS vaega e leai. I lea aso, o le topiramate (60 mg/kg) po'o lana ta'avale sa fa'atinoina i le gavage 1 itula a'o le'i maua le HPF.

Fa'ata'ita'iga 4B: A'afiaga o le JNJ-10397049 ma le GSK1059865

Ina ia suʻesuʻeina le OXR o loʻo aʻafia i le faʻaitiitia o vaega BE, ole OX filifilia₂R antagonist, JNJ-10397049, ma le OX filifilia₁R antagonist, GSK1059865, na tofotofoina i la matou faʻataʻitaʻiga BE.

O isi isumu fafine 54, vaevaeina i ni vaega se lua (NR + NS ma R + S) o 27 rats, na tuʻuina atu i le faiga faʻataʻitaʻi tutusa e pei o le Faʻataʻitaʻiga 4A. E na'o le lua vaega o isumu na fa'aogaina i lenei fa'ata'ita'iga ona e le fa'aalia e iole NR+S ma le R+NS le BE. I le aso o le suʻega (aso 25), 1 h aʻo leʻi oʻo i le HPF, o isumu na togafitia faʻatasi ma le JNJ-10397049 (1 ma le 3 mg / kg) poʻo lana taavale.

A maeʻa le aso e tasi i le faaiuga o le suʻega JNJ-10397049, o le vaega lava lea o isumu na maua se faʻaopoopoga 8-aso taamilosaga mulimuli i le aso 10 (e pei ona faʻamatalaina i le suʻega muamua) e le GSK1059865 togafitiga. GSK1059865 (10 ma le 30 mg/kg) po'o lana ta'avale sa fa'atinoina i le gavage 1 itula a'o le'i maua le HPF.

Faʻamatalaga faʻamatalaga

O faʻamaumauga uma o loʻo faʻaalia o le uiga ± SEM ma o tau taʻitasi e atagia ai le uiga o le numera o manu i le vaega e pei ona faʻamatalaina i talatuu. Sa suʻesuʻeina faʻamaumauga e ala i le ANOVA e lua faʻatasi ai ma faʻatusatusaga i le va o mataupu mo vaega faʻataʻitaʻi poʻo togafitiga vailaʻau, ma faʻatusatusa i totonu-mataupu mo le taimi o le mataʻituina. Post-hoc faʻatusatusaga na faia e le suʻega Bonferroni. Fa'amaumauga taua na fa'atulaga ile P

TULAFONO

Fa'ata'ita'iga 1: Antagonism o SB-649868, JNJ-10397049, ma le GSK1059865 ile rOX₁R ma rOX₂R

OXA (0.1 nM–10 μM) faʻateleina le [³H] fa'aputuga IP i se fa'atonuga fa'alagolago ma se pEC₅₀ tau o le 7.79±0.04 (n=16) ma le 7.68±0.04 (n=16) i le rOX₁R ma rOX₂R, fa'asologa. I le rOX₁R, JNJ-10397049 (1 μM–33 μM; Ata 1a) ma le GSK1059865 (0.3 nM–10 nM; Ata 2a) fa'atupuina fa'afeagai e le mafai ona fa'ato'ilaloina fa'atasi ai ma se suiga fa'atatau ile fua ole OXA EC₅₀ ma le fa'aitiitiga fa'atasi o le tali aupito maualuga agonist. O le fuafuaina pK_B tau e 5.73±0.16 (n=3) ma le 8.77±0.12 (n=3) mo le JNJ-10397049 ma le GSK1059865. SB-649868 (0.1, 0.3, 0.6, ma le 1 nM) (Ata 3a) na maua ai se faʻaitiitiga tele o le tali maualuga o le OXA, e aunoa ma se suiga ole agonist EC₅₀. Ole fua faatatau ole pIC₅₀ tau e 9.46±0.02 (n=3). I le rOX₂R JNJ-10397049 (10 nM–0.3 μM) (Ata 1b) ma le GSK1059865 (0.1–3.3 μM) (Ata 2b) na maua ai se fa'ailoga fa'apitoa e mafai ona fa'atupuina fa'atasi ma si'i fa'asaga i le itu taumatau o le OXA EC₅₀ e aunoa ma le atuatuvale o le agonist maximal tali. O faʻamau na maua e Schild's regression analysis o 1.17 (95% CL 0.92-1.42) ma le 0.86 (95% CL 0.71-1.00) mo le JNJ-10397049 ma le GSK1059865, i le faasologa, ma e leʻi eseese faʻamaumauga mai le tasi (P>0.05). Fa'atapula'aina le malifa i le tasi, le iK_B tau e 8.49 (95% CL 8.34–8.63; n=3) ma le 6.90 (95% CL 6.80–6.99; n=3) mo le JNJ-10397049 ma le GSK1059865. SB-649868 (0.1–3.3 nM) (Ata 3b) na maua ai se suiga fa'atatau ile fua ole OXA EC₅₀, faʻatasi ma se faʻaitiitiga o le agonist maximal tali. E ala i le faʻaaogaina o le faʻataʻitaʻiga faʻataʻitaʻiga mo suʻesuʻega faʻatauvaʻa faʻatauvaʻa, e pei ona faʻamatalaina i Mea ma Metotia, apK_B tau o le 9.35±0.15 (n=3) sa fuafuaina.

