Pengetahuan Alam jeung Narkoba ganjaran Act dina umum neural plasticity Mékanisme kalawan ΔFosB salaku mediator Key (2013)

Panilitian ieu nalungtik pangaruh ganjaran séks dina DeltaFosB sareng épék DeltaFosB dina kabiasaan seksual sareng hadiah. Parobihan molekular standar anu dipikanyaho lumangsung ku kecanduan narkoba dipendakan sami sareng kajadian sareng jinis. Kalayan kecap séjén, DeltaFosB mekar pikeun rangsangan seksual, tapi ubar ngabajak mékanisme anu sami ieu. Ieu mungkas perdebatan ngeunaan kumaha kecanduan narkoba bénten sareng kecanduan paripolah, sareng kumaha kecanduan tingkah laku ngan saukur paksaan (naon waé hartosna). Sirkuit anu sami, mékanisme anu sami, parobihan sélulér anu sami, paripolah anu sami – sareng bénten anu alit.

J Neurosci. 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

diajar FULL

Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman Bungbulang, Coolen LM.

sumber

Departemen Anatomi & Cell Biology, Schulich School of Medicine sareng Kedokteran Gigi, Universitas Western Ontario, London, Ontario N6A 3K7, Kanada, Jurusan Molekular & Fisiologi Integrasi, Universitas Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109, Fishberg Departemen Neurosains sareng Friedman Brain Institute, Mount Sinai School of Medicine, New York, New York 10029, sareng Jurusan Neurobiology sareng Ilmu Élmu Anatomi sareng Fisiologi sareng Biofisika, Pusat Médis Universitas Mississippi, Jackson, Mississippi 39216.

abstrak

Obat tina nyiksa dipicuna neuroplasticity dina jalur reward alam, husus intina accumbens (NAc), kukituna ngabalukarkeun ngembangkeun sarta ekspresi kabiasaan adiktif. bukti panganyarna nunjukkeun yen ganjaran alam bisa ngakibatkeun parobahan sarupa dina NAc, suggesting yén ubar bisa ngaktipkeun mékanisme of plasticity dibagikeun kalawan ganjaran alam, sarta sahingga pikeun interplay unik diantara ganjaran alam sarta ubar.

Dina ulikan ieu kami demonstrate yén pangalaman seksual di beurit jalu lamun dituturkeun ku perioda pondok atawa berkepanjangan tina leungitna kelamin sabab ganjaran ditingkatkeun amphetamine ganjaran, ditandaan ku sensitized leuwih sering dipake tinimbang tempat conditioned pikeun-dosis low (0.5 mg / kg) amphetamine. Leuwih ti éta, awal, tapi teu babasan jangka panjang, tina ditingkatkeun ganjaran amphetamine ieu correlated ku nambahanana fana di spines déndritik dina NAc. Salajengna, peran kritis kanggo faktor transkripsi ΔFosB dina kelamin pangalaman-ngainduksi ditingkatkeun amphetamine ganjaran jeung pakait nambahan di spines déndritik on neuron NAc didirikan maké mindahkeun gén vektor viral sahiji pasangan ngariung dominan-négatip ΔJunD. Leuwih ti éta, ieu nunjukkeun yén pangalaman-ngainduksi seksual ganjaran ubar ditingkatkeun, ΔFosB, sarta spinogenesis téh gumantung dopamin D1 aktivasina reséptor jalangan-ngainduksi dina NAc. blokade Pharmacological of reséptor D1, tapi teu D2 reséptor, dina NAc salila kabiasaan seksual attenuated ΔFosB induksi na dicegah spinogenesis ngaronjat tur sensitized amphetamine ganjaran.

Together, papanggihan ieu demonstrate yén ubar tina nyiksa jeung ganjaran alam paripolah meta dina mékanisme molekular jeung sélulér anu ilahar di plasticity nu ngatur kerentanan kana kecanduan narkoba, sarta yén kerentanan ngaronjat ieu dimédiasi ku ΔFosB jeung target transcriptional hilir na.

perkenalan

paripolah ganjaran Pengetahuan Alam jeung ganjaran ubar konvergen dina jalur neural umum, anu mesolimbic dopamin (DA) sistem, nu intina accumbens (NAc) muterkeun hiji peran sentral (Kelley, 2004). Obat tina nyiksa dipicuna neuroplasticity dina Sistim mesolimbic nu muterkeun hiji peran putative dina transisi ti pamakéan narkoba nepi kecanduan narkoba (Hyman et al., 2006; Kauer na Malenka, 2007; Kalivas, 2009; Chen et al., 2010; Koob na Volkow, 2010; Lancaran, 2010a; Mameli na Luscher, 2011). Eta geus hipotésis yén obat na ganjaran alam ulah ngaktipkeun neuron sarua dina Sistim mesolimbic, sahingga nu ubar uniquely ngaktipkeun sarta ngarobah circuit ieu (Cameron na Carelli, 2012). Sanajan kitu, eta geus jadi beuki jelas yén alam sarta ubar ganjaran mangaruhan sistem mesolimbic dina duanana cara sarupa jeung béda nu ngawenangkeun keur hiji interplay antara ganjaran alam, husus ganjaran kelamin, jeung épék ubar tina nyiksa (Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a; Olsen, 2011).

kabiasaan seksual nyaeta kacida rewarding (Tenk et al., 2009),

papanggihan ieu nunjukkeun yén pangalaman ganjaran alam sarta ubar bagikeun mékanisme umum tina plasticity neural, anu dina gilirannana pangaruh kerentanan kana nyiksa zat.

Tujuan ulikan ayeuna éta pikeun nangtukeun mékanisme sélular mediating kelamin pangalaman-ngainduksi plasticity, anu dina gilirannana ngabalukarkeun ditingkatkeun ganjaran narkoba. Husus, peran faktor transkripsi ΔFosB ieu ditalungtik sabab geus kalibet dina efek tina duanana ganjaran alam sarta ubar (Nestler et al., 2001; Werme et al., 2002; Olausson et al., 2006; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b). Sajaba ti éta, peran reséptor dopamin D1 (D1R) pikeun pangalaman-ngainduksi seksual plasticity neural ieu nalungtik sabab NAc ΔFosB induksi jeung ngaronjat dénsitas tulang tonggong sanggeus administrasi psychostimulant anu dinyatakeun dina D1R-ngandung neuron (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) Jeung gumantung aktivasina D1R (Zhang et al., 2002).

Di dieu, urang dipake ekspresi vektor-dimédiasi viral tina pasangan ngariung dominan-négatip pikeun ΔFosB, panyiri diOlistic, sarta Manipulasi pharmacological pikeun nguji hipotésis yén épék cross-sensitizing tina pangalaman seksual dituturkeun ku ganjaran dahar on ditingkatkeun Amph ganjaran nu dimédiasi ku induksi D1R-gumantung tina ΔFosB dina NAc jeung nambahanana saterusna tina NAc dénsitas tulang tonggong. Kalawan babarengan, papanggihan nyadiakeun bukti yén alam sarta ubar ganjaran bagikeun mékanisme umum tina plasticity neural, kalawan ΔFosB salaku mediator kritis.

Bahan jeung Métode

Sato.

Sawawa jalu (225-250 g kana kadatangan) jeung bikang (210-220 g) Sprague Dawley beurit (Charles Walungan Laboratorium) anu housed di cages Plexiglas di pasang kelamin sarua sapanjang percobaan, dina suhu jeung kalembaban régulasi sarta dina 12 / 12 h lampu / siklus poék ku dahareun jeung cai sadia kalawan bébas. mitra bikangna pikeun sesi jalangan éta ovariectomized sarta narima implants subcutaneous ngandung 5% estradiol bénzoat (sigma-Aldrich) jeung injections of 500 μg of progesteron (dina 0.1 ml minyak wijen; sigma-Aldrich) 4 h saméméh nguji. Kabéh prosedur anu disatujuan ku Élmu Sato sarta komite Paké sahiji universitas Western Ontario jeung universitas Michigan jeung conformed ka Déwan Kanada di Élmu Sato na Nasional Institutes tina tungtunan Kaséhatan ngalibetkeun sato vertebrata dina panalungtikan.

kabiasaan seksual.

sesi jalangan lumangsung salila fase mimiti poek (antara 2 na 6 h sanggeus awal periode poék) dina katerangan beureum taram, dina cages test bersih (60 × 45 × 50 cm). beurit jalu jalangan nepi éjakulasi salila 4 atanapi 5 sesi jalangan sapopoé. Lima sesi anu dipilih kusabab urang geus pernah ditémbongkeun yén paradigma ieu ngabalukarkeun facilitation jangka panjang kabiasaan seksual (Pitchers et al., 2010b), Cross-sensitization kana aktivitas locomotor Amph (Pitchers et al., 2010a), Sarta ganjaran (Pitchers et al., 2010a). Éjakulasi kapilih salaku titik ahir unggal sidang jalangan sabab urang saacanna némbongkeun ka jadi penting pisan pikeun efek tina pangalaman sex on Amph locomotor sensitization (Pitchers et al., 2010a), Anu henteu lumangsung nalika sato anu diwenangkeun dikawinkeun kalayan bikang tanpa tampilan ti éjakulasi. parameter kabiasaan seksual (ie, latency heula Gunung, intromission sarta éjakulasi, sarta Jumlah mounts na intromissions) anu dirékam sakumaha disebutkeun saméméhna (Pitchers et al., 2010b). Pikeun sakabéh percobaan, grup ngalaman séksual anu loyog pikeun kabiasaan kelamin (total jumlah ejaculations na latency mun éjakulasi salila unggal sidang jalangan). Sanggeus sidang jalangan kalima, lalaki tetep housed kalawan mitra kelamin sarua kukituna teu diwenangkeun dikawinkeun salila période dahar kelamin 1, 7, atawa 28 d. Sato anu tetep naif séksual anu diatur sarta housed di kamar anu sarua sakumaha lalaki ngalaman séksual. Sajaba ti éta, kadali naif anu ditempatkeun di cages test bersih pikeun sajam salila 5 poé padeukeut, tanpa aksés ka bikangna receptive.

ΔFosB éksprési.

