mékanisme Transcriptional tina kecanduan: peran ΔFosB (2008)

KOMENTAR: Eric Nestler ngaluarkeun seueur detil ngeunaan DeltaFosB sareng kecanduan. (Langkung ti saprak éta parantos kapendak.) Sacara sederhana, DeltaFosB naék dina sirkuit hadiah salaku réspon tina konsumsi obat-obatan penyalahgunaan narkoba sareng hadiah alami tinangtu. Tujuan evolusi na nyaéta supaya anjeun kéngingkeun bari kéngingkeun anu saé (tuangeun sareng jinis) - nyaéta, sensitipikeun pusat hadiah. Nanging, versi ganjaran alami anu super-normal tiasa nyababkeun konsumsi sareng akumulasi DeltaFosB ... sareng parobihan otak anu nyababkeun langkung ngidam sareng langkung binging. Anu matak, nonoman ngahasilkeun DeltaFosB langkung seueur tibatan déwasa, anu mangrupikeun salah sahiji alesan naha aranjeunna langkung rentan ka kecanduan.

FULL diajar

Eric J Nestler*

10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 Oktober 2008 vol. 363 henteu. 1507 3245-3255

+ panulis afiliasi Departemen Neurosains, Gunung Sinai Sakola Kadokteran

New York, NY 10029, AS

abstrak

Peraturan éksprési gén dianggap mékanisme masuk akal tina kecanduan narkoba, nunjukkeun stabilitas kelainan paripolah anu ngartikeun kaayaan kecanduan. Diantara seueur faktor transkripsi anu dipikaterang mangaruhan prosés kecanduan, salah sahiji ciri anu paling hadé nyaéta ΔFosB, anu diakibatkeun di daérah pahala otak ku paparan kronis ka ampir sadaya ubar panyalahgunaan sareng dimédiasi réspon anu peka kana paparan narkoba. Kusabab ΔFosB mangrupakeun protéin nu saé pisan, éta ngawakilan mékanisme ku cara obat-obat ngahasilkeun parobahan langgeng dina éksprési gén lila saatos gencatan patempuran. Panulisan dijalankeun pikeun neuleuman mékanisme molekular anu lengkep ku whichFosB ngatur gén sasaran sareng ngahasilkeun efek paripolah. Kami nyampurnakeun sual ieu nganggo arrays ekspresi DNA gandengan analisis kromatin remodeling-parobahan dina modifikasi postranslasional histones dina ubar-promoters gén-ubar keur ngaidentipikasi gén nu diatur ku obat-jalma nyiksa palsu induksi ti osFosB sareng mangtaun wawasan. kana mékanisme molekular lengkep aub. Papanggihan urang ngadegkeun remodeling kromatin salaku hiji mékanisme pangaturan penting kaayaan plasticity behavioral ubar-ngainduksi, jeung janji pikeun nembongkeun wawasan fundamentally anyar kana kumaha osFosB nyumbang ka kecanduan ku régulasi ekspresi gen target husus dina jalur ganjaran uteuk.

1. perkenalan

Ulikan ngeunaan mékanisme transkripsi kecanduan didasarkeun kana hipotesa anu pangaturan éksprési gén nyaéta hiji mékanisme penting ku anu paparan kronis ka ubar panyalahgunaan nyababkeun parobahan panjang dina uteuk, anu dumasar kana abnormalitas paripolah anu nangtukeun kaayaan kecanduan (Nestler 2001). A corollary hipotesa ieu nyaéta yén parobahan ngainduksi ubar-pangiriman dopaminergic sareng glutamatergic na morfologi jenis sél neuronal tangtu dina uteuk, anu parantos pakait sareng kaayaan dina kamampuan masalah, dimédiasi sabagian via parobahan dina éksprési gén.

Pagawean salami 15 taun ka pengker parantos nyayogikeun buktina pikeun peran éksprési gén dina kecanduan narkoba, sabab sababaraha faktor transkripsi — protéin anu ngabeungkeut unsur-unsur réspon spésifik di daérah promotor gén target sareng ngatur éksprési gén-na parantos dilebetkeun dina tindakan narkoba. Conto nonjol kaasup osFosB (protéin kulawarga Fos), protéin unsur-mengikat cAMP-response (CREB), inAMible campur mimiti repressor (ICER), ngaktifkeun faktor transkripsi (ATFs), mimiti tumuwuh protéin protéin (EGRs), inti accumbens 1 (NAC1 ), faktor nuklir κB (NFκB) jeung reséptor glucocorticoid (O'Donovan dkk. 1999; Mackler et al. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005; Green et al. 2006, 2008). Review ieu pokuskeun kana onFosB, anu muncul maén peran unik dina prosés kecanduan, minangka jalan pikeun ngagambarkeun jinis pendekatan eksperimen anu parantos dipaké pikeun nalungtik mékanisme transkripsi kecanduan.

2. Induksi ti osFosB dina inti accumbens ku ubar tina nyiksa

OsFosB disandikeun ku gén fosB (inohong 1) jeung ngabagikeun homology sareng faktor transkripsi kulawarga Fos sanés, anu c-cos Fos, FosB, Fra1 sareng Fra2 (Morgan & Curran 1995). Protéin protéin Fos ieu ngaérétérisasi nganggo protéin kulawarga Jun (c-Jun, JunB atanapi JunD) pikeun ngabentuk aktivasina faktor transkripsi protéin-1 (AP-1) anu ngahijikeun kana situs AP-1 (runtuyan konsensus: TGAC / GTCA) anu aya dina promoters gén nu tangtu pikeun ngatur transkripsi. Protéin protéin Fos ieu anu ngainduksi gancang sareng sémah di wilayah otak spésifik sanggeus administrasi akut seueur obat anu nyiksainohong 2; Graybiel et al. 1990; Young et al. 1991; Hope et al. 1992). Réspon ieu katingali anu paling penting dina accumbens inti sareng striatum dorsal, anu mangrupakeun mediator penting laku-lampah anu diganjar sareng locomotor narkoba. Sakabéh protéin kulawarga Fos ieu kénging kacida teu stabilna sahingga salajengna mulang deui ka tingkat basal dina jam pangiriman narkoba.

Gambar 1

Dasar biokimia stabilitas unik osFosB: (A) FosB (338 aa, M._r ngadeukeutan 38 kD) sareng (b) osFosB (237 aa, M._r sakitar 26 kD) dikodekeun ku gén fosB. ΔFosB dihasilkeun ku splicing alternatip sareng henteu ngagaduhan C-terminal 101 asam amino anu aya dina FosB. Dua mékanisme dipikanyaho yén nyatakeun stabilitas ΔFosB. Mimiti, ΔFosB teu ngagaduhan dua domain degron anu aya dina C-terminus FosB full-length (sareng aya dina sadaya protéin kulawarga Fos ogé). Salah sahiji domain degron ieu nargétkeun FosB pikeun ubiquitination sareng dégradasi dina proteasome. Domain degron anu sanés nargétkeun dégradasi FosB ku mékanisme mandiri ubiquitin- sareng proteasome-independent. Kadua, ΔFosB di fosforilasi ku kasein kinase 2 (CK2) sareng sigana ku kinase protéin anu sanés (?) Dina N-terminus na, anu salajengna nyetél protéinna. 

Gambar 2

Skéma némbongkeun akumulasi bertahap of ΔFosB versus induksi gancang tur fana protéin kulawarga Fos lianna di respon kana ubar pikeun nyiksa. (A) autoradiogram The ngagambarkeun induksi diferensial protéin kulawarga Fos dina inti accumbens ku stimulasi akut (jam 1-2 sanggeus paparan kokain tunggal) versus stimulasi kronis (1 dinten saatos paparan kokain-terusan). (B) (i) Sababaraha gelombang protéin kulawarga Fos (ngawengku c-Fos, FosB, ΔFosB (33 kD isoform), sareng kamungkinan (?) Fra1, Fra2) ngainduksi di accumbens inti na dorsal striatal neuron ku administrasi akut of a ubar tina nyiksa. Ngainduksi ogé nyaéta isoformna anu dirobah biokimia of ΔFosB (35-37 kD); aranjeunna ngainduksi di tingkat pendatat ku administrasi obat akut, tapi persis otak pikeun période panjang kusabab kuatna. (Ii) Ku administrasi ubar ngulang (misalna dua kali sapopoé), unggal rangsangan akut nyababkeun tingkat low tina isoform osFosB. Ieu dituduhkeun ku set handap garis tumpang tindih anu nunjukkeun ΔFosB ngainduksi ku unggal rangsangan akut. Hasilna nyaeta kanaékan bertahap dina total tingkatan osFosB kalayan rangsangan terusan nalika kursus perlakuan kronis. Ieu ditandaan ku beuki naek ka jalur dina grafik.

