- Neuropsychiatr Dis Treat. 2013; 9: 1499-1512.
- Lomia i luga o le initaneti 2013 Sep 30. Tui: 10.2147 / NDT.S45963
- PMCID: PMC3792955
Gabriel C Quintero1,2,3
O lenei tusiga ua taua e isi tusiga i le PMC.
lē faʻatino
O le faalagolago o le tino e faʻaalia e se vaega o faʻamaoniga, e tusa ai ma le Faʻamatalaga Faʻaipoipoga ma Fuainumera Faʻamaumauga o Manatu o Mafaufauga, 4th Edition, Faʻamatalaga o Tusitusiga (DSM-IV-TR). O nei faʻamaoniga e aofia ai le faapalepale, tosoina, faʻaaogaina o fualaau faʻasaina mo le faʻaitiitia o le faʻamavaeina, faʻateleina le taumafa i fafo atu o le faʻamoemoe muamua, le faʻaitiitia le faʻaaogaina o fualaau faʻasaina, faʻaaluina o se taimi umi e maua mai ai pe toe faʻafoʻi mai aʻafiaga, ), ma le tausia o fualaau oona, e ui lava ina feagai ma aʻafiaga leaga. O le nucleus accumbens (NAc) o le fausaga o le faiai i le basal forebrain o vertebrates, ma o le autu lea o fualaau faasaina. E ese fesoʻotaʻiga o le eletise a le NAC i le tele o faafitauli o le tagofia o fualaau faasaina, e pei o le faʻaaogaina ma le toe faʻafoʻi. O le glutamate system e fesoʻotaʻi faʻatasi ma le toe faʻafoʻi pe a maeʻa ona faʻaumatia fualaau. O le dopamine o loʻo fesoʻotaʻi tonu i le faʻaaogaina o fualaau faasaina. O le autu o le tuusaʻo o le homeostasis o loʻo aʻafia ai le malosi o le synaptic and extrasynaptic level of glutamate, ma o latou aʻafiaga i le matagaluega mai le pito i luma (PFC) i le NAc. A maeʻa le faʻaaogaina o fualaau faasaina, o le faʻamalosia o lenei homeostasis e faʻaleleia ai le tuʻuina atu o le glutamate mai le PFC i le NAc i le taimi o toe faʻafoʻi fualaau. O suauu glial o loʻo i ai se matafaioi autu i lenei manatu; fulafula o sela e fatuina ai fegalegaleaiga i le va o le PFC ma le NAc e ala i le fesuiaiga o le kulutamate i nofoaga synaptic ma extrasynaptic. I le isi itu, o le puleaina o le cocaine ma le tuumuli ese o le a faateleina ai le foliga vaaia o le senitusi o le 1 (GluA1) o le alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) i le maualuga o le NAc . E le gata i lea, o le cocaine self-administration ma le tuumuli ese o loʻo faatosinaina ai le fausiaina o le kulutamate receptor 2 (GluA2), ma le leai o le Ca2+-e mafai ona faʻamaonia AMPA faʻamaumauga (CP-AMPARs) i le maualuga o le NAc. O le faʻaaogaina o le CP-AMPAR e faʻaitiitia ai le naunau. E manaʻomia le tulimataʻi atili suʻesuʻega o le AMPA faʻatasi ma le fesuiaiga i le maualuga o le NAc mo se malamalama sili atu i suiga o le paopao. E iloa e mafai e le cocaine ma le morphine ona faia ni suiga i le vailaau o le vineina o le vineina e ala i le suia o le faiga o le uila. O nei fesuiaiga e aofia ai le muamua faateleina o le laulaʻo ole laulaʻau ma faateleina i le faʻamatalaga o le faʻamaumauga a le AMPA, sosoo ai ma le lua o laasaga o le faʻasalaga o le ulu o le lauulu ma le faʻaitiitiga o faʻamatalaga o le taliaina o le AMPA i le vavao. E ese mai i le glutamate ma le dopamine, o isi mea taua, e pei o le faia o le faiʻai (BDNF), e mafai ona aafia ai le gaoioiga a le NAc ma faatosina ai suiga o le vailaʻau o le vine. O le BDNF foi e faʻaaogaina amioga e pei o le pulea e le tagata lava ia ma le toe foʻi. E leai se faʻamalositino poʻo se neurogenesis e iai se matafaioi talafeagai i le neurobiological processes e aʻafia ai le tagofia o cocaine i tagata matutua (tootoo poʻo le tagata). O fomaʻi vailaʻau eseese e pei o le N-acetylcysteine (NAC), modafinil, acamprosate, ma le topiramate ua tofotofoina i vailaau o vailaau ma / poʻo togafitiga mo le faʻaitiitia o le toe faʻafoʻiina o fualaau. E le gata i lea, o nei vailaʻau faʻamalosi e faʻatautaia ai le faigamalaga o le glutamatergic i le va o le PFC ma le NAc. NAC ma le acamprosate ua faʻaalia ai le le mautonu o taunuuga i faamasinoga. Modafinil ma topiramate ua faʻaalia le manuia, ae sili atu faʻamalositino faʻapitoa e manaʻomia. Faʻavae i luga o suʻesuʻega o loʻo iai nei, e mafai ona fautuaina e suʻe ni togafitiga faʻamalosi e aofia ai le synergism i le va o vailaʻau eseese ma faʻaoga o le neurotransmitter. O le le vavalalata i taunuuga o nisi fualaau faasaina i le va o fualaau faʻamaʻi ma faʻamalositino mo le faʻaitiitia o le toe faʻafoʻi poo le fualaau o le ola maloloina e mafai ona fesootaʻi i le leai o se suʻesuʻega o faʻataʻitaʻiga faʻataʻitaʻi e faʻaaogaina ai mamanu faʻaleagaina, faʻataʻitaʻiga, cocaine ma le ava malosi. I le tulaga o le falemaʻi, o le mamanu o le faʻaaogaina o le polydrug o se faʻalavelave tele o taimi. Ma le mea mulimuli, i le avea ai o se fesoasoani i le faaiuga, o loʻo tuʻuina mai se faʻasalalauga fou e uiga i le matafaioi o le glutamate i isi faʻafitauli o le neuropsychiatric (mo se faʻataʻitaʻiga, faʻafitauli o le mafaufau, schizophrenia, ma isi).
Glutamate ma le tagofia o fualaau faasaina
O le malamalama i le aoga o le glutamate i le faiga o le toe faʻaleleia o fualaau e aoga tele mo le malamalama pe aisea e faʻaaogaina ai vailaʻau faʻatatau i le faʻaaogaina o le fualaau oona. E taliaina e faapea o le gaoioiga a dopamineric i le maualuga o le nucleus accumbens (NAc) e faʻatautaia le faʻaaoga malosi o fualaau faasaina; ae, o le gaoioiga a le glutamatergic i le maualuga o le NAc e masani ona pulea le toe foʻi i tua pe a uma le faʻamaʻiina o fualaau.1,2 Ua uma ona iloa o suiga o palasiki e faʻaaogaina i le glutamate i le faigamalaga mai le cortex muamua (PFC) i le NAc e taua mo le toe faʻaaogaina o fualaau faasaina;2 o sulu e faʻafefe ai le faʻaaogaina o nei suiga suiga i nei palota.2 E le gata i lea, o le au fualaupapa o le sosolo lea e masani ona aafia ai le malosi o le malosi o le tagofia o mea ua fai ma vaisu e ala i gaoioiga o le vaega o le vailaau o le cysteine-glutamate exchange (xCT) ma le glutamate transporter 1 (GLT-1).3-5 Ae ui i lea, o le suʻesuʻe atili o le matafaioi o isi faʻamalo, e pei o le microglia ma le oligodendrocytes, i le vailaʻau o vailaau faʻasaina o loʻo manaʻomia pea.
I le isi itu, ua maitauina foi o le puleaina o le cocaine ma le tuumuli ese o le a faateleina ai le foliga o le nusipepa o le glutamate o loo i lalo o le 1 (GluA1) o le aano alpha-amino-3-hydroxy-isoxazolepropionic acid (AMPA) ma faʻaleleia le faʻavae o le vaega GluA5 e le oi ai Ca2+-e mafai ona faʻaaogaina AMPA faʻamaumauga (CP-AMPARs) i le NAc; poloka le CP-AMPARs faʻaititia le faʻaalia o le manaʻo.6-8 Ae peitaʻi, e aoga tele le suʻesuʻeina o le tuufaatasiga o le AMPA ma le faʻaleleia atili i tulaga eseese (faʻatau fualaau faasaina, faʻaaogaina o fualaau faasaina, tosoina o fualaau faasaina, ma toe foʻi) mo le mauaina o se malamalamaaga sili atu i suiga o le paopao i le NAc.