Sato anu deeply anesthetized (natrium pentobarbital; 390 mg / kg; ip) jeung perfused intracardially kalawan 50 ml 0.9% saline, dituturkeun ku 500 ml 4% paraformaldehyde (sigma-Aldrich) dina 0.1 panyangga m fosfat (PB) for jaman ayeuna titik sarta DR percobaan antagonis. Brains anu dihapus jeung postfixed pikeun 1 h na STP dina fixative sarua, teras disimpen dina 4 ° C di 20% sukrosa jeung 0.01% natrium azide di 0.1 m PB. Keur percobaan antagonis DR, brains anu dipiceun sarta ngurangan sapanjang sumbu sagittal. Hiji satengah ieu disimpen di PB sarta dipaké pikeun DiOlistics, jeung lianna geus diolah pikeun ΔFosB. bagian Coronal (35 μm) anu motong sareng microtome katirisan (Microm H400R), dikumpulkeun dina opat seri paralel dina leyuran cryoprotectant (30% sukrosa jeung 30% étilén glikol di 0.1 m PB) jeung disimpen dina -20 ° C. Gratis-ngambang bagian anu dikumbah éksténsif jeung 0.1 m PBS, pH 7.35, antara incubations, sarta sagala léngkah nya éta dina suhu kamar. Bagean anu kakeunaan 1% H2O2 (10 mnt) jeung solusi inkubasi (1 h; PBS ngandung 0.1% bsa, Fisher; sarta 0.4% Triton X-100, sigma-Aldrich). Bagean anu lajeng incubated sapeuting di pan-FosB kelenci polyclonal antibodi (1: 5K; sc-48 Santa Cruz Biotéhnologi), samemehna disahkeun (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). Antibodi pan-FosB diangkat ngalawan daérah internal anu dibagi ku FosB sareng ΔFosB, sareng sateuacanna dicirikeun khusus pikeun ngagambarkeun visual sél ΔFosB dina titik-titik anu dianggo dina ieu panilitian (> 1 d saatos stimulus) (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). Salajengna, bagian anu incubated di Biotin-conjugated embe anti kelenci IgG (1 h; 1: 500 di PBS +; Véktor Laboratorium), avidin-Biotin-horseradish péroxidase (1 h; ABC elit; 1: 1000 di PBS; Véktor Laboratorium) , sarta 0.02% 3,3'-diaminobenzidine tetrahydrochloride (10 mnt; sigma-Aldrich) kalawan 0.02% nikel sulfat di 0.1 m PB jeung hidrogén péroxida (0.015%). Bagean anu dipasang onto Superfrost tambah slides kaca (Fisher) jeung coverslipped kalawan dibutyl phthalate xylene.

Angka sél ΔFosB-IR anu diitung dina cangkang NAc na inti dina wewengkon baku analisis (400 × 600 μm) sakumaha disebutkeun saméméhna (Pitchers et al., 2010b). Dua bagian anu diitung per Subregion NAc, averaged per sato. Dina titik percobaan waktos, nomer sél ΔFosB-IR anu dikedalkeun salaku robah melu ti kelompok kontrol naif di titik waktu luyu jeung dibandingkeun antara grup dialam naif pikeun tiap Subregion di unggal titik waktu individu ngagunakeun unpaired t tés sareng tingkat signifikansi p <0.05. Dina ékspérimén antagonis ΔJunD-AAV sareng DR, masing-masing ANOVA dua arah atanapi hiji arah, sareng metode Holm – Sidak anu dianggo. Salaku tambahan, sél ΔFosB-IR diitung dina dorsal striatum (area analisa: 200 × 600 μm), geuwat dorsal kana NAc sareng padeukeut sareng ventricle gurat, dina sadaya sato dina percobaan antagonis DR. ANOVA saarah sareng t tés anu dipaké pikeun ngabandingkeun antara grup.

DiOlistics.

Keur titik waktu jeung percobaan ΔJunD viral vektor, beurit anu perfused intracardially kalawan 50 ml saline (0.9%), dituturkeun ku 500 ml 2% paraformaldehyde di 0.1 m PB. Brains anu sectioned (100 μm coronal) maké vibratome (Microm) jeung bagian disimpen dina 0.1 m PB kalawan 0.01% natrium azide di 4 ° C. Palapis partikel tungsten (1.3 diaméterna μm, Bio-Rad) jeung lipophilic carbocyanine ngalelep DiI (1,1'-dioctadecyl-3,3,3'3'-tetramethylindocarbocyanine perchlorate; Invitrogen) ieu dipigawé saperti disebutkeun saméméhna (Forlano na Woolley, 2010). partikel tungsten DiI-coated anu dikirimkeun kana jaringan di 160-180 psi ngagunakeun sistem Helios Gene Gun (Bio-Rad) ngaliwatan hiji filter jeung ukuranana 3.0 μm pressure (BD Biosciences) jeung diwenangkeun diffuse ngaliwatan mémbran neuronal di 0.1 m PB pikeun 24 h bari lampu cipta di 4 ° C. Salajengna, keureut anu postfixed di 4% paraformaldehyde di PB pikeun 3 h na STP, dikumbah di PB, sarta dipasang di kamar pigura-disegel (Bio-Rad) kalawan gelvatol ngandung anti fading agén 1,4-diazabicyclo (2,2) octane ( 50 mg / ml, sigma-Aldrich) (Lennette, 1978).

neuron DiI-dilabélan anu mariksa maké Zeiss LSM 510 m confocal mikroskop (Carl Zeiss) Jeung hélium / neon 543 nm laser. Pikeun unggal sato, 2-5 neuron di unggal Subregion NAc, atawa dina cangkang (dumasar kana lokasi dina hubungan ciri, kaasup véntrikel gurat sarta commissure anterior) dina ΔJunD-AAV sarta DR percobaan antagonis, anu digunakeun pikeun maluruh hiji wewengkon interest dina dendrite urutan kadua pikeun tulang tonggong quantification. Pikeun unggal neuron, 2-4 dendrites dianalisis pikeun ngitung panjang déndritik jumlahna 40-100 μm. bagéan déndritik anu direbut make 40 × obyektif cai-immersion di 0.25 μm interval sapanjang z-axis, sarta gambar 3D diwangun deui (Zeiss) Jeung underwent deconvolution (Autoquant X, Media Cybernetics) ngagunakeun adaptif (buta) jeung setting PSF teoritis sakumaha dianjurkeun ku software anu. kapadetan tulang tonggong ieu etang ngagunakeun modul filamén of pakét software Imaris (versi 7.0, Bitplane). Angka tina spines déndritik anu dikedalkeun per 10 μm, averaged pikeun tiap neuron lajeng pikeun tiap sato. Bedana statistik anu ditangtukeun maké ANOVAs dua arah dina percobaan runtuyan waktu antara sasatoan naif jeung ngalaman séksual di unggal titik waktu (faktor: pangalaman seksual na NAc Subregion) jeung dina percobaan ΔJunD (faktor: pangalaman seksual sarta vektor viral), sarta hiji -way ANOVA dina antagonis percobaan DR. babandinganana Grup Tembok diwangun kalayan padika Holm-Sidak sareng tingkat signifikansi p <0.05.

leuwih sering dipake tinimbang tempat Conditioned.

The CPP design eksperimen éta idéntik sakumaha disebutkeun saméméhna (Pitchers et al., 2010a), Ngagunakeun hiji unbiased aparat tilu-kompartemen (Med associates), sarta rarancang unbiased, kalayan single sidang udar papasangan tina d-Amph sulfat (Amph; sigma-Aldrich; 0.5 mg / ml / sc kg diitung dina dasar dasar bébas) dina chamber dipasangkeun jeung saline dina chamber unpaired mangsa poé séjén, sarta dipigawé dina mangsa satengah mimiti fase lampu. Kadali sato narima saline dina duanana kamar.

skor CPP anu diitung keur unggal sato sakumaha waktu spent (dina detik) dina chamber dipasangkeun salila pos-test dikurangan pretés anu. Hiji-jalan ANOVAs tur metodeu Holm-Sidak anu dipaké pikeun ngabandingkeun grup dina percobaan titik waktu. Unpaired t test jeung significance set dina p <0.05 digunakeun pikeun ngabandingkeun Naive-Sal sareng Naive Amph dina unggal titik waktos dina percobaan titik waktos, sareng dina unggal pangobatan vektor viral dina percobaan ΔJunD. Dina ékspérimén waktos, ANOVA hiji arah sareng metode Holm – Sidak digunakeun pikeun ngabandingkeun kelompok anu ngalaman séksual (Exp-Sal, 7 d Exp Amph sareng 28 d Exp Amph), sareng henteu berpasangan t test ieu dipaké pikeun ngabandingkeun Grup naif 2. Dua arah ANOVA tur metodeu Holm-Sidak anu dipaké pikeun ngabandingkeun sakabeh grup di antagonis percobaan DR. dua unpaired t test anu dipaké pikeun ngabandingkeun naif-Sal jeung grup Amph naif jeung tiap kondisi perlakuan vektor viral (GFP atanapi ΔJunD), sakumaha data nya éta teuing variabel dina grup ΔJunD pikeun ngidinan pikeun analisis ANOVA. Kabéh tingkat significance anu diatur dina p <0.05.

percobaan vektor viral.

beurit jalu anu anesthetized kalawan ketamine (87 mg / ml / kg; ip) jeung xylazine (13 mg / ml / kg ip), ditempatkeun kana aparat stereotaxic (Kopf Instrumén), sarta narima microinjections bilateral of rékombinan adeno-pakait viral vektor encoding GFP wungkul (protein héjo fluoresensi), atawa ΔJunD (pasangan ngariung dominan-négatip tina ΔFosB) jeung GFP, kana NAc (koordinat: AP + 1.5, ML ± 1.2 ti bregma; DV -7.6 tina tangkorak), dina volume 1.5 μl / hémisfér leuwih 7 mnt ngagunakeun jarum suntik Hamilton (Harvard aparat). ΔJunD nurun transkripsi ΔFosB-dimédiasi ku competitively heterodimerizing kalawan ΔFosB jeung ku kituna ngahulag ngariung di ΔFosB ka wilayah AP-1 dina wewengkon promoter gén target (Winstanley et al., 2007; Pitchers et al., 2010b). Sanajan ΔJunD ngiket jeung pangirut tinggi mun ΔFosB, mungkin wae nu sababaraha épék observasi tina ΔJunD bisa jadi dimédiasi ku antagonizing protéin lianna AP-1. Sanajan kitu, eta némbongan yén ΔFosB teh khu protéin AP-1 dikedalkeun dina kaayaan dites (Pitchers et al., 2010b). Antara 3 na 4 minggu engké, sato nampi pangalaman seksual salila 4 sesi jalangan padeukeut atawa tetep naif nyieun grup 4: GFP naif séksual, ngalaman séksual GFP, ΔJunD naif séksual, jeung ngalaman séksual ΔJunD. pangalaman seksual ieu comprised 4 sési jalangan poean padeukeut. Sato anu diuji pikeun CPP na diOlistics. Verifikasi situs suntik ieu dipigawé saperti disebutkeun saméméhna (Pitchers et al., 2010b). NAc bagian (coronal; 100 μm) éta imun-diolah pikeun GFP (1: 20,000; kelenci anti GFP antibodi; Invitrogen). Sumebarna virus ieu utamina dugi ka bagian cangkang tina NAc, kalayan sumebarna tambahan pikeun inti.

antagonists D1R / D2R.