Respon anu pohara béda katémbong saatos administrasi kronis narkoba nyiksa (inohong 2). Isoform di biokimia di osFosB (M._r 35-37 kD) ngagésér di wilayah uteuk anu sarua sanggeus paparan ubar-terusan, sedengkeun sadaya anggota kulawarga Fos anu sanés némbongkeun kasabaran; Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). Akumulasi sapertos ΔFosB geus katalungtik ampir pikeun ubar tina nyiksaméja 1; Hope et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich et al. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), najan obat anu béda-béda béda rada dina tingkat relatif induksi ditempo dina inti accumbens core versus cangkang sareng dorsal striatum (Perrotti et al. 2008). Sahenteuna pikeun sababaraha obat ti nyiksa, induksi ti osFosB némbongan selektif pikeun sawaréh nu ngandung dynorphin neuron spiny sedeng anu aya di daérah uteuk ieu (Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee et al. 2006), najan langkung ageung anu diperlukeun pikeun difésipasi ieu sareng katangtuan. Isoform 35-37 kD of ΔFosB dimerize utamana ku JunD kanggo ngabentuk kompléks AP-1 aktip sareng lila-langgeng dina daérah uteuk ieu (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). Induksi narkoba tina osFosB dina inti accumbens sigana janten respon kana pasipatan farmasiologis tamba per se sanés teu aya hubunganna pikeun asupan ubar volitional, sabab sato nu ngokolakeun kokain ku dirina nyalira atanapi nampi kasarunan obat narkoba dipetakan naek sarua induksi faktor faktor transkripsi ieu. di wewengkon otak ieu (Perrotti et al. 2008).

table 1

Ubar ti panyalahgunaan kunaon dipicuna osFosB dina inti accumbens saatos administrasi kronis.

·       ↵Induksi dilaporkeun pikeun ubar timer dikaluarkeun salian ubar investigator-dikaluarkeun. Induksi ubar tina ΔFosB geus ditingalikeun dina beurit boh beurit, kajaba di handap ieu: ngan beurit, cannabinoids; beurit wungkul, methamphetamine, phencyclidine.

Tanjeunna isoforma 35 – 37 kD osFosB ngumpulkeun kalayan paparan ubar kronis ku sabab sacara hirup panjang kahirupan panjang (Chen et al. 1997; Alibhai et al. 2007). Sacara jelas, aya bukti yén splicing of ΔFosB atanapi kuatna mRNA na diatur ku administrasi narkoba. Salaku hasil tina stabilitas, kituna, protéin osFosB tetep dina neuron salila sahenteuna sababaraha minggu saatos gencatan patempatan narkoba. Urang ayeuna terang yen stabilitas ieu disababkeun ku dua faktor ieuinohong 1): (i) henteuna dua domain degron di ΔFosB, anu aya dina C-terminal FosB sareng panjang panjang sareng sagala protéin kulawarga Fos sejen tur sasaran protéinna pikeun degradasi gancang sareng (ii) fosforilasi ΔFosB dina na N-terminal ku casein kinase 2 sareng kamungkinan protéin séjénna (Ulery et al. 2006; Carle et al. 2007). Tanjeunna stabilitas tina isoforms osFosB nyadiakeun mékanisme molekular novél ku nu parobahan ngainduksi ubar-éksprési gén tiasa persist sanajan période rélatif panjang tina ditarikna narkoba. Kami parantos diusulkeun yén osFosB fungsi salaku 'switch molekular' anu tetepNestler et al. 2001; McClung et al. 2004).

3. Peran ΔFosB dina inti accumbens dina ngatur réspon behavioral kana ubar nyiksa

Wawasan peran ΔFosB dina kecanduan narkoba kalolobaan parantos tina panalungtik mencit bitransgenik numana ΔFosB tiasa ngainduksi sacara selektif jeroan accumbens inti sareng striatum dorsal sato sawawa (Kelz et al. 1999). Penting, beurit ieu overexpress ΔFosB selektif dina ngandung neuror spiny sedeng-ngandung dynorphin, di mana narkoba dipercaya dipicuna protéinna. Fenotip behavioral sahiji mFosB-overexpressing beurit, anu ku sababaraha cara nyarupaan sasatoan sanggeus paparan ubar kronis, diringkeskeun dina méja 2. Mencit nunjukkeun réspon locomotor ditéang kana kokain sanggeus administrasi akut jeung kronis (Kelz et al. 1999). Alsota ogé némbongkeun sensitipitas ditingkatkeun kana épék rewarding tina kokain sareng morfin dina penjelas tempat-udar (Kelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006), sarta diri-administer dosis handap kokain ti batan sakitar nu teu overexpress ΔFosB (Colby et al. 2003). Ogé, osFosB overexpression in the nucleus accumbens exaggerates development of dependence fisik opiate na promotes kasabaran analgesic opiate (Zachariou et al. 2006). Sacara jelas, beurit ΔFosB-keu normal dina sababaraha domain paripolah sejen, diantarana diajar spasial sakumaha ditaksir dina Maze cai Morris (Kelz et al. 1999).

mékanisme Transcriptional tina kecanduan: peran ΔFosB

table 2

Fenotip behavioral kana ductionFosB induksi dina dynorphin + neuron inti accumbens na dorsal striatum^a.

·       ↵a Fenotip dijelaskeun dina tabél ieu dirobah kana kaayaan éksprési inFosB inducible di mencit bitransgenik dimana expressionFosB ekspresi sasaran pikeun dynorphin + neuron tina inti accumbens na dorsal striatum; sababaraha-tingkat tingkatan ΔFosB katingal dina hippocampus sareng cortex frontal. Dina loba kasus, fenotip nu geus langsung numbu ka éksprési ΔFosB dina inti accumbens per se ku pamakéan mindahkeun gén-dimédiasi viral.

Targeting husus ΔFosB overexpression kana accumbens inti, ku pamakéan mindahkeun gén viral-dimédiasi, geus ngahasilkeun data sarimbag (Zachariou et al. 2006), Anu nunjukkeun yén wilayah uteuk tinangtu ieu tiasa akun kanggo fénotip anu dititénan dina mencit bitransgenik, dimana ΔFosB ogé dinyatakeun dina dorsal striatum sareng sacara pendapat anu ngadeukeutan di wewengkon otak séjén. Leuwih ti éta, targeting nu enkephalin ngandung neuron spiny sedeng di accumbens inti na dorsal striatum dina garis béda tina beurit bitransgenic nu kalah ka nembongkeun lolobana ieu phenotypes behavioral, husus implicates dynorphin + nucle accumbens neuron dina fenomena ieu.

Kontras jeung kaleuwihan éksprési ΔFosB, ekspresi teuing tina protéin Jun mutant (ΔcJun atanapi unJunD) - anu pungsi minangka antagonis négatif dominan tina transkripsi-dimédiasi AP-1 ku maké beurit bitransgenik atawa mindahkeun gén-dimédiasi ngahasilkeun sabalikna épék behavioral (Peakman et al. 2003; Zachariou et al. 2006). Tdata hese nunjukkeun yén induksi ΔFosB dina neuron spiny sedeng anu ngandung dynorphin tina inti accumbens ningkatkeun sensitipitas sato pikeun kokain sareng ubar sanés anu nyiksa, sareng tiasa ngagambarkeun mékanisme pikeun sensitisasi rélasi anu panjang pikeun ubar.

Balukar tina osFosB tiasa manjangkeun langkung saatos pangaturan sensitipitas narkoba per se kana paripolah anu leuwih kompleks patali jeung prosés kecanduan. Mencét overexpressing osFosB tiasa dianggo kanggo kainain keur diri pengelolaan dina babandingan kutang timer administrasi, nunjukkeun yén osFosB tiasa nyerep sato kana sifat motivasi gedé tina kokain sareng janten sabab kitu propensity pikeun kambuh (Colby et al. 2003). Mencit osFosB-overexpressing ogé némbongkeun épék anxiolitik alkohol (Picetti et al. 2001), a phenotype nu geus pakait sareng ngaronjat asupan alkohol manusa. Kalawan babarengan, papanggihan mimiti ieu nunjukkeun yén osFosB, sajaba ningkatna sensitipitas pikeun narkoba nyiksa, ngahasilkeun parobahan kualitatif dina paripolah anu nyorong paripolah anu nétélakeun obat-obatan, sareng ngadukung pandangan, diandikeun di luhur, yén ΔFosB boga fungsi minangka switch molekular anu kuat pikeun kecanduan nagara. Patarosan penting dina panalungtikan ayeuna nyaéta naha akumulasi osFosB nalika paparan narkoba nyorong paripolah nu nétélakeun narkoba saatos période ditarikna ngalegaan, saatos tingkat osFosB geus dinormalisasi (tempo di handap).

4. Induksi ti osFosB dina inti accumbens ku ganjaran alam

Inti accumbens dipercaya boga fungsi sacara normal ku jalan ngatur réspon kana ganjaran alam, sapertos dahareun, inuman, kelamin sareng interaksi sosial. Balukarna, aya minat penting kana peran kamungkinan dina daérah otak ieu katelah nonoman alami (misalna overeating patologis, judi, latihan, jsb.). Model sato tina kaayaanana sapertos kitu dugi; Tapi, urang jeung nu lianna geus kapanggih yén tingkat konsumsi luhur sababaraha rupa ganjaran alami ngabalukarkeun akumulasi isoform tina 35-37 kD anu stabil tina ΔFosB dina inti accumbens. Ieu geus katingal saatos tingkat luhur kabayang jalan (Werme et al. 2002) sakumaha ogé sanggeus konsumsi kronis sukrosa, dahareun-gajih tinggi atawa kelamin (Teegarden & Bale 2007; Wallace et al. 2007; Teegarden et al. di pencét). Dina sababaraha kasus, induksi ieu selektif pikeun dynorphin + sawaréh ti neuron spiny sedeng (Werme et al. 2002). Ulikan ngeunaan beurit inducible, bitransgenic na transfer gén dina dimédiasi viral parantos ngabuktikeun yén overexpression of ΔFosB dina accumbens inti naékna drive sareng konsumsi pikeun ganjaran alami ieu, sedengkeun ekspresi overexpression tina protéin Jun négatip dominan negeskeun ayana efek tibalik.t (méja 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2007). Papanggihan ieu nunjukkeun yén osFosB di wewengkon uteuk ieu sensitizes sato henteu ukur kanggo ganjaran narkoba tapi ogé ganjaran alam, sareng tiasa nyumbang kana nagara kecanduan alam.

