Opena-Faʻafeiloaʻi Molecular ma le Cellular Plasticity o le Vaega Faʻapitoa o le Siʻosiʻomaga Ma le Cocus Cocus Catecholamine Neurons (2012)

Le isi vaega

tua

O le VTA ua lautele ona suʻesuʻeina i le faʻaaogaina o fualaau faasaina ona o lona tiute autu i le taui. Dopamine (DA) i totonu o le poloketi VTA i le tele o laumei e aofia ai le nucleus accumbens (NAc), lea na faʻateleina ai le tuʻuina atu o le faʻamaumauga faʻamaonia i le tali atu i vasega uma o fualaau faasaina (Di Chiara ma Imperato 1988). Ae ui i lea, e ui o le neurons o se vaega iloga (~60% -65%) o lenei vaeluagalemu o le midbrain, e tele le telefoni feaveaʻi, faatasi ai ma se vaega taua o le GABA neurons (30% -35%) faapea foi ma faʻamatalaga o fualaau o le glutamatergic ( 2% -3%) (Swanson 1982; Nair-Roberts et al. 2008; Sesack ma Grace 2010). O le DN ma le GABA i totonu o le vaeluagalemu o le fale, i se tulaga aoao, topographically project (medial to lateral) faatasi ai ma fale autu autu e aofia ai le NAc, cortex muamua (PFC), ma le amygdala (AMY) (lautele le iloiloina i Sesack ma Grace 2010) (Mati. 1). O matua matutua i le VTA aofia ai mea faʻafiafia mai PFC, pedunculopontine ma le laterodorsal tegmentum (PPTg ma le LDT), faʻapea ai ma le tele o isi faʻauigaga talu ai nei (Geisler et al. 2007). O le inhibitory input i le VTA e le o faʻamalamalamaina lelei, ae o lipoti mai le NAc, le pralidum ventral, ma le mesopontine rostromedial nucleus (RMTg) ua lipotia (Sesack ma Grace 2010). O suʻesuʻega i le taimi nei o loʻo taulaʻi faʻatasi i luga o le DA neurons i le VTA, aemaise lava i latou o loʻo faʻatinoina i le NAc, ona o le taua tele o lenei faʻaaliga i taui (Nestler 2004).

  

Vaʻai faʻamatalaga lautele:  

• I lenei itulau
• I se faamalama fou
• Faʻasalaga e pei o le PowerPoint Slide

Ata 1.  

Ata faʻataʻitaʻi o se vaega faʻataʻatia o le uʻamea o loʻo faʻataʻitaʻiina le VTA ma le LC ma a latou vaʻaiga faʻafefefe ma faʻafefe. DNA (lanu mumu) ma le GABAergic (blue) neʻe i le VTA project i fausiaina o le limb and cortical structures ma maua glutamatergic (black-dash, PFC) ma le GABAergic input (blue-dash, NAc, VP). Numera noradrenergic (lanumeamata) i le LC i totonu o le tele o itulagi e aofia ai HIPP ma PFC ma maua mai i totonu o le PGI faʻatoʻaga. Faʻapuupuuga: AMY, amygdala; HIPP, hippocampus; LC, nofoaga o le coeruleus; NAc, nucleus accumbens; PFC, faʻasologa muamua; PGi, nucleus paragigantocellularis; VP, faʻavavega o le vaʻaia; VTA, vaega faʻaleleia o le lautele.

Avanoa Maualuga-Faʻaaogaina Suiga i Gaoioiga Neuronal

Avanoa i le mafai gasegase o le morphine i totonu o le VTA e faʻalauiloa ai le tuʻufaʻatasia o le faʻamaonia tele a le NA i le NAC (Leone et al. 1991), o se aofaiga tele o galuega ua suesueina ai aafiaga matuia o le aufaigaluega i le VTA. O le aano o le morphine e faʻatupulaʻia le fua o le faʻamalosi o DA neurons i VTA (Gysling ma Wang 1983). O lenei aafiaga e vavalalataina ia le itiiti ifo i le vaega e ala i le fusifusia o le morphine i le G_{i / o}-o loʻo faʻapipiʻi le leitioid receptor (MOR) i luga o neʻa le GABA i le lotoifale, ma faʻaitiitia ai le latou gaioiga ma le tuʻuina atu o le GABA mulimuli i luga o DA neurons ma mafua ai le faʻasaina o DA neurons (Johnson ma North 1992). Ae ui i lea, o le faʻamatalaina o le tele o uluai galuega o le electrophysiology e faigata i faʻamaoniga e faʻamalamalama ai le natura e le mafaaseseina o VTA DA ma le GABA (i le tele, morphology, ma le electrophysiological properties)Margolis et al. 2006), faʻamalamalamaina le manaʻomia ona iloa vailaʻau VTA e sili atu ona suʻesuʻeina (faʻataʻitaʻiga, e ala i le immunohistochemistry, faʻaaogaina o le tamaʻitaʻi o le GFP, ma isi), o se mataupu o le a talanoaina auiliili mulimuli ane i lenei iloiloga. O le mea lea, tatou te taulaʻi atu i tagata faʻataʻitaʻi e galulue i le MOR i le VTA, e pei o le morphine, aua o nei fualaau oona e maua mai ai taui e sili ona suʻesuʻeina i le faʻaaogaina o fualaau faasaina. Ae ui i lea, ua iloa e faʻaalia foi le faʻaaogaina o k-opioid (KOR) i luga o VTA DA neurons, ma o le faʻamalosia o nei faʻaleleia e mafai ona faʻasaʻo saʻo ai le fua o le sasaina o DA neurons (Margolis et al. 2003), atonu e saofagā i aʻafiaga faʻaleagaga o kappa agonists. O le gafatia o tagata faigaluega e maua uma le VTA DA le faʻafouina o le neuron ma le faʻamalo, ma le taui ma le faʻaleagaga aafiaga, e manaia, ma o lenei faiga fai-yang ma le matafaioi o le opioid peptides i le taui e tatau ona avea ma taulaiga o suʻesuʻega i le lumanaʻi.