E le gata i lea, ua faamaonia ai o le puleaina o le cocaine e siitia ai le maualuga o le mafaufau o le mafaufau (BDNF) i le NAc, ma o lenei siitia i le BDNF e mafua ai le siitia le tumau o le faʻaaliga o le faʻaaliga o le GluA1 i le NAc.9 E le gata i lea, e mafai e le BDNF ona fesuiaʻi le dendritic ma le vailaau oona, e faʻavae i suʻesuʻega aganuu i le hippocampus.10,11 Peitai, pe o le faʻasalalauga o le BDNF i suiga o le morphological e tupu i le maualuga o le NAc e leʻi suʻesuʻeina.
O galuega talu ai nei ua faʻatusatusaina ai le tufatufaina o vaega o le receptor AMPA i le synaptic ma le extrasynaptic membranes o le NAc.12 Ua lauiloa o le faaumiumi o le cocaine e aveese le maualuga o le S845 GluA1 i le phosphorylated i le NAc extrasynapses.13 O loʻo talia foi e mafai e le 2 (GRM2) ma le senitene o le kulupamate 3 (GRM3) i le NAC ona aʻafia ai le toe faʻaleleia o fualaau.14 Ae ui i lea, o nisi suʻesuʻega e manaʻomia pea e fuafua ai le fegalegaleaiga i le va o faʻasalaga AMPA suprasynaptic (phosphorylated S845 GluA1), GRM2 ma GRM3 i le NAc i le taimi o le faʻamaʻiina o cocaine ma toe faʻafoʻi.
Ua taliaina e faapea o le pani o le dopamine i le NAC e faʻaosoina ai le toe faʻaleleia, e tutoatasi mai le glutamate.15 O se vaega o fegalegaleaiga i le va o glutamatergic and dopaminergic system in the NAc is Ca2+/ malōtini protein dependence-dependent protein 2 (CaMKII).15 O suʻesuʻega i le lumanaʻi e mafai ona suʻesuʻeina togafitiga tuʻufaʻatasia mo le toe faʻafoʻiina o fualaau faasaina lea e faʻamoemoeina ai le faʻataʻitaʻiga ma le dopamine i le NAc. O le CaMKII e ono mafai ona avea ma sini autu mo le taulai atu o isi suʻesuʻega.
O le NAc o le vaʻai o le faiʻai o le vertebrate o loʻo i totonu o le fogafale o le basal, faʻasolosolo i le vaega muamua. O le NAc o loʻo maua foi i isi vertebrates e pei o roi.16 O le NAc o le autu autu mo vailaau o mea ua fai ma vaisu (mo se faataitaiga, nicotine, cocaine, ma amphetamine). E vaevaeina i ni vaega autu se lua: o le NAc shell (NAcs) ma le NAc core (NAcc).16 O le NAcs e aofia ai fesoʻotaʻiga lautele i le limbic system ma le hypothalamus.16 E ese mai le tagofia o mea ua fai ma vaisu, o le NAc o loo i ai se matafaioi taua i le taui, fefe, tulaga o le placebo, le mafaufau, aoaoina, ma le osofaiga.17,18
Ole suesuega ole togitogiga e ala ile microdialysis e fautua mai ai pe a uma ona tuiina fualaau faasaina e pei o heroin, coca, nicotine, poo le ava malosi i tama, o le a faateleina le maualuga o le dopamine i le vaega extracellular o le NAc.1 O lenei faateleina i le dopamine ua fesootaʻi atu i aʻafiaga e faʻamalosia ai lea e mulimuli ane faʻateleina ai amioga faʻatau fua.1 I le isi itu, o suʻesuʻega faʻataʻitaʻiga i tagata na faʻaalia ai o le siosiomaga o faʻamatalaga e fesoʻotaʻi ma vailaau oona ua faʻasaoina le dopamine i le NAc.1 O le iloiloga o loʻo iai i le va o le va o le glutamatergic system i le maualuga o le NAc ma le toe faʻaleleia o fualaau oona; ae ui i lea, e taua le iloa o le malosi o le dopamine i le NAc e sili ona vavalalata suiga i le faiʻai e fesootaʻi ma le faʻaaoga malosi o fualaau faasaina. I le isi itu, o le malosi o le glutamate i le NAC e aofia ai le masani ai o fualaau faasaina pe a maeʻa.
E tusa ai ma le Faʻamatalaga Faʻaipoipoga ma Fuainumera Faʻamaumauga o Manatu o Mafaufauga, 4th Edition, Faʻamatalaga o Tusitusiga (DSM-IV-TR), o nisi o faʻamaoniga e fesootaʻi atu i le faʻaaogaina o fualaau oona e le afaina i le manava poʻo le mafaufau, atuatuvale, faʻailoga, faʻaʻoleʻole, ma le faoa faamalosi.19 I le isi itu, o le uiga taua o le faalagolago o le tino o se vaega o faailoga o le physiological, amio, ma le mafaufau, e faailoa ai o le tagata e faʻaauauina le faʻaaogaina o le vailaau, e ui lava ina feagai ma faʻafitauli faʻapitoa. E le gata i lea, o le faʻalagolago i le vailaʻau o loʻo faʻaalia i se mamanu o le faʻafoʻopoʻoina o le tagata lava ia. O lenei mea e mafai ona aʻafia ai le faapalepale, tosoina, ma le faʻamalosi o fualaau faʻatau.19 E tusa ai ma le DSM-IV-TR, o le faʻalagolago i le tino o loʻo faʻamatalaina e fitu taʻiala autu.19 Faʻatauga 1 o le faapalepale; o loʻo faʻamatalaina o le tatau ai ona faʻaleleia le aofaʻiga o mea mo le mauaina o le manaʻoga o le vailaʻau.19 O le faapalepale e fesuisuiai i mea eseese.
Faʻasalaga 2A o loʻo tolopoina. E aofia ai suiga faʻafeusuaʻiga faʻamaʻi ma faʻatasi ma le faʻamaonia poʻo le faʻaogaina o le tino, lea e mafua mai i le pa'ū o le tino o se mea na faʻaaogaina i taimi uma e le mataupu.19 Talu ai ona o le faʻaaogaina o le faʻamavaega, o le mataupu atonu o le a faʻaaogaina le vailaau mo le faʻaitiitia poʻo le faaitiitia o faʻamaoniga (fuaitau 2b).19 O faʻasolosolo o faʻamalologa e fesuisuiai eseese mea.
Faʻatauga O le 3 o se mamanu o le faʻaaogaina o mea totino. E mafai e le mataupu ona ave le vailaʻau i ni aofaiga tetele pe sili atu foi le umi nai lo le taimi na fuafuaina.19 Faʻatauga 4 e fesoʻotaʻi ma le toilalo o mataupu i le faʻaititia pe le faʻaaogaina fualaau faʻatau.19 E le gata i lea, o le mataupu e mafai ona faʻaaluina le tele o le taimi e maua mai ai le vailaʻau, faʻaaogaina, poʻo le faʻaitiitia mai aafiaga o le vailaʻau (fuaitau 5).19 Faʻasalaga 6 e mafai ona faʻamatalaina o se mea e le amanaia e le mataupu mo agafesootai, masani, ma galuega e aʻafia ai, ona o le vailaau ua avea ma totonugalemu o le olaga o le mataupu.19 Ma le mea mulimuli, o le faitioina o le 7 o le faʻaauau pea ona faʻaaoga e le tagata le vailaʻau, e ui lava ina feagai ma aʻafiaga ogaoga (mafaufau pe faaletino).19
E tusa ai ma Kalivas ma O'Brien,20 vailaau faʻasaina e mafai ona faʻamatalaina o se suiga i le pulea o mamanu o tali i le faʻamalosia o fualaau faasaina.20 O le faila o le faiʻai e sili ona taua i le suʻesuʻeina o fualaau faʻasaina e masani lava ona aofia ai fuaitau mai le PFC i le NAc, ae faʻapea foʻi ma faʻasologa faʻatasi mai le amygdala ma le hippocampus i le NAc.20 Aemaise lava, o suʻesuʻega ua faʻaalia ai o le amygdala e fesoʻotaʻi ma le toe faʻafoʻiina o le cocaine o loʻo faʻaaogaina. Ua faaalia foi e tusitala e faapea o le eletise eletise o le hippocampus e toe faʻaleleia ai amioga o le cocaine.21,22