5. Induksi ti osFosB dina inti accumbens ku stress kronis

Dibikeun bukti penting yén osFosB ngainduksi di accumbens inti ku paparan kronis kana ganjaran narkoba sareng alam, metot pikeun niténan ΔFosB ogé ngasahkeun pisan di daérah uteuk ieu saatos sababaraha wujud stres kronis, kaasup setrés restraint, stress kredisipis sareng eleh sosial (Perrotti et al. 2004; Vialou et al. 2007). Teu kawas ubar sareng ganjaran alami, induksi ieu katingali sacara lega di daérah uteuk ieu kusabab observasi penting dina duanana golongan dynorphin + na enkephalin + of neuron spiny medium. Bukti mimiti nunjukkeun yén induksi ieu ΔFosB tiasa ngawakilan anu positif, réspon coping anu ngabantuan hiji adaptasi individu sareng setrés. Hipotesa ieu dirojong ku papanggihan awal anu overexpression of ΔFosB di accumbens inti, ku pamakéan beurit inducible, bitransgenic atanapi transfer gén-dimédiasi viral, exerts réspon kawas antidepressant dina sababaraha assays behavioral (misalna ngelehkeun sosial, dipaksa ngojay nguji), sedengkeun Ekspresi JcJun ngabalukarkeun épék anu siga pro-depresi (Vialou et al. 2007). Leuwih ti éta, administrasi kronis pangobatan antidepressant baku gaduh pangaruh nu sarupa jeung setrés, sareng nyababkeun osFosB di daérah uteuk ieu. Bari gawé satuluyna diperlukeun pikeun sangkan méré konfirmasi papanggihan ieu, peran sapertos kitu bakal konsisten jeung observasi éta ΔFosB ningkatkeun sensitipitas sirkuit pahala otak sareng sahingga ngabantosan sato dina kaayaan setrés. Narikna, peran hipotésis ieu ΔFosB dina nucleus accumbens jiga sareng anu anu nembe parantos ditingalikeun kanggo abu periaqueductal dimana faktor transkripsi ogé ngainduksi ku stress kronis (Berton et al. 2007).

6. Gén target pikeun ΔFosB dina inti accumbens

Kusabab ΔFosB nyaéta faktor transkripsi, meureun diduga ngahasilkeun phenotype behavioral metot ieu dina inti na accumbens ku ngabenerkeun atanapi nindes babasan ti gén lianna. Ditémbongkeun saperti dina inohong 1, ΔFosB mangrupakeun produk truncated gén fosB anu kakurangan lolobana domain transactivation C-terminal hadir dina FosB full-panjang tapi tetep dina domain dimerization sareng DNA-mengikat. OsFosB ngiket kana anggota kulawarga Jun sareng dimer anu dihasilkeunna meungkeut situs AP-1 dina DNA. Sababaraha studi in vitro nunjukkeun yén kusabab osFosB kakurangan seueur domain transactivation na, éta fungsi salaku régulator négatif aktivitas AP-1, sedengkeun sababaraha batur nunjukkeun yén ΔFosB tiasa ngaktipkeun transkripsi dina situs AP-1 (Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu & Nathans 1991; Yen et al. 1991; Chen et al. 1997).

Ngagunakeun beurit bitransgenik inducible kami anu everexpress ΔFosB atanapi dominan na négatip ΔcJun, sareng nganalisis éksprési gén dina chip Affymetrix, urang nunjukkeun yén dina inti accumbens in vivo, OsFosB boga fungsi utamana salaku aktivator transkripsi, sedengkeun éta ngawujudkeun janten janten ngalangkaan pikeun sawaréh leutik gén (McClung & Nestler 2003). abdinterestingly, aktivitas diferensial ieu ΔFosB nyaeta fungsi parambangan sareng darajat ekspresi ΔFosB, kalawan jangka pondok tingkat handap anu ngarah kana réprési gén langkung sareng jangka panjang, réa langkung luhur dina tingkat aktivasina gén. Ieu konsisten sareng pananjung yén ekspresi ΔFosB jangka pondok tur jangka panjang ngakibatkeun épék tibalik kana paripolah: jangka pondok expressionFosB expressionksprési, sapertos babasan ΔcJun, ngurangan leuwih sering dipake tinimbang kokain, sedengkeun istilah panjang expressionFosB ekspresi nambahan leuwih sering dipake tinimbang kokain (McClung & Nestler 2003). Mékanisme nanggungjawaban kana shift ieu ayeuna dina panalungtikan kamungkinan salah anyar, anu tetep spekulatif, nyaéta ΔFosB, di tingkat nu leuwih luhur, tiasa ngabentuk homodimer anu ngaktipkeun transkripsi AP-1 (Jorissen et al. 2007).

Sababaraha gén-udagan ΔFosB geus ditetepkeun nganggo pendekatan gén calon (méja 3). Hiji gén calon nyaéta GluR2, asam alfa-amino-3-hidroksi-5-métil-4-isoxazolepropionic (AMPA) glutamat reséptor subunit (Kelz et al. 1999). OsFosB overexpression di mencit bitransgenic inducible selektif ngaronjatkeun éksprési GluR2 dina accumbens inti, sareng teu aya pangaruh kana sababaraha subunit reséptor glutamat AMPA séjén dianalisis, sedengkeun expressioncJun meungpeuk kamampuan kokain pikeun ningkatkeun GluR2 (Peakman et al. 2003). Kompléx AP-1 ngawengku ΔFosB (jeung paling dipikaresep JunD) meungkeut situs AP-1 konsensus nu aya dina promoter GluR2. Satuluyna, GluR2 overexpression via transfer genetik viral-dimédiasi ngaronjatkeun épék ganjaran tina kokain, loba kawas panjang waktos ΔFosB overexpression (Kelz et al. 1999). Kusabab saluran AMPA anu ngandung GluR2 boga konduktivitas nu leuwih handap dibandingkeun saluran AMPA anu henteu ngandung subunit ieu, kokain- sareng ulationFosB dimédiasi upregulation of GluR2 in nucleus accumbens might account, least part တစ်စိတ်တစ်ပိုင်း, pikeun réspon glutamatergic nu diréduksi dina neuron ieu sanggeus paparan ubar kronis (Kauer & Malenka 2007; méja 3).

Conto target disahkeun pikeun ΔFosB dina inti accumbens^a.

·       ↵a Sanaos ΔFosB ngatur éksprési seueur gén dina uteuk (mis. McClung & Nestler 2003), tabél ngan ukur daptar gén anu paling henteu tilu tina kriteria ieu: (i) ningkat (↑) atanapi turun (↓) éksprési kana ΔFosB overexpression, (ii) régiptif atanapi setara pangaturan ku ΔcJun, penghambat négatip dominan transkripsi dimédiasi AP-1, (iii) ΔFosB-ngandung kompleks AP-1 ngiket kana situs AP-1 di daérah promotor gén, sareng ( iv) ΔFosB nyababkeun pangaruh anu sami dina kagiatan promoter gén in vitro sapertos anu ditingali dina vivo.

·       ↵b Najan bukti yén osFosB nindeskeun deui kana gén dynorphin dina modél panyalahgunaan narkoba (Zachariou et al. 2006), aya bukti lianna anu tiasa ngaktifkeun aktivasina gén dina kaayaan nu beda (tingali Cenci 2002).

table 3

Conto sasaran disahkeun pikeun ΔFosB dina inti accumbensa.

Gén udagan séjén calon ΔFosB dina inti accumbens nyaéta péptida opioid, dynorphin. Ngelingan yen osFosB katempona ngainduksi ku ubar pikeun nyiksa kanker sél husus pikeun ngahasilkeun dinamorinin dina daérah uteuk ieu. Ubar narkoba nyiksa ngabéréskeun kompleks dina ekspresi dynorphin, kalayan ngaronjatna atanapi nurunna gumantung kana kaayaan anu tiasa dianggo. Gén dynorphin ngandung situs-kawas AP-1, anu tiasa ngabeungkeut kompléx AP-1-osFosB. Leuwih ti éta, kami nembongkeun yén induksi ti ΔFosB ngalindungan éksprési gén dynorphin dina accumbens inti (Zachariou et al. 2006). Dynorphin diduga ngaktipkeun reséptor op-opioid dina neuron VTA dopamin sareng ngahambat pangiriman dopaminergik sahingga nyerep mékanisme ganjaran negeskeun (Shippenberg & Rea 1997). Hence, réprési ΔFosB tina éksprési dynorphin tiasa nyumbang kana ningkatna mékanisme pahala dimédiasi ku faktor transkripsi ieu. Ayeuna aya buktina langsung anu ngadukung aub tina penindasan gén dynorphin dina phenotype paripolah ΔFosB (Zachariou et al. 2006).

Bukti anyar parantos ngabuktikeun yén ΔFosB ogé nindeskeun gén c-fos anu ngabantosan nyiptakeun molekular switch-induksi ti sababaraha protéin kulawarga Fos anu pendék pondok hirup nalika paparan ubar akut pikeun akumulasi khu of ofFosB sanggeus paparan ubar kronis- dikutip baheula (Renthal et al. di pencét). Mékanisme jawab osFosB represi c-fos éksprési pajeulit jeung katutupan di handap ieu.