beurit jalu anu anesthetized kalayan suntikan intraperitoneal (0.1 ml / kg) tina ketamine (87 mg / ml) jeung xylazine (13 mg / ml), sarta ditempatkeun kana aparat stereotaxic (Kopf Instrumén). Bilateral pituduh 21-gauge cannulas (Plastics Salah) anu lowered nuju NAc di AP + 1.7, ML ± 1.2 ti bregma; -6.4 DV tina tangkorak jeung diamankeun ku acrylic dental, anut ka tilu screws disetél kana tangkorak. Sato anu diatur poéan pikeun habituation kana prosedur infusion salami periode minggu recovery 2. Lima belas menit sateuacan mimiti unggal 4 sesi jalangan poean ku ngawanohkeun éta bikang receptive, anu beurit jalu narima microinjections bilateral of D1R antagonis R (+) SCH-23390 hydrochloride (sigma-Aldrich), reséptor D2 (D2R) antagonis S- ( -) eticlopride hydrochloride (sigma-Aldrich) anu leyur dina saline steril (0.9%; tiap di 10 μg di 1 μl per hémisfér; leyur dina 0.9% saline), atawa saline (1.0 μl per hémisfér), dina laju aliran 1.0 μl / mnt leuwih interval mnt 1 dituturkeun ku 1 mnt jeung cannula suntik ditinggalkeun di tempat pikeun difusi narkoba. Volume suntik ieu bakal infuse duanana inti jeung cangkang, sakumaha infusions of μl 0.5 anu diwatesan kana batok atanapi babagian inti (Laviolette et al., 2008). Dosages anu dumasar kana studi saméméhna némbongkeun yén ieu atawa handap dosages kapangaruhan narkoba atanapi kabiasaan ganjaran alam (Laviolette et al., 2008; Roberts et al., 2012). Kontrol lalaki tetep naif séksual tapi narima intra-NAc saline saméméh panempatan di kandang test kosong, salila 4 sesi penanganan sapopoé. Hiji minggu sanggeus jalangan final atawa rintakan penanganan, lalaki anu diuji pikeun Amph CPP, sarta tulang tonggong jeung analisis ΔFosB. Pamakéan opat sesi, tinimbang lima sesi sakumaha dina percobaan sejen, ieu dipilih pikeun ngaleungitkeun ruksakna kaleuleuwihan ka NAc disababkeun ku infusions ngulang sahingga ngawenangkeun keur tulang tonggong jeung analisis ΔFosB. Memang ruksakna éta teu dibuktikeun, tur nganalisa tina tulang tonggong jeung ΔFosB di NAc sato saline-infused némbongkeun data sarupa sakumaha Grup non-infused dina percobaan saméméhna. Dua arah ANOVA na Holm-Sidak metoda kalawan signifikan disetél di p <0.05 digunakeun pikeun nangtoskeun pasilitas pangalaman anu diinduksi ku séks tina kabiasaan séks.

Results

Sex ngalaman-ngainduksi ΔFosB upregulation téh lila-langgeng

parobahan kahiji, correlations temporal antara kelamin ngalaman-ngainduksi dina ekspresi ΔFosB, spines déndritik dina NAc, sarta Amph-CPP anu ditangtukeun, husus sanggeus perioda pondok tur berkepanjangan keur teu dahar ganjaran seksual (7 atanapi 28 d). Saméméhna, ieu nunjukkeun yén pangalaman seksual of 5 sesi jalangan poean disababkeun hiji akumulasi ΔFosB sapanjang Sistim mesolimbic, utamana dina NAc (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b). Dina ieu studi kaliwat, tingkat ΔFosB muji sukur dina 1 d sanggeus kabiasaan seksual, sarta eta teu dipikawanoh naha akumulasi ΔFosB kuat sanggeus perioda waktos nu dipanjangkeun ganjaran dahar. lalaki séksual ngalaman anu perfused 1, 7, atawa 28 d sanggeus ahir 5 sesi jalangan sapopoé, dina mangsa nu lalaki jalangan hiji éjakulasi. Séksual kadali naif anu perfused di titik waktos sanggeus ahir 5 sesi penanganan sapopoé. Angka sél ΔFosB-IR dina NAc cangkang jeung core éta nyata leuwih luhur ti kadali naif séksual pisan titik waktu (Gbr. 1A, Cangkang; 1 d, p = 0.022; 7 d, p = 0.015; Gbr. 1B: inti; 1 d, p = 0.024; 7 d, p <0.001; 28 d, p <0.001), kacuali dina cangkang NAc saatos 28 d pantang (p = 0.280). Ku kituna, ΔFosB upregulation persists mangsa dahar sanggeus pangalaman seksual periode sahenteuna 28 d.

Gambar 1.     

pangalaman seksual disababkeun paningkatan saharita sarta pengkuh dina jumlah sél ΔFosB-IR. Melu change of jumlah sél ΔFosB-IR dina cangkang NAc (A) Jeung core (B) Dina ngalaman séksual (hideung) sato dibandingkeun kalawan naif séksual (bodas) kadali (n = 4 unggal grup). Data anu group hartosna ± SEM. *p <0.05, bédana anu signifikan dibandingkeun sareng kontrol naif. Wawakil gambar Naive 1 d (C), Exp 1 d (D), Exp 7 d (E), Sarta exp 28 d (F). ac, anterior commissure. Skala bar, 100 μm.

Sex ngalaman-ngainduksi kanaékan spines déndritik nyaeta fana

Pitchers et al. (2010a) saméméhna dilaporkeun ngagunakeun téhnik impregnation Golgi yén pangalaman seksual dituturkeun ku 7 d, tapi teu 1 d, tina ganjaran dahar disababkeun nyata ngaronjat branching déndritik na Jumlah spines déndritik on NAc cangkang jeung core neuron (Pitchers et al., 2010a). Di dieu, spinogenesis lalaki naif jeung ngalaman séksual ieu nalungtik boh 7 d atanapi 28 d sanggeus sidang jalangan final. Papanggihan ayeuna maké padika panyiri diOlistics dikonfirmasi yén pangalaman seksual dituturkeun ku periode dahar kelamin 7 d ningkat angka tina spines déndritik (F(1,8) = 9.616, p = 0.015; Gbr. 2A-C). Husus, jumlah tina spines déndritik ieu nyata ngaronjat dina NAc cangkang jeung core (Gbr. 2A: Cangkang, p = 0.011; inti, p = 0.044). Sanajan kitu, ngaronjat dénsitas tulang tonggong ieu fana tur euweuh kauninga sanggeus periode dahar kelamin waktos nu dipanjangkeun 28 d di boh Subregion NAc (Gbr. 2B).

Gambar 2.    

pangalaman seksual disababkeun paningkatan dina Jumlah spines déndritik dina NAc na sensitized Amph ganjaran. A, B, Jumlah spines déndritik dina cangkang NAc na inti 7 d (A) Atawa 28 d (DB of [hideung] Sasatoan [bodas] sarta ngalaman naif séksual; n = 4 atanapi 5). Data anu group hartosna ± SEM. #p <0.05, bédana anu signifikan dibandingkeun sareng kontrol naif. C, Wawakil bagéan déndritik ti naif 7 d na exp 7 Grup d dipaké pikeun ngitung dénsitas tulang tonggong. Skala bar, 3 μm. D, Jumlah waktu spent dina chamber dipasangkeun (Amph atanapi saline) salila pos-test dikurangan pretés anu (skor CPP) pikeun naif séksual (bodas) atawa ngalaman (hideung) sato dites boh 7 d atanapi 28 d sanggeus jalangan final atawa nanganan sési: naif-Sal (7 d sanggeus nanganan; n = 8), naif Amph (7 d sanggeus nanganan; n = 9), exp-Sal (grup digabungkeun sato dites boh 7 d atanapi 28 d sanggeus jalangan; n = 7), 7 d exp Amph (7 d sanggeus jalangan; n = 9), sarta 28 d exp Amph (28 d sanggeus jalangan; n = 11). Grup Sal ​​narima Sal dipasangkeun kalayan duanana kamar. *p <0.05, bédana anu signifikan dibandingkeun sareng kontrol uyah anu ngalaman séks.

Sex ngalaman-ngainduksi sensitized Amph ganjaran mangrupa lila-langgeng

Urang saméméhna nunjukkeun yén pangalaman seksual dituturkeun ku 7-10 d keur teu dahar nyababkeun ditingkatkeun Amph ganjaran (Pitchers et al., 2010a). Husus, sato ngalaman séksual ngawangun hiji leuwih sering dipake tinimbang tempat conditioned signifikan (CPP) pikeun dosis handap Amph (0.5 atanapi 1.0 mg / kg) yén teu dipicuna CPP dina kadali naif séksual. Ulikan ayeuna dikonfirmasi sarta ngalegaan ieu hasil saméméhna ku demonstrating ditingkatkeun Amph ganjaran sato ngalaman séksual duanana sanggeus 7 d ogé periode 28 d dahar bandung (Gbr. 2D; F(2,24) = 4.971, p = 0.016). Husus, sato ngalaman séksual kalayan boh 7 atanapi 28 jaman dahar d spent waktu nyata gede di chamber Amph-dipasangkeun salila pos-test dibandingkeun kalawan kadali négatip ngalaman séksual nu narima saline dina duanana kamar (Gbr. 2D: Exp-Sal vs 7 d exp AMPH, p = 0.032; vs 28 d exp AMPH, p = 0.021). Confirming papanggihan saméméhna, séksual sato naif teu méakkeun leuwih waktos di chamber Amph-dipasangkeun salila pos-test na teu beda jeung di leuwih sering dipake tinimbang ti kelompok kontrol saline naif séksual (Gbr. 2D) (Pitchers et al., 2010a).

aktivitas ΔFosB mangrupa kritik pikeun kelamin pangalaman-ngainduksi sensitized Amph ganjaran

Hasilna sahingga tebih demonstrate yén pangalaman seksual disababkeun akumulasi lila-abadi of ΔFosB dina neuron NAc correlated kalawan ditingkatkeun Amph ganjaran. Keur ngabedakeun ngaronjat aktivitas ΔFosB mangrupa kritik pikeun ditingkatkeun Amph ganjaran, ΔJunD, pasangan ngariung dominan-négatip tina ΔFosB yén suppresses ΔFosB-dimédiasi transkripsi (Winstanley et al., 2007), Ieu overexpressed via mindahkeun gén vektor-dimédiasi viral dina NAc (Gbr. 3A,B). Hasil tina tés CPP Amph némbongkeun yén atenuasi tina aktivitas ΔFosB ku keu ΔJunD dina NAc dicegah efek tina pangalaman seksual na 7 d kelamin ganjaran dahar on ditingkatkeun Amph ganjaran. Séksual ngalaman ΔJunD sato teu ngabentuk CPP signifikan pikeun Amph na teu beda jeung sato ΔJunD naif séksual (Gbr. 3B). Kontras, ngalaman séksual GFP kadali sato ngawangun hiji CPP pikeun Amph sakumaha dituduhkeun ku nyata gede skor CPP dibandingkeun kalawan kadali GFP naif séksual (Gbr. 3B, p = 0.018).