Glutamate o le autu sili lea ma sili atu le tele o le neurotransmitter i le faiʻai. E taua tele mo le faʻaaogaina o le synaptic plasticity processes e mafai ai e le okeni ona tali atu ma ia ola i le siosiomaga.23,24 O nei gaioiga faʻasalalau faʻamaonia e tele na iloiloina e Kalivas et al.24 O le synaptic plasticity mediated by glutamatergic receptors e iai sona sao i le tagofia o fualaau faasaina ma isi faʻalavelave e pei o le dyskinesia e mafua levodopa, o le neuropathic pain, schizophrenia, ma le dementia.23 Glutamate homeostasis i totonu o le faiʻai ma lona faʻasolosologa, e tutusa uma lava, e fesoʻotaʻi ma faʻaoga masani ma le le talafeagai o fetuunaiga amio i le siosiomaga.24 E ese mai i le glutamate ma le dopamine, o isi neurotransmitters - e pei o norepinephrine ma le serotonin - e mafai ona suia ai le toe faʻaleleia o amioga o le cocaine.25,26
I le sili atu o le telefoni feaveaʻi, o le faʻaaogaina o le glutamate o le tagofia o mea ua fai ma vaisu, o taunuuga ia o fegalegaleaiga o le neuronal and glial, aemaise i le maualuga o le NAc.5 O fualaau o fualaau o fualaau faasaina e mafua ai le afaina i le faamatuu atu o le glutamate mai le PFC i le NAc, lea e sosoo ai ma le aafia i le glutamate homeostasis i le NAc, e mafua ai le faateleina o amioga ua fai ma vaisu, e masani lava ona toe foi mai.5,27 Aemaise lava, o lenei faʻalavelave faʻafuaseʻi ile homeostasis e aofia ai le faʻaitiitia o faʻasalaga o le glutamate extrasynaptic lea e mulimuli ane taʻitaʻia ai le faʻaitiitia o le leo i luga o le peresetene o le GRM2 ma le GRM3.28 Talu ai o le GRM2 ma le GRM3 o loʻo i ai le aʻafiaga o aafiaga i le glutamate presynaptic release, o le faʻaitiitia o le leo i le GRM2 ma le GRM3 ona o le maualalo o le paisisnaptic levels e faʻamalolo ai le aʻafiaga o le GRM2 ma le GRM3. O se taunuuga, e mafai ai ona faateleina le faʻaaogaina o le glutamate pe a faʻagaoioia PFC-NAc i le taimi o le suʻesuʻeina o fualaau faasaina.14
O se taunuuga o le toe faʻaaogaina o fualaau faasaina, o suiga i le maualuga o le kulutamate i le peresetene o loʻo faʻateleina le faʻamalosia o le postsynaptic terminal receptors AMPA; aemaise lava, ua faaalia ai le faateleina o le faʻaaliga o le GluA1 o le siama AMPA ina ua maeʻa le puleaina o le cocaine ma le faʻaliliu ese ma, mulimuli ane, i le post-synaptic terminal potential in the NAc.6,7 I se faaopoopoga, o se isi suesuega e faatatau i ai15 na maua ai le faʻaitiitia o le cocaine pe afai o le GluA1-containing AMB receptors 'avetaʻavale na faʻavaivaia e ala i le afaina o le siama faʻasalalau 10-GluA1-C99. Talu ai o le toe faʻaleleia o le cocaine e fesoʻotaʻi ma le faateleina o le faʻaaliga o le lipine o le GluA1 o loʻo maua ai le AMPA i totonu o le NAcs, ona mafai lea ona faʻamatalaina le faʻaleagaina o le virus 10-GluA1-C99 faʻamaʻi e mafai ona toe faʻaleleia. i le felauaiga o faʻamaumauga AMPA o loʻo i ai GluA1.15
O le toe faʻaleleia o cocaine e fesoʻotai ma le senitini o le dopamine type 1 (D1) -o le faalagolago i le NAcs, CaMKII phosphorylated i Thr286, ma faateleina i le GluA1 phosphorylated i luga o le Ser831 (o se CaMKII phosphorylation), e faaopoopo atu i le faateleina o le faʻaalia o le cell-expression o le GluA1-o loʻo i ai faʻamaumauga AMPA i le atigi.
O le isi suesuega talitutusa na iloa ai o le faʻafefete o le faʻamaʻi o le kulupamate agonist, AMPA, i le NAc na faʻaaogaina le cocaine toe faʻaleleia; I se tasi itu, o le tuiina o le osofaʻiga a le AMPA o le 6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione ua taofia ai le toe faʻaleleia.29
O le vailaʻau faʻamalosi a le AMPA ua maua i le vailaʻau faʻasaina ua suʻesuʻeina tele i le NAc.30,31 O le toʻatele o tagata o loʻo talia le AMPA i le NAc, e aofia ai i totonu o le 1 ma le 2 (GluA1A2). o loʻo iai foʻi le numera o faʻamaumauga a le 2 ma le 3 (GluA2A3).32 I le isi itu, o le faitau aofaʻi o tagata o loʻo i lalo ifo o le faʻaaogaina o le taligalu 4 (GluA4) e matua utiuti lava.32 E manatu o le tele o faʻasalalauga a le AMPA i le NAc e faʻatalanoaina e le faitau aofaʻi o GluA1A2, ae o GluA2A3 ma GluA1A3 o loʻo i ai foi se sao taua i le faʻaliliuina o le talipupuni, ma e mafai foi e le puleaina o le cocaine ona suia le faʻaaliga o le GluA3.6,33 O nisi tusitala ua faailoa mai le taua o le faasiliina o le tuufaatasiga a le AMPA i le NAc ma isi vaega o le mafaufau e faatatau i le tagofia o vaisu i le mafaufau masani ina ia mafai ona malamalama i mea e le masani ai i nei itulagi.32
I tamaʻitaʻi matutua, ua faʻataʻitaʻiina pe a maeʻa ona faʻavae mai le umi o le cocaine self-administration, o loʻo iai le vaega ole GluA2-le maua CP-AMPAR i le NAC; o le polokaina o nei CP-AMPARs e faʻaitiitia ai le faʻaaliga o le faʻanofoina o le manaʻoga i totonu o manoa.6,8 O lenei siʻitia i CP-AMPAR o loʻo matauina i le NAcc ma le NAcs e faʻalagolago i le mamanu o le tulaga faigata o le puleaina o cocaine; afai o le cocaine e faʻapipiʻiina i le rat i se togafitiga e le faʻasalaga, e leai se faʻaopoopoga ile CP-AMPARs.8 E foliga mai o le CP-AMPA o le faʻamautuina o le talipupuni e mafai ona faʻaleleia i mamanu uma o le faʻamaʻiina o fualaau faʻasaina ma le alu ese mai le fualaau faasaina.
O le isi laina o suʻesuʻega ua faʻaalia le faʻapupulaina o le talia o le NAc AMPA o le BDNF.9 E faʻapitoa, o le BDNF faʻasalalau i le NAcc - ae le o le NAcs o le kio - vave ona faʻatupulaia (30 minute) GluA1 faʻaaliga o le faʻaaliga e ala i le faʻamalosia o le protein ma isi extracellular receptor kinase-dependent.9 Ae ui i lea, o lenei aafiaga e le tumau, ma e leai nisi suiga e mulimuli ane mulimuli ane.9 O loʻo taʻu mai ai se sootaga i le va o le cocaine, o le maualuga i totonu o le BDNF, faʻaleleia atili le eletise o le receptor AMPA i le NAc, ma se masini e mafai ai e le BDNF ona faʻaaogaina le cocaine i kio.