Avanoa Maualuga Faʻapitoa-Faʻapipiʻiina le Pisipisia Pisipisia

I le faaopoopo atu i suiga i le gaioiga o le tino, e tele lipoti o le synaptic plasticity e faia e ni auupega. E pei o cocaine ma isi fualaau faasaina, na maua ai se tasi tui o le morphine e faateleina ai le fua o le α-amino-3-hydroxy-isoxazolepropionic acid (AMPA) i N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) gaioiga postsynaptic excitative (EPSC) 24 itula pe a maeʻa le pulega, faʻatasi ma le umi o le vaʻalele (LTP) o le glutamatergic faʻapipiʻi i le DA neurons (Saal et al. 2003). Talu ai nei, ua lipotia mai foi e faapea, o le morphine malosi e faaosofia ai le resitalaina o le AMPAR (AMPAR) i le VTA i se faiga tutusa ma le cocaine, aemaise lava le faaofiina o le GluA2-le maua o AMPAR (Brown et al. 2010). Brown et al. Maitauina le faʻamaualuga o faʻamaufaʻailogaina ma le maualuga o le cytoplasmic GluA2 AMPAR i le tali atu i le maʻi morphine, o se aafiaga ua toe faʻatulagaina e ala i le tuusaʻo tuusaʻo o DA neurons i le VTA e faʻaaoga ai le filifiliga o le channelrhodposin 2 (Brown et al. 2010), tuusao faʻamaonia DA gaoioiga / faʻamaonia i totonu o le VTA i tulafono faatonutonu faʻafefe. O nei faʻamaumauga e o gatasi ma galuega muamua na faia e GluA1, ae le o le GluA2, o le faʻamalolosi i le VTA e faʻamalosia ai manu i amioga a le locomotor-activating and rewarding behaviors (Carlezon et al. 1997).

O aʻafiaga gasegase e aʻafia foi le palasitino i le GABAergic synapses i le VTA. Ua maua le faaosofiaga i taimi aupito maualuga e faailoa ai le LTP i le GABA terminals (LTP_Kipea) i le VTA DA neurons, o se aafiaga e faalagolago i le faʻatoagaina o le NMDA Sensitensite (NMDAR) postsynaptic (NMDAR) ma le tuʻuina atu o le oxide nitric (NO) e avea o se avefeʻau retrograde mai DA neurons (Nugent et al. 2007). LEAI ona faateleina le guanylyl cyclase (GC) i le gABA neuron, e taʻitaʻia ai le faʻateleina o le GABA ma le LTP_Kipea. O se tasi fua o le morphine e taofia ai le LTP_Kipea e ala i le faʻalavelaveina o le NO-GC-protein kinase G (PKG), e mafua ai le leiloa o le pulea o le inhibitory (matauina 2 ma 24 itula mulimuli i le tui, ae le o 5 aso) (Nugent et al. 2007, 2009; Niehaus et al. 2010). O le mea lea, faʻalavelave o le LTP_Kipea ua tuʻuina atu ai se isi auala mo le mafai gafatia e le au galulue malosi e faateleina le VTA DA neuronal activity.

Talu ai nei lava, ua faamatalaina ai se isi ituaiga VA GABAergic plasticity: faanoanoaga umi o GABAergic synapses on DA neurons (LTD_Kipea) (Dacher ma le Nugent 2011a). Faʻaaogaina o le faʻaosoosoina o le faʻavaʻa (LFS), o se stable LTD_Kipea i totonu o le DN na faʻaaogaina, e ese mai i le LTP_Kipea, na faʻaalia i le postsynaptically ma e leʻi faalagolago i le NMDAR. O lenei aafiaga e le faalagolago foi i le signocannabinoid signaling, ae na poloka e le taliolu dopamine D2 (D2R) taligata sulpiride. O le mea e mataʻina ai, o le tasi le tui tui e tasi e lava e puipuia ai le LFS-induced LTD_Kipea 24 itula pe a maeʻa le pulega, fai mai o le morphine e mafai ona puleaina le puleaina o le GABA plastic i VTA (Dacher ma le Nugent 2011a).

Faʻataʻitaʻiga Faʻapitoa Vaʻaia Faʻapitoa-Faʻapipiʻi Vaʻaia

E ui o le suiga o synaptic e tutupu ma le au gaioiga malosi ua lelei ona iloa, o suiga masani e leai. I le taimi nei, e itiiti lava pe afai o suʻesuʻega na suʻeina ai suiga i soʻo se mea e faʻataunuʻu ai poʻo le GABAergic plasticity i le tali atu i le pulega o le opiate masani. E aofia ai le le lava o le iloa pe iai ni eseesega i le feteenaʻi ma le faʻaaogaina o vailaau faʻamalositino, o se iloiloga taua i le galuega lata mai ua faaalia ai o le tumau pea o le LTP i le VTA o manu vaefa mai le cocaine self-administration (seia oo i le 3 masina) naʻo le faʻaalia o cocaine (Chen et al. 2008).