Pendekatan sejen dipaké pikeun ngaidentipikasi gén target of ΔFosB geus diukur perobahan éksprési gén anu lumangsung kana overexpression inducible of ΔFosB (atawa ΔcJun) dina inti accumbens maké arrays éksprési DNA, sakumaha ditétélakeun saméméhna. Pendekatan ieu ngarah ka idéntifikasi loba gén anu up- atanapi downregulated ku éksprési ΔFosB di wewengkon uteuk ieu (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Two gen anu katingalina diinduksi ku tindakan ΔFosB salaku aktivator transkripsi nyaéta kinase-5 gumantung ka siklik (Cdk5) sareng koofaktor na P35 (Bibb et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Cdk5 ogé ngainduksi ku kokain kronis dina inti accumbens, pangaruh nu diblokir kana ekspresi ΔcJun, sareng ΔFosB meungkeut sareng ngaktifkeun gén Cdk5 ngaliwatan situs AP-1 dina promoter na (Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5 mangrupa udagan penting osFosB saprak ekspresi na geus dikaitkeun langsung ka parobihan kaayaan fosforilasi sababaraha protéin synaptic kaasup subunit reséptor glutamat (Bibb et al. 2001), kitu ogé nambahan dénsitas tulang tonggong déndritik (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006), dina accumbens inti, nu aya pakait sareng administrasi kokain kronis (Robinson & Kolb 2004). Anyar, pangaturan aktivitas Cdk5 dina accumbens inti parantos langsung dikaitkeun kana parobahan dina épék paripolah kokain (Taylor et al. 2007).

Target ΔFosB anu diidentipikasi ku make microarrays nyaeta NFκB. Faktor transkripsi ieu ngainduksi na inti ku accumbens ku osFosB overexpression na kokain kronis, pangaruh anu diblokir ku ekspresi expressioncJun (Ang et al. 2001; Peakman et al. 2003). Bukti anyar parantos nunjukkeun yén induksi NFκB ogé tiasa nyumbang kana kamampuan kokain pikeun nyababkeun tulang tonggong dendritic dina inti accumbens neuron (Russo et al. 2007). Sajaba ti éta, NFκB geus disebatkeun dina sababaraha épék neurotoxic tina methamphetamine di wewengkon striatal (Asanuma & Cadet 1998). Observasi yen NFκB mangrupakeun gén udagan pikeun ΔFosB nekenkeun pajeulitna mékanisme ku anu ΔFosB mediates efek tina kokain dina éksprési gén. Ku kituna, sajaba gén diatur ku ΔFosB langsung via situs AP-1 dina promoters gén, osFosB bakal dipiharep ngatur sababaraha gén tambihan-lobana ekspresi dirobah tina NFκB sareng protéin pangaturan transkripal sejenna.s.

Arrays éksprési DNA nyadiakeun daptar euyeub tina loba gén tambahan nu bisa jadi sasaran, langsung atanapi henteu langsung, ku ΔFosB. Diantara gén ieu reséptor neurotransmitter tambahan, protéin kalibet dina fungsi pra- na postsynaptic, seueur jenis saluran ion jeung protéin signalling intrasélular, kitu ogé protéin nu ngatur cytoskeleton neuronal sarta sél tumuwuh (McClung & Nestler 2003). Karya salajengna peryogi ngonfirmasi tiap tina sababaraha protéin ieu janten udagan bona fide kokain anu nimpah BFosB sareng ngadegkeun peran akurat anu unggal protéin muterkeun dina nyapih aspék neural jeung paripolah kompléks tindakan kokain. Pamustunganana, tangtosna, bakal aya krusial pikeun mindahkeun saluareun analisis gén udagan individu kana pangaturan golongan gén anu dikelompokeun meureun sigana diperlukeun pikeun nyapih kaayaan.

7. Induksi ti osFosB di wewengkon uteuk lianna

Diskusi ayeuna nepi ka ayeuna parantos museur kana inti kana accumbens inti. Samentara ieu mangrupikeun daérah ganjaran uteuk penting sareng penting pikeun lampah kokain sareng narkoba nyiksa kecanduan séjénna, seueur daérah otak anu sanés penting pisan dina ngembangkeun sareng pangropéa tina kaayaan kecanduan. Mibanda pertanyaan penting, naha ΔFosB akting di daérah uteuk sanés saluareun accumbens inti ogé tiasa pangaruh kecanduan narkoba. abdindeed, ayeuna aya ngaronjatna bukti yen stimulan sareng obiate narkoba of nyiksa dipicuna ΔFosB di sababaraha daérah otak anu disiratkeun dina sagala rupa aspék addiction (Nye et al. 1995; Perrotti et al. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu et al. 2007).

Hiji studi panganyarna geus sacara sistematis ngabandingkeun inFosB induksi dina ieu sababaraha wilayah uteuk peuntas opat ubar béda tina nyiksa: kokain; morfin; cannabinoids; jeung étanol (méja 4; Perrotti et al. 2008). Sakabéh opat obat nyababkeun faktor transkripsi ka tingkat béda dina inti na accumbens na dorsal striatum sakaligus dina cortex prefrontal, amygdala, hippocampus, ranjang inti stria terminalis sareng inti interstitial tina bagian posterior ti anterior commissure. Kokain sareng étanol nyalira dipicuna ΔFosB di secundum gurat, sadaya obat kajaba cannabinoids dipicuna ΔFosB dina abu periaqueductal, sareng kokain unik dina inducing ΔFosB dina asam gamma-aminobutirik (GABA) sél ergic dina posterior teralal tegmental etgmental al. 2005, 2008). Sajaba ti éta, morfin parantos ngabuktikeun dipicuna ΔFosB di pallidum véntral (McDaid et al. 2006a). Dina masing-masing wewengkon ieu, nya éta isoform 35-37 kD of ΔFosB anu ngumpulkeun sareng paparan ubar kronis sareng tetep ogé pikeun période anu rélatif nalika ditarikna.

table 4

Ngabandingkeun wewengkon otak anu némbongkeun ΔFosB induksi sanggeus paparan kronis kana obat wawakil nyiksa^a.

·       ↵a Tabel teu némbongkeun tingkat relatif induksi ΔFosB ku rupa-rupa narkoba. Tempo Perrotti et al. (2008) kanggo inpormasi ieu.

·       ↵b Pangaruh kokain, étanol jeung cannabinoids on ductionFosB induksi dina vallalal véntral teu acan ditalungtik, tapi induksi sapertos parantos dititénan dina respon kana methamphetamine (McDaid et al. 2006b).

·       ↵c ΔFosB induksi anu katingal dina sababaraha subregion of cortex prefrontal, kaasup infralimbic (medial prefrontal) sareng orbitofrontal cortex.

Tujuan utama pikeun panalungtikan kahareup nyaéta pikeun ngalaksanakeun studi, analog sareng anu ditétélakeun di luhur pikeun accumbens inti, pikeun ngadététkeun phenotypes neural sareng behavioral nu dimédiasi ku ΔFosB pikeun tiap daérah uteuk ieu. Ieu ngagambarkeun hiji kalakuan pisan, tacan penting pikeun ngarti kana pangaruh global of ofFosB dina prosés kecanduan.

Kami nembe parantos nyandak léngkah anu signifikan dina hal ieu kalayan nganggo mindahkeun gén viral-dimédiasi kana karakteristik laku lampah osFosB dina subregion cortex prefrontal, nyaéta cortex orbitofrontal. Wewengkon ieu parantos ditampukeun sacara kecanduan, khususna, nyumbang kana impulsivity sareng compulsivity anu nerapkeun kaayaan nagara kecanduan (Kalivas & Volkow 2005). Narikna, kawas anu aya inti accumbens dimana kokain nyalira-administrasi na yoked dipicuna tingkat cetél tina asFosB sakumaha dicatet baheula, urang katalungtik yén kokain-administrasi diri nyababkeun sababaraha inisiasi gede tina ΔFosB dina cortex orbitofrontal, nunjukkeun yén respon ieu tiasa patali sareng aspék panyukuran administrasi narkoba (Winstanley et al. 2007). Urang lajeng nganggo tés rodénsia perhatian jeung putusan (contona lima réaksi serial waktos tés sareng reureuh-diskon tés) keur ngabedakeun osFosB dina cortex orbitofrontal nyumbang kana ngaganti ubar-obatan di kognisi. Urang manggihan yén perlakuan kokain kronis ngahasilkeun kasabaran kana penangguan kognitif anu disababkeun ku kokain akut. Overexpression vereFosB dina wilayah ieu dimédiasi épék kokain kronis, padahal ekspresi na antagonis negatif dominan, unJunD, nyegah adaptasi tina paripolah ieu. Nganalisa DNA ekspresi microarray ngaidentipikasi sababaraha mékanisme molekular poténsial dina kaayaan robah kieu, kaasup kokain- na-dimédiasi mediFosB dina transkripsi tina metabotrophic reséptor glutamat mGluR5 na GABA_A reséptor ogé zat P (Winstanley et al. 2007). Pangaruh ieu sareng seueur sasaran ativeFosB putative séjén butuh panalungtikan satuluyna.

Papanggihan ieu nunjukkeun yén osFosB mantuan nyapih kasabaran ka épék kokain-disrupting kokain. Pamaké anu ngalaman kasabaran kana épék kétasan tina kokain leuwih gampang jadi kokain gumantung, sedengkeun jalma anu manggihan tamba langkung ngaruksak jam gawé atawa sakola, henteu langkung kacinta. (Shaffer & Eber 2002). Toleransi kana gangguan kognitif anu disababkeun ku kokain akut ka jalma-kékainan ngalaman ku kituna bisa mempermudah pangropéa kecanduan. Ku cara kieu, osFosB induksi dina cortex orbitofrontal bisa ngamajukeun hiji kaayaan kecanduan, sami sareng lampah na dina accumbens inti dimana osFosB promotes kecanduan ku ningkatkeun efek motivational rewarding sareng incentive tamba.