E le gata i lea, o le faʻateleina o le taumafa faʻamafanafana e taʻitaʻia ai suiga i le faʻalauteleina o le sendendic ma le vaʻalaʻau, ma e faʻapipiʻi foi le maualuga o le BDNF i vaega ole faiʻai e fesoʻotaʻi ma taui.34,35 O se iloiloga o suʻesuʻega eseese e faʻaaoga ai faʻataʻitaʻiga o le BDNF ma lona faʻamaumauga, tyrosine kinase B (TrkB), na lagolagoina lo latou taua i suiga o le vaʻaia ma le faʻaogaina o vaʻalele i le taimi o le atinaʻe ma le tulaga matua.10 E le gata i lea, o suʻesuʻega aganuu a le hippocampal e lagolagoina le matafaioi a le BDNF i le synthesis-protein e faʻalagolago i le faʻalauteleina o vailaʻau o le dendritic.11 E taʻu mai ai e mafai e le BDNF ona fesoasoani i suiga i le vaʻaia o le vaʻaia ma le faʻalauteleina o le sidritic e fesootaʻi ma le faʻaaogaina o le faʻaosofia. Ae ui i lea, isi suʻesuʻega e suʻesuʻe ai le tuusaʻo tuusao o le auala BDNF i luga o suiga o le morphology i le NAC pe a maeʻa ona faʻataunuʻuina fualaau. O le pulea o le BDNF i vaega ole faiʻai e fesootaʻi atu i mea ua fai ma vaisu (vaega faʻalauiloa o le vaʻaia poʻo le NAc) faʻapupulaina le tele o amioga e fesootaʻi ma vaisu e pei o le locomotion, suʻesuʻeina o cocaine, siakiina o le cocaine, ma le toe foʻi; i se tasi itu, o se faʻaitiitia o le BDNF e fesoʻotaʻi atu i amioga faʻafeagai.36-39
O se isi suʻesuʻega manaia12 ua siitia le tufatufaina o vaega o le receptor AMPA i le synaptic ma le extrasynaptic membranes i le maualuga o le NAc. Aemaise lava, o GluA1 phosphorylated i le protein kinase A (PKA) site (S) 845 o loʻo maualuga lona faʻaalia i faʻamaʻi extrasynaptic. E le gata i lea, e tusa ai ma suʻesuʻega in vitro, o le faʻamalosia faʻatasi o le GluA1 o loʻo iai AMP receptors i totonu o synapses e mulimulitai i se faiga lua-vaega. O le vaega muamua e aofia ai le faʻaofiina o le GluA1-o loʻo i ai faʻamaumauga AMPA i luga o le extrasynaptic surface, faʻateleina i le phosphorylation o le GluA1 i le Serine 845 e PKA. O le vaega lona lua o loʻo taoto i le toe faʻaleleia o GluA1-o loʻo iai faʻamaumauga AMPA i le synaptic membrane sur surface, ma o loʻo vavalalata e N-methyl-D-aspar-tate (NMDA).31,40 O lenei faiga o le faaofiina mai le extrasynapses i synapses o loo faatalatalanoa e PKA ma NMDA, ma o loo tausia lelei foi i isi itu o le mafaufau, e pei ona faailoa mai e nisi tusitala.31,41-44 Mo se faʻataʻitaʻiga, ua maua i le hippocampus o le faʻamautuina o CP-AMPAR i extrasynapses o loʻo faʻasalalau e le PKA phosphorylation i luga o le Ser845 GluA1; o lea, o loʻo i ai le avanoa e faateleina le CP-AMPAR i le NAC pe a maeʻa le tolopo faaumiumi mai le puleaina o le cocaine sextended e faʻatalanoa e le masini tutusa o le PKA phosphorylation.6,45-47 O lona uiga, o se suʻesuʻega na lipotia ai le faateleina o le S845 GluA1 i le phosphorylated levels i le NAc e faʻamavaeina ina ua maeʻa le faaumiumi o cocaine, ma lagolagoina lenei manatu.13
Transmembrane AMPA faʻamalosia tulafono faatonutonu (TARPs) o se isi vaega o faʻamaʻi e faʻasaoina ai le mafutaga o le glutamate, meatotino o auala, ma le fefaatauaiga a le AMPA-receptor.48 I le maualuga o le NAc, o le matafaioi o TARPs ua siitia i le galuega a Ferrario et al;12 aemaise lava, o lenei galuega na faaalia ai le faʻamalosia o TARPs γ-2 i le synaptic membranes, ae o TARPs γ-4 sa i ai i totonu o membranes extrasynaptic.12 O lenei mea o loʻo faʻatusalia ai le tele o faʻataunuʻu o le eletise e ala i le faʻamaonia o le AMPA receptynaptic receptors.12 O le tele o le taʻaloga e tafe mai i le faʻamaonia o le AMPA (TARPs γ-4) faʻatusatusa i le synaptic AMPA receptors (TARPs γ-2) ua faʻamatalaina ona o le TARPs γ-4 ua sili atu le malosi o le faʻaleleia o le receptor transmission a le AMPA pe a faʻatusatusa i le TARPs γ-2 .48
O le isi suʻesuʻega na maua ai eseesega i luga o le faʻaaliga o faʻamaumauga a le AMPA i le va o le tasi ma le tele o incaua i coeine. E tasi le tuiina o cocaine e faʻateleina le faʻaalia o le faʻaleleia o le AMPA i itula 24, ae le o 2 itula.49 I le isi itu, na faateleina le taliaina o le faʻaleleia o le AMPA i le maeʻa ona aveeseina mai le siakiina o le koko, ae na mulimuli ane faʻaititia i le senitene 24 i le maeʻa ai o le luʻitau.49 E le gata i lea, o lena suʻesuʻega na maua ai e le au D2 tagata na filifilia le ita e ala i le quinpirole intraperitoneal (ip) faʻaitiitia foliga o faʻamaumauga AMPA i le NAc; peitai, o le D1 'initaneti' filifili e filifili e ala i le SKF-81297 ma le D mixed1+D2 o le le fiafia e ala i le apomorphine o le subcutaneous e lei faatosinaina ai le tuufaatasia o le GluA1 ma le GluA2 mai le pito i luga i vaitafe intracellular o le NAc.49
O se iloiloga tele i luga o le AMPA ma le NAc ua faailoa mai o suiga i le lipotia a le AMPA i le NAc pe a mavae le puleaina o cocaine e faalagolago i luga o mea eseese, e pei o le aliae mai o le faaaliga, tolopoina o le umi, ola o aʻoaʻoga e le toe i ai, po o le i ai foi ata e fefiloi ma le koko.31 E manino lava o suiga i le faʻasalalauga a le AMPA i le NAC e faʻalagolago i le tulaga o le faʻamaʻiina o cocaine muamua ma le toe faʻaleleia. E le gata i lea, o lenei iloiloga na faʻamaeʻa ai le tatau ona le manatu o cocaine ma methamphetamines e tutusa lava aafiaga i luga o le siama o le siaki o le AMPA i le maualuga o le NAc.31
O le tali a GluA2 AMPA i totonu poʻo le atigi o le NAc e faʻatautaia ai foi le toe faʻaleleia o cocaine-behaving-behaving behaviors.50 Aemaise lava, o se suʻesuʻega a Famous et al50 na lipotia mai o le tetee o le AMPA / kainate receptor e le 6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione i le NAcc poo le NAcs, e faʻaitiitia ai le faʻaleleia o le cocaine-primed i kio. E le gata i lea, o le suʻesuʻega lava lea e tasi na maua ai le faʻalavelaveina o le faʻataunuʻuina o GluA2 e le Peptide Pep2-EVKI i totonu o le NAcc poʻo le NAC ua faʻaaogaina cocaine-faʻaauau ai le toe faʻaleleia o amioga faʻatau fualaau.50
Ma le isi, o se suʻesuʻega51 na lipotia mai o le 5 (GRM5) le kulutamate receptor receptor i le tulaga o le postsynaptic terminal e auai i le faʻamalosia ma le toe faʻaleleia o cocaine.51 E patino lava, o le afaina o le GRM5 antagonist, 2-methyl-6- (phenylethynyl) pyridine (MPEP) (1 μg / 0.5 μL), i le NAcs e faaitiitia ai le cocaine priming-induced reinstatement of drug seeking.51 O lenei suʻesuʻega na lipotia ai foi e faapea o le MPEP ma le 3 - ((2-methyl-1,3-thiazol-4-yl) ethynyl) pyridine (MTEP) e faʻatautaia i le intraperitoneally, o le faʻasolosolo lelei o le toe faʻaleleia o le cocaine, o loʻo aʻafia e le iniseti cocaine injection.51
E maitauina e ese mai i le glutamate, o le faateleina o maualuga o le dopamine i le NAc e fesoʻotaʻi foi ma le sailiga o cocaine, e faʻavae i luga o faʻataʻitaʻiga manu o le toe foʻi. O le neurotransmitters - glutamate ma le dopamine - e mafai ona toe faʻafoʻi faʻapitoa.15 E le gata i lea, o se suʻesuʻega mataʻina a Anderson et al15 maualuga le faʻamaonia o le fegalegaleaiga i le va o neurotransmitters e lua i le NAc sa faʻatalanoaina e CaMKII. Aemaise lava, o le suʻesuʻega na faʻaalia ai o le toe faʻaleleia o cocaine na fesoʻotai ma le faateleina o le D1-e pei o le numera o le receptor dopamine i le NAc, ma mulimuli ane, o le siitia o le NAcs i CaMKII phosphorylated i Thr286, ma le L o le Ca2+ faʻasologaina o alalaupapa; sosoo ai, CaMKII ma le Ca-type Ca2+ auala na faʻalautele ai le faʻaalia o le cell-surface o le GluA1 AMPA faʻamau i totonu o le atigi e le GluA1 phosphorylation i luga o le Ser831 (o le CaMKII phosphorylation site target).15
O isi suʻesuʻega ua faʻaalia ai o le tetee a le NMDA i le faʻataunuʻuina o le tauvaga tauvaga, AP5, i totonu o le NAcc poʻo le NAcs na mafai ona faʻaaogaina le toe faʻaleleia o amioga o le cocaine; ae ui i lea, o le APFLNUMX faʻataunuʻuina e sili atu le malosi o aʻafiaga i totonu o le atigi e faʻatusatusa i le autu.52 Se suʻesuʻega faaopoopo29 maua ai tali tali tutusa - o le tetee o le NPD receptor i le NAc faʻatoʻa toe faʻaleleia le suʻesuʻeina o le cocaine; ae ui i lea, o se isi suʻesuʻega53 Na lipotia mai e faapea o le microinfusion o le avetaavale a le NMDA, CPP, i le NAc e leʻi aʻafia ai amioga faʻamalosi e sailia ai fualaau faasaina.29,53
E pei ona mafai ona iloa, o le matafaioi a le AMPA, GRM, ma le NMDA o le NAC i le toe faʻaleleia o cocaine e faigata tele. O nisi o tusitala na lipotia mai foi aafiaga leaga o le AMPA ma le NMDA i le toe faʻaleleia o cocaine.53
I le faaopoopoga, o se taunuuga o amioga faifai pea o le cocaine ma le pulea e le tagata o ia lava, ua i ai suiga mulimuli ane i le homeostasis o le maualuga o le glutamate i luga o extrasynapses o le NAc, ma o se taunuuga o le tele o le faasaolotoina ma le synaptic masusu o le glutamate i le taimi o le toe faʻaleleia.5 O loʻo i ai foi se vaega taua i le toe faʻafouina o mea na faamatalaina, ma o la latou matafaioi i le glutamate plasticity o le a talanoaina atili i le isi vaega.