Ata 1

[³H]inositol phosphates (IPs) fa'aputuga fa'atupuina e ala i fa'atonuga-tali curves (CRC) o orexin-A (OXA) (•) i sela basophil leukemia (RBL) o lo'o fa'aalia ai: iole OX₁R (rOX₁R) (a) i luma o le 1 (Δ), 3.3 (▾), 10 ...

Ata 2

[³H]inositol phosphates (IPs) fa'aputuga fa'atupuina e ala i fa'atonuga-tali curves (CRC) o orexin-A (OXA) (•) i sela basophil leukemia (RBL) o lo'o fa'aalia: rOX₁R (a) i luma o le 0.3 (▴), 1 (▾), 3.3 (♦) ...

Ata 3

[³H]inositol phosphates (IPs) fa'aputuga fa'atupuina e ala i fa'atonuga-tali curves (CRC) o orexin-A (OXA) (•) i sela basophil leukemia (RBL) sela o lo'o fa'aalia ai: rat rOX₁R (rOX₁R) (a) i luma o le 0.1 (□), 0.3 (Δ), ...

Fa'ata'ita'iga 2: Fuafuaga PK i Iole tane ma fafine

O fa'ai'uga a le PK i tama'i iole na su'esu'eina i tulaga fa'ata'ita'i tutusa e pei o le Fa'ata'ita'iga 3, ma o lo'o fa'aalia i totonu. Laulau 2.

Pharmacokinetic Parameters o le SB-649868, JNJ-10397049, ma le GSK1059865 i Male Sprague-Dawley Rats

C_Max o le SB-649868 i le 3 mg/kg o le 333±52 ng/ml ma le AUC 1260±262 ng.^*h/ml.

C_Max o le JNJ-10397049 i le 5 mg/kg o le 14.2±1.0ng/ml ma le AUC 64±4.3 ng.^*h/ml.

C_Max o le GSK1059865 i le 10 mg/kg o le 366±70 ng/ml ma le AUC 1290±320 ng.^*h/ml.

PK fa'ai'uga i iole fafine na su'esu'eina i tulaga fa'ata'ita'i tutusa e pei o le Fa'ata'ita'iga 4, ma o lo'o fa'aalia i totonu. Laulau 3.

Fa'ata'ita'iga Pharmacokinetic o le SB-649868, JNJ-10397049, ma le GSK1059865 i Female Sprague-Dawley Rats

C_Max o le SB-649868 i le 3 mg/kg o le 572±115 ng/ml ma le AUC 1708±331 ng.^*h/ml.

C_Max o le JNJ-10397049 i le 10 mg/kg o le 369±97ng/ml ma le AUC 457±224 ng.^*h/ml.