Ae ui i lea, ua lauiloa o le chronic morphine, e pei o le morphine tele, e faʻatupulaia ai le gaoioiga a le neuronal. O faʻamaumauga i vivo e mulimuli i le chronic morphine e faʻaalia ai le faateleina i le lua ma le gasegase o le gaioiga e toe foʻi atu i le laina i le taimi e toso ese ai (Georges et al. 2006). E faʻatusatusa lenei mea i le galuega muamua lea na maitauina ai le faʻaitiitia o le faʻaitiitiga o le gaioiga a le AT i le kopa (morphine)Diana et al. 1995, 1999). O se tasi mafuaaga talafeagai mo nei eseesega o le metotia o le pulega ua faʻaaogaina. Mo se faataitaiga, o le Georges et al. suʻesuʻega na faʻaaogaina ai se faʻataʻitaʻiga o le pellet, faʻasolosolo faʻasolosolo (sc), lea na faʻaalia ai le tele o vailaau o vailaau mo togafitiga faʻapitoa e sili atu nai lo le faʻalauteleina o le faʻaogaina o fualaʻau o loʻo faʻaaogaina i le muamua o Diana et al. suʻesuʻega. E pei ona lipotia muamua (Fischer et al. 2008), 24 Hr i le maea ai o le pellet morphine mulimuli, o le toto o le morphine levels e le o faaititia, tumau tumau ma le maualuga (~3000 ng / ml), ao faia le tui masani ole tui maualuga (~10,000 ng / ml) ile 1 Hr, faatasi ai ma le maualuga o le toto i lalo o le 100 ng / ml pe a uma le 4 hr ma le faʻaleagaina e le 12 hr. O le suiga o le osofaʻiga a DA e mafua mai i le alu ese mai le chronic morphine, pe o le toe foi atu i le laina poʻo le faʻaitiitia i lalo ole laina, e foliga mai e faalagolago i suiga i le GABA. O le toʻesea mai le chronic morphine e faʻateleina ai le gasegase postsynaptic inhibitory (IPSCs) ma le GABA i VTA DA neurons (Bonci ma Williams 1997), o se aafiaga e leʻi leva ona maua e faalagolago i le toe faʻaaogaina o le MOR ma le adenosine-5'-monophosphate (cAMP) faʻamaonia (Madhavan et al. 2010).

O le isi mea e mafai ona fesoasoani i le eseesega i le va o suʻesuʻega o le eseesega o le VTA pe a faʻatusatusa i le LC (e pei ona faamatalaina i lalo). E le gata o loʻo i ai le lavelave o le tele o ituaiga siama (e pei o le GABA vs. DA), ae o le tufatufa atu o ituaiga siaki e eseese foi i le axis VTA axis (cauldal)Mati. 2). Aemaise lava, o le vaevaega o le TA i le GABA e sili atu le maualuga i lalo o tulafono laiti a le VTA (IFN, RL) i le faatusatusa i lalo o sousregiona (PN, PIF) (Nair-Roberts et al. 2008). O lenei eseʻesega e aoga tele i suiga o amio e mafua mai i le morphine. O le HSV-GluA1 o le telexpression na faateleina ai le amio o le morphine ma le tuiina i totonu o le VTA, ae na mafua ai ona suia le amio i totonu o le VTA, ma o se mea foi na matauina i luga o le lipotia o le CAMP-response-element binding protein (CREB) or phospholipase C gamma (PLCγ)Carlezon et al. 2000; Bolanos et al. 2003; Olson et al. 2005). O lenei eseesega e mafai ona vaaia i le vaega mole mole, pei o le chronic morphine na faʻaaogaina ai le elemene tali a le CAMP (CRE) - faʻasalalauga tuʻufaʻatasia i DA neurons i luga o le VTA, ma sa na o le matauina i non-DA neurons i le VTA (Olson et al. 2005). O suʻesuʻega faʻapitoa e faʻamaonia ai eseesega eseese, ma fautua mai le faʻaopoopoga o togafitiga o togafitiga ma le gasologa o galuega. GluA1 na faateleina i tyrosine hydroxylase (TH) -positive (DAergic) ma le TH-leaga (atonu GABAergic) dendrites i le parabrachial (PBP) VTA ma se tasi o tui tui. I le eseesega, faatasi ai ma le chronic morphine, sa i ai le faateleina o le GluA1 i le paranigral (PN) VTA i tua atu i le PBP eria (PBP)Lane et al. 2008).

  

Vaʻai faʻamatalaga lautele:  

• I lenei itulau
• I se faamalama fou
• Faʻasalaga e pei o le PowerPoint Slide

Ata 2. 

Telefoni feaveaʻi ma le faʻasolosolo i totonu ole VTA. Ole fua ole AD (mūmū) i le GABA (blue) neʻe eseese i le VTA subnuclei faʻatasi ma le AT maualuga: GABA ratios o loʻo matauina i isi tulafono laiti e pei o le laina laina laina (RL) faʻatusatusa i le sili atu o le faʻaogaina o le paranigral (PN) ma le parainterfascicular ( PIF). E le gata i lea, o esega a le neuronal eseese e eseese i le VTA atoa ai ma le tele o itu lalata e pei o le parabrachial nucleus (PBP) e agai atu i le NAC lelalalala (Lat Sh), ae o vailaau o medial e pei o le PN o eseesega eseese e aofia ai amygdala (AMY), cortex muamua (PFC) , NAc core, ma le NAc medial shell (Med Sh). O galuega faʻapulaʻa ua suesueina suʻesuʻega o le GABA; o loʻo i ai ni faʻamaoniga e faapea, o le GABA o loʻo i luga o le PBP o loʻo i ai se malosi malosi i le PFC, ae o loʻo i ai ni nai uʻamea PBP DA o loʻo faʻatinoina i le PFC, ae o se faʻaaliga tele DA PBP; o loʻo taʻu mai ai o le PBP-PFC faʻapipiʻiina e le gata ina faʻamatalaina i le itu faʻaitulagi, ae o loʻo faʻapipiʻiina foi le faʻapipiʻi (specific)Lammel et al. 2008). (Faʻamaumauga ole Cell ole faʻaaogaina mai Nair-Roberts et al. 2008 ma faʻasologa e mai le retrograde faailogaina o suʻesuʻega e Lammel et al. 2008.)