8. Mékanisme Epigenetic tina aksi ΔFosB

Dugi ka ayeuna, sadaya kajian ngeunaan régulasi transkripsi dina uteuk parantos ngandelkeun pangukuran tingkat mRNA mantep-kaayaan. Salaku conto, milarian gén target ΔFosB parantos ngalibatkeun idéntifikasi mRNA's up- atanapi diturunkeun kana exFosB atanapi excJun overexpression, sakumaha nyatakeun tadi. Tingkat analisis ieu parantos kapaké pisan dina ngaidéntifikasi udagan putatif pikeun ΔFosB; tapi, sacara alami terbatas dina nyayogikeun wawasan kana mékanisme anu aya handapeunana. Sabalikna, sadaya studi mékanisme parantos ngandelkeun ukuran in vitro sapertos ΔFosB ngariung kana séri promotor gén dina tés pergeseran gél atanapi pangaturan osFosB tina kagiatan promotor gén dina budaya sél. Ieu henteu nyugemakeun sabab mékanisme régulasi transkripsi nunjukkeun variasi dramatis tina jinis sél ka jinis sél, sahingga ampir teu dikenal kumaha ubar panyalahgunaan, atanapi ΔFosB, ngatur gén khusus na dina uteuk dina vivo.

Ulikan ngeunaan mékanisme épiġénét ngamungkinkeun, pikeun kahiji kalinya, nyorong amplop hiji hambalan satuluyna sareng langsung ngulik pangaturan transkripsi dina otak sato paripolah-pakuat (Tsankova et al. 2007). Dina sajarahna, istilah epigenetics nerangkeun mékanisme ngabawah Tret sélular tanpa dirobah ku sekuen DNA. Urang ngagunakeun istilah anu leuwih lega pikeun ngawengku 'adaptasi struktural daérah kromosom sangkan ngadaptar, ngadaptarkeun atanapi perpetuate nagara bagian anu aktipManuk 2007). Janten, urang ayeuna terang yén kagiatan gén dikawasa ku modifikasi kovalén (mis. Asétilasi, metilasi) histon di caket gén sareng perekrutan sababaraha jinis coactivator atanapi corepressors transkripsi. Tés imunoprecipitasi Chromatin (ChIP) ngamungkinkeun pikeun ngamangpaatkeun ieu élmu biologi kromatin anu tumuh pikeun nangtoskeun kaayaan aktivasina hiji gén di daérah uteuk khusus sato anu diubaran ku ubar panyiksa.

Conto kumaha ngulik pangaturan kromatin tiasa ngabantu urang nyurtian mékanisme molekular jejulna ngeunaan kokain jeung osFosB dijelaskeun dina inohong 3. Sakumaha didadarkeun di luhur, osFosB tiasa berpungsi jadi aktivator transkripsi atanapi repressor gumantung kana gén target anu kalibet. Pikeun meunangkeun wawasan tindakan ieu, urang dianalisis kaayaan kromatin dua target gén wawakil pikeun ΔFosB, cdk5 anu ngainduksi ku osFosB sareng c-fos anu ditindeskeun dina accumbens inti. Studi immunoprecipitation kromatin nunjukkeun yén kokain ngaktifkeun gén cdk5 di wewengkon otak ieu ngaliwatan kasaskari di handap ieu: ΔFosB ngiket kana gén cdk5 lajeng manggih hénone acetyltransferases (HAT; mana asetilat histones caket dieu) jeung faktor SWI-SNF; duanana lampah ngamajukeun transkripsi gén (Kumar et al. 2005; Levine et al. 2005). Kokain kronis salajengna ngagedekeun histone acetylation ngaliwatan fosforilasi na inhibisi deacetylases histone (HDAC; anu normalna mah deacetylate na nindes gén; Renthal et al. 2007). Sacara jelas, kokain nindes gén c-fos: nalika ΔFosB ngiket kana gén ieu ngalebetkeun HDAC sareng kamungkinan histone methyltransferases (HMT; métilat caket histones) jeung kukituna ngahalangan transkrip c-fos (inohong 3; Renthal et al. di pencét). Patarosan sentral nyaéta: naon anu nangtukeun naha ΔFosB ngaktipkeun atanapi neken gén nalika ngabeungkeut promotor gén éta?

Gambar 3

Mékanisme Epigenetic tina aksi ΔFosB. Angka ilustrasi nunjukkeun konsékuansi anu pohara béda nalika osFosB meungkeut na gén nu ngaktifkeun (misalna cdk5) sareng réprés (misalna c-fos). (A) Dina promoter cdk5, ΔFosB recruits faktor HAT jeung SWI-SNF, anu ngamajukeun aktivasina gén. Aya ogé bukti pikeun ngaluarkeun HDACs (tingali téks). (B) Sacara jelas, dina promoter c-fos, ΔFosB recruits HDAC1 ogé sugan HMTs nu nindes éksprési gén. A, P sareng M ngagambarkeun histone acetylation, fosforilasi na methylation visinil.

Ieu studi mimiti mekanisme epigenetic tina kecanduan narkoba anu seru sabab ngajangjikeun nembongkeun inpormasi dasarna anyar ngeunaan mékanisme molekular ku anu ubar penyalahgunaan ngatur éksprési gén dina accumbens inti sareng wilayah uteuk lianna. Ngagabungkeun arrays éksprési DNA ku nu disebut Chip on chip assays (dimana robahan dina struktur kromatin atanapi mengikat faktor transkripsi tiasa dianalisis génom Sajaba ti éta, mékanisme epigenetic anu calon utamana pikaresepeun pikeun nyapih fenomena pisan lila-cicing museur kana kaayaan kecanduan. Ku cara kieu, parobahan-ngainduksi drug- na -FosB dina modifikasi histone na alterations epigenetic patali nyadiakeun mékanisme poténsi ku nu parobahan transcriptional tiasa persist lila sanggeus paparan ubar ceases jeung sugan malah sanggeus ΔFosB ngarecah ka tingkat normal.

9. conclusions

Pola induksi ΔFosB dina inti accumbens ku paparan kronis kana ganjaran alami, setrés atanapi ubar panyalahgunaan naekeun hipotesa anu pikaresepeun ngeunaan fungsi normal protéinna di daérah uteuk ieu. Sakumaha kagambar dina inohong 2, aya tingkat anu langkung saé tina ΔFosB dina inti accumbens dina kaayaan normal. Ieu unik pikeun daérah anu striatal, sabab ΔFosB ampir teu tiasa dideteksi di tempat sanés sapanjang otak dina garis dasar. Kami hipotésis yén tingkat ΔFosB dina inti accumbens ngawakilan bacaan-kaluar tina paparan émosional émosional, duanana positip boh négatip, terintegrasi salami waktos anu cekap salami sipat-sipat temporal protéin. Beda parsial dina spésifisitas sélulér tina induksi ΔFosB ku cara stimulus ngalawan stimulus aversive kirang dipikaharti, sareng padamelan salajengna diperyogikeun pikeun ngajelaskeun konsékuansi fungsional tina bédana ieu. Kami hipotésis langkung jauh yén salaku tingkat stimulasi émosional anu langkung luhur nyababkeun langkung ΔFosB dina inti accumbens neuron, fungsi neuron dirobih sahingga aranjeunna janten langkung peka kana stimulus anu ngaganjel. Ku cara kieu, induksi ΔFosB bakal ngamajukeun memori anu patali sareng pahala (ie émosional) ngalangkungan proyék afferent tina inti accumbens. Dina kaayaan normal, induksi tingkat sedeng ΔFosB ku stimulus rewarding atanapi aversive bakal adaptasi ku ningkatkeun pangaluyuan sato pikeun tantangan lingkungan. Nanging, induksi ofFosB anu kaleuleuwihi ditingali dina kaayaan patologis (sapertos paparan kronis kana ubar panyalahgunaan) bakal ngakibatkeun sensitisasi kaleuleusan inti accumbens circuitry sareng pamustunganana nyumbang kana paripolah patologis (sapertos milarian ubar anu nyurung sareng nyandak) pakait sareng kecanduan narkoba. Induksi ΔFosB di daérah uteuk sanés panginten tiasa nyumbang kana aspek anu béda-béda dina kaayaan anu kecanduan, sapertos anu parantos disarankeun ku papanggihan recentFosB anu anyar dina korteks orbitofrontal.

Upami hipotesa ieu leres, éta naékkeun kamungkinan anu pikaresepeun yén tingkat ΔFosB dina inti accumbens atanapi panginten daérah uteuk sanés tiasa dianggo salaku biomarker pikeun meunteun kaayaan aktivasina sirkuit hadiah hiji individu, ogé darajat anu mana individu nyaéta 'kecanduan', duanana nalika ngembangkeun kacanduan sareng ngaleutikan laun-laun nalika ditarikna atanapi dirawat. Pamakéan ΔFosB salaku pananda nagara kecanduan parantos kabuktosan dina modél sato. sasatoan rumaja nembongkeun induksi teuing gede tina ΔFosB dibandingkeun jeung sato heubeul, konsisten kalayan kerentanan maranéhna gede pikeun kecanduan (Ehrlich et al. 2002). Sajaba ti éta, atenuasi efek rewarding of nikotin ku GABA_B modulator allostérik positif reséptor pakait sareng blokade nikotin induksi ti ΔFosB dina accumbens inti (Mombereau et al. 2007). Sanajan kacida spekulatif, ieu waé ogé tiasa milih molekul leutik PET ligan, kalawan pangirut luhur pikeun ΔFosB, pikeun ngabantu ngéagnosis gangguan adiktif sareng nangkep kamajuan dina kaayaan perlakuan.