Glial i le faʻaaogaina o palasitisi
O le gaioiga o suauu matala i le tagofia o mea ua fai ma vaisu ua iloa e tusitala eseese.14,54,55 Astrocytes o suauu faʻafefe e masani ona pulea le avega o le cellular ma le tuʻuina atu o le glutamate, e aʻafia ai amioga o mea ua fai ma vaisu. Peitai, e itiiti ifo le iloa e uiga i le matafaioi o microglia ma oligodendrocytes i le faʻaaogaina o fualaau faasaina. E matua afaina tele i le vaʻaia o le fomaʻi ma le faʻaleagaina o le vailaʻau.
O suʻesuʻega ua faʻaalia ai o le XCT ma le maualuga maualuga o le GLT-1 o se matafaioi autu i le tausiga o le fua o le glutamate i le NAc.28,56,57 O le XCT e masani lava ona faʻaalia i le faʻaogaina o sela.4,5 GLT-1 e nafa ma le tele o le faʻaaogaina o le glutamate i le faiʻai, e tele lava ina faʻaalia i totonu o sela.3
I le maualuga o le NAc, o le suiga o le kulutamate ua maeʻa ona matauina pe a maeʻa le puleaina o fualaau faasaina ma le faʻaumatiaga e faʻamatalaina e ala i le le lelei poʻo le faʻaletonu o le faʻaaliga xct.24,28,56 O le XCT e faʻaaogaina le 1: 1 stoichiometric faʻasaʻoina o le glutamate i le fesuiaiga mo le gaioioina.58 O suʻesuʻega e maua mai ai le maualuga o le palatini o le XCT i le 2 i 3 vaiaso o le cocaine poʻo le nicotine self-administration.56 I tulaga masani, e lagolagoina e le XCT le maualuga o le pisisnaptic level of glutamate; glutamate e iloa e le GRM2 ma le GRM3, o loʻo i ai le aʻafiaga o le faʻaaogaina o le glutamate presynaptic.14 Ae ui i lea, ao faagasolo le toe faʻaleleia o fualaau faasaina, o laʻititi tulaga o le XCT e maualalo, ma o le faʻaitiitia o le pisamate perisynaptic levels.14 O lenei faʻaitiitia o le faʻaaogaina o le kulutamate e mafua ai le faʻaitiitia o le faʻaaogaina o le glutamatergic i le GRM2 ma le GRM3, ma mulimuli ane faʻasaʻo le aʻafiaga o le GRM2 ma le GRM3; o se taunuuga, e mafai ai ona faateleina le faʻaaogaina o le glutamate presynaptic i le taimi o le sailia o fualaau faasaina.14
O le NAC o se vailaʻau o le amino acid cysteine lea e fausiaina ai le faʻasologa o le glutathione. I le togi, o le pulea lelei o le NAC na taofia ai le cocaine-ma le heroin-toe amataina e ala i le toe faʻaleleia o le maualuga o le glutamate.59,60 (S) -4-carboxyphenylglycine, o le inhibitor xCT, poloka poloka o le NAC i le toe faʻaleleia o fualaau faʻasaina ina ua maeʻa ona faʻaogaina i totonu o le NAc, ma faʻamaonia o aafiaga o le NAC i le toe faʻaleleia o fualaau faʻasaina ua faʻasaʻoina e le xCT.61 O aʻafiaga o le NAC i luga o le faʻaaogaina o le synaptic atonu e le faʻaogaina, e ala i le faʻasaʻolotoina o le glutamate e ala i le faʻaogaina o le xCT e faʻamalosia ai GRM extrasynaptic.5 O faʻatagaina o le GRM2 ma le GRM3 poloka le gafatia o le NAC e faʻasaina ai le cocaine-toe faʻaleleia, fautuaina e faapea o aʻafiaga o le NAC i le toe faʻaleleia e mafua ona o aʻafiaga i le komipiuta o le kulupu II.62 O aʻafiaga o le NAC i le toe faʻaleleia o loʻo i luga ole GRM2 ma le GRM3, nai lo luga o faʻasalalauga faʻasalalauga postlynaptic poʻo le faʻaaogaina o taligalu.5
Glial GLT-1 foi e fesoasoani e faatumauina le pulea i tulaga o le glutamate i le isi extracellular space, e faatapulaaina ai le gasegase o le neuronal ma kineta o le activation o le leitio.5,63 GLT-1 influences glutamate levels, ma ua faʻafaigofieina le faʻamaloloina o le glutamatergic extrasynaptic mai le xCT. Ma le isi, GLT-1 e aveese le glutamate mai le avanoa mo le perisynaptic; i lenei auala, e taofia ai le pulea faʻaluaina o le faʻatoagaina o le epreextrasynaptic ma le postextrasynaptic GRMs. Preextrasynaptic GRMs faʻafaigofie le tuʻuina atu o le glutamate, ma le GRPs extrasrasnaptic modula synaptic plasticity.5 O le talafeagai o le GLT-1 i le tagofia o fualaau faasaina ua faʻaalia i suʻesuʻega o le lipotiina o le GLT-1 downregulation i le NAcc pe a maeʻa le nicotine poo le cocaine self-administration.57,58,64 E le gata i lea, o le ceftriaxone togafitiga na toe faʻaleleia ai le GLT-1 maualuga i le NAcc o tamaʻi na aʻoaʻoina i le suʻeina o le cocaine, ma faʻavevelaina ai le laʻau-ma le faʻaaogaina o le cocaine toe faʻaleleia le sailiga o le koko.58
E mafai ona iloa o le glia o loʻo i ai se matafaioi taua i le maualuga o le synaptic glutamate i le NAc i le taimi o le toe faʻaleleia o fualaau. O aʻafiaga a le Glial i le toe faʻaleleia e aofia ai le faafaigofieina o le faasaolotoina o le glutamate mai le pusa o le synaptic, ona o le faaitiitia o le xCT ma le GLT-1 i le glia. O le isi aafiaga o leoleo i le toe faʻaleleia e mafua mai i le faʻaitiitia o le faʻamaonia o le glutamate i le postcnaptic extracellular space ona o le faʻaitiitia o le GLT-1 levels i glia.