C_Max o le GSK1059865 i le 10 mg/kg o le 268±29 ng/ml ma le AUC 768±46 ng.^*h/ml.

Fa'ata'ita'iga 3: A'afiaga o le SB-649868, JNJ-10397049, ma le GSK1059865 ile Fa'ata'ita'iga Moe Iole

O le fa'ailoga fa'afefe o le au fa'afeagai OXR na iloiloina i luga o le 3-h vaitaimi i le vaega malosi o le iole, amata le vaega pu'eina i le CT 18 (mo moli i le CT 12) o le taamilosaga malamalama-pouliuli. O le CT 18 na filifilia fa'apitoa e fa'ataga ai se fa'amalama aupito maualuga e iloilo ai a'afiaga o fa'aputuga.

I nei tulaga faataitai, o le OX lua₁/OX₂R antagonist SB-649868 (3 ma le 10 mg / kg, e ala i le gavage) faʻaosoina se faʻaitiitia malosi o le ala (F(2, 21)=22.9; P<0.01), ma le fa'aitiitia o le moe moe (F(2, 21)=9.11; P<0.01) faʻatusatusa i le vaega faʻatonutonu. O le su'ega a Dunnett ina ua mae'a le ANOVA na fa'aalia ai se aafiaga taua tele i le 3 ma le 10 mg/kg (P<0.01) i itu uma e lua moe. O le au'ili'iliga o le moe e fa'ailoa ai le fa'atupula'ia o le NREM ma le REM moe i tui e lua (Laulau 4a).

Aafiaga o le SB-649868 (e Gavage) i luga ole moe ile iole

O le OX filifilia₂R antagonist JNJ-10397049 (5 ma le 25 mg / kg, intraperitoneally) na faʻaalia ai se aafiaga hypnotic, e pei ona faʻaalia i le faʻaitiitia o le fafagu (F (2, 14) = 18.8; P<0.01) ma le moe moe (F(2, 14)=4.8; P<0.05). O le suʻega a Dunnett ina ua maeʻa le ANOVA na faʻaalia ai o le faʻaititia o fuainumera taua i le 5 ma le 25 mg / kg (P<0.01 mo le mataala ma P<0.05 mo le moe moe). O se faʻaopoopoga o le moe NREM na matauina i tui e lua (P<0.01), ae leai se aafiaga na matauina i le moe REM (Laulau 4b).

Aafiaga o le JNJ-10397049 (ip) i luga ole moe ile iole

O le OX filifilia₁R antagonist GSK1059865 (5 ma 25 mg / kg, intraperitoneally) na maua ai se faʻataʻitaʻiga i le faʻaitiitia o le fafagu (F(2, 14)=3.27; P<0.05) ma le moe moe (F(2, 20)=1.73; P>0.05). O le au'ili'iliga o fa'ata'ita'iga moe na fa'aalia ai le fa'atupula'ia na'o le moe NREM, fa'afuainumera taua i le fua aupito maualuga o su'ega (P<0.05 su'ega a Dunnett ina ua mae'a le ANOVA); leai se aafiaga na matauina i le moe REM (Laulau 4c).

Aafiaga o le GSK1059865 (ip) i luga ole moe ile iole

Fa'ata'ita'iga 4A. BE: Aafiaga o SB-649868 ma Topiramate

O le ANOVA na faʻaalia ai se eseesega tele i le 2-h HPF intake i vaega e fa o isumu pe a maeʻa le pulega o taavale (F (3, 32) = 13.81; P<0.01). E pei ona faaalia i Ata 4, ina ua maeʻa le faʻaaogaina o taavale HPF i le vaega R + S na sili atu le maualuga nai lo le vaega faʻatonutonu (NR + NS). O le taumafaina o le HPF o iole R+S sa matua iloga lava i le 15 minute muamua o le avanoa i ai; O le faʻaaogaina o le HPF o le NR + S vaega e leʻi matua ese mai le faʻatonuga (NR + NS), e faʻaalia ai e le lava le mamafa e faʻaosofia ai le BE. E le gata i lea, o le faʻaaogaina o le HPF o le vaega R + NS e leʻi matua ese mai le faʻatonuga (NR + NS), e faʻaalia ai e le lava le taamilosaga o meaʻai e faʻaosofia ai BE. O le mea lea, o le BE e ono mafua mai i se fegalegaleaiga tulaga ese i le va o meaʻai ma le atuatuvale.