Tungtungna, ΔFosB sorangan atanapi salah sahiji tina sababaraha gén anu diatur-diidéntifikasi ngalangkungan susunan ekspresi DNA atanapi ChIP dina pamariksaan chip-ngagambarkeun target poténsial pikeun pamekaran pangobatan novél dasar pikeun kecanduan narkoba. Kami yakin yén penting pisan pikeun ngalangkungan target ubar tradisional (contona reséptor neurotransmitter sareng transportasi) pikeun agén pangobatan poténsial pikeun kecanduan. Peta transkripsi lebar génom anu sanggup téknologi canggih dinten ieu nyayogikeun sumber target novél sapertos anu ngajanjikeun dina usaha urang pikeun ngubaran anu hadé sareng pamustunganana ngubaran gangguan adiktif.

Acknowledgments

Panyingkepan. Panulis ngalaporkeun henteu aya konflik resep nyiapkeun review ieu.

Footnotes

· Hiji kontribusi 17 kana Masalah Rapat Diskusi 'The neurobiology of kecanduan: vistas énggal'.

· © 2008 The Royal Society

Rujukan

1.    ↵

1. Alibhai IN,

2. Héjo TA,

3. Potashkin JA,

4. Nestler EJ

2007 Peraturan ngeunaan fosB sareng ΔfosB mRNA éksprési: dina studi vivo na in vitro. Brain Res. 1143, 22-33. Doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

2.    ↵

1. Ang E,

2. Chen J,

3. Zagouras P,

4. Magna H,

5. Holland J,

6. Schaeffer E,

7. Nestler EJ

2001 induksi ti NFκB dina inti accumbens ku administrasi kokain kronis. J. Neurochem. 79, 221-224. Doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

3.    ↵

1. Asanuma M,

2. Kadét JL

Kanaékan 1998 Methamphetamine-aktivitas NFκB DNA-mengikat striatal di atenuasi dina mencit transgenik superoksida. Mol. Brain Res. 60, 305-309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.

Medline

4.    ↵

1. Berton O,

2. dkk.

2007 induksi ti osFosB dina abu periaqueductal ku stress nyorong réspon anu penting. Neuron. 55, 289-300. Doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

5.    ↵

1. Bibb JA,

2. dkk.

2001 Balukar tina paparan kronis ka kokain diatur ku protéin neuronal Cdk5. Alam. 410, 376-380. Doi: 10.1038 / 35066591.

CrossRefMedline

6.    ↵

1. Manuk A

2007 persepsi tina epigenetics. Alam. 447, 396-398. Doi: 10.1038 / nature05913.

CrossRefMedline

7.    ↵

1. Carle TL,

2. Ohnishi YN,

3. Ohnishi YH,

4. Alibhai IN,

5. Wilkinson MB,

6. Kumar A,

7. Nestler EJ

2007 Henteu ayana domain degron C-terminal anu dilestarikan nyumbang kana stabilitas unik ΔFosB. Eur. J. Neurosci. 25, 3009-3019. Doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

8.    ↵

1. Carlezon WA, Jr,

2. Duman RS,

3. Nestler EJ

2005 seueur rupa rupi. Tren Neurosci. 28, 436-445. Doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.

CrossRefMedlineWeb of Élmu

9.    ↵

1. Cenci MA

2002 Faktor transkripsi anu kalibet dina patogénesis diskinesia anu diinduksi l-DOPA dina modél beurit tina panyakit Parkinson. Asam amino. 23, 105-109.

CrossRefMedlineWeb of Élmu

10. ↵

1. Chen JS,

2. Nye DIA,

3. Kelz MB,

4. Hiroi N,

5. Nakabeppu Y,

6. Miharep BT,

7. Nestler EJ

Peraturan 1995 pangaturan ΔFosB sareng FosB-kawas ku rebutan elekrokonvulus (ECS) sareng kokain. Mol. Pharmacol. 48, 880-889.

abstrak

11. ↵

1. Chen J,

2. Kelz MB,

3. Miharep BT,

4. Nakabeppu Y,

5. Nestler EJ

1997 kronis FRAs: ragam stabil ofFosB ngainduksi dina uteuk ku perlakuan kronis. J. Neurosci. 17, 4933-4941.

Abstrak / FREE téks Full

12. ↵

1. Chen JS,

2. Zhang YJ,

3. Kelz MB,

4. Steffen C,

5. Ang ES,

6. Zeng L,

7. Nestler EJ

2000 induksi ti-cyclin gumantung kinase 5 di hippocampus ku seizures electroconvulsive kronis: peran ΔFosB. J. Neurosci. 20, 8965-8971.

Abstrak / FREE téks Full

13. ↵

1. Chen J,

2. Newton SS,

3. Zeng L,

4. Adams DH,

5. Dow AL,

6. Madsen TM,

7. Nestler EJ,

8. Duman RS

2003 Downregulation tina CCAAT-enhancer béta protéin ngariung di mencit transgenik ΔFosB na ku seizures electroconvulsive. Neuropsychopharmacology. 29, 23-31. Doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.

CrossRefweb Sciencelmu

14. ↵

1. Colby CR,

2. Whisler K,

3. Steffen C,

4. Nestler EJ,

5. DW sorangan

2003 osFosB naek kana inċentasi pikeun kokain. J. Neurosci. 23, 2488-2493.

Abstrak / FREE téks Full

15. ↵

1. Deroche-Gamonet V,

2. dkk.

2003 Réptor glucocorticoid salaku udagan potensial pikeun ngurangan nyiksa kokain. J. Neurosci. 23, 4785-4790.

Abstrak / FREE téks Full

16. ↵

1. Dobrazanski P,

2. Noguchi T,

3. Kovary K,

4. Rizzo CA,

5. Lazo PS,

6. Bravo Sunda

1991 Kadua produk ti gén fosB, FosB sareng wujud pondok na, FosB / SF, mangrupakeun aktivator transkripsi dina fibroblasts. Mol. Cell Biol. 11, 5470-5478.

Abstrak / FREE téks Full

17. ↵

1. Ehrlich ME,

2. Sommer J,

3. Canas E,

4. Unterwald EM

Mencit Periadolescent 2002 ditingkatkeun kamampuhna tina régulasi osFosB dina respon kana kokain sareng amphetamine. J. Neurosci. 22, 9155-9159.

Abstrak / FREE téks Full

18. ↵

1. Graybiel AM,

2. Moratalla Sunda,

3. Robertson HA

1990 Amfhetamine sareng kokain dipicuna aktivasina narkoba-husus tina gén c-fos dina bagian-striosome-matrix sareng babagian limbic of striatum. Proc. Natl Acad. Ilmu. AS. 87, 6912-6916. Doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.

Abstrak / FREE téks Full

19. ↵

1. Héjo TA,

2. Alibhai IN,

3. Hommel JD,

4. DiLeone RJ,

5. Kumar A,

6. Theobald DE,

7. Neve RL,

8. Nestler EJ

2006 induksi tina éksprési ICER dina inti accumbens ku stress atanapi amphetamine ngaronjatkeun réspon behavioral kana rangsangan émosional. J. Neurosci. 26, 8235-8242.

Abstrak / FREE téks Full

20. ↵

1. Héjo TA,

2. Alibhai IN,

3. Unterberg S,

4. Neve RL,

5. Ghose S,

6. Tamminga CA,

7. Nestler EJ

2008 induksi ti ngaktipkeun faktor transkripsi (ATFs) ATF2, ATF3, sareng ATF4 dina inti accumbens sareng pangaturan paripolah émosional maranéhanana. J. Neurosci. 28, 2025-2032. Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.

Abstrak / FREE téks Full

21. ↵

1. Hiroi N,

2. Brown J,

3. Haile C,

4. Ye H,

5. Greenberg Abdi,

6. Nestler EJ

1997 Beurit mutan FosB: kaleungitan induksi kokain kronis protéin anu patali sareng Fos sareng sensitipitas anu ningkat kana psikomotor kokain sareng épék anu nguntungkeun. Proc. Natl Acad. Sci. AS. 94, 10 397-10 402. Doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.

22. ↵

1. Hiroi N,

2. Brown J,

3. Ye H,

4. Saudou F,

5. Vaidya VA,

6. Duman RS,

7. Greenberg Abdi,

8. Nestler EJ

1998 Peran ésénsial tina gén fosB dina laku-lampah molekular, sélular, sareng paripolah peralatan electroconvulsive. J. Neurosci. 18, 6952-6962.

Abstrak / FREE téks Full

23. ↵

1. Miharep B,

2. Kosofsky B,

3. Hyman SE,

4. Nestler EJ

Peraturan 1992 babasan IEG sareng AP-1 mengikat ku kokain kronis dina inti beurit accumbens. Proc. Natl Acad. Ilmu. AS. 89, 5764-5768. Doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.

Abstrak / FREE téks Full

24. ↵

1. Miharep BT,

2. Nye DIA,

3. Kelz MB,

4. DW nyalira,

5. Iadarola MJ,

6. Nakabeppu Y,

7. Duman RS,

8. Nestler EJ

1994 Induksi ti kompléks AP-1-langgeng diwangun ku protéin Fos-kawas nu dirobah dina uteuk ku kokain kronis sareng perlakuan kronis lianna. Neuron. 13, 1235-1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

25. ↵

1. Jorissen H,

2. Ulery P,

3. Henry L,

4. Gourneni S,

5. Nestler EJ,

6. Rudenko G

2007 Dimerization na sipat DNA-mengikat sahiji faktor transkripsi osFosB. Biokimia. 46, 8360-8372. Doi: 10.1021 / bi700494v.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

26. ↵

1. Kalivas PW,

2. Volkow ND

2005 Dasar neural kecanduan: patologi motivasi sareng pilihan. Am. J. Psychiatry. 162, 1403-1413. Doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.