O eseesega i le va o VTA DA neurons, e faavae i luga o la latou vaega o galuega, ua matua fiafia lava talu ai nei, talu ai ona ua faamautuina nei o le elemene o meatotino a le DA e eseese e ala i le suʻeina. VTA DA neurons o loʻo faʻapipiʻi i le NAc e itiiti tele loʻu_h o loʻo iai nei nai lo neu e faʻataʻamilo i le amygdala (BLA)Ford et al. 2006), ma o loʻo i ai eseesega i faʻasologa i totonu o le NAc lava ia, faatasi ai ma le DA neurons o loʻo agai atu i le atigi kopa o le NAc e sili atu le maualuga._h o loʻo iai nei nai lo DN neurons e faʻatino i le NAC medial shell (Lammel et al. 2011). O le umi ole faatinoga o le DA neurons e ese foi i le suʻesuʻega, ona o le umi o le AP o le NAC-projecting DA neurons, ae o le PFC-projecting neuron AP le puupuu, ma o le AMY-projecting DA neurons e puupuu le taimi (Margolis et al. 2008). O le taua tele, o le tali atu i le au faipisinisi e foliga mai e eseese i totonu o le VTA e faalagolago i le ituaiga o fuataga: O DA neurons e lolomi i le NAc na tali atili atu i le KOR agonists nai lo BLA-projecting neurons, ae o le itu faafeagai na matauina mo le tali atu i le MOR / Delta (DOR) agonist , lea na i ai se aafiaga sili atu i luga o laina o le BLA-projecting (Ford et al. 2006). O lenei faaliliuga i aʻafiaga faʻapipiʻi o le opiate, e pei foi o le agonist KOR na mafua ai ona sili atu le puipuiga o le GABA_A IPSC o DA neurons e fuafua i le BLA, aʻo iai le sili atu o le KOR faʻasalalau faʻasalalau o le GABA_B IPSC i neurons e faʻatatau i le NAc (Ford et al. 2006). E le gata i lea, e lei leva ona maitauina o le faʻaogaina o le faʻafefeteina o synapses i luga o DA neurons e eseese e fuafua i le suʻesuʻega (Lammel et al. 2011). Lamamema ma ana paʻaga (2011) na maua ai le maualuga o le AMPA / NMDA i le cocaine i DA neurons na fuafua i le NAc, ae le o le NE neurons na fuafua i le PFC. Ae peitai, o le ratio AMPA / NMDA na siitia i le DN na lolomiina i le PFC i le tali atu i se osofaʻiga fou (hindpa formalin injection), o se aafiaga na matauina foi i DA neurons na fuafua i le anga o le NAc, ae le i ai i DA neurons e agai i NAc medial shell-faʻaalia le faʻaaloalo i le tali i totonu o lalo ifo o lalo ifo o lalo ifo o lalo ifo o lalo ifo o lalo ifo o lalo ifo (Lammel et al. 2011). E manino lava o nei suʻesuʻega e faʻaalia ai o le malamalama sili atu ona lelei o fetuʻunaʻiga o synaptic e faʻapipiʻi ma faʻauluʻu ma gasegase masani o le a manaʻomia le tuʻufaʻatasia o faʻamatalaga i luga o le gaosiga o le neuronite suʻesuʻeina. O le atinaʻeina o metotia faʻamalosi-ma faʻataʻitaʻiga faapitoa o le a fesoasoani e faʻamalamalamaina nei mataupu, e ala i le faʻatagaina o faʻataʻitaʻiga faʻapitoa i lenei vaega eseese.

Opia-Faʻaaogaina Fausaga Faʻapitoa ma Cellular Plasticity

O le talafeagai o le faʻaaogaina o vailaau faʻasaina i vailaau faʻasaina i le synaptic ma le amio suiga ua toe iloiloina talu ai nei (Russo et al. 2010). O le tele o suʻesuʻega o le faʻavaeina o palasitino e oʻo mai i le taimi nei ua suʻesuʻeina suiga i le faʻaogaina o meaola ma le faʻalauteleina o le neurons i totonu o VTA o loʻo faʻatatau i ai, ae ua suʻesuʻeina e le matou fale suʻesuʻe isi suiga faʻavae i le tali atu i le pulega o opiate masani, o se suiga o le VTA DA neuron soma. Na matou muai matauina le toesea o le VTA DA neuron i lalo ifo ole ~25% i le tali atu i taimi masani, ae le o se mea e sili ona mamafa, puleaina o le morphine (Sklair-Tavron et al. 1996). O lenei aafiaga na faapitoa lava mo DA neurons i le VTA, e pei o Vailaʻau le lelei-faʻaletonu (atonu GABAergic) e leʻi suia. E le gata i lea, o lenei suiga e ono mafai ona poloka e ala i le faʻaogaina o le naltrexone, ma fai mai o loʻo manaʻomia le faailo o le MOR, ma o le aʻafiaga o le mafaufau o le CTA i le VTA na puipuia ai le faʻaitiitia, e mafua ai le faʻaitiitia o le faailoilo o le neurotrophy e mafai ona faʻavaeina ai le suiga o le morphology. O le tāua tele, o lenei faʻaitiitia i le VTA DA neuron soma le maualuga e matauina i le faʻagasologa o le pulea o heroin ma morphine (Russo et al. 2007), i faʻasalaga faʻasalalau ma pulea e le tagata lava ia (Spiga et al. 2003; Chu et al. 2007; Russo et al. 2007), ma ituaiga meaola uma, e pei ona tatou iloa lata mai nei i lenei mea i le gutu ma i tua atu o mea mai le tagata solitulafono a heroin (Mazei-Robison et al. 2011). Faʻaauau suʻesuʻega e leai se faʻamaoniga o le VTA DA le neuronal maliu poʻo le manuʻa (Sklair-Tavron et al. 1996; Russo et al. 2007) ma o le faʻaitiitia o le tele o le televave e tumau pea mo 14 aso pe a maeʻa le pulega masani o le morphine, ae toe foʻi mai i le laina amata e 30 aso. O faʻataʻitaʻiga o taimi nei e maua ai le faapalepale (Russo et al. 2007), lea e faʻaitiitia ai le faʻaaogaina o fualaau faasaina i le faʻaitiitia o le fua o fualaau faasaina, e pei ona vaaia i tagata (O'Brien 2001).