Gambar 3.    

Attenuating aktivitas ΔFosB dina NAc diblokir sensitized AMPH ganjaran jeung kanaékan Jumlah spines NAc sato ngalaman séksual. A, Gambar Perwakilan ekspresi GFP di tilu sato narima hiji suntikan rékombinan adeno-pakait viral-ΔJunD diarahkeun di accumbens inti, illustrating leutik (kénca), panengah (tengah), sarta (katuhu) situs suntik badag. ac, anterior commissure; LV, véntrikel gurat. Skala bar, 250 μm. B, Ilustrasi Schematic kalolobaan lokasi nonjol sarta pola tina sumebarna virus. Dina sakabeh sato, GFP ieu kauninga dina cangkang, tapi sumebar ka inti éta variabel. C, Jumlah waktu spent dina chamber Amph-dipasangkeun salila pos-test dikurangan hasil pretés (skor CPP) pikeun naif séksual (bodas) jeung ngalaman (hideung) sato anu boh narima hiji suntikan vektor kontrol GFP (naif, n = 9; exp, n = 10) atawa vektor ΔJunD (naif, n = 9; exp, n = 9). D, Gambar Wawakil ti bagéan déndritik ti GFP ngalaman séksual na ΔJunD dipaké pikeun ngitung dénsitas tulang tonggong. Skala bar, 3 μm. E, Jumlah spines déndritik dina NAc of naif séksual (bodas) jeung ngalaman (hideung) sato anu boh narima hiji suntikan vektor kontrol GFP atawa vektor ΔJunD. Data anu group hartosna ± SEM. *p <0.05, bédana anu signifikan dibandingkeun sareng kontrol naif. #p <0.05, bédana anu signifikan tina kontrol anu ngalaman GFP.

Balukar attenuating of ΔJunD overexpression éta teu hasil tina hiji gangguan kabiasaan seksual salila akusisi ti pangalaman seksual. Ekspresi ΔJunD dina NAc saméméhna geus ditémbongkeun keur mencegah facilitation tina kabiasaan seksual sanggeus pangalaman seksual (Pitchers et al., 2010b). Memang ieu dikonfirmasi dina percobaan ayeuna. sasatoan kontrol GFP ditampilkeun Latency bisa pondok mun Gunung, intromission, sarta éjakulasi, sarta pangsaeutikna mounts na intromission salila poé kaopat padeukeut tina tés jalangan, dibandingkeun sareng dinten mimiti kawin (table 1). Kontras, sato ΔJunD-nyuntik teu nembongkeun Latency bisa nyata pondok mun Gunung atanapi intromission atawa nomer handap mounts salila poé kaopat kawin dibandingkeun jeung munggaran. Ku kituna, ΔJunD infusions kana NAc attenuated efek tina pangalaman seksual. Sanajan kitu, aya no béda anu signifikan dina salah sahiji parameter jalangan antara kontrol GFP jeung grup ΔJunD-infused mangsa salah sahiji tes jalangan, nunjukkeun yén balukar infusions ΔJunD on kelamin pangalaman-ngainduksi sensitization of Amph CPP henteu hasil tina béda jalangan pangalaman per se (table 1).

Nempo tabel ieu:     

Méja 1.    

Parameter tina kabiasaan seksual salila akusisi ti pangalaman seksual di grup nu narima NAc infusions of GFP- atanapi ΔJunD-keu vektor virala

ΔFosB mangrupa kritik pikeun kelamin pangalaman-ngainduksi kanaékan NAc spines déndritik

aktivitas ΔFosB ieu ogé diperlukeun pikeun dénsitas tulang tonggong ngaronjat tina neuron NAc sanggeus pangalaman sex sarta 7 d ganjaran kelamin teu dahar (Gbr. 3C,D). Pikeun analisis tulang tonggong dina NAc sato ditétélakeun di luhur pikeun CPP, dua arah ANOVA némbongkeun épék signifikan tina duanana pangalaman seksual (F(1,34) = 31.768, p <0.001) sareng pangobatan vektor viral (F(1,34) = 14.969, p = 0.001), kitu ogé hiji interaksi (F(1,34) = 10.651, p = 0.005). Husus, ngalaman séksual sato kontrol GFP kungsi angka gede tina spines NAc dibandingkeun kalawan kadali GFP naif séksual (Gbr. 3D: p <0.001), mastikeun pamanggihan urang sateuacanna (Pitchers et al., 2010a). Kontras, séksual ngalaman ΔJunD sato éta teu béda sacara signifikan ti grup ΔJunD naif séksual, kukituna nyata handap dibandingkeun jeung sato kontrol GFP ngalaman séksual (Gbr. 3D: p <0.001). Janten, expressionJunD ungkapan dina NAc ngahalangan pangaruh tina pangalaman séks sareng pantangan pahala kana NAc spinogenesis.

D1R pangalaman-ngainduksi blok antagonis kelamin ΔFosB upregulation

Keur ngabedakeun D1R atanapi D2R aktivasina dina NAc mangsa jalangan anu diperlukeun pikeun kelamin pangalaman-ngainduksi ΔFosB upregulation na sensitized Amph CPP, sato narima infusions lokal boh mangrupa D1R atanapi D2R antagonis (atawa saline) kana NAc 15 mnt saméméh saban 4 poean sesi jalangan padeukeut. Importantly, ngayakeun D1R atawa D2R antagonis infusions kana NAc inisiasi atanapi ekspresi kabiasaan seksual dimaksud mangsa salah sahiji sesi jalangan (Gbr. 4D-F). Kitu ogé, D1R atanapi D2R mumusuhan teu nyegah épék facilitative tina pangalaman seksual on jalangan, sakumaha sakabeh grup nunjukkeun facilitation tina kabiasaan seksual, Dibuktikeun ku Latency bisa éjakulasi pondok dina poé 4 dibandingkeun kalawan dinten 1 (Gbr. 4F) (F(1,40) = 37.113, p <0.001; Sal, p = 0.004; D1R Sireum, p = 0.007; D2R Sireum, p <0.001).

Gambar 4.    

antagonists reséptor dopamin infused kana NAc teu mangaruhan kabiasaan seksual. bagian NAc Coronal (A, + 2.2; B, + 1.7; C, + 1.2 ti bregma) nunjukkeun situs suntik intra-NAc pikeun sakabéh sasatoan. Cannulas éta bilateral tapi anu digambarkeun unilaterally keur betah presentasi sadaya sasatoan (naif-Sal, bodas, n = 7; Exp-saline; abu poek, n = 9; Exp D1R Sireum, kulawu lampu, n = 9; Exp D2R Sireum, hideung, n = 8). ac, anterior commissure; LV, véntrikel gurat; CPU, caudate-putamen. Gunung latency (D), Intromission latency (E), Sarta éjakulasi latency (F) Pikeun sakabeh grup ngalaman séksual (saline, bodas; D1R Sireum, kulawu; D2R Sireum, hideung). Data ngagambarkeun hartosna ± SEM. *p <0.05, bédana anu signifikan antara dinten 1 sareng dinten 4 dina pangobatan.

Analisis jumlah sél ΔFosB-IR di d NAc 7 sanggeus NAc infusion panungtungan sarta jalangan atanapi nanganan sési wangsit béda anu signifikan antara grup di duanana NAc cangkang (F(3,29) = 18.070, p <0.001) sareng inti (F(3,29) = 10.017, p <0.001). Mimiti, pangalaman séks dina pangendali uyah-caina nyababkeun régregulasi signifikan ΔFosB dibandingkeun sareng kontrol naif séksual (Gbr. 5A, cangkang p <0.001; Gbr. 5B: inti, p <0.001), mastikeun hasil di luhur. Antagonisme D1R, tapi sanés D2R, nyegah atanapi atenuasi pangaturan ieu ΔFosB. Dina cangkang NAc, antagonis D1R diperlakukeun lalaki anu ngalaman séksual henteu nunjukkeun kanaékan sél ΔFosB-IR dibandingkeun sareng kontrol naif séksual (Gbr. 5A: p = 0.110), sarta ΔFosB ekspresi ieu nyata handap dibandingkeun kalayan lalaki saline ngalaman séksual (Gbr. 5A: p = 0.002). Dina inti NAc, D1R mumusuhan miboga éfék parsial: ΔFosB ieu ngaronjat sacara signifikan dina D1R antagonis-diperlakukeun lalaki dibandingkeun kalawan kadali saline naif (Gbr. 5B: p = 0.031), tapi upregulation ieu nyata nurunkeun dibandingkeun kalawan saline diperlakukeun lalaki ngalaman séksual (Gbr. 5B: p = 0.012). D2R perlakuan antagonis teu mangaruhan ΔFosB induksi sakumaha ngalaman séksual lalaki nu narima D2R antagonis kungsi angka nyata gede sél ΔFosB-IR dibandingkeun kalawan kadali saline naif (Gbr. 5A: Cangkang, p <0.001; Gbr. 5B: inti, p <0.001) sareng D1R antagonis dirawat lalaki (Gbr. 5A: Cangkang, p <0.001; Gbr. 5B: inti, p = 0.013), sarta henteu beda lalaki saline ngalaman séksual.

Gambar 5.     

Blocking D1R dina NAc attenuates kanaékan jumlah sél ΔFosB-IR dina NAc sato ngalaman séksual. Melu change of jumlah sél ΔFosB-IR dina cangkang NAc (A) Jeung core (B) Dina ngalaman séksual (hideung) sato dibandingkeun kalawan naif séksual (bodas) kadali (naif-Sal, n = 6; Exp-saline, n = 7; Exp D1R Sireum, n = 9; Exp D2R Sireum, n = 8). Data anu group hartosna ± SEM. *p <0.05, bédana anu signifikan dibandingkeun sareng kontrol naif. #p <0.05, bédana anu signifikan dibandingkeun sareng uyah sareng sato sireum D2R. Wawakil gambar Naive Sal (C), Exp Sal ​​(D), Exp D1R Sireum (E), Sarta exp D2R Sireum (F). ac, anterior commissure. Skala bar, 100 μm.