Ata 4

A'afiaga o le SB-649868 (1 ma le 3 mg/kg, i le gavage) po'o lana ta'avale i luga o mea'ai suamalie (HPF). O fa'atatau o lo'o fa'aalia o lona uiga ± SEM o isumu e iva. ^**P<0.01, ese'esega mai isumu e togafitia i ta'avale; i le mea e le o faʻaalia, ...

O le fa'aaogaina o pelleti masani e matua la'ititi lava (pe tusa ma le 3-4% o le aofa'i o kalori fa'aaoga i le su'ega 2 h), ma e le'i a'afia i le fa'atapula'aina o mea'ai, fa'alavelave, po'o le tu'ufa'atasia o mea uma e lua.

E pei ona faʻaalia i Ata 4, SB-649868 faʻaititia tele HPF intake i le R + S vaega (F(2, 24)=18.63; P<0.01), ae le o isi vaega: NR + NS (F(2, 24)=0.91; P>0.05); R+NS (F(2, 24)=0.16; P>0.05); NR+S (F(2, 24)=1.1; P> 0.05). Post-hoc faʻatusatusaga na faʻaalia ai o le aʻafiaga o le SB-649868 i le vaega R + S e taua tele i fuainumera i taimi uma e tali atu ai i le maualuga maualuga o le 3 mg / kg. Ole fua ole 1 mg/kg ile vaega R+S na fa'aalia ai le fa'aitiitiga e le'o taua tele.

O le suʻega topiramate na faʻaalia ai se eseesega tele i le 2-h HPF intake (F (3, 32) = 3.93; P<0.01) o vaega eseese pe a maeʻa le pulega o taavale. Topiramate o loʻo tuʻuina i le 60 mg / kg filifili faʻaitiitia le faʻaogaina o le HPF (F(1, 16)=6.57; P<0.01) i le vaega R+S (Ata 5), ae le o le NR+NS, NR+S, ma le R+NS vaega. E le o fa'aalia fa'amatalaga o vaega NR+S ma R+NS.

Ata 5

A'afiaga o le topiramate (60 mg/kg, e ala i le gavage) po'o lana ta'avale i luga o mea'ai suamalie (HPF). O fa'atatau o lo'o fa'aalia o lona uiga ± SEM o isumu e iva. ^*P<0.05, ese'esega mai isumu ua togafitia i ta'avale; i le mea e le o faailoa mai, o le eseesega ...

Fa'ata'ita'iga 4B. BE: Aafiaga o le JNJ-10397049 ma le GSK1059865

Ae mo suʻesuʻega muamua, na faʻamaonia e le ANOVA o le vaega R + S na faʻaalia se faʻaopoopoga tele o le HPF intake (F (1, 16) = 16.17; P<0.01). O le JNJ-10397049 e leʻi aʻafia ai le fafagaina o le NR + NS vaega (F (2, 26) = 0.23; P>0.05) po'o le vaega R+S (F(2, 24)=0.49; P> 0.05) (Ata 6a).

Ata 6

Aafiaga o le JNJ-10397049 (1 ma le 3 mg / kg, intraperitoneally) (a) poʻo le GSK1059865 (10 ma le 30 mg / kg, e ala i le gavage) (b) i luga o meaʻai suamalie (HPF). O fa'atatau o lo'o fa'aalia o lona uiga ± SEM o isumu e iva. ^*P<0.05, eseesega ...