Talu ai e mafai e le BDNF ona laveaʻi le suiga masani o le suiga i le morphine, na matou manaʻo e iloilo pe faʻafefea ona faʻatalanoaina lenei alalaupapa i luga o le alatele. E ui lava o loʻo i ai se finauga pe o suiga o le BDNF i latou lava i suiga i le VTA i le tali atu i le pulega o le opiate masani (Numan et al. 1998; Chu et al. 2007; Koo et al. 2010), o tulafono faatonutonu ua lipotia mai i auala autu e tolu i lalo ifo mai le BDNF: PLCγ, phosphatidylinositol 3'-kinase (PI3K), ma le mitogen-activated protein kinase (MAPK) (Russo et al. 2009). O le tele o le morphine e faʻateleina le gaioiga o le auala PLC' (Wolf et al. 1999, 2007), faʻaititia le gaioiga o le auala PI3K, e pei ona fuaina i le faʻaitiitia o le insulin respirator substrat-2 (IRS2) ma phospho-AKT maualuga (Wolf et al. 1999; Russo et al. 2007; Mazei-Robison et al. 2011), ma faʻateleina le faailogaina o le MAPK, e fuaina i le faateleina o le phosphorylation ma le catalytic o le extracellular-protein protein kinase (ERK) (Ortiz et al. 1995; Berhow et al. 1996; Liu et al. 2007). I le faʻaaogaina o faʻamatalaga faʻamaʻi faʻamaonia, na matou iloa ai o le suiga masani o le morphine i le PI3K faʻamaonia e fesoasoani i le suiga o le morphology: O le telefoni o le IRS2 (IRS2dn) poʻo le AKTdn na le lava e faʻaitiitia ai le VTA LA amata, ae o le faʻalauiloaina o le IRS2 na taofia ai le faʻaitiitia o le morphine ma le faʻailoaina atu o le AKT (AKTca) malosi tele na faʻatupulaia (Russo et al. 2007; Mazei-Robison et al. 2011). I le eseesega, o le faʻailoaina o le PLCγ poʻo le ERK e le lava lea e suia ai le VTA TA amata (Russo et al. 2007). O le tāua tele, o le faʻamataʻuina o le IRS2 na mafai ai foi ona puipuia le faʻapalepaleina o le taui o le morphine, faʻamalosia ai se matafaioi mo le faʻavaeina o le gaosiga i le tali atu i amioga.

O la matou galuega lata mai e taʻu mai ai o lenei suiga faʻavae e mafai ona fesoʻotaʻi vavalalata i suiga o gaoioiga e faia e le au masani. E talitutusa ma suʻesuʻega i le vivo a Georges et al. talanoaina i luga, na matou iloa ai le siitia o le VTA DA i le taimi tutusa-lea e faaitiitia le lapomaʻi i mumua na faʻaalia i le chronic morphine (Mazei-Robison et al. 2011).

Ae ui i lea, na matou iloa o le gaioiga a le NA i le NAC, e pei ona fuaina i le volocimetric cyclic vivo, ua faaitiitia, fautuaina ai se malologa i le masani ma le gaioiga i le faasologa o taui o mesolimbic.

Ua matou iloa atili le taunuuga ma ua maua ai le IRS2dn o le telefoni i le VTA, lea ua lava e faaititia ai le tele o le DA soma, ua faaitiitia ai le gaosiga o le AT i le NAc ma ua faaitiitia foi le faaupuga o le K⁺ alalaupapa alavai, i se auala tutusa ma le chronic morphine.

I a tatou taumafaiga e faailoa mai auala agai i lalo mai le IRS2 / AKT lea e faʻatautaia ai le neuroadaptations e mafua mai i le morphine, na matou faia ai le mea na maofa ai le taumatau o le mamamani o le rapamycin (mTOR) faʻapitoa o le 1 (mTORC1), o se auala ua faʻamautu i le tupu , na faʻapupulaina moni e le chronic morphine. I le eseesega, na matou matauina se faaitiitia i le mTOR complex 2 (mTORC2), lea sa matou agai i luma e faaalia ai e talafeagai uma ma talafeagai mo suiga i le morphine i le amataina o le lapoma ma le neuronal activity. Aemaise lava, na matou iloa o le faʻailoaina o le soaamycin-insensitive companion of mTOR (Rictor), o se vaega taua o le mTORC2, na lava lea e puipuia ai le faʻaitiitia o le lapopoʻa amata ma puipuia ai le faʻaopoopoga o le fuainumera a le DA neuron firming in a cell-autonomous way: na o le DN i VTA na faʻamalamalamaina ai Rictor sa i ai le aofaʻiga o le aofaʻi o le aofaʻi, ae o loʻo lata mai le faʻalauteleina o faʻalauiloa a le ATA. O loʻo taʻu mai ai o suiga iloga o suiga i le NE neuronoa e mafai ona faʻatalanoa suiga suiga e faʻaosoina e le au masani, atonu e ala i le fesuiaiga o le AMT modulation o le GABA_A āu (Krishnan et al. 2008) poʻo le faʻamatalaga o K⁺ auala (Mazei-Robison et al. 2011) (Mati. 3). E tusa ai ma le IRS2, o le suiga o le galuega mTORC2 ua fesootaʻi ma le amio o le taui o le morphine, ona o le faaitiitiga o galuega mTORC2 ua faaitiitia ai le tulaga o le morphine (CPP), ae o le faateleina o le mTORC2 gaoioiga ua lava lea e faatosina ai le CPP i le maualalo o le morphine e le faatosina nofoaga tuʻuina i manu pulea.

  

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Ata 3. 

O le taimi o le morphine e faʻaititia ai le VTA LA amata ae faʻaopoopoina le televave o le gasegase, ae o le faʻaliliuina o le AT i le NAC ua faʻaititia. O le aʻafiaga o le morphine o se auala maualalo maualalo, o lona uiga, o le faʻapalepaleina o taui. Faʻavaeina o tulafono a le IRS2-AKT (blue) i le VTA e faʻasoa ai aʻafiaga o le chronic morphine i le maualuga o le lapisi ma le eletise eletise; o le aʻafiaga i luga o le faʻaletonu e faʻatalanoaina e ala ile faʻaitiitia o le GABA_A galu ma le taofiofia o K⁺ faʻamatalaga alalaupapa. O tulafono laiti o le tulafono a le Morphine i le tulafono o le mTORC2 i le VTA e taua tele mo nei suiga faʻapitoa o le morphology ma le physiological faʻapea foʻi ma le faʻapalepaleina o taui. I le faatusatusa atu i le mTORC2, o le morphine masani e faateleina le mTORC1 activity (red), lea e foliga mai e le afaina ai nei suiga i le morphine. O le taimi o le morphine e faaitiitia ai foi le gaioiga o le AT i le NAc, faapea foi ma le faaitiitia o le fulafula o le genderic ma le numera o vailaau dendritic i le vavalalata GABA neurons i le NAc, ma atili taofia ai le masani a le AT i le mesolimbic circuit.