Tuuina atu o suiga e faatatau i le apoptosis ma le neurogenesis i fualaau faasaina
O suʻesuʻega a tagata ma meaola e faʻataʻitaʻia ai le faʻaleagaina o le cocaine i suiga i le faagasologa ma faʻamatalaga e uiga i apoptosis, oti faʻaoga, ma galuega mitochondrial.65,66 O loʻo maua foi e Cocaine apoptosis i le faiʻai, e faʻavae i luga o sosolo aganuu ma atiaʻe suʻesuʻega o faiʻai; ae ui i lea, leai se faʻamaoniga ua maua o le cocaine e aʻafia ai suiga iloga e faatatau i apoptosis i le tagata faiʻai matua.67 Aemaise, o se suʻesuʻega talu ai nei67 na faʻaalia ai le leai o se faʻafouga o auala faʻasalalau ma faʻaogalua i le cerebral cortex o meaʻai a le tagata ma le rat cocaine. I totonu o le faiʻai o tagata faʻamaina o le koko, faʻaitiitia o le suauu antigen (ant) (ant) (DNA) e maua ai le fS7, fasia o le oti maliu (FADD), ma le mitochondrial cytochrome c na maua. O nei suiga o ni faailoilo o nonpopototic (suiga e le mafai ona suia). Ae ui i lea, o se faʻaopoopoga o le faʻaleagaina o le polyikanate poly (ADP-ribose) polymerase 1 - faʻamaoniga faʻapitoa o maliu tuga e aʻafia ai apoptosis67 - na maua. O sailiiliga tutusa na maua i le mafaufau o le faiʻai o kusi na fai ma vaisu o cocaine; aemaise lava, o le le lava o suiga i le Fas-FADD complex receptor, mitochondrial cytochrome c, caspase-3 / fragments, vaega o le apoptosis factor, ma le siama poly (ADP-ribose) polymerase 1. Ae ui i lea, i tamaʻi na faʻaalia i le cocaine masani ma le faʻasaʻo, o le faʻalauteleina o foliga o le dopamine ma le adenosine monophosphate (cAMP) faʻatoʻa phosphoprotein (t-DARPP) na maua i le cerebral cortex.67
O le isi fua o le rat na fautua mai ai e le manaomia le neurogenesis mo le faʻaalia o le koko o mea e maua ai le cocaine.68 O le suʻesuʻega na faʻaalia ai ina ua maeʻa le faiʻai o le X-irradiation, lea e faʻaitiitia ai le faʻalauteleina o le televise i le pito i luga o le ventricles ma le dentate gyrus, na le maua ai le eseesega i le faʻaalia o le cocaine conditioned positioned place.68
Sootaga i le va o le palasiteri i vailaʻau vavalaʻau laʻititi (MSN), siama o le vailaʻau, ma le faʻaaogaina o le glutamatergic
O le faʻaoga o vailaʻau o le dendritic e faʻalagolago lava i fegalegaleaiga i le va o mea e faʻateleina pe taofia ai le uila o le monomeric globular actin. Ua faaalia ai o le cocaine ma le morphine e mafai ona faia ni suiga i le faʻaogaina o vaovao o le dendritic pe a uma ona alu ese mai le masani ai o le kokeni (poʻo le morphine) e ala i le aʻafiaina o le uila afi.67,69 Faʻaaogaina o le cocaine, sosoo ai ma le tosoina ma le mulimuli mai o le cocaine administration, e faʻaipoipoina ai se suiga i le lua-vaega, e aofia ai le muamua amataina o le ao ole laulaʻo (45 minute pe a uma le iniseti), sosoo ai ma se vaega lona lua o le teteʻe i le ulu (120 minute). I le uluaʻi laʻasaga, o loʻo i ai le faʻalauteleina o le F-actin branching ma maualuga maualuga o faʻamaumauga a le AMPA i le vavaela; i le isi itu, i le vaega lona lua, o loʻo i ai se faʻaopoopoga o le faʻaaogaina o filaments F-actin ma le faʻaitiitiga o le faʻamaoniga o le taliaina o le AMPA i vili.15,33,70 E le gata i lea, e taua le faaopoopo atu - i le maeʻa o 24 itula o le cocaine administration (faʻasologa masani e le faʻafefe) - o le faʻaaliga o le GluA1 subunit ua faʻaitiitia, lea e feteenai ma le vave faʻaopopo vave o luga o le fogaeleele AMPA.15,33
I se vaega laititi, o le actin e tumau i se faagasologa o le cyclical lea e faʻatupu ai le galamentous actin i le tagata taʻitasi i le tasi pito o le filament, ma faʻalauteleina e ala i le faʻaofiina o monomer actin i le isi pito o le filament.71 O suʻesuʻega ua faʻaalia ai le faʻaogaina o le cocaine ma le morphine e faʻasolosolo ai le suiga o le gaioiga o le gaioiga.69 Aemaise lava, pe a uma ona aveeseina cocaine, o loʻo i ai se faʻaitiitiga i le LIM kinase, o le kinase e le faʻamalosia ai le cofilin, o se polotini faʻatagaina e gaosia ai le tino lea e pulea ai le faʻasiliina o filaments.69,72 Ma, i le maeʻa ai o le cocaine administration, o le cofilin e faʻasaʻolotoina mai le pulea o le LIM kinase, ma mafai ai ona faʻaleleia le faʻanofoina o gaioiga gaosi i monomers taʻitasi. I le taimi nei, mo monomers galue e tuufaatasia ma fausia lala lala, e tatau ai i le muamua o le phosphorylation o Ena ma le vasodilator-faaosofia phosphoprotein (VASP) protein e ala i le koko.73 O protein ma le VASP o se vaega o faʻataʻitaʻiga o faʻataʻitaʻiga na faʻatautaia i faiga faʻavae e pei o le fibroblast ma le taʻitaʻiga. Aemaise lava, o fesoʻotaʻiga o Ena ma VASP e fesoʻotaʻi ma pito o faʻamaumauga o filaments ma antagonize filament-capping process.73 E tatau ona faʻamalamalama atu o le cocaine e iai foi lona faʻafeagai (o le le faʻamaina o le faʻala) o loʻo faʻasalalau e se faʻaitiitiga o le fatu 3 (ARP 3) e aʻafia ai gaioiga, ma i le faateleina o le phosphorylation o le fulafoni faʻamalosi-gaʻo (cortical) cortactin) - o ia mea uma e taofia ai le gafatia o le cofilin e faatosina ai le faʻalaina.74 O le mea lea, ona o le cocaine o loʻo faʻafeagai ma aʻafiaga i le faʻalaʻauina, ua manatu ai o le faʻafoeina o aafiaga i le faʻalauiloaina e le phosphorylation o Ena ma le VASP e sili atu nai lo le aʻafiaga o le faʻalaina lea e mafua mai i le faʻamaina o le ARP 3 ma le phosphorylation o le cortactin.73
Faʻatasia auala eseese
Tusitala eseese7,75-77 ua taumafai e faʻaaoga manatu autu e uiga i neuraadaptic glutamatics i le maualuga o le NAc na aʻafia e le pule o le koko. O nei mea e aofia ai suiga i le synaptic AMPA, maualuga i le extracellular nonsynaptic glutamate levels, ma suiga i totonu o le membran membranes o le MSN.7,75-77 E le gata i lea, ua fautuaina foi e faapea o isi suʻesuʻega e mafai ona suʻeina suiga i le fesoasoani a le peresetene i le NAc.75
O le taua o le ave-home message o le maualuga o le cocaine e mafai ona oo atu ai i le fausia o CP-AMPARs, faapea foi ma lona faaofiina i le synapse, ma o lenei faateleina i CP-AMPAR e mafai ona tumau e tusa lava pe o le maualuga o le glutamate. O lenei tulaga e mafai ona faʻaleleia ai le faʻasologa o le postsynaptic i le mulimuli atu i le cocaine, faʻavae tutoatasi mai le faʻasaina o le presynaptic glutamate.75 Ma, o le tali ole postsynaptic i le NAc MSNs o se tuufaatasiga o le faʻamavaega mai le suprasynaptic glutamate (Kalvas 'hypothesis) ma le faʻaopoopoga o laʻasaga o faʻamaumauga AMPA (CP-AMPARs; findings group findings).6,14 I tua atu o lenei mea, o le vaega lona tolu i le tali a le MSN o le faʻaitiitia o le faʻaaogaina o le tino e le o se mea e mafua mai i le faʻamaʻiina o cocaine; o lenei faʻaitiitiga e mafua mai i le paʻu o Na+ ma Ca2+ amio ma mai le faateleina i K+ amio.76,78-80 O se mea tāua, o lenei faʻaitiitia o le faʻalavelave faʻapitoa e lona lua i le homeostatic synapse e faʻasolosolo i le membrane plasticity ma suiga i le protein kinase ma le phosphatase cascades.79,81 O le plasticostrial membranes plastics-pushed plasticity o se foliga fou o le plastics homeostatic ma e aofia ai suiga faʻapitoa o le le mafai ona faʻaaogaina, mulimuli ane i le tumau o suiga i le faasalalauga a le NMDA; aemaise, e aofia ai le SK-type Ca2+-a galue K+ auala. A oʻo i luga le maualuga o mea e faʻaogaina ai le MSN, o le plasticostrial membrane-siaki-siasi-siaki-siaki-siaki-elemene e faʻaosofia ai le siitia o le laina eletise SK e fesoʻotaʻiina pe a maeʻa le hyperpolarization.