O fa'ai'uga na maua e fa'aalia ai o le OX₂E le'i a'afia ai le amio fafaga. O le mea lea, o le aafiaga na matauina muamua i le SB-649868 atonu na faʻatalanoaina e ala i le OX.₁R masini. Ina ia faʻamaonia lenei suʻesuʻega, o le OX filifilia₁R antagonist GSK1059865 (10 ma le 30 mg / kg) na suʻeina. O le ANOVA na faʻaalia ai se eseesega tele i le va o vaega i le tali atu i togafitiga o taavale (F (1, 16) = 17.1; P<0.01), faʻamaonia le aafiaga BE i le vaega R + S. GSK1059865 (i doses o 10 ma 30 mg / kg) e leʻi afaina ai le fafagaina i le NR + NS vaega (F (2, 24) = 0.10; P> 0.05). I le vaega R + S, o le ANOVA na faʻaalia se aafiaga taua (F (2, 23) = 4.20, P<0.05) (Ata 6b). Post-hoc faʻatusatusaga na faʻaalia ai o le aʻafiaga o le GSK1059865 i le vaega R + S i doses o le 10 ma le 30 mg / kg sa taua tele i le 15, 30, ma le 60 min pe a maeʻa ona maua avanoa i le HPF.

TALANOAGA

O se vaega tele o faʻamaoniga e taʻu mai ai o le faʻamaʻi, atuatuvalega, ma tulaga le lelei o aʻafiaga e fai ma sui o le faʻaosoina o BE i tagata mamaʻi e maua i le BED poʻo le bulimia nervosa (Uarota 'ua al, 2000; Freeman ma Gil, 2004). O le mea moni, o taimi e 'ai ai e masani lava i tala fa'asolopito o tagata 'ai 'ai, e ui lava o le fia'ai lava ia e foliga mai e le lava e fa'aosofia ai le BE i le leai o se fa'alavelave ma tulaga le lelei (Polivy 'ua al, 1994; Vai 'ua al, 2001). Ole tele o fa'amaoniga e ta'u mai ai e ono mafua le BE i se fegalegaleaiga tulaga ese i le va o le 'ai ma le atuatuvale; o le mea lea, o le atuatuvale o le siosiomaga ma se talaʻaga o meaʻai faʻataʻamilomilo e mafai ona nafa ma lona timu ma le tausiga (Stice 'ua al, 2001; Crowther 'ua al, 2001; Wolff 'ua al, 2000). E tusa ai ma lea, o le faʻatapulaʻaina o meaʻai faifaipea e masani lava o se faʻamatalaga sili ona malosi o le 'ai tele e tali atu ai i le atuatuvale (Uarota 'ua al, 2000).

O le tu'ufa'atasiga o mea'ai ma fa'alavelave e iai fo'i se sao taua i le atina'eina o le BE i la tatou fa'ata'ita'iga fa'apitoa. I le faʻataʻitaʻiga na fausia e Cifani 'ua al (2009), O le BE e fa'aoso mai i le 'ai o le yo-yo ma fa'alavelave fa'alavelave ile HPF. I lenei fa'ata'ita'iga, o iole fafine e fa'aalia i ta'amilosaga ta'amilosaga ta'amilosaga fa'asaina ma se fa'alavelave fa'alavelave e fa'aalia i le fa'aalia o manu i le HPF e aunoa ma le avanoa e maua ai.

E pei ona taʻua i le Folasaga, o le OX o loʻo aʻafia i le puleaina o meaʻai e lua ile homeostatic ma taui, faʻapea foʻi ma le faʻaosofia o fualaau faasaina (Bonci ma Borgland, 2009). E tusa ai ma le manatu o neural system e faʻaosofia ma faʻamalosia ai le faʻaaogaina o fualaau faasaina e mafai foi ona faʻavaeina amioga e fesoʻotaʻi ma le sailia o meaʻai ma le taumafaina (Gearhardt 'ua al, 2011b), o lenei suʻesuʻega na suʻesuʻeina ai le gafatia o le OXR antagonist e poloka vaega BE ma iloilo le aʻafiaga o OX.₁ ma OX₂ masini i le puleaina o vaega BE.