Abstrak / FREE téks Full

27. ↵

1. Kauer JA,

2. Malenka RC

2007 plasticity Synaptic sareng kecanduan. Nat. Wahyu Neurosci. 8, 844-858. Doi: 10.1038 / nrn2234.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

28. ↵

1. Kelz MB,

2. dkk.

1999 Ekspresi faktor transkripsi osFosB dina uteuk ngatur sensitipitas kana kokain. Alam. 401, 272-276. Doi: 10.1038 / 45790.

CrossRefMedline

29. ↵

1. Kumar A,

2. dkk.

Remodeling kromatin 2005 nyaéta mékanisme konci dasar tina kokainna dipastalitas dina striatum. Neuron. 48, 303-314. Doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

30. ↵

1. Lee KW,

2. Kim Y,

3. Kim AM,

4. Helmin K,

5. Nairn AC,

6. Greengard P

2006 Kokain ngainduksi formasi tulang tonggong déndritik dina D1 na D2 dopamin reséptor nu ngandung neuron spiny sedeng di accumbens inti. Proc. Natl Acad. Ilmu. AS. 103, 3399-3404. Doi: 10.1073 / pnas.0511244103.

Abstrak / FREE téks Full

31. ↵

1. Levine A,

2. Guan Z,

3. Barco A,

4. Xu S,

5. Kandel E,

6. Schwartz J

Protéin 2005 CREB-mengikat ngawasaan respon kana kokain ku acetylating histones di fosB promoter dina mouse striatum. Proc. Natl Acad. Ilmu. AS. 102, 19 186-19 191. Doi: 10.1073 / pnas.0509735102.

32. ↵

1. Liu HF,

2. Zhou WH,

3. Zhu HQ,

4. Lai MJ,

5. Chen WS

2007 Microinjection M (5) reséptor muscarinic antisense oligonucleotide kana VTA ngahalangan éksprési FosB di NAc jeung hippocampus beurit anu sensitip ku heroin. Neurosci. Bula. 23, 1-8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.

CrossRefMedline

33. ↵

1. Mackler SA,

2. Korutla L,

3. Cha XY,

4. Koebbe MJ,

5. Fournier KM,

6. Bowers MS,

7. Kalivas PW

2000 NAC-1 nyaéta protéin uteuk POZ / BTB anu tiasa mencegah sensitipitas pikeun ngainduksi kokain dina beurit. J. Neurosci. 20, 6210-6217.

Abstrak / FREE téks Full

34. ↵

1. McClung CA,

2. Nestler EJ

2003 Aturan ngeunaan éksprési gén sareng kokain ganjaran ku CREB na osFosB. Nat. Neurosci. 11, 1208-1215. Doi: 10.1038 / nn1143.

35. ↵

1. McClung CA,

2. Ulery PG,

3. Perrotti LI,

4. Zachariou V,

5. Berton O,

6. Nestler EJ

2004 osFosB: switch molekular pikeun adaptasi jangka panjang dina uteuk. Mol. Brain Res. 132, 146-154. Doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.

Medline

36. ↵

1. McDaid J,

2. Dallimore JE,

3. Mackie AR,

4. Napier TC

Parobahan pCREB accumbal na pallidal na osFosB di beurit morfin-sensitized: korelasi kalayan ukuran withléktrofisologis biologis reséptor dina pallidum véntral. Neuropsychopharmacology. 31, 2006a 1212-1226.

MedlineWeb of Élmu

37. ↵

1. McDaid J,

2. Graham MP,

3. Napier TC

Sensitization di ngainduksi Methamphetamine diferensial ngarobih pCREB sareng osFosB sapanjang sirkuit limbik otak mamalia. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064-2074. Doi: 10.1124 / mol.106.023051.

Abstrak / FREE téks Full

38. ↵

1. Mombereau C,

2. Lhuillier L,

3. Kaupmann K,

4. Cryan JF

2007 GABAB reséptor-positip blokade modulasi-ngainduksi tina sipat rewarding of nikotin ieu pakait sareng ngurangan di inti accumbens akumulasi osFosB. J. Pharmacol. Exp. Terapi. 321, 172-177. Doi: 10.1124 / jpet.106.116228.

CrossRef

39. ↵

1. Moratalla Sunda,

2. Elibol Sunda,

3. Vallejo M,

4. Graybiel AM

Parobahan tingkat 1996 Jaringan dina ekspresi inosible protéin Fos-Jun dina striatum dina mangsa pengobatan kokain sareng kronis sareng kronis. Neuron. 17, 147-156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

40. ↵

1. Morgan JI,

2. Curran T

1995 gén Geura-awal: sapuluh taun. Tren Neurosci. 18, 66-67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

41. ↵

1. Muller DL,

2. Unterwald EM

Reséptor dopamin 2005 D1 modulate induksi osFosB dina striatum beurit saatos administrasi morfin intermittent. J. Pharmacol. Exp. Terapi. 314, 148-155. Doi: 10.1124 / jpet.105.083410.

CrossRef

42. ↵

1. Nakabeppu Y,

2. Nathans D.

1991 Bentuk anu disebat ku alami FosB anu ngahalangan aktivitas transcriptional Fos / Jun. Sél. 64, 751-759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

43. ↵

1. Nestler EJ

2001 dasar molekular plasticity jangka panjang kaayaan kecanduan. Nat. Wahyu Neurosci. 2, 119-128. Doi: 10.1038 / 35053570.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

44. ↵

1. Nestler EJ,

2. Tong M,

3. DW sorangan

2001 osFosB: switch molekular anu kuat pikeun kecanduan. Proc. Natl Acad. Ilmu. AS. 98, 11 042-11 046. Doi: 10.1073 / pnas.191352698.

45. ↵

1. Norrholm SD,

2. Bibb JA,

3. Nestler EJ,

4. Ouimet CC,

5. Taylor JR,

6. Greengard P

2003 Kokain-ngainduksi proliferasi tina tulang tonggong déndritik dina accumbens inti gumantung kana aktivitas cyclin-gumantung kinase-5. Neurosains. 116, 19-22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

46. ↵

1. Nye DIA,

2. Nestler EJ

1996 induksi ti Fras kronis (antigén nu patali Fos) dina uteuk beurit ku administrasi morfin kronis. Mol. Pharmacol. 49, 636-645.

abstrak

47. ↵

1. Nye H,

2. Miharep BT,

3. Kelz M,

4. Iadarola M,

5. Nestler EJ

1995 Studi Farmakologis pangaturan ku kokain induksi kronis Fra (nu patali Fos) dina striatum sareng inti accumbens. J. Pharmacol. Exp. Terapi. 275, 1671-1680.

48. ↵

1. O'Donovan kJ,

2. Tourtellotte WG,

3. Millbrandt J,

4. Baraban JM

1999 The EGR kulawarga faktor transkripsi-pangaturan: kamajuan dina panganteur molekular jeung sistem neurosains. Tren Neurosci. 22, 167-173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

49. ↵

1. Olausson P,

2. Jentsch JD,

3. Tronson N,

4. Neve Sunda,

5. Nestler EJ,

6. Taylor JR

2006 osFosB dina inti accumbens ngatur paripolah sareng motivasi instrumental-bertulang dahareun. J. Neurosci. 26, 9196-9204. Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.

Abstrak / FREE téks Full

50. ↵

1. Puncak M.-C,

2. dkk.

2003 Inducible, uteuk éksprési spésifik spésifik dina mutant négatif dominan tina c-Jun dina mencit transgenik nurunkeun sensitipitas kana kokain. Brain Res. 970, 73-86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

51. ↵

1. Pérez-Otano I,

2. Mandelzys A,

3. Morgan JI

1998 MPTP-Parkinson marengan éksprési pengkuh tina protéin Δ-FosB dina jalur dopaminergic. Mol. Brain Res. 53, 41-52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.

Medline

52. ↵

1. Perrotti LI,

2. Hadeishi Y,

3. Ulery P,

4. Tong M,

5. Monteggia L,

6. Duman RS,

7. Nestler EJ

2004 induksi ti osFosB di wewengkon otak patali ganjaran sanggeus setrés kronis. J. Neurosci. 24, 10 594-10 602. Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.

53. ↵

1. Perrotti LI,

2. dkk.

2005 osFosB ngumpulkeun populasi dina sél GABAergic dina buntut posterior daérah tegmental véntral ieu sanggeus perlakuan psikostimulat. Eur. J. Neurosci. 21, 2817-2824. Doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

54. ↵

1. Perrotti LI,

2. dkk.

2008 Pola béda tina inFosB induksi dina uteuk ku ubar tina nyiksa. Synapse. 62, 358-369. Doi: 10.1002 / syn.20500.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

55. ↵

Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 épék Étanol dina beurit transgenik ΔFosB. Soc. Neurosci. Leres pisan 745.16.

56. ↵

1. Pich EM,

2. Pagliusi SR,

3. Tessari M,

4. Talabot-Ayer D,

5. hooft van Huijsduijnen Sunda,

6. Chiamulera C

1997 Substrat neural umum pikeun pasipatan adik nikotin sareng kokain. .Lmu. 275, 83-86. Doi: 10.1126 / science.275.5296.83.

Abstrak / FREE téks Full

57. ↵

1. Renthal W,

2. dkk.