O le mafutaga i le va o le faʻaitiitia o le faʻaogaina o mea e le masani ai ma le cocaine corre correral correlates ua lagolagoina e se suʻesuʻega i kio o loʻo mamafa tele le K+ laina o loʻo i lalo o le Kir2.1, lea na taʻua ai le faʻaopoopoga o le locomotion i le aʻafiaina o le koko (faʻapitoa).82 Kir2.1 o se faʻasolosolo saʻo K+ alalaupapa o loʻo tuʻuina atu e mafai ai ona faʻalagolago i le faʻaogaina o le tele o ituaiga o siama o le neuroronal pe a oʻo ina faʻamaonia le faʻamaonia.82 E le gata i lea, o se isi suʻesuʻega77 o le faʻatusatusaina o aʻa o le rat i le maualuga ma le maualalo o le maualuga o le MSN-intrinsic excitability, na faʻaalia ai o kusi e maualalo le faʻaogaina o aʻafiaga e faʻaalia ai le faʻaleleia o le koko o le koko ma le tali atu i le locomotor faʻatusatusa i le vaega maualuga. I le isi itu, o le faʻateleina o fualaau faʻasaina e fesoʻotaʻi foʻi ma se faʻaopoopoga i le auala o le CAMP ma i le PKA faʻamaonia i le NAc.83,84 O nei vaivaiga i le NAC e aʻafia ai meatotino eletise o le MSN; aemaise lava, o nei mea uma e faateleina i le auala o le CAMP, ma le faailoilo PKA e faaitiitia ai le le fiafia o MSN e ala i aafiaga tuusaʻo a PKA i luga o laina eletise.82 Ae ui i lea, o le CAMP ma le PKA o loʻo faʻaaogaina le elemene tali tali-CAMB-CREB), faʻatasi ai ma le faʻaitiitia o le tele o lenei faʻaititia i le le mafai.82
O lenei mea e taʻu mai ai o le faʻaitiitia o le faʻaletonu o le MSN na mafua ai le faateleina o le suʻesuʻeina o le kokeni ma le faʻalauiloaina, lea e ono foliga feteenai. O se faʻamatalaga faʻasalalauga talafeagai i lenei mea, o le faʻaitiitia o le faʻavaveina o le MSN e mafua ai le fua o le leo-leo-leo mo aʻafiaga e aʻafia ai le koko.85 Ma, o lenei faʻaitiitia i le faʻalavelave faʻafuaseʻi o le MSN e maua mai i le maua mai o le kokeni e mafai ona faʻamatalaina ai le tali laʻititi i amioga faʻaleleia masani, (faʻamalosi e le fesoʻotaʻi ma cocaine) ma o lenei mea faʻamalosi e faʻaosofia ai le faʻaogaina o se mea faʻapitoa.85 E le gata i lea, o lenei faʻaitiitia o le faʻalavelave faʻafuaseʻi o le MSN e maua mai i le faʻaaogaina o cocaine e mafai foi ona faʻamatalaina le faʻaleleia o le amio i tali atu i cocaine ma mea faʻalauteleina e fesoʻotaʻi (lea e fesoʻotaʻi ma mea e sili atu le malosi).85 O le isi faʻamatalaga talafeagai a isi tusitala, o le faʻaitiitia o le faʻalavelave i le taimi o le tuumuliina o cocaine e aʻafia ai le faʻaleleia atili o mea i luga o faʻamaoniga o le taliaina o le AMPA, lea e nafa ma le faʻaopoopoga o tali i le koko ma cocaine.82
Tulaga o loʻo i ai nei o vailaau faʻavae e faʻavae i le glutamate plasticity i tofotofoga faaletagata
O nisi tusitala na latou faailoa mai talu ai nei le taua o togafitiga o le glutamate, faatasi ai ma isi, mo le togafitia o vaisu o fualaau faasaina.86,87 O le eletise o le glutamate ua uma ona suʻesuʻeina i faataitaiga muamua o le toe toso ma i le pailate faʻataʻitaʻiga; Kalivas ma Volkow2 ua tuʻuina mai ni auala e togafitia ai le tagofia o le koko e aofia ai faʻamatalaga faʻapitoa, pito i tua o le synaptic, ma le faʻaogaina o mea e fai. Mo se faʻataʻitaʻiga, e pei ona faʻamatalaina muamua, ua suia le XCT ina ua maeʻa le faʻaaogaina o fualaau faasaina, ma o se taumafaiga e suʻe lenei fuatini mo le togafitiga o fualaau faasaina ua maua ai taunuuga manuia i le amataga. O le NAC o se vailaʻau amino acid cysteine lea e faʻapupulaina ai le maualuga o le xCT ma le GLT-1 ma faʻateleina le faʻasologa o le glutathione.5,61 Ua tapenaina le NAC mo le faʻaitiitia o le toe faʻafoʻiina o fualaau i totonu o suʻesuʻega faʻasolosolo ma suʻesuʻega. I le faʻataʻitaʻiga o le toe faʻafoʻiina o le tino, o le pulega a le NAC na taofia ai le toe faʻaleleia o cocaine ma heroin e ala i le toe faʻaleleia o le maualuga o le glutamate.59,60 E le gata i lea, o le pulega faifai pea o le NAC e mulimuli i le heroin self-administration e mafai ona taofia le toe faʻaleleia ina ua maeʻa le 6 vaiaso o le faʻamutaina o togafitiga.59,60
Ae ui i lea, o faʻataʻitaʻiga faʻamalositino ma le NAC na faʻaalia ai faʻafeagai. O se US National Institutes of Health-National Institute on Drug Abuse online lipoti (www.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2013/01/n-acetylcysteine-postsynaptic-effecti-limits-efficacy) fai mai o le NAC ua na o le faʻaaogaina lelei i le puipuia o le toe faʻafoʻi fualaau. I le isi itu, o isi suʻesuʻega e fesoasoani i le faʻaleleia o le suiga o le NAC i le toe faʻafoʻiina o fualaau. Aemaise lava, o lipoti o suʻesuʻega e faʻaititia ai e le CCA le manaʻoga tau vailaau faʻasolosolo ina ua maeʻa le tuiina o kokeni.88 O se suʻesuʻega faʻaseʻe tauaso e faʻamautinoa ai o le NAC (1,200 mg poʻo le 2,400 mg) e sili atu i le placebo mo le faʻaitiitia o le toe faʻaleleia o le cocaine pe a fai o mataupu e faʻasaina i le vaiaso ao leʻi togafitiga.89 E le gata i lea, o suʻesuʻega faʻataʻitaʻiga a tagata e faʻamaonia ai e mafai e le NAC ona fesuiaʻia le maualuga o le glutamate i le mafaufau o mea e fai ma vaisu cocaine.90,91 O lenei mea e amata ai le mafai e le NAC ona faʻaititia le cocaine toe faʻaleleia e ala i le faʻaleleia o le maualuga o le kulutamate. Aemaise, o se suʻesuʻega Dutch90 na lipotia mai o le NAC o loʻo faʻamaopoopoina le maualuga o le kulutamate i tagata o loʻo faʻalagolago i le koko. O isi suʻesuʻega o le a aoga e faʻamalosia ai le faʻaaogaina o le NAC mo le togafitia o le toe faʻafoʻiina o fualaau.90 O le isi suʻesuʻega faʻataʻitaʻiga (faʻaalia o le resonance spectroscopy) o loʻo taʻu mai ai o loʻo maua e le addini o le cocaine se faʻaitiitiga o fua o le kulutamate i le cingular cortex i tua atu o se pulega tulaga ese o le NAC.91
O le modafinil, o le alumafa-adrener / / glutamate agonist, o se isi togafitiga mo togafitiga o kokeni, lea e faʻavae i luga o le faʻaaogaina o le glutamate; ua faʻaalia ai le manuia i mataupu tau falemaʻi.92,93 E ui lava i lea, o lona faiga e le faalagolago tele i le glutamate ma, ae, e mafai ona faamalamalamaina e le synergism o le eseese o neurotransmitters (dopamine, glutamate, gamma aminobutyric acid [GABA], noradrenalin, ma le hypocretin / orexin system); o lana metotia o le gaioiga e manaomia le siitia.93 O Modafinil e iai se metotia o gaioiga pei o le NAC; e faʻaleleia ai le maualuga o le glutamate, e faʻaosofia ai se faʻalauteleina o le leo glutamatergic i luga o le GRM2 ma le GRM3.94 E pei ona faʻamatalaina muamua, o GRM2 ma GRM3 o loʻo iai ni aafiaga faʻamaonia i luga o le faʻasaina o le glutamate presbynaptic, e faʻatagaina ai le faʻaitiitia o le faʻaaogaina o le glutamate pe a faʻagaoioia PFC-NAc i le taimi o suʻesuʻega o fualaau faasaina.14 O le faʻaleleia o le faʻaleleia o le koko i le modafinil-faʻaitiitia le lagolagoina o le cocaine ua lagolagoina e suʻesuʻega eseese.94-96
O Topiramate o se isi faʻamaʻi sili ona lelei mo le toe faʻafoʻiina o aʻafiaga, e faʻavae i luga o le faʻaogaina o suiga i luga o le GABA ma le glutamate neurotransmissions.97 Aemaise lava, i le maualuga o le NAc, ua faaalia ai o poloka topiramate poloka AMPA / kainate ma taofia ai le toe foi mai o le cocaine i kio.29 E faamatalaina lenei mea talu ai ona o le faʻafefeteina o le cocaine poʻo le glutamate agonist, AMPA, i totonu o le NAc na faʻaosoina le toe faʻaleleia; o lea, o le tetee o le siama AMPA o le topiramate i le NAc e poloka ai le toe faʻaleleia.29 O suʻesuʻega faʻapitoa na lagolagoina ai le faʻaititia o le koko i le faalagolago i le togafitiga o le tino.98
Acamprosate o se fualaau faasaina ua faamaonia e le US Food and Drug Administration mo le togafitia o le faalagolago i le ava malosi. E faʻamaonia e faapea o le faʻatautaia o le gaioiga o le gaioiga e faʻalagolago i le faʻaitiitia o le faʻaogaina o le leo o le glutamatergic e ala i le faʻaosoosoina o le suʻega NMDA poʻo le GRM5.99 E ui i lea, o le aʻafiaga o le acamprosate i luga o le kulutamate receptors e mafai ona faalagolago i le gaioiga o le suʻega NMDA malolo; o le mea lea, o le acamprosate e mafai ona sili atu ona manatu i ai o le agonist partial NMDA.99 O le aʻafiaga o le acamprosate i le toe faʻafoʻi o le tagata inu ava e le ogatasi; o nisi tusitala na lipotia lipoti faaitiitia, ae o isi latou te lipoti atu tulaga tauagafau i le puipuia o le toe foi mai o le ava.100-102
I le isi itu, o se suʻesuʻega na faia i tane ma fafine e faalagolago i le cocaine na lipotia mai e le sili atu le lelei o le acamprosate nai lo se placebo i le faʻaitiitia o le manava o le koko ma le faʻaitiitia o faʻamaʻi o le koko.99 O se ata e fai ma sui autu o fualaau faasaina i le maualuga o le NAc mo le faʻaitiitia o le toe faʻafoʻiina o fualaau oona o loʻo faamatalaina i totonu Ata 1.