Ngadalikeun pikeun calon sumebarna D1R atanapi D2R antagonists kana striatum dorsal, ekspresi ΔFosB ieu dianalisis dina aréa geuwat dorsal ka NAc sarta meungkeut ka véntrikel gurat, sakumaha induksi ti ΔFosB dina striatum dorsal ku psychostimulants na opiates téh gumantung D1R aktivitas (Zhang et al., 2002; Muller jeung Unterwald, 2005). pangalaman seksual ningkat angka sél ΔFosB-ir dina striatum dorsal di saline-diperlakukeun lalaki (naif-Sal: 35.6 ± 4.8 vs exp-Sal: 82.9 ± 5.1; p <0.001), mastikeun laporan kami sateuacanna (Pitchers et al., 2010b). Leuwih ti éta, ngayakeun D1R atawa D2R antagonis infusions kana NAc kapangaruhan kelamin pangalaman-ngainduksi ΔFosB dina striatum dorsal (exp-D1R: 82.75 ± sél 2.64 ir; exp-D2R: 83.9 sél ± 4.4 ir; p <0.001 dibandingkeun sareng kontrol Naive-Sal). Timuan ieu nunjukkeun yén panyebaran infusions antagonis utamina diwatesan kana NAc.

D1R antagonis dina NAc blok sensitized Amph ganjaran

D1R blokade di NAc mangsa jalangan ogé diblokir kelamin pangalaman-ngainduksi ditingkatkeun Amph ganjaran, dites 7 d sanggeus infusion NAc panungtungan jeung uji jalangan (F(3,29) = 2.956, p = 0.049). sasatoan séksual ngalaman nu narima saline dina NAc salila sesi jalangan spent jumlah nyata leuwih gede waktos di chamber Amph-dipasangkeun dibandingkeun kalayan lalaki naif séksual (Gbr. 6A, p = 0.025), confirming hasil luhur. Kontras, sato ngalaman séksual nu narima intra-NAc D1R antagonis dina mangsa jalangan teu ngabentuk CPP pikeun Amph. Aranjeunna teu beda kadali naif séksual, jeung spent nyata kirang waktos di chamber Amph-dipasangkeun dibandingkeun kalawan saline (Gbr. 6A: p = 0.049) atanapi D2R antagonis (Gbr. 6A: p = 0.038) infused lalaki ngalaman séksual. D2R antagonis infusions teu mangaruhan ditingkatkeun Amph ganjaran sakumaha sato ngalaman séksual kalawan NAc D2R infusions antagonis ngawangun hiji signifikan Amph-CPP dibandingkeun kalawan kadali saline naif (Gbr. 6A: p = 0.040) jeung D1R antagonis ngalaman sasatoan (Gbr. 6A: p = 0.038), sarta henteu beda lalaki saline ngalaman séksual.

Gambar 6.     

Blocking reséptor D1 dina NAc abolishes sensitized Amph ganjaran jeung ngaronjat spines déndritik sato ngalaman séksual. A, Jumlah waktu spent dina chamber Amph-dipasangkeun salila pos-test dikurangan hasil pretés (skor CPP, detik) pikeun naif séksual (bodas, n = 6) jeung ngalaman (hideung) sato anu narima saline (n = 7), D1R antagonis (n = 9), atawa D2R antagonis (n = 8). Data anu group hartosna ± SEM. *p <0.05, bédana anu signifikan dibandingkeun sareng kontrol uyah naif. #p <0.05, bédana anu signifikan tina sato ngalaman D1R Sireum. B, Jumlah spines déndritik (per 10 μm) pikeun naif séksual (bodas, n = 7) jeung ngalaman (hideung) sato anu narima saline (n = 8), D1R antagonis (n = 8), atawa D2R antagonis (n = 8). Data anu group hartosna ± SEM. *p <0.05, bédana anu signifikan dibandingkeun sareng kontrol uyah naif. #p <0.05, bédana anu signifikan tina kontrol uyah anu ngalaman.

D1R pangalaman-ngainduksi blok perlakuan antagonis kelamin NAc spinogenesis

Analisis dénsitas tulang tonggong dina NAc sahiji sato sarua némbongkeun yén aktivasina D1R mangsa jalangan ieu diperlukeun pikeun ngaronjat dénsitas tulang tonggong NAc sanggeus pangalaman seksual na 7 d tina ganjaran kelamin teu dahar (Gbr. 6B; F(3,26) = 41.558, p <0.001). Khususna, kontrol uyah anu ngalaman séksual sareng sato antagonis D2R ngagaduhan jumlah tulang tonggong anu langkung ageung dibandingkeun sareng kontrol saline naif séksual (Gbr. 6B: p <0.001) mastikeun papanggihan urang samemehna (Pitchers et al., 2010a) Jeung papanggihan jeung vektor viral kontrol GFP ditétélakeun di luhur. Kontras, séksual ngalaman D1R antagonis-infused sato teu beda kadali saline-infused naif séksual (Gbr. 6B). Aya éfék parsial D2R antagonis infusion sakumaha D2R infused sato némbongkeun kapadetan tulang tonggong nyata leuwih handap ngalaman séksual kadali saline (Gbr. 6B: p = 0.02), tapi angka nyata luhur spines dibandingkeun kadali saline naif séksual na D1R-diperlakukeun lalaki ngalaman (p <0.001; Gbr. 6B). Ku kituna, D1R blokade di NAc mangsa jalangan diblokir efek tina pangalaman seksual jeung ganjaran dahar on NAc spinogenesis.

diskusi

Dina pangajaran ayeuna, urang ngabuktikeun cross-sensitization antara ganjaran alam jeung narkoba, nalika ganjaran alam anu dituturkeun ku periode keur teu dahar. Husus, urang némbongkeun yén pangalaman jeung kabiasaan seksual, dituturkeun ku 7 atanapi 28 d keur teu dahar, ngabalukarkeun ditingkatkeun Amph ganjaran. papanggihan ieu gaduh kamiripan kalawan peran kritis ngadegkeun hiji jaman dahar ubar tina nyiksa dina inkubasi craving ubar (Lu et al., 2005; Thomas dkk., 2008; Lancaran, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Saterusna, alam ganjaran-ngainduksi ΔFosB dina NAc mangrupa kritik pikeun épék keur teu dahar ganjaran alam cross-sensitizing on ganjaran psychostimulant, berpotensi via spinogenesis dina NAc salami periode tina ganjaran dahar. Urang nunjukkeun yén ΔFosB akumulasi di NAc sanggeus pangalaman seksual nyaeta panjang-abadi sarta gumantung aktivitas NAc D1R mangsa jalangan. Kahareupna D1R-dimédiasi ieu ΔFosB upregulation dina NAc ieu ditémbongkeun janten kritis pikeun ganjaran ditingkatkeun pikeun Amph jeung ngaronjat dénsitas tulang tonggong dina NAc, sanajan hasil ieu pangalaman seksual anu gumantung periode keur teu dahar ganjaran seksual (Pitchers et al., 2010a). Tungtungna, urang némbongkeun yén NAc spinogenesis bisa nyumbang kana ngembangkeun awal ekspresi jangka pondok tina sensitized Amph ganjaran tapi teu kritis pikeun éksprési dituluykeun tina ganjaran ubar ditingkatkeun, sakumaha ngaronjat dénsitas tulang tonggong dina NAc éta fana sarta observasi sanggeus 7 d, tapi moal 28 d, jaman dahar.

Ieu geus lila dipikawanoh yen dopamin dileupaskeun dina NAc salila kabiasaan ganjaran alam, kaasup kabiasaan seksual. Kana bubuka hiji bikang receptive, dopamin extracellular dina NAc ngaronjat tur tetep luhur: nalika kawin (Fiorino et al., 1997). Ulikan ayeuna némbongkeun yén infusing antagonists reséptor dopamin kana NAc mangsa jalangan teu boga pangaruh dina inisiasi atawa kinerja kabiasaan seksual, nu konsisten jeung anggapan yén dopamin teu aub dina ekspresi kabiasaan ganjaran per se, tapi rada pikeun attribution of incentive salience of cues nu patali kelamin (Berridge jeung Robinson, 1998). Memang cues prediksi ganjaran seksual ngabalukarkeun aktivasina of neuron dina Sistim dopamin ganjaran mesolimbic, kaasup sél dopaminergic di wewengkon tegmental véntral na targétna, nu NAc (Balfour et al., 2004). kabiasaan seksual ngulang induces ΔFosB dina NAc, anu dina gilirannana mediates nu tulangan pangalaman-ngainduksi tina kabiasaan seksual (Pitchers et al., 2010b). Hasilna ayeuna nunjukkeun yen kawin-ngainduksi ΔFosB upregulation téh, memang, gumantung aktivasina D1R dina NAc mangsa kawin. Pananjung Ieu konsisten kalayan studi saméméhna némbongkeun yén ngulang administrasi psychostimulant persistently ngaronjat ΔFosB di NAc neuron sedeng spiny keu D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) Jeung nu ΔFosB upregulation misalna téh gumantung D1R activition (Zhang et al., 2002). Sajaba ti éta, réspon ubar sensitized, ilaharna observasi dina sato ubar ngalaman, bisa dihasilkeun dina henteuna paparan ubar prior ku overexpression of ΔFosB di D1R keu neuron di striatum nu (Kelz et al., 1999). Thus, duanana alam sarta ubar ganjaran ningkatkeun ΔFosB dina NAc via mékanisme D1R-gumantung ka sensitize paripolah ganjaran.

Leuwih ti éta, papanggihan ayeuna demonstrate yén ΔFosB mangrupakeun mediator kritis tina cross-sensitization antara pangalaman ganjaran alam jeung ganjaran psychostimulant. Salaku dicatet, aktivitas ΔFosB dina NAc saméméhna geus implicated dina réspon ubar sensitized, sakumaha ΔFosB overexpression dina NAc sensitizes nu aktivasina locomotor mun kokain sanggeus administrasi akut atanapi ngulang prior (Kelz et al., 1999), Naek sensitipitas mun kokain jeung morfin CPP (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006), Sarta ngabalukarkeun timer administrasi dosis handap kokain (Colby et al., 2003). Ulikan ayeuna nunjukeun yen blokade of D1R atawa aktivitas ΔFosB dina NAc mangsa jalangan dileungitkeun sensitization kelamin pangalaman-ngainduksi of Amph ganjaran.

Ulikan ayeuna nunjukkeun yén hiji jaman dahar ganjaran seksual anu diperlukeun pikeun sensitization of Amph ganjaran jeung NAc spinogenesis. Urang hypothesize yén ΔFosB mangsa dahar ieu mangaruhan fungsi neuronal ku ngarobah éksprési gén hilir ka initiate spinogenesis sarta ngarobah kakuatan synaptic. Memang blocking ka induksi ti ΔFosB dina NAc mangsa jalangan dicegah ngaronjat dénsitas tulang tonggong dina NAc kauninga sanggeus ganjaran dahar. Leuwih ti éta, infusion of a antagonis D1R kana NAc saméméh unggal sidang jalangan dicegah kelamin kanaékan pangalaman-ngainduksi di ΔFosB sarta ngaronjat dénsitas tulang tonggong saterusna.