Mo lenei mafua'aga, e tolu fa'apotopotoga na lipotia mai i tusitusiga e iai se filifiliga eseese vs OX₁ ma OX₂ na fa'ata'ita'iina tali a tagata: o le OX lua₁/OX₂R fa'afeagai (SB-649868), le OX filifilia₂R fa'afeagai (JNJ-10397049), ma le OX filifilia₁R fa'afeagai (GSK1059865). Ina ia faʻaogaina vailaʻau talafeagai, o le tolu OXR antagonists na muamua iloiloina i vitro i iole recombinant OX₁R ma OX₂R e iloa ai le malosi ma faʻamaonia lo latou filifilia i lenei ituaiga manu. Ole OX eseese₁/OX₂Na faʻamaonia le filifilia o le R i isumu e faʻaaoga ai [³Su'ega H]inositol.

Ina ia iloilo le toto PK e lagolago ai le moe ma suʻesuʻega BE, PK faʻamatalaga o mea faʻapipiʻi na suʻesuʻeina i tamaʻitaʻi ma tamaʻi tamaʻitaʻi, aua o le itupa ia na faʻaaogaina i le moe ma BE faʻataʻitaʻiga, i le faasologa.

O le isi, o tui e mafai ona faʻaosofia ai aʻafiaga o le hypnotic na fuafuaina i se faʻataʻitaʻiga moe iole. Mulimuli ane, na faʻataʻitaʻiina faʻatasi i tui faʻamalamalamaina i le faʻataʻitaʻiga BE.

OX₁R ma OX₂R antagonists o loʻo lipotia i tusitusiga e aofia ai i le puleaina o le moe, aemaise lava le faʻaosofia o aʻafiaga o le hypnotic (Di Fabio 'ua al, 2011; Gozzi 'ua al, 2011; Dugovic 'ua al, 2009). I se fa'ata'ita'iga moe moe fa'ata'ita'i i tama'i iole, o fa'ai'uga na maua na fa'aalia ai o le OX lua₁/OX₂R antagonist, SB-649868, faʻaosoina se aafiaga malosi hypnotic, e le gata i le mafai ona faʻaosofia ma faʻamautu le moe, e oʻo atu i se faʻamatalaga taua i le 3 mg / kg. E tutusa ma le SB-649868, le OX₂O le R antagonist JNJ-10397049 na faʻaalia se aafiaga lelei o le hypnotic ma se faʻaititia tele o le taimi faʻaalu ala ile 5 mg / kg. I se isi itu, o le OX₁O le R antagonist GSK1059865 na fa'aalia ai le leaga tele o le hypnotic tomai e fa'aosofia ma fa'atumauina le moe. O nei su'esu'ega o lo'o ogatasi ma isi lipoti o lo'o fautua mai ai o le OX₂R atonu e sili atu le taua nai lo le OX₁R i le fa'atalanoaina o le aafiaga ole OX ile moe (Sakurai, 2007; Brisbare-Roch 'ua al, 2007; Malherbe 'ua al, 2009; Dugovic 'ua al, 2009; Di Fabio 'ua al, 2011).

SB-649868, faʻataʻitaʻiina i tulaga eseese e fa o le atuatuvale ma le faʻatapulaʻaina o meaʻai (NR + NS, R + NS, NR + S, R + S), na mafai ona faʻaitiitia le faʻaogaina o le HPF i le vaega R + S. I le 3 mg / kg, SB-649868 na i ai se aafiaga tutusa ma le mea na matauina i le topiramate. E pei o le topiramate, SB-649868 e leʻi suia le faʻaogaina o le HPF i isi tulaga o meaʻai faʻatapulaʻa ma faʻalavelave.

OX₂R antagonist, JNJ-10397049, faʻataʻitaʻiina i tulaga tutusa e leʻi faʻaalia ai se aʻafiaga i le faʻaaogaina o le HPF i tulaga faʻataʻitaʻiga uma e fa.