E foliga mai e le o le suiga tele o le amata amata na o le pau lea o le fetuutuunaiga o gaioiga na aʻafia ai e le au masani i le VTA. Talu ai ona o le faʻaitiitia o le numera o le vineina o le dendritic ma le faigata o le dendritic o le faʻapipiʻiina o le neo o le NAc, o laumei na muamua ona aafia i le chronic morphine (Robinson ma Kolb 1999; Robinson et al. 2002), matou te faʻamoemoe o loʻo faʻaalia suiga suiga i le VTA DA neurons. O suʻesuʻega o loʻo i ai i le taimi nei o loʻo faʻaalia ai suiga o le morphology, o se vaeluaga tele i totonu o le fanua, talu ai na o le tasi le suʻesuʻega i le taimi nei ua suʻesuʻeina suiga o fualaau faʻasaina i le VTA dendritic architecture. O lenei suʻesuʻega na maua ai se faʻaopoopoga o le vailaʻau o le vineina i le tasi subtype o le VTA neuron i le tali atu i se inisiua cocaine, o le subtype lava e tasi na faʻaalia e faʻaalia ai le siitia o le NMDA / AMPA (Sarti et al. 2007). Faʻamatalaga mai la matou galuega talu ai, o le umi o VTA DA faʻataʻitaʻiga faʻaitiitiga ua faʻaitiitia (~30%) i kio togafitia i maʻi masani (Sklair-Tavron et al. 1996), e ogatusa ma suiga o le lalolagi i le VTA DA architecture. O lenei suiga e mafai foi ona fesoasoani e faamalamalama le faaitiitiga o le gaioiga a le AT i le NAC pe a uma le chronic morphine, e pei ona matou lipotia muamua na faaitiitia ai le avega o axonal ma le maualuga o protein o le neurofilament i VTA (Beitner-Johnson et al. 1992, 1993), o loʻo fautua mai ai o le chronic morphine e aʻafia ai foi le fausaga o axonal ma galuega. Talu ai ona o le faʻalavelave faʻaitulagi ma le faʻatusatusaina i le VTA DA neurons o loʻo taʻua i luga, o loʻo tatou suʻesuʻeina nei pe o nei suiga faʻavae o loʻo faʻaaogaina i se vaega faapitoa o VTA DA neurons e faʻaaoga ai suauu toe faʻafouina o le fluorescent. O nei faʻamatalaga o le a taua tele i le malamalama i le faʻavae ma le elemene le suiga o loʻo faʻaosoina e le au faʻasolosolo masani ma gaioiga talafeagai e aofia ai.

E pei ona taua i le taimi muamua, o le tele o suʻesuʻega, mole molemole ma le electrophysiological, ua tuʻuina mai ai faʻamaoniga e faʻamalosia le pulega ole opiate le auala CAMP-CREB ile VTA (Bonci ma Williams 1997; Olson et al. 2005; Madhavan et al. 2010). E le gata i lea, o se suesuega o le microarray ua faʻamalamalamaina suiga o le lalolagi i faʻamatalaga o le gene lea e tupu i le VTA i le tali atu i le chronic morphine (McClung et al. 2005). Ua manaʻomia nei le galuega ina ia sili atu ona faʻamalamalamaina le tele o le telefoni feaveaʻi o nei faʻafitauli e pei o le faʻamaonia o latou taunuuga aoga. E le gata i lea, ae o le tele o galuega i le VTA ua taulaʻi i le neuroadaptations ole gaioiga e manatu e tupu i DA neurons, e taua tele le suʻesuʻeina o le faʻataʻiina o vailaau faʻasaina o loʻo faʻaalia i VTA's GABAergic neurons, o se tasi o faʻamuamua autu o gaoioiga opiate i lenei vaʻa faiva.

tua

O le LC o le nofoaga autu lea o norepinephrine (NE) -o loʻo i ai ni meaʻai i le mafaufau (Dahlstrom ma Fuxe 1965). E pei ona toe iloiloina muamua (Aston-Jones ma Bloom 1981a; Aston-Jones et al. 1991b; Berridge ma Waterhouse 2003; Van Bockstaele et al. 2010), O le LC o se mea e vaʻaia, vaʻaia, ma tutusa lelei, e aofia ai toetoe lava o NE neurons. O mea autu autu i le LC e mai i le medullary nucleus paragigantocellularis (PGi) ma le nucleus prepositus hypoglossus, ma o galuega a le LC ua salalau e aofia ai le forebrain, cerebellum, faila o le faiʻai, ma le vaeluala (Mati. 1) (Berridge ma Waterhouse 2003). O le gaioiga o le neuronal LC e sili atu ona faʻatumu uma i le lua ma i le tali atu i fuamini (Foote et al. 1980; Aston-Jones ma Bloom 1981b; Aston-Jones et al. 1991a; Ishimatsu ma Williams 1996). LC neurons o loʻo galulue faʻatasi (Williams et al. 1991) ma o latou gaioiga e faʻatoagaina mai NE e tuʻuina atu i nisi o vailaʻau faʻasolosolo e aofia ai le cortex ma le hippocampus. O le LC e tele lava ina avea ma vaʻalele, faʻatasi ai ma le faʻatautaia o palasitino faʻamaonia e pei ona taua i le taimi nei, e ui o le glutamate o loʻo pulea le LC gaoioiga, aemaise mai le PGi (Ennis et al. 1992). LC neurons o loo faailoa mai ai vasega autu e tolu o le opioid receptors: MOR, DOR, ma le KOR ma tufatufa eseese, e ui lava, e pei foi o le VTA, o la tatou talanoaga e faatapulaaina i le MOR, lea e sili ona tuusao i le faalagolago ma le tagofia o mea e fai.