ΔFosB mangrupakeun faktor transkripsi nu bisa meta salaku hiji aktivator transcriptional atanapi repressor pangaruh ekspresi sagudang gén target anu meureun dina gilirannana dénsitas pangaruh tulang tonggong jeung kakuatan synaptic dina NAc (Nestler, 2008). Leuwih husus, ΔFosB ngaktifkeun siklik-gumantung kinase-5 (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), Faktor nuklir κ B (NF-κB) (Russo et al., 2009b), jeung GluA2 subunit tina reséptor glutamat AMPA (Vialou et al., 2010) Jeung represses transkripsi tina saharita gén mimiti c-fos (Pitchers et al., 2010b) sarta G9 histone methyltransferase (Maze et al., 2010). Cyclic-gumantung kinase-5 ngatur protéin cytoskeletal na outgrowth neurite (Mekarwangi et al., 2007). Sumawona ngaktipkeun NF-κB ngaronjatkeun Jumlah spines déndritik dina NAc, sedengkeun inhibisi NF-κB turun spines déndritik basal jeung blok kanaékan kokain-ngainduksi di spines (Russo et al., 2009b). Lantaran kitu, ganjaran seksual naek ΔFosB dina NAc, nu bisa ngarobah dénsitas tulang tonggong NAc ngaliwatan sababaraha target (ie, siklik-gumantung kinase-5, NF-κB) jeung yén konsekuensi sakabéh anu sensitized ganjaran ubar, jadi ieu hipotésis ku Russo et al. (2009a) Pikeun laku lampah kokain diulang.

Hiji observasi terduga dina pangajaran ayeuna éta anu ngaronjat dénsitas tulang tonggong dina NAc éta fana, sarta euweuh kauninga dina 28 d sanggeus pangalaman seksual. Ku kituna, ngaronjat dénsitas tulang tonggong ieu correlated jeung awal ditingkatkeun Amph ganjaran jeung bisa nyumbang kana ngembangkeun atanapi jangka pondok awal ekspresi réspon Amph sensitized. Sanajan kitu, ngaronjat dénsitas tulang tonggong teu diperlukeun keur kegigihannya sensitized Amph ganjaran sanggeus perioda dahar berkepanjangan. Simkuring geus pernah ditémbongkeun yén pangalaman seksual ngabalukarkeun-istilah pondok (7, tapi teu 28, poé sanggeus jalangan panungtungan) kanaékan NMDA reséptor subunit NR-1 dina NAc nu Malikkeun ka tingkat dasar sanggeus berkepanjangan période ganjaran dahar (Pitchers et al., 2012). ngaronjat ekspresi reséptor NMDA ieu hipotésis janten indicative bandung ngalaman-ngainduksi synapses jempé (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012), sarta sugestif tina kamungkinan yen sex pangalaman-ngainduksi tumuwuhna tulang tonggong téh gumantung ditingkatkeun aktivitas reséptor NMDA (Hamilton et al., 2012).

Dina kacindekan, ulikan ayeuna highlights cross-sensitization tina ganjaran ubar ku ganjaran alam (sex) jeung gumantungna na dina jaman ganjaran dahar. Sumawona plasticity behavioral ieu dimédiasi ku ΔFosB via aktivasina D1R dina NAc. Kituna, data nunjukkeun yén leungitna hiji ganjaran alam sanggeus pangalaman ganjaran bisa nyieun individu rentan ka ngembangkeun kecanduan narkoba sarta yén salah mediator of kerentanan ngaronjat ieu ΔFosB jeung target transcriptional hilir na.

Footnotes

  • Nampi Oktober 16, 2012.
  • Harita narima Désémber 12, 2012.
  • Ditarima Désémber 23, 2012.

  • Karya ieu dirojong ku Institutes Kanada of Panalungtikan Kaséhatan (LMC), National Institute of Kaséhatan Mental (EJN), sarta Élmu Pengetahuan Alam sarta Téknik Panalungtikan Déwan Kanada (KKP na LMC). Urang hatur Dr. Catherine Woolley (Northwestern Universitas) pikeun bantuan kalawan téhnik panyiri diOlistic.

  • Nu nulis dibewarakeun euweuh competing kapentingan finansial.

  • Susuratan sakuduna ditujul Dr Lique M. Coolen, Departemen Fisiologi jeung Biophysics, universitas Mississippi Médis Center, 2500 Utara Propinsi Street, Jackson, MS 39216. [email dijaga]

Rujukan

  1. ↵
    1. Balfour abdi,
    2. Yu L,
    3. Coolen LM

    (2004) kabiasaan Sanggama na cues lingkungan kelamin-pakait ngaktipkeun Sistim mesolimbic di beurit jalu. Neuropsychopharmacology 29: 718-730.

  2. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson te

    (1998) Naon peran dopamin dina ganjaran: dampak hedonic, learning ganjaran, atanapi incentive salience? Otak res otak res blk 28: 309-369.

  3. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen J,
    3. Mekarwangi JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Ouimet CC,
    10. Nairn AC,
    11. Nestler EJ,
    12. Greengard P

    (2001) Balukar tina paparan kronis jeung kokain nu diatur ku protéin neuronal Cdk5. alam 410: 376-380.

  4. ↵
    1. Bradley KC,
    2. Meisel RL

    (2001) induksi kabiasaan Sanggama tina c-Fos dina accumbens inti na aktivitas locomotor amphetamine-dirangsang anu sensitized ku pangalaman seksual saméméhna di hamsters Siria bikang. J Neurosci 21: 2123-2130.

  5. ↵
    1. Brown te,
    2. Lee BR,
    3. Mu P,
    4. Ferguson D,
    5. Dietz D,
    6. Ohnishi yn,
    7. Lin Y,
    8. Suska A,
    9. Ishikawa M,
    10. Huang YH,
    11. Shen H,
    12. Kalivas PW,
    13. Sorg BA,
    14. Zukin RS,
    15. Nestler EJ,
    16. Dong Y,
    17. Schlüter Om

    (2011) A mékanisme basis synapse jempé pikeun kokain-ngainduksi locomotor sensitization. J Neurosci 31: 8163-8174.

  6. ↵
    1. Cameron CM,
    2. Carelli rm

    (2012) Cocaine dahar alters inti accumbens dinamika firing salila paripolah gawang-diarahkeun pikeun kokain jeung sukrosa. Eur J Neurosci 35: 940-951.

  7. ↵
    1. Chen BT,
    2. Hopf FW,
    3. Bonci A

    (2010) Synaptic plasticity dina Sistim mesolimbic: implikasi terapi pikeun nyiksa zat. Ann Ny Acad Sci 1187: 129-139.

  8. ↵
    1. Colby CR,
    2. Whisler K,
    3. Steffen C,
    4. Nestler EJ,
    5. self DW

    (2003) Striatal sél tipe-spésifik overexpression of ΔFosB ngaronjatkeun incentive pikeun kokain. J Neurosci 23: 2488-2493.

  9. ↵
    1. Fiorino dF,
    2. Coury A,
    3. Phillips AG

    robah (1997) Cim dina intina accumbens dopamin efflux salila pangaruh Coolidge di beurit jalu. J Neurosci 17: 4849-4855.

  10. ↵
    1. Forlano PM,
    2. Woolley CS

    (2010) analisis Wanayasa tina béda kelamin pamandangan na postsynaptic dina accumbens inti. J Comp Neurol 518: 1330-1348.

  11. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Pitchers KK,
    3. Balfour abdi,
    4. Coolen LM

    (2010a) Pergaulan pleasures: review tina épék obat on kabiasaan kelamin manusa jeung model sato. Horm Behav 58: 149-162.

  12. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. Wijaksana RA,
    4. Lehman Bungbulang,
    5. Coolen LM

    (2010b) Methamphetamine tindakan on subpopulations of neuron régulasi kabiasaan seksual di beurit jalu. neurosains 166: 771-784.

  13. ↵
    1. Hamilton AM,
    2. Oh WC,
    3. Vega-Ramírez H,
    4. Stein IS,
    5. Naraka punjul,
    6. Patrick Gn,
    7. Zito K

    (2012) pertumbuhan Kagiatan-gumantung tina spines déndritik anyar ieu diatur ku proteasome nu. Neuron 74: 1023-1030.

  14. ↵
    1. Hedges VL,
    2. Chakravarty S,
    3. Nestler EJ,
    4. Meisel RL

    (2009) Δ FosB overexpression dina accumbens inti ngaronjatkeun ganjaran seksual di hamsters Siria bikang. Gén Brain Behav 8: 442-449.

  15. ↵
    1. Huang YH,
    2. Lin Y,
    3. Mu P,
    4. Lee BR,
    5. Brown te,
    6. Wayman G,
    7. Marie H,
    8. Liu W,
    9. Yan Z,
    10. Sorg BA,
    11. Schlüter Om,
    12. Zukin RS,
    13. dong Y

    (2009) Dina vivo kokain pangalaman dibangkitkeun synapses jempe. Neuron 63: 40-47.

  16. ↵
    1. Hyman SE,
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ

    mekanisme (2006) neural tina kecanduan: peran learning nu patali ganjaran jeung memori. Annu blk Neurosci 29: 565-598.

  17. ↵
    1. Kalivas PW

    (2009) The glutamat homeostasis hipotesa tina kecanduan. Nat blk Neurosci 10: 561-572.

  18. ↵
    1. Kauer JA,
    2. Malenka RC

    (2007) Synaptic plasticity na kecanduan. Nat blk Neurosci 8: 844-858.

  19. ↵
    1. Kelley AE

    (2004) Mémori sarta kecanduan: dibagikeun circuitry neural sarta mekanisme molekul. Neuron 44: 161-179.

  20. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Self DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. Duman RS,
    16. Picciotto Bapak,
    17. Nestler EJ

    (1999) Babasan sahiji faktor transkripsi ΔFosB dina uteuk ngawasaan sensitipitas mun kokain. alam 401: 272-276.

  21. ↵
    1. Kim Y,
    2. Teylan MA,
    3. Baron M,
    4. Sands A,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2009) Methylphenidate-ngainduksi formasi tulang tonggong déndritik na ekspresi ΔFosB di accumbens inti. Proc Natl Acad Sci AS 106: 2915-2920.

  22. ↵
    1. Koob GF,
    2. Volkow nd

    (2010) Neurocircuitry tina kecanduan. Neuropsychopharmacology 35: 217-238.

  23. ↵
    1. Kumar A,
    2. Choi KH,
    3. Renthal W,
    4. Tsankova nm,
    5. Theobald DE,
    6. Truong HT,
    7. Russo SJ,
    8. Laplant Q,
    9. Sasaki TS,
    10. Whistler KN,
    11. Neve RL,
    12. Self DW,
    13. Nestler EJ

    (2005) Chromatin remodeling nyaéta mékanisme konci kaayaan plasticity kokain-ngainduksi di striatum. Neuron 48: 303-314.

  24. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Lauzon nm,
    3. Bishop SF,
    4. Sun N,
    5. tan H

    (2008) Dopamin signalling ngaliwatan D1-kawas versus reséptor D2-kawas dina intina accumbens core versus cangkang differentially modulates sensitipitas nikotin ganjaran. J Neurosci 28: 8025-8033.

