sumber
Wagoner Center pikeun alkohol na mikaresep pisan Panalungtikan, Institute pikeun neurosains, Universitas Texas Austin, Austin, TX, 78712, AS. [email dijaga].
abstrak
abstrak:
latar:
The henteu mampuh pikeun ngurangan atawa ngatur asupan alkohol nyaéta gejala ciri khas keur gangguan pamakéan alkohol. Panalungtikan dina model behavioral jeung genetik novél ngeunaan pangalaman-ngainduksi parobahan nginum moal salajengna pangaweruh urang kana gangguan pamakéan alkohol. alkohol béda paripolah timer administrasi saacanna katalungtik lamun ngabandingkeun dua F1 galur hibrid sahiji beurit: C57BL / 6J x NZB / B1NJ (BxN) acara ngurangan leuwih sering dipake tinimbang alkohol sanggeus pangalaman kalawan konsentrasi luhur alkohol jeung perioda keur teu dahar bari C57BL / 6J x FVB / NJ (BxF) acara sustained leuwih sering dipake tinimbang alkohol. phenotypes ieu metot alatan hibrida ieu demonstrate nu lumangsungna additivity genetik (BxN) jeung overdominance (BxF) dina asupan étanol dina ragam gumantung pangalaman.
Husus, BxF némbongkeun sustained leuwih sering dipake tinimbang alkohol jeung BxN némbongkeun ngurangan leuwih sering dipake tinimbang alkohol sanggeus pangalaman kalawan konsentrasi étanol tinggi; kumaha oge, pangalaman jeung kadarna étanol low ngahasilkeun leuwih sering dipake tinimbang alkohol sustained pikeun duanana hibrida.
Dina pangajaran hadir, urang diuji hipotesa yen phenotypes ieu digambarkeun ku produksi diferensial sahiji faktor transkripsi inducible, ΔFosB, dina ganjaran, kahoream, jeung stress patali wewengkon uteuk.
Hasil:
Parobahan plasticity neuronal (sakumaha diukur ku tingkat ΔFosB) éta gumantung pangalaman, kitu ogé wilayah uteuk jeung genotype husus, salajengna ngarojong éta circuitry neuronal underlies aspék motivational konsumsi étanol.
BxN beurit exhibiting leuwih sering dipake tinimbang alkohol ngurangan tadi handap tingkat ΔFosB dina inti Edinger-Westphal ti beurit exhibiting leuwih sering dipake tinimbang alkohol sustained, sarta ngaronjat tingkat ΔFosB di amygdala medial sentral sakumaha dibandingkeun kalayan mencit kontrol.
BxN beurit némbongkeun leuwih sering dipake tinimbang alkohol sustained exhibited tingkat ΔFosB luhur di daerah tegmental véntral, Edinger-Westphal inti, jeung amygdala (sentral jeung bagean gurat).
Leuwih ti éta, di tingkat BxN beurit ΔFosB dina inti Edinger-Westphal jeung wewengkon tegmental véntral nyata positif correlated kalawan leuwih sering dipake tinimbang étanol jeung asupan. Sajaba, analisis clustering hirarki kaungkap loba beurit étanol-naif jeung tingkat ΔFosB sakabéh low aya dina klaster hiji, sedengkeun loba beurit mintonkeun leuwih sering dipake tinimbang alkohol sustained kalawan tingkat ΔFosB tinggi sakabéh anu di cluster babarengan.
conclusions:
Ku ngabandingkeun sarta kontras dua phenotypes alkohol, ulikan ieu mendemonstrasikan yén sirkuit reward- na stress nu patali (kaasup inti Edinger-Westphal, véntral aréa tegmental, amygdala) ngalaman plasticity signifikan yen manifests sakumaha sering dipake tinimbang alkohol ngurangan.
kasang tukang
Aya faktor karentanan dipikawanoh, lingkungan jeung genetik, pakait sareng nyiksa alkohol jeung alkohol. Kamampuh inuman jumlahna copious alkohol kalawan saeutik konsekuensi mun individu mangrupakeun awal gejala primér dina loba alcoholics, nunjukkeun yén tingkat low tina respon kana alkohol nyaéta faktor kerentanan utama dina ngembangkeun alkohol [1,2]. Watesan faktor neurobiological contributing ka moderation alkohol bakal rojong pamahaman kami tina pamakéan alkohol jeung nyiksa, sarta mangrupa strategi mujarab pikeun ngembangkeun perlakuan ningkat kanggo individu didiagnosis kalawan gangguan pamakéan alkohol. Pamakéan nandakeun model rodénsia niru kasakit manusa geus alat kuat dina kamajuan pamahaman ieu panyakit jeung ngaronjatkeun perlakuan. Aya sababaraha model rodénsia dina tempat pikeun diajar aspék nyiksa alkohol jeung alkohol, kumaha taya modél alkohol lengkep. extent ka mana mouse bakal oral timer administer solusi étanol dina kaayaan lingkungan sarupa beurat gumantung kana kasang tukang genetik na [3].