O nei fa'ai'uga ua fa'ailoa manino mai ai o le OX₁O lo'o a'afia le R i le fa'atonutonuina o vaega o le BE ma fa'ailoa mai ai se matafaioi fa'atatau a le OX₁R tagata fa'afeagai e toe fa'afo'i vaega BE e fa'aosoina e le fa'alavelave ma mea'ai fa'asaina. Ina ia faʻamaonia lenei manatu, o le OX filifilia₁R antagonist GSK1059865 sa iloiloina i manu fa'asaina ma fa'amamafa. O faʻaiʻuga na maua na faʻamaonia ai o le OX₁O tagata tetee R na taofia le faateleina o le HPF intake i iole R + S, e aunoa ma le afaina o le taumafaina o meaʻai i pulega (NR + NS).

O le leai o se aʻafiaga o le JNJ-10397049 e le mafai ona faʻaalia i le le lava o le faʻaogaina o meaola i manu na tuʻuina atu i le faʻataʻitaʻiga BE. O le iloiloga a le PK o le JNJ-10397049 na faʻaalia ai se eseesega o feusuaiga, faʻatasi ai ma fafine e sili atu ona faʻaalia nai lo tamaʻi tama i le fua tutusa o le JNJ-10397049 (10 mg / kg). Ole tau fa'atatau ole AUC e 64 ng^*h/ml i isumu tane vs 457 ng^*h/ml i isumu fafine (e tusa ma le fitu taimi maualuga). O le mea lea, ua faʻamaonia ai o faʻaaliga o manu i le faʻataʻitaʻiga BE i le 1 ma le 3 mg / kg JNJ-10397049 na sili atu nai lo mea na ausia i le suʻesuʻega moe ile 5 ma le 25 mg / kg. I le isi itu, e leai se eseesega o feusuaiga na matauina i le PK o le SB-649868 ma le GSK1059865, ma o faʻaaliga i faʻalapotopotoga e lua na faʻapipiʻiina i tamaʻitaʻi ma tamaʻitaʻi.

E pei ona taʻua i le Folasaga, o le faʻalavelave o se faʻavae autu o le BE. E tele fa'amaumauga na faia i le sefulu tausaga talu ai e lagolagoina ai se matafaioi mo OX peptides i tulaga maualuga, e aofia ai le atuatuvale, o le mea mulimuli e fesoʻotaʻi ma le maualuga maualuga o le OXergic neurotransmission. O neu OX i le perifornical-dorsomedial hypothalamus ua fautuaina e faʻatautaia le faʻamalosia o le faʻamalosia (Harris ma Aston-Jones, 2006, mo se toe iloiloga, vaai Koob, 2008). Masalo, o le OXA mai lenei vaega o le hypothalamic e faʻagaoioia ai le CRF-faʻaalia neu i totonu o le paraventricular nucleus o le hypothalamus ma le ogatotonu o le amygdala (Sakamoto 'ua al, 2004). E tusa ai, o le OX₁R antagonists e taofia le toe faʻaleleia o le ethanol ma le sucrose saili e faʻaosoina e le vailaau faʻamaʻi o le yohimbine (Risati 'ua al, 2008) ma OXA toe fa'afo'i le amio su'esu'e cocaine (Boutrel 'ua al, 2005). Talu ai nei, Kuwaki (2011) maua ai o le OX faiga o se tasi o modulators taua i le neural circuits pulea autonomic galuega tauave ma amioga faalelagona. Na maua muamua e Johnson 'ua al (2010) na faaalia ai o le OX filifilia₁O le R antagonist SB334867 na fa'aitiitia le amio fa'apopole, ma poloka ai le fa'atuputeleina o le gaioiina, fatu, ma le toto maualuga e fa'aosoina e le sodium lactate lu'i i iole.