  25. ↵
    1. Lee KW,
    2. Kim Y,
    3. Kim AM,
    4. Helmin K,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2006) Cocaine-ngainduksi formasi tulang tonggong déndritik di D1 na D2 dopamin reséptor-ngandung neuron spiny sedeng di accumbens inti. Proc Natl Acad Sci AS 103: 3399-3404.

  26. ↵
    1. Lennette DA

    (1978) Hiji ningkat ningkatna medium immunofluorescence mikroskop. Am J Clin Pathol 69: 647-648.

  27. ↵
    1. Lu L,
    2. Mudahan BT,
    3. Dempsey J,
    4. Liu sy,
    5. Bossert JM,
    6. Shaham Y

    (2005) Tengah amygdala ERK signalling jalur mangrupa kritik ka inkubasi kokain craving. Nat Neurosci 8: 212-219.

  28. ↵
    1. Mameli M,
    2. Lüscher C

    (2011) Synaptic plasticity na kecanduan: diajar mékanisme Isro serba salah. Neuropharmacology 61: 1052-1059.

  29. ↵
    1. Maze I,
    2. Covington anjeunna 3rd.,
    3. Dietz DM,
    4. LaPlant Q,
    5. Renthal W,
    6. Russo SJ,
    7. Montir M,
    8. Mouzon E,
    9. Neve RL,
    10. Haggarty SJ,
    11. Ren Y,
    12. Sampath SC,
    13. Hurd YL,
    14. Greengard P,
    15. Tarakhovsky A,
    16. Schaefer A,
    17. Nestler EJ

    (2010) peran ésénsial tina histone methyltransferase G9a di plasticity kokain-ngainduksi. elmu pangaweruh 327: 213-216.

    1. McCutcheon Buyung,
    2. Wang X,
    3. Tseng KY,
    4. Wolf abdi,
    5. Marinelli M

    (2011) reséptor AMPA Kalsium-permeabel anu hadir dina inti accumbens synapses sanggeus ditarikna berkepanjangan ti kokain timer administrasi tapi teu kokain experimenter-dikaluarkeun. J Neurosci 31: 5737-5743.

  31. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) pangalaman Sanggama di rodénsia bikangna: mékanisme sélular tur konsekuensi hanca. otak res 1126: 56-65.

  32. ↵
    1. Muller DL,
    2. Unterwald EM

    reséptor dopamin (2005) D1 modulate ΔFosB induksi dina striatum beurit sanggeus administrasi morfin intermittent. J Pharmacol exp Ther 314: 148-154.

  33. ↵
    1. Nestler EJ

    mekanisme (2008) Transcriptional tina kecanduan: peran ΔFosB. Philos Trans Sunda Soc Lond B Biol Sci 363: 3245-3255.

  34. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. self DW

    (2001) ΔFosB: a switch molekular sustained pikeun kecanduan. Proc Natl Acad Sci AS 98: 11042-11046.

  35. ↵
    1. Olausson P,
    2. Jentsch JD,
    3. Tronson N,
    4. Neve RL,
    5. Nestler EJ,
    6. Mekarwangi JR

    (2006) ΔFosB dina accumbens inti ngatur kabiasaan instrumental dahareun-bertulang jeung motivasi. J Neurosci 26: 9196-9204.

  36. ↵
    1. Olsen CM

    (2011) ganjaran Pengetahuan Alam, neuroplasticity, sarta addictions non-narkoba. Neuropharmacology 61: 1109-1122.

  37. ↵
    1. Perrotti Li,
    2. Hadeishi Y,
    3. Ulery PG,
    4. Barrot M,
    5. Monteggia L,
    6. Duman RS,
    7. Nestler EJ

    (2004) induksi ti ΔFosB dina struktur otak nu patali ganjaran sanggeus stress kronis. J Neurosci 24: 10594-10602.

  38. ↵
    1. Perrotti Li,
    2. Weaver RR,
    3. Robison B,
    4. Renthal W,
    5. Maze I,
    6. Yazdani S,
    7. Elmore RG,
    8. Knapp DJ,
    9. Selley DE,
    10. Martin BR,
    11. Sim-Selley L,
    12. Bachtell RK,
    13. Self DW,
    14. Nestler EJ

    (2008) pola béda tina ΔFosB induksi dina otak ku ubar ti nyiksa. Synapse 62: 358-369.

  39. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Balfour abdi,
    3. Lehman Bungbulang,
    4. Richtand nm,
    5. Yu L,
    6. Coolen LM

    (2010a) Neuroplasticity dina Sistim mesolimbic ngainduksi ku ganjaran alam jeung ganjaran dahar saterusna. Biol Psychiatry 67: 872-879.

  40. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Frohmader KS,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ,
    6. Lehman Bungbulang,
    7. Coolen LM

    (2010b) ΔFosB dina accumbens inti mangrupa kritik keur efek tina ganjaran seksual reinforcing. Gén Brain Behav 9: 831-840.

  41. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Schmid S,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Wang X,
    5. Laviolette SR,
    6. Lehman Bungbulang,
    7. Coolen LM

    (2012) pangalaman ganjaran Pengetahuan Alam alters AMPA na NMDA distribution reséptor jeung fungsi dina accumbens inti. PLoS Salah 7: e34700.

  42. ↵
    1. Roberts MD,
    2. Gilpin L,
    3. Cihideung Ke,
    4. Childs te,
    5. Bakal MJ,
    6. Booth FW

    (2012) Dopamin D1 modulasi reséptor dina accumbens inti lowers jalan kabayang sukarela di beurit jawa keur ngajalankeun jarak tinggi. Physiol Behav 105: 661-668.

  43. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Mazei-Robison MS,
    3. Ables JL,
    4. Nestler EJ

    Faktor (2009a) Neurotrophic na plasticity struktural dina kecanduan. Neuropharmacology 56 (Suppl 1): 73-82.

  44. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Wilkinson MB,
    3. Mazei-Robison MS,
    4. Dietz DM,
    5. Maze I,
    6. Krishnan V,
    7. Renthal W,
    8. Graham A,
    9. Birnbaum SG,
    10. Héjo TA,
    11. Robison B,
    12. Lesselyong A,
    13. Perrotti Li,
    14. Bolaños CA,
    15. Kumar A,
    16. Clark MS,
    17. Neumaier JF,
    18. Neve RL,
    19. Bhakar AL,
    20. Barker Pa,
    21. et al.

    (2009b) Nuklir faktor κB signalling ngatur morfologi neuronal jeung kokain ganjaran. J Neurosci 29: 3529-3537.

  45. ↵
    1. Mekarwangi JR,
    2. Lynch WJ,
    3. Sanchez H,
    4. Olausson P,
    5. Nestler EJ,
    6. Bibb JA

    (2007) inhibisi Cdk5 dina intina accumbens ngaronjatkeun locomotor-ngaktipkeun sarta épék incentive-motivational of kokain. Proc Natl Acad Sci AS 104: 4147-4152.

  46. ↵
    1. Tenk CM,
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. Pitchers KK,
    5. Coolen LM

    (2009) ganjaran Sanggama di beurit jalu: efek tina pangalaman seksual on tempat preferensi conditioned pakait sareng éjakulasi na intromissions. Horm Behav 55: 93-97.

  47. ↵
    1. Thomas MJ,
    2. Kalivas PW,
    3. Shaham Y

    (2008) Neuroplasticity dina Sistim dopamin mesolimbic na kecanduan kokain. Br J Pharmacol 154: 327-342.

  48. ↵
    1. Vialou V,
    2. Robison AJ,
    3. Laplant QC,
    4. Covington anjeunna 3rd.,
    5. Dietz DM,
    6. Ohnishi yn,
    7. Mouzon E,
    8. Rurusuhan AJ 3rd.,
    9. Watt El,
    10. Wallace DL,
    11. Iñiguez SD,
    12. Ohnishi YH,
    13. Steiner MA,
    14. Warren bl,
    15. Krishnan V,
    16. Bolaños CA,
    17. Neve RL,
    18. Ghose S,
    19. Berton O,
    20. Tamminga CA,
    21. et al.

    (2010) ΔFosB di sirkuit ganjaran otak mediates resilience mun setrés, jeung réspon antidepressant. Nat Neurosci 13: 745-752.

  49. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Vialou V,
    3. Rek L,
    4. Carle-madang TL,
    5. Chakravarty S,
    6. Kumar A,
    7. Graham DL,
    8. Héjo TA,
    9. Kirk A,
    10. Iñiguez SD,
    11. Perrotti Li,
    12. Barrot M,
    13. DiLeone RJ,
    14. Nestler EJ,
    15. Bolaños-Guzmán CA

    (2008) Pangaruh ΔFosB dina accumbens inti dina kabiasaan nu patali ganjaran alam. J Neurosci 28: 10272-10277.

  50. ↵
    1. Werme M,
    2. Messer C,
    3. Olson L,
    4. Gilden L,
    5. Thorén P,
    6. Nestler EJ,
    7. Brené S

    (2002) Δ FosB ngatur kabayang jalan. J Neurosci 22: 8133-8138.

  51. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. LaPlant Q,
    3. Theobald DE,
    4. Héjo TA,
    5. Bachtell RK,
    6. Perrotti Li,
    7. DiLeone RJ,
    8. Russo SJ,
    9. Garth WJ,
    10. Self DW,
    11. Nestler EJ

    (2007) ΔFosB induksi dina cortex orbitofrontal mediates kasabaran ka disfungsi kognitif kokain-ngainduksi. J Neurosci 27: 10497-10507.

  52. ↵
    1. Wolf kuring

    (2010a) The Bermuda Triangle of neuroadaptations kokain-ngainduksi. tren Neurosci 33: 391-398.

  53. ↵
    1. Wolf kuring

    (2010b) Aturan trafficking reséptor AMPA dina accumbens inti ku dopamin jeung kokain. Neurotox res 18: 393-409.

  54. ↵
    1. Wolf kuring

    (2012) neurosains: épék behavioral of kokain malikkeun. alam 481: 36-37.

  55. ↵
    1. Xue YX,
    2. Luo YX,
    3. Wu P,
    4. Shi HS,
    5. Xue LF,
    6. Chen C,
    7. Zhu WL,
    8. Ding Zb,
    9. Bao YP,
    10. Shi J,
    11. Epstein DH,
    12. Shaham Y,
    13. Lu L

    (2012) A memori prosedur dimeunangkeun-punah pikeun nyegah craving ubar na kambuh. elmu pangaweruh 336: 241-245.

  56. ↵
    1. Zachariou V,
    2. Bolanos CA,
    3. Selley DE,
    4. Theobald D,
    5. Cassidy MP,
    6. Kelz MB,
    7. Shaw-Lutchman T,
    8. Berton O,
    9. Sim-Selley lj,
    10. Dileone RJ,
    11. Kumar A,
    12. Nestler EJ

    (2006) Hiji peran penting pisan pikeun ΔFosB dina accumbens inti dina peta morfin. Nat Neurosci 9: 205-211.