O le toe faʻafoʻi ma le faʻasolosolo o le faʻamaloloina o fualaau faasaina e aofia ai le eseʻese o mea e faʻaaoga i le neurotransmitters e ese mai le dopamine ma le glutamate. I le lumanaʻi, e mafai ona aoga le suʻesuʻeina o isi taʻiala e faʻavae i luga o le synergism. O le faʻatulagaina o polokalame fou o le neurotransmitters (mo se faʻataʻitaʻiga, glutamate + GABA; hypocretin + GABA) faʻatasi ai ma laʻasaga maualalo e mafai ona faʻaititia ai aʻafiaga o aʻafiaga o le aʻafiaga. I le taimi lava e tasi, o le mafaufau i se isi ituaiga eletise e mafai ona faatagaina mo le taulai, masalo, o ni auala eseese e faʻaitiitia ai le faʻalagolago i fualaau faasaina ma toe faʻafoʻi. Ua maua e le NAC ni taunuʻuga e le ogatasi i suʻega a le tagata soifua, e ui lava i ni folafolaga faʻamaonia folafolaina (www.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2013/01/n-acetylcysteine-postsynaptic-effecti-limits-efficacy).59,60,88,89
E le gata i lea, e taua tele le mafaufau e mafai ona avea tagata faʻapitoa o tagata e faʻaaogaina le polydrug (tagata taʻitoʻatasi o loʻo faʻaaogaina ni vailaʻau se lua pe sili atu). O le fesili mulimuli e mafai ona fai pe afai o le vavalalata i le va o taunuuga o suʻesuʻega tuusaʻo ma tagata e suʻe ai vailaau faʻasaina (faʻaogaina o le glutamatergic poʻo isi faiga) e mafai ona faʻamatalaina, aua o faʻataʻitaʻiga faʻapitoa e taulai atu i se fualaau e tasi o le faʻaleagaina, ae o fualaau o fualaau oona e faʻaaoga ai mamanu. Atonu e fetaui lelei le toe iloiloina o fualaau faasaina eseese ao mafaufau i ituaiga o vailaau toto.
Matafaioi o le glutamate i isi neuropsychiatric disorders
O suiga o le faiga o le glutamatergic ua fesootaʻi atu i faiga faʻavae o isi maʻi faʻamaʻi pipisi e ese mai i vailaʻau faʻasaina. O nisi o nei faʻamaʻi e aofia ai le faaletonu o le mafaufau, faʻaleagaina, faʻalavelave, faʻamaʻi Alzheimer, faʻalavelave faʻaalia o le gasegase autism, vaega o le neuropsychiatric o le lupus, o le neuropsychiatric components o Fragile X syndrome (FXS), maʻi o Parkinson, maʻi le mautonu, ma le epilepsy.103-117
Aemaise lava, i le schizophrenia, o le aʻafiaga o le polokalame o le glutamatergic ua lagolagoina e ala i sailiiliga e faamatalaina ai le foliga mai o foliga o le schizophrenia i le maea ai o le tetee o NMDA i le faʻaaogaina o le phencyclidine ma le ketamine; E le gata i lea, o faʻamaoniga faaopoopo o le sootaga i le va o le glutamatergic system ma le schizophrenia e sau mai lipoti e faʻamatalaina suiga i faʻamatalaga o le gene ma ala faʻasolosolo e fesoʻotaʻi atu i le NMDA o loʻo talia i sikolasipi.103,118,119
O nisi ituaiga o manoa mumu na fautuaina mai ai se sootaga i le va o le NPD receptor ma le schizophrenia. O se faʻataʻitaʻiga o le a avea ma se faʻafefete o le gutu ma se 90% Faʻaitiitiga o le NPD receptor, ma se isi musele mutusu ma fesuiaiga i luga o le nofoaga glycine o le NPD receptor.120,121
Lupus neuropsychiatric symptoms ua fesootaʻi atu i suiga i le faiga o le glutamatergic. Pe a ma le afa afa o tagata gasegase e iai le faʻaʻailoga o le neuropsychiatric; faatasi ai ma isi suiga, o tagata mamai lupus o loo faailoa mai ai sui o le tino o le NR2A ma le NR2B o le NMDA. O lona uiga, e tusa ma le 50% o tagata mamaʻi ma le neurolupus o loʻo i ai nei fomaʻi i totonu o latou vaʻalele.104
FXS o se faʻamaʻi o le neurodevelopment e mafua mai i se faʻalavelave i le gaioiga o le elemene X retardation (FMRP). O le faaletonu o le FMRP e aʻafia ai le talitutusa glutamate receptor (kulupu 1), lea e mafai ona avea ma sui o le neurobiological o le neuropsychiatric features o le FXS.106 E le gata i lea, o nisi faʻamaoniga o le fesoʻotaʻiga i le va o le glutamate ma le FXS e maua mai i faʻataʻitaʻiga i faʻataʻitaʻiga mice mamoe o le FXS, ma suʻesuʻega o falemaʻi o tagata FXS e lipotia le faʻaleleia o tuʻutuʻuga pe a uma togafitiga ma le faʻaaogaina o masini eletise o masini gaosi masutabotropic glutamatergic.106
I le isi itu, o suiga o le faʻamaʻi o Parkinson e faʻamatalaina e le gata i suiga o le dopaminergic system, ae faʻapea foi i suiga o le polokalama o le glutamater. O suʻesuʻega i luga o le eletise Positron i le 6-hydroxy-dopamine (6-OHDA) na faʻaalia ai le faateleina o le avega o se tracer e fesoʻotaʻi ma le GRM5 ligand ([11C] -MPEP) i le striatum, hippocampus, ma le cerebral cortex.122 O lenei mea e lagolagoina ai le saofaga o se fesoʻotaʻiga vavalalata i le va o le dopamine ma le glutamate i gaiolia basal ma le cerebral cortex i togafitiga a le Parkinson.123 O le isi faʻamaoniga o le faʻasauāina o le GRM5 (MPEP) e faʻaititia ai le le atoatoa o le eletise o le 6-OHDA.124 E le gata i lea, o musele mutai e le maua ni lipine a le GRM5 (knockouts) latou te leʻi oʻo i le afaina o le afi ma le neurochimium mulimuli ane i le faʻamaʻi 6-OHDA.125
E iai foʻi le fesoʻotaʻi atu i le suiga o le polokalame o le glutamatergic, aemaise lava i le faʻaaogaina o tali.114-116 O se faʻataʻitaʻiga o le epilepsy lea e aofia ai se faʻaitiitia i le maualuga o le GluR6 ituaiga o le faʻalogo ua uma ona suʻesuʻeina; o lenei faʻataʻitaʻiga na faʻaalia ai le faʻaitiitia o le faʻafitauli i faʻataunuʻuina o le gaioiga.114 E le gata i lea, o se isi suʻesuʻega a le taoto na lipotia mai ai o le tetee o le GluK1 faʻaaliga e taofia ai faoa mea na gaosia e le pilocarpine, e lagolagoina ai se sootaga i le va o faʻataʻitaʻiga ma le epilepsy.116 Ae ui lava i lea, o le talafeagai o faʻamaumauga o le kainate i le tagata epilepsy e le manino.105
O le gasegase-faʻalavelave faʻalavelave ua fesoʻotaʻi foi i suiga i le faiga o le glutamatergic, aemaise lava i le kainate type of receptors.111,112 Aemaise lava, o le kulupamate receptor, le ionotropic kainate 2 (GRIK2), ua fesootaʻi atu i le le mautonu o le le atoatoa i suʻesuʻega e faʻaaoga ai polymorphisms nucleotide nofofua.111
tautinoga
Faʻafetai i le SENACYT-IFARHU Fellowship (SENACYT - Secretaria Nacional de Ciencia, Tecnología e Innovación; IFARHU: Instituto para la Formación y Aprovechamiento de Recursos Humanos), le Programa de Becas de Doctorado ma Post-Doctorado, ma SNI (Sistema Nacional de Investación ) (SENACYT – Panama) faʻailoa i le GCQ. Faʻafetai ia Peter W Kalivas (MUSC) mo falefaigaluega ma lagolago.
mau faasino
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