E tele suʻesuʻega e fautua mai ai e mafai ona i ai se tulafono faatonutonu o le striatal dopamine (DA) i tagata mamaʻi e maua i le bulimia nervosa ma le BED (Bello ma Hajnal, 2010; Broft 'ua al, 2011; Wang 'ua al, 2011). O suʻesuʻega a Hoebel ma tagata faigaluega (mo se toe iloiloga, vaʻai Avena ma Bocarsly, 2011) ua faʻaalia suiga i le faʻasaʻoina o le DA ma le faʻaogaina o le tali, e tutusa ma mea na vaʻaia i le tali atu i vailaʻau o le faʻaleagaina. Neuropeptides o loʻo gaosia i le LH e mafai ona faʻaogaina le gaioiga o le VTA-DA ma le striatal neurons. OX-o loʻo i ai neu galuega faʻatino mai le LH i le VTA, lea o le OX₁R o loʻo i ai se sao taua i le faʻatonutonuina o le mesolimbic DA faʻasalalauga ma mea tauia o vailaʻau eseese o le faʻaleagaina ma meaʻai (Cason 'ua al, 2010; Uramura 'ua al, 2001; Zheng 'ua al, 2007). E le gata i lea, o le BE vaega e mafai ona pulea e ala i se aafiaga faʻapitoa i taui ma faʻamalosia faiga mo HPF. I lenei tulaga, e manaia le maitauina o le OX neurons i le LH ua faʻatulagaina e faʻatalanoaina le faʻagaioiina o taui (mo se iloiloga, vaʻai Koob, 2008). O le mea lea, ua fautuaina ai o OX neurons i le LH e faʻagaoioia e faʻamatalaga e fesoʻotaʻi ma taui, e pei o meaʻai poʻo vailaʻau, ma faʻaosofia o OX neurons i le LH toe faʻafoʻi fualaau suʻesuʻe i isumu (Harris 'ua al, 2005).

O la matou vaega talu ai nei na faʻaalia e ala i se faʻataʻitaʻiga MRI o le OX₁R nai lo le OX₂R filifili faʻavasega le mesolimbic faiʻai vaega ma le vaega cortical o le insula, vaega o loʻo aʻafia i le faʻaleleia o gaioiga (Gozzi 'ua al, 2011). O nei fa'amaumauga e fa'amaonia ma fa'alautele ai su'esu'ega muamua na maua e le OX₁R e iai sona sao i le faʻatinoina o taui ma le faʻafefe o amioga suʻesuʻe fualaau (Boutrel 'ua al, 2005; Lawrence 'ua al, 2006; Loia 'ua al, 2008; Samita 'ua al, 2010). O le mea lea, o le a manaʻomia nisi galuega e iloilo ai pe o le aʻafiaga o le BE na faʻaalia e OX₁R antagonists e fesoʻotaʻi ma a latou aʻafiaga i luga o le faʻalavelave poʻo le faʻaogaina o taui, poʻo mea uma e lua.

I le fa'ai'uga, o taunu'uga na maua i lenei su'esu'ega e fa'aaoga ai ni fa'afeagai se tolu o le OXR fa'atasi ai ma filifiliga eseese mo OX₁R vs OX₂Na faʻaalia manino e R le tulaga eseʻese o le OXR i le puleaina o vaega BE ma le faʻaogaina o le moe. O matou fa'amaumauga na fa'amaonia ai le matafaioi autu a le OX₂R masini i le puleaina o le moe. E le gata i lea, latou te faʻaalia mo le taimi muamua o le OX₁O masini R e tele sona sao i le puleaina o vaega BE. O nei su'esu'ega o lo'o fa'ailoa mai ai le fa'atatauina o le OX₁O le R e mafai ona faʻatusalia se tala manaia tala faʻafomaʻi auala e togafitia ai faʻafitauli faʻafitauli BE.

tautinoga

Matou te faafetai ia Dr Charles Pickens mo le faʻasaʻoga faʻapitoa o tusitusiga.

Faamatalaga

EM-P ole tagata faigaluega tumau ole GSK.

mau faasino

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