  57. ↵
    1. Zhang D,
    2. Zhang L,
    3. Lou DW,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Zhang J,
    6. Xu M

    (2002) The dopamin D1 reséptor mangrupakeun mediator kritis pikeun éksprési gén kokain-ngainduksi. J Neurochem 82: 1453-1464.

Artikel citing artikel ieu

  • kontribusi mungkin tina bentuk novél ngeunaan plasticity synaptic di Aplysia kana ganjaran, memori, sarta dysfunctions maranéhanana dina otak mamalia Diajar & Memori, 18 Séptémber 2013, 20 (10): 580-591

PELAJARAN PENUH - BAGIAN PEMBAHASAN:

Dina pangajaran ayeuna, urang ngabuktikeun cross-sensitization antara ganjaran alam jeung narkoba, nalika ganjaran alam anu dituturkeun ku periode keur teu dahar. Husus, urang némbongkeun yén pangalaman jeung kabiasaan seksual, dituturkeun ku 7 atanapi 28 d keur teu dahar, ngabalukarkeun ditingkatkeun Amph ganjaran.

papanggihan ieu gaduh kamiripan kalawan peran kritis ngadegkeun hiji jaman dahar ubar tina nyiksa dina inkubasi craving ubar (Lu dkk, 2005;.. Thomas dkk, 2008; lancaran, 2010b, 2012; Xue dkk, 2012.). Saterusna, alam ganjaran-ngainduksi? FosB dina NAc mangrupa kritik pikeun épék keur teu dahar ganjaran alam cross-sensitizing on ganjaran psychostimulant, berpotensi via spinogenesis dina NAc salami periode tina ganjaran dahar.

Urang nunjukkeun yén akumulasi? FosB dina NAc sanggeus pangalaman seksual nyaeta panjang-langgeng sarta gumantung aktivitas NAc D1R mangsa jalangan. Kahareupna D1R-dimédiasi ieu? FosB upregulation dina NAc ieu ditémbongkeun janten kritis pikeun ganjaran ditingkatkeun pikeun Amph jeung ngaronjat dénsitas tulang tonggong dina NAc, sanajan hasil ieu pangalaman seksual anu gumantung periode keur teu dahar ganjaran seksual (Pitchers et al., 2010a). Tungtungna, urang némbongkeun yén NAc spinogenesis bisa nyumbang kana ngembangkeun awal ekspresi jangka pondok tina sensitized Amph ganjaran tapi teu kritis pikeun éksprési dituluykeun tina ganjaran ubar ditingkatkeun, sakumaha ngaronjat dénsitas tulang tonggong dina NAc éta fana sarta observasi sanggeus 7 d, tapi moal 28 d, jaman dahar.

Ieu geus lila dipikawanoh yen dopamin dileupaskeun dina NAc salila kabiasaan ganjaran alam, kaasup kabiasaan seksual. Kana bubuka hiji bikang receptive, dopamin extracellular dina NAc ngaronjat tur tetep elevated mangsa kawin (Fiorino et al., 1997). Ulikan ayeuna némbongkeun yén infusing antagonists reséptor dopamin kana NAc mangsa jalangan teu boga pangaruh dina inisiasi atawa kinerja kabiasaan seksual, nu konsisten jeung anggapan yén dopamin teu aub dina ekspresi kabiasaan ganjaran per se, tapi rada pikeun attribution of incentive salience of cues nu patali kelamin (Berridge jeung Robinson, 1998). Memang cues prediksi ganjaran seksual ngabalukarkeun aktivasina of neuron dina Sistim dopamin ganjaran mesolimbic, kaasup sél dopaminergic di wewengkon tegmental véntral na targétna, nu NAc (Balfour et al., 2004).

kabiasaan seksual ngulang induces? FosB dina NAc, anu dina gilirannana mediates nu tulangan pangalaman-ngainduksi tina kabiasaan seksual (Pitchers et al., 2010b). Hasilna ayeuna nunjukkeun yen kawin-ngainduksi? FosB upregulation téh, memang, gumantung aktivasina D1R dina NAc mangsa jalangan. Pananjung Ieu konsisten kalayan studi saméméhna némbongkeun yén ngulang administrasi psychostimulant persistently ngaronjat? FosB di NAc neuron sedeng spiny keu D1R (Lee dkk, 2006;.. Kim dkk, 2009)? Na nu sapertos FosB upregulation téh gumantung D1R activition (Zhang dkk, 2002.). Sajaba ti éta, réspon ubar sensitized, ilaharna observasi dina sato ubar ngalaman, bisa dihasilkeun dina henteuna paparan ubar prior ku overexpression of? FosB di D1R keu neuron di striatum nu (Kelz et al., 1999). Ku kituna, duanana ganjaran alam sarta ubar ningkatkeun? FosB dina NAc via mékanisme D1R-gumantung ka sensitize paripolah ganjaran.

Leuwih ti éta, papanggihan ayeuna demonstrate yén? FosB mangrupakeun mediator kritis tina cross-sensitization antara pangalaman ganjaran alam jeung ganjaran psychostimulant. Salaku dicatet,? Aktivitas FosB dina NAc saméméhna geus implicated dina réspon ubar sensitized, sakumaha? FosB overexpression dina NAc sensitizes nu aktivasina locomotor mun kokain sanggeus administrasi akut atanapi ngulang prior (Kelz et al., 1999), naek sensitipitas mun kokain sarta morfin CPP (Kelz dkk, 1999;.. Zachariou dkk, 2006), sarta ngabalukarkeun timer administrasi dosis handap kokain (Colby dkk, 2003.). Ulikan ayeuna nunjukeun yen blokade of D1R atanapi? aktivitas FosB dina NAc mangsa jalangan dileungitkeun kelamin experienceinduced sensitization of Amph ganjaran. Thus, alam jeung ubar ganjaran henteu ngan konvergen dina jalur neural sarua, maranéhna konvergen dina mediators molekular sarua (Nestler dkk, 2001;.. Wallace dkk, 2008;. Hedges dkk, 2009;. Pitchers dkk, 2010b), tur dipikaresep dina neuron sarua dina NAc (Frohmader et al., 2010b), pangaruh nu salience incentive jeung "wanting" duanana jenis ganjaran (Berridge jeung Robinson, 1998).

Ulikan ayeuna nunjukkeun yén hiji jaman dahar ganjaran seksual anu diperlukeun pikeun sensitization of Amph ganjaran jeung NAc spinogenesis. Urang hypothesize yén? FosB mangsa dahar ieu mangaruhan fungsi neuronal ku ngarobah éksprési gén hilir ka initiate spinogenesis sarta ngarobah kakuatan synaptic. Leres pisan, blocking ka induksi ti? FosB dina NAc mangsa jalangan dicegah ngaronjat dénsitas tulang tonggong dina NAc kauninga sanggeus ganjaran dahar. Leuwih ti éta, abdinfusion of a antagonis D1R kana NAc saméméh unggal sidang jalangan dicegah kelamin kanaékan pangalaman-ngainduksi di? FosB sarta ngaronjat dénsitas tulang tonggong saterusna. ? FosB mangrupakeun faktor transkripsi nu bisa meta salaku hiji aktivator transcriptional atanapi repressor pangaruh ekspresi sagudang gén target anu meureun dina gilirannana dénsitas pangaruh tulang tonggong jeung kakuatan synaptic dina NAc (Nestler, 2008). ? Leuwih spésifikna, FosB ngaktifkeun siklik-gumantung kinase-5 (Bibb dkk, 2001;. Kumar dkk, 2005.), Faktor nuklir? B (NF-? B) (Russo et al., 2009b), sarta subunit GluA2 tina reséptor glutamat AMPA (Vialou et al., 2010) jeung represses transkripsi tina saharita gén mimiti c-fos (Pitchers et al., 2010b) jeung histone methyltransferase G9 (Maze et al., 2010). Cyclicdependent kinase-5 ngatur protéin cytoskeletal na neurite outgrowth (Mekarwangi et al., 2007). Sumawona ngaktipkeun NF-? B ngaronjatkeun Jumlah spines déndritik dina NAc, sedengkeun inhibisi NF-? B turun spines déndritik basal jeung blok kanaékan kokain-ngainduksi di spines (Russo et al., 2009b). Lantaran kitu, ganjaran nambahan seksual? FosB dina NAc, nu bisa ngarobah dénsitas tulang tonggong NAc ngaliwatan sababaraha target (Ie, siklik-gumantung kinase-5, NF-? B) and yén konsekuensi sakabéh anu sensitized ganjaran ubar, Sabab ieu hipotésis ku Russo et al. (2009a) pikeun laku lampah kokain terusan

Hiji observasi terduga dina pangajaran ayeuna éta anu ngaronjat dénsitas tulang tonggong dina NAc éta fana, sarta euweuh kauninga dina 28 d sanggeus pangalaman seksual. Ku kituna, ngaronjat dénsitas tulang tonggong ieu correlated jeung awal ditingkatkeun Amph ganjaran jeung bisa nyumbang kana ngembangkeun atanapi jangka pondok awal ekspresi réspon Amph sensitized. Najan kitu, abdincreased dénsitas tulang tonggong teu diperlukeun keur kegigihannya sensitized Amph ganjaran sanggeus perioda dahar berkepanjangan. Simkuring geus pernah ditémbongkeun yén pangalaman seksual ngabalukarkeun-istilah pondok (7, tapi teu 28, poé sanggeus jalangan panungtungan) kanaékan NMDA reséptor subunit NR-1 dina NAc nu Malikkeun ka tingkat dasar sanggeus berkepanjangan période ganjaran dahar (Pitchers et al., 2012). ngaronjat ekspresi reséptor NMDA ieu hipotésis janten indicative bandung ngalaman-ngainduksi synapses jempé (Huang dkk, 2009;.. Brown dkk, 2011; Pitchers dkk, 2012.), sarta sugestif kamungkinan yen sex pangalaman-ngainduksi tumuwuhna tulang tonggong téh gumantung aktivitas reséptor NMDA ditingkatkeun (Hamilton et al., 2012).

Dina kacindekan, ulikan ayeuna highlights crosssensitization tina ganjaran ubar ku ganjaran alam (sex) jeung gumantungna na dina jaman ganjaran dahar. Sumawona plasticity behavioral ieu dimédiasi ku? FosB via aktivasina D1R dina NAc. Kituna, data nunjukkeun yén leungitna hiji ganjaran alam sanggeus pangalaman ganjaran bisa nyieun individu rentan ka ngembangkeun kecanduan narkoba sarta yén salah mediator of kerentanan ngaronjat ieu? FosB jeung target transcriptional hilir na.