Opena-Inuit Cellular Plasticity

E ui lava e leai se faʻamaoniga o le faʻaaogaina o palasitisi masani (ie, LTP ma le LTD) i le LC, o loʻo i ai se faʻataʻitaʻiga faʻapitoa e faigofie ona faʻatautaia. O se tulaga tulaga ese o le LC, o le tele o ana tali i vivo i tagata aʻoga masani e mafai ona toe faʻatulagaina ma suʻesuʻeina i le tulaga tasi (cell)Nestler et al. 1994; Nestler ma Aghajanian 1997; Nestler 2004). O le nonoa o le au faila (eg, morphine) i le MOR e taʻitaʻia ai le faʻaitiitia o le adenylyl cyclase (AC) ma le faailo a le CAMP (Duman et al. 1988). O le faʻaaogaina tele o opiates i le MOR e faʻaititia ai foi le gaioiga o le nekone LC, aemaise lava i le faʻagaoioia o le G-protein-gated-rectifying K⁺ (GIRK) auala (Williams et al. 1982; Torrecilla et al. 2002). Ae ui i lea, faatasi ai ma le pulega tumau o le opiate, o le tau afi ma le faailo o le CAMP ua toe foi atu i le faavae ona o se tulafono faatonutonu maualuga o le auala o le CAMP, ua faaalia ai le faapalepale (Aghajanian 1978; Duman et al. 1988; Nestler ma Tallman 1988; Guitart ma Nestler 1989; Kogan et al. 1992; Ivanov ma Aston-Jones 2001). O lenei palasitisi e mafua mai i pulega masani ole opiate (e pei o le tulafono ole tulafono a le CAMP) o le a manino lelei i le aveeseina o le opiate, pe a faateleina le tele o le eletise o le LC, ma le faateleina o le gaoioiga a le CAMP, e faaalia ai le faalagolago ma le aveeseina (Mati. 4) (Aghajanian 1978; Rasmussen et al. 1990).

  

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Ata 4.  

Faʻavae tulafono faatonutonu o le auala i le LC o se masini o le faapalepale ma le faʻalagolago i le opiate. tumutumu panel, O le au faipisinisi e matua taofia le gaioiga o le auala o le auala (faailo i le maualuga o le telefoni o le CAMP ma le protein phosphorylation e faalagolago i le CAMP). Faʻatasi ai ma le faʻaauau pea o le vaʻaia o le opiate, o le gaioioiga o le auala o le CAMP o loʻo faasolosolo malie, ma e sili atu i luga o le maualuga o le maualuga o le maualuga o le maualuga o le maualuga o le maualuga o le maualuga ole maualuga o le maualuga o le gaioioone (faataitaiga, e ala i le puleaina o le opioid letalologist naloxone). O nei suiga i le tulaga o galuega a le CAMP o loʻo faʻatalatalanoaina e ala i le faʻaaogaina o cyclases adenylyl (AC) ma le protein kinase A (PKA) i le tali atu i le pulega faifaipea a le au faipisinisi. O le aʻafiaga o nei enzymes o loʻo faʻatautaia ai le toe faʻalosolo malie i le gaioiga o le auala o le CAMP lea e tupu i le taimi o taimi masani o le opiate (faapalepale ma le faʻalagolago) ma le faʻafouina o le auala o le CAMP o loʻo matauina i le aveesea o le opiate (tolopoina). muli panel, O le au vaʻaia e matua faʻasaina le neo LC e ala i le faʻateleina o le faʻatinoga o le K⁺ alalaupapa e ala i le faʻatasi ma subtypes o le G_{i / o} ma, atonu, i le faaitiitia o le Na⁺-o loʻo faʻalagolago i le taimi nei e ala i le faʻatasi ma G_{i / o} ma le faʻaleagaina o le AC, faʻaititia le maualuga o le PKA, ma faʻaitiitia le phosphorylation o le auala poʻo le pamu e nafa. O le faʻaleagaina o le auala o le CAMP e faʻaititia ai le phosphorylation o le tele o isi puipuiga ma, o lea, e aafia ai le tele o isi auala o le neuro. Mo se faʻataʻitaʻiga, e faʻaitiitia ai le tulaga o le phosphorylation o le komiti e tali mai ai le CAMP-fusi (CREB), lea e amataina ai nisi o suiga umi i le galuega LC. O le puleaina vave o le morphine e faʻapupulaina ai le maualuga o ACI, ACVIII, PKA catalytic (cat.) Ma tulafono laiti, ma nisi phosphoproteins, e aofia ai le CREB ma tyrosine hydroxylase (TH) (faʻaalia e ufanafana mū). O nei suiga e saofagā i le suiga faʻapitoa o le setete o fualaau faʻasaina. Mo se faʻataʻitaʻiga, o le faʻavaveina o le LC neuron ua faʻateleina e ala i le faʻaleleia o gaoioiga o le auala a le CAMP ma Na⁺-o le faʻalagolago i le taimi nei, lea e fesoasoani i le faapalepale, faʻalagolago, ma le toe faʻaleleia o loʻo faʻaalia e nei uʻamea. Ole tulafono ole tulafono ole ACVIII ma le TH o loʻo faʻatalatalanoa e ala ile CREB, ae o tulafono faatonutonu ole ACI male vaega ole PKA e foliga mai e tutupu mai e aunoa ma se tagata e le o iai, CREB.