2007 Histone deacetylase 5 epigenetically ngatur adaptations behavioral kana rangsangan émosional kronis. Neuron. 56, 517-529. Doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

58. ↵

Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ Dina pencét. ΔFosB mediasi desensitisasi epigenetik tina gén c-fos saatos amfetamin kronis. J. Neurosci.

59. ↵

1. Robinson TE,

2. Kolb B

2004 plasticity Struktural pakait sareng paparan obat ti nyiksa. Neuropharmacology. 47, S33-S46. Doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.

CrossRef

60. ↵

Russo, SJ et al. 2007 NFκB signalling ngatur kokaininna paripolah behavioral sareng sélular Soc. Neurosci. Abs., 611.5.

61. ↵

1. Shaffer HJ,

2. Eber GB

2002 progression gejala gejala kagumaan kokain dina Survey Comorbidity Nasional AS. Kecanduan. 97, 543-554. Doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

62. ↵

1. Shippenberg TS,

2. Rea W

1997 Sensitization kana épék paripolah kokain: modulasi ku dynorphin sareng agonists reséptor kappa-opioid. Pharmacol. Biochem. Behav. 57, 449-455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

63. ↵

1. Taylor JR,

2. Lynch WJ,

3. Sanchez H,

4. Olausson P,

5. Nestler EJ,

6. Bibb JA

2007 inhibisi Cdk5 dina inti accumbens ngaronjatkeun lokomotor ngaktipkeun sareng ngahubungkeun épék motivasi tina kokain. Proc. Natl Acad. Ilmu. AS. 104, 4147-4152. Doi: 10.1073 / pnas.0610288104.

Abstrak / FREE téks Full

64. ↵

1. Teegarden SL,

2. Bale TL

2007 Ngurangan leuwih sering dipake tinimbang dietary ngahasilkeun kanaékan émosionalitas sareng resiko pikeun kambuh dietary. Biol. Psychiatry. 61, 1021-1029. Doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

65. ↵

Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL Dina pencét. Parobihan ΔFosB-dimédiasi dina signalling dopamin dinormalisasi ku diet gajih tinggi anu raos. Biol. Psikiatri.

66. ↵

1. Tsankova N,

2. Renthal W,

3. Kumar A,

4. Nestler EJ

Peraturan Xigenum Epigenetic dina gangguan jiwa. Nat. Wahyu Neurosci. 2007, 8-355. Doi: 10.1038 / nrn2132.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

67. ↵

1. Ulery PG,

2. Rudenko G,

3. Nestler EJ

2006 Peraturan ngeunaan stabilitas osFosB ku fosforilasi. J. Neurosci. 26, 5131-5142. Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.

Abstrak / FREE téks Full

68. ↵

Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 Peran ΔFosB dina inti accumbens dina éléh sosial kronis. Soc. Neurosci. Abs., 98.3.

69. ↵

Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 Pangaruh ΔFosB dina inti accumbens kana kabiasaan ganjaran alami. Soc. Neurosci. Abs., 310.19.

70. ↵

1. Werme M,

2. Messer C,

3. Olson L,

4. Gilden L,

5. Thorén P,

6. Nestler EJ,

7. Bréné S

2002 osFosB ngatur kabayang. J. Neurosci. 22, 8133-8138.

Abstrak / FREE téks Full

71. ↵

1. Winstanley CA,

2. dkk.

2007 osFosB induksi dina cortex orbitofrontal mediates kasabaran kana disfungsi kognitif-ngainduksi kokain. J. Neurosci. 27, 10 497-10 507. Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.

72. ↵

1. Yen J,

2. Hikmah RM,

3. Tratner I,

4. Verma IM

1991 Hiji alternatif spliced ​​bentuk FosB mangrupakeun pangaturan négatif aktivasina transcriptional sareng transformasi ku protéin Fos. Proc. Natl Acad. Ilmu. AS. 88, 5077-5081. Doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.

Abstrak / FREE téks Full

73. ↵

1. ST ngora,

2. Porrino LJ,

3. Iadarola MJ

1991 Kokain nyababkeun striatal protéin c-fos-immunoreactive via reséptor D1 dopaminergic. Proc. Natl Acad. Ilmu. AS. 88, 1291-1295. Doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.

Abstrak / FREE téks Full

74. ↵

1. Zachariou V,

2. dkk.

2006 Peran penting pikeun ΔFosB dina inti accumbens dina peta morfin. Nat. Neurosci. 9, 205-211. Doi: 10.1038 / nn1636.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

·       CiteULike

·       Laku

·       Connotea

·       Del.icio.us

·       Digg

·       Facebook

·       Twitter

Naon ieu?

Artikel citing artikel ieu

o EW Klee,

o JO Ebbert,

o H. Schneider,

o RD Ngaraos,

o sareng SC Ekker

Zebrafish pikeun Dampak Balukar-biologis di NicotineNicotine Tob Tob May 1, 2011 13: 301-312

o   abstrak

o   téks lengkep

o   Téks lengkep (PDF)

o LA Briand,

o FM Vassoler,

o RC Pierce,

o RJ Valentino,

o sareng JA Blendy

Ventral Tegmental Afferents dina Résstatement-Stain-Induced: Peran Campus Tanggapan ProteinJ Unsur-beungkeut. Neurosci. Désémber 1, 2010 30: 16149-16159

o   abstrak

o   téks lengkep

o   Téks lengkep (PDF)

o V. Vialou,

o I. Maze,

o W. Renthal,

o QC LaPlant,

o EL Watts,

o E. Mouzon,

o S. Ghose,

o CA Tamminga,

o sareng EJ Nestler

Faktor Tanggapan Sérum Ngajukeun Tahan pikeun Stress Sosial Kronis ngaliwatan induksi ti {Delta} FosBJ. Neurosci. Oktober 27, 2010 30: 14585-14592

o   abstrak

o   téks lengkep

o   Téks lengkep (PDF)

o F. Kasanetz,

o V. Deroche-Gamonet,

o N. Berson,

o E. Balado,

o M. Lafourcade,

o O. Manzoni,

o sareng PV Piazza

Transisi ka Kecanduan Dipatalikeun ku Panggolaan Panggung di Sénaptis PlastikSalwa Juni 25, 2010 328: 1709-1712

o   abstrak

o   téks lengkep

o   Téks lengkep (PDF)

o Y. Liu,

o BJ Aragona,

o KA Young,

o DM Dietz,

o M. Kabbaj,

o M. Mazei-Robison,

o EJ Nestler,

o sareng Z. Wang

Nukléna accumbens dopamin nyapih ngaruksak beungkeut sosial bacaan dina spésiés rodogen monogami. Natl. Acad. Ilmu. AS Januari 19, 2010 107: 1217-1222

o   abstrak

o   téks lengkep

o   Téks lengkep (PDF)

o I. Maze,

o HE Covington,

o DM Dietz,

o Q. LaPlant,

o W. Renthal,

o SJ Russo,

o M. Mékanis,

o E. Mouzon,

o RL Neve,

o SJ Haggarty,

o Y. Ren,

o SC Sampath,

o YL Hurd,

o P. Greengard,

o A. Tarakhovsky,

o A. Schaefer,

o sareng EJ Nestler

Peran penting tina Histone Methyltransferase G9a di Cocaine-PlasticcedScience January 8, 2010 327: 213-216

o   abstrak

o   téks lengkep

o   Téks lengkep (PDF)

o SJ Russo,

o MB Wilkinson,

o MS Mazei-Robison,

o DM Dietz,

o I. Maze,

o V. Krishnan,

o W. Renthal,

o A. Graham,

o SG Birnbaum,

o TA Héjo,

o B. Robison,

o A. Lesselyong,

o LI Perrotti,

o CA Bolanos,

o A. Kumar,

o MS Clark,

o JF Neumaier,

o RL Neve,

o AL Bhakar,

o PA Barker,

o sareng EJ Nestler

Faktor Nuklir {kappa} B Pangiriman Pangaturan Néronal Morfologi sareng Kokain RewardJ. Neurosci. March 18, 2009 29: 3529-3537

o   abstrak

o   téks lengkep

o   Téks lengkep (PDF)

o Y. Kim,

o MA Teylan,

o M. Baron,

o A. Pasir,

o AC Nairn,

o sareng P. Greengard

Methylphenidate-ngainduksi formasi tulang tonggong déndritik na ekspresi {Delta} FosB dina inti accumbensProc. Natl. Acad. Ilmu. AS Pébruari 24, 2009 106: 2915-2920

o   abstrak

o   téks lengkep

o   Téks lengkep (PDF)

o RK Chandler,

o BW Fletcher,

o sareng ND Volkow

Nyampurkeun Penobuan Parobot sareng Narkoba Narkoba di Sistem Pidana Pidana: Ngaronjatkeun Kaséhatan Umum sareng KasalametanJAMA January 14, 2009 301: 183-190

o   abstrak

o   téks lengkep

o   Téks lengkep (PDF)

o D. L Wallace,

o V. Vialou,

o L. Rios,

o TL Carle-Florence,

o S. Chakravarty,

o A. Kumar,

o DL Graham,

o TA Héjo,

o A. Kirk,

o SD Iniguez,

o LI Perrotti,

o M. Barrot,

o RJ DiLeone,

o EJ Nestler,

o sareng CA Bolanos-Guzman

Pangaruh {Delta} FosB dina Nucleus Accumbens on Behavior-Relat sareng Ganjaran Pengetahuan AlamJ. Neurosci. Oktober 8, 2008 28: 10272-10277

o   abstrak

o   téks lengkep

o   Téks lengkep (PDF)