O nei fetuutuunaʻiga e faʻatalanoaina e ala i le faʻatonutonuina o le tele o puipuiga i le auala o le CAMP e aofia ai AC1 / 8 (Matsuoka et al. 1994; Lane-Ladd et al. 1997; Zachario et al. 2008), CAMP-faalagolago protein kinase (PKA) (Nestler ma Tallman 1988), CREB (Guitart et al. 1992; Shaw-Lutchman et al. 2002; Han et al. 2006), ma le TH ma le BDNF-i lalo ifo o le CREB taumatau (Guitart et al. 1989; Akbarian et al. 2002). O le taimi mulimuli foi na te faatosinaina GIRK2 / 3 i le LC (Cruz et al. 2008) faʻapea foi ma le tele o isi genes e pei ona faʻaalia mai e le suʻesuʻega faʻapitoa (microarray analysis)McClung et al. 2005). E le gata i lea, e lei leva ona faaalia, e faʻaaogaina ai le faʻataʻitaʻiga o le aganuʻu LC, o le faateleina o le eletise eletise o le LC neurons o loʻo faʻaosoina e le au faʻasolosolo masani e mafua mai i le faʻatūina faʻatasi o le MOR i luga o le LC NE neurons, e faʻaaogaina ai se fetuutuunaiga o le homeostatic (Cao et al. 2010). O lenei faiga na iloa ai se matafaioi taua mo le CREB i le gaioiga o le palemia ma le faateleina o le faʻamalosia o le toto i le LC firing rate (Han et al. 2006; Cao et al. 2010), o se aafiaga na matauina foi i maso faatasi ai ma le taofiofia vave o le atinae o le CREB faapitoa i NE neurons (Parlato et al. 2010). O le mea mulimuli, o le faʻamalosia o le LC faʻapipiʻiina o le uila, ma le auala i luga ole tulafono a le CAMP-CREB, lea e faʻasalalau ai le faʻatupulaʻia o le paina, ua faʻaalia i le tele o suʻesuʻega ina ia talafeagai uma ma talafeagai e faʻataʻitaʻi ai le tele o faʻamaoniga o le aveeseina o le vaʻaia faaletino (Lane-Ladd et al. 1997; Punch et al. 1997; Han et al. 2006).

E ui lava o le tele o le palasitika o le LIA NE o loʻo faʻamatalaina iinei e faʻatatau i le Neo LC NE, o loʻo i ai nisi faʻamaoniga e mafai e le morphine masani ona aʻafia le ulufale atu i le LC ona o le faateleina o le EPSC i taimi uma i fasi mai mailei moa (Torrecilla et al. 2008). E le gata i lea, o loʻo i ai le faʻalauteleina o le paluga ma le faʻasalaga vavalalata i le LC i vivo i morphine-maunu ma le faʻaaogaina o le faʻafiafiaga o le amino acidtagonists i le LC o loʻo poloka ai le faʻatuputeleina o le faʻatuputeleina o le gaoioiga LC (Akaoka ma Aston-Jones 1991; Aghajanian et al. 1994).

O nisi feeseeseaiga e tumau pea pe o suiga i le CAMP-CREB o loo faailogaina i le LC neurons ma le LC le neuronal activity e faʻatautaia amioga vavalalata o le opiate. Mo se faʻataʻitaʻiga, o liona o le LC, poʻo le tuituiina o le CREB i le LC NE Neurons, ua le mafai ona iloa lelei le suia o faailoga (Christie et al. 1997; Parlato et al. 2010). I le eseesega, ua matou faʻaalia o le faʻaogaina o le gaoioiga o le auala a le CAMP poʻo le CREB i le LC o tagata matutua e masani lava ona poloka poloka amioga e ave i tua (Lane-Ladd et al. 1997; Punch et al. 1997; Han et al. 2006). Matou te talitonu o nisi o manatu taua e faʻamatalaina nei mea eseese. Muamua, o le LC o se tasi o vaega o faiʻai e taua mo le faʻalagolago i le tino ma le alu ese (Koob ma Le Moal 2001). E le o se mea e ofo ai e faʻapea, o manu faʻatasi ma LCs faʻasalalau e faʻaauau pea ona faʻalauteleina le faʻalagolago i le faʻalauteleina o le tino e ala i le faʻalauteleina o le faʻalagolago i nei isi mea. Lona lua, e sili atu ona lelei o nisi o meafaigaluega e faʻaaogaina ai le auala i le LC (faʻataʻitaʻiga, faʻasalalau i totonu o le PKA activators poʻo le inhibitors) e aʻafia ai i latou o loʻo i ai i lenei itulagi, lea e foliga mai o faʻaalia suiga faafoliga (e aofia ai le auala CAMP i luga- tulafono faatonutonu) ina ua mavae le chronic morphine (Nestler 1992; Christie et al. 1997). Tolu, e ui lava i se tulaga e ono aʻafia ai nei tamaʻitaʻi, e leai se masalosalo e aʻafia foi le palasitino i le LC NE, aua o le tuituiina o le CREB mai le tagata matutua LC (e le mafai ona afaina ai le gata i le nerve) e poloka ai le faateleina o le sogasoga o le morphine o LC NE neurons ma tagata ua toesea ua aveeseina (Cao et al. 2010; V Zachariou ma EJ Nestler, e leʻi faasalalauina.). O le leai o se aafiaga o le CREB faʻapipiʻi mai nei neurons i ni kiota tuitui (knockout)Parlato et al. 2010) faʻamaonia ai le faʻaleleia o tupe faʻaalu e faʻaosofia ai le faʻaaogaina o uluaʻi faʻataʻitaiga ma faʻamalosia ai le taua o le faʻaaogaina o le gaʻo i le tagata matua matua vavae ese aʻo suʻesuʻeina tagata matutua.

O le mea lea, o se 'oa o faʻataʻitaʻiga faʻamaoniga e faʻavaeina ai tulafono faatonutonu o le auala CAMP-CREB e avea o se masini faʻapitoa i le homeostatic plasticity i le LC NE e fesoasoani i le atinaʻeina o le faʻalagolago i le tino. E taua foi le faamamafaina o le taua o talafaasolopito o lenei galuega i le LC, aua sa avea o se faiga faataitai mo gaioiga tumau a le au opiates i luga o le faiʻai: e faavae i luga o nei suesuega muamua o le LC, tulafono faatonutonu maualuga o le CAMP-CREB Ua faaalia mai i le taimi nei le avea o se auala taatele o le faapalepale o le opiate, faalagolago, ma le alu i tua i le tele o itulagi o le vaʻaia ma le vaʻaia ma faʻaalia ai se tasi o faʻataʻitaʻiga sili ona lelei o le faavae mole fualaau o vailaau faʻasaina (Nestler 2001, 2004).