Nembe, urang manggihan yén C57BL / 6JxFVB / NJ (BxF) jeung FVB / NJxC57BL / 6J (FVBxB6) F1 beurit hibrid timer administer tingkat unusually tinggi alkohol salila tés leuwih sering dipake tinimbang dua-botol (bikang meakeun 20-35 g / kg / dinten jeung lalaki 7-25 g / kg / dinten, gumantung kana konsentrasi sarta paradigma) [4]. Modél genetik anyar ieu boga hiji kauntungan signifikan lamun dibandingkeun galur inbred aya, kaasup bukti hiji phenotype overdominant na minum kana darah tinggi tingkat alkohol [4]. Sajaba ti, konsumsi étanol tinggi exhibited ku BxF mencit anu katingal dina dua paradigms étanol nginum tambahan (minum di ditampa poék jeung étanol dina mangsa aksés cairan dijadwalkeun) [4]. Urang lajeng katalungtik béda alkohol paripolah timer administrasi lamun ngabandingkeun dua F1 galur hibrid sahiji beurit: C57BL / 6J x NZB / B1NJ leuwih sering dipake tinimbang alkohol (BxN) acara ngurangan leuwih sering dipake tinimbang alkohol sanggeus pangalaman kalawan konsentrasi luhur alkohol jeung perioda keur teu dahar sarta BxF Témbongkeun sustained [5]. Maké batré tina tés behavioral, kami geus ditémbongkeun yén BxN anu leuwih sénsitip ti BxF beurit kana aversive sarta ubar keur nengtremkeun, tapi teu rewarding, épék étanol [6].
panalungtikan dasar dina model behavioral jeung genetik novél ngeunaan konsumsi alkohol tinggi na pangalaman-ngainduksi parobahan nginum moal salajengna pangaweruh urang kana nyiksa alkohol jeung alkohol. ngurangan alkohol leuwih sering dipake tinimbang phenotype kasebut istiméwa lantaran BxN beurit mimitina ningalikeun hiji leuwih sering dipake tinimbang tinggi keur solusi étanol. Padahal aspék motivational of ngurangan asupan alkohol sanggeus pangalaman kalawan konsentrasi étanol tinggi na teu dahar téh kanyahoan, BxN beurit bisa jadi Samalah sedeng drinkers alkohol di yén maranéhna masih meakeun solusi étanol tapi dina tingkat ngurangan, presumably alatan hiji pangalaman aversive.
Modél leuwih sering dipake tinimbang alkohol sustained oge metot, sakumaha BxF beurit stably meakeun tingkat pisan tinggi étanol paduli pangalaman saméméhna. leuwih sering dipake tinimbang alkohol sustained sarta ngurangan bisa patali jeung pangaruh deprivation alkohol, fenomena dimana sato némbongkeun nyata ngaronjat konsumsi alkohol sanggeus jangka waktu abstinenc kapaksae [7]. Pangaruh alkohol deprivation mangrupakeun fenomena mangpaat pikeun diajar kabiasaan alkohol nginum ngaronjat. Sanajan jadwal eksperimen dipikanyaho dipicuna pangaruh alkohol deprivation téh rada béda ti jadwal dipaké di dieu, ngabandingkeun leuwih sering dipake tinimbang alkohol sustained jeung diréduksi jadi pangaruh alkohol deprivation hubungan nu phenotypes behavioral béda dibahas di dieu pikeun hiji fenomena penting dina model rodénsia panalungtikan alkohol. leuwih sering dipake tinimbang alkohol ngurangan bakal jadi sabalikna ti pangaruh alkohol deprivation tur leuwih sering dipake tinimbang alkohol sustained bisa digambarkeun salaku henteuna pangaruh alkohol deprivation. Pamakéan model sasatoan genetik beragam, kayaning BxF na BxN, nyumbang greatly kana kamajuan lapangan saprak gangguan pamakéan alkohol anu disangka mecenghul tina interaksi kompléks antara genetik jeung lingkungan. Idéntifikasi of diferensial saharita éksprési gén mimiti pikeun hibrida ieu nawarkeun wawasan kana circuitry otak penting pikeun sipat rewarding na aversive étanol.
Étanol jeung neurocircuits ubar-aktipitas sejen geus diulik dina model rodénsia husus maké spidol molekular plasticity neuronal jeung / atawa aktivitas [8-15]. Timer urusanna jeung étanol experimenter-dikaluarkeun henteu hasil dina peta métabolik otak sarimbag, suggesting circuitry husus underlies efek reinforcing étanol [8,9].
Hiji komponén konci, acan bisa sacara éksténsif digali dina panalungtikan alkohol, nyaéta ujian tina paripolah leuwih sering dipake tinimbang alkohol sustained sarta ngurangan sarta idéntifikasi of sirkuit neuronal kalibet nalika paripolah ieu. Tujuan percobaan ieu pikeun ngaidentipikasi wewengkon otak kalibet ku sering dipake tinimbang alkohol sustained sarta ngurangan. Kusabab administrasi alkohol kronis (babarengan jeung ubar lianna tina nyiksa) geus ditémbongkeun ka ngakibatkeun beda régional uteuk di tingkat ΔFosB kami diuji hipotesa yen ieu phenotypes behavioral anu digambarkeun ku produksi diferensial sahiji faktor transkripsi inducible, ΔFosB, di wewengkon otak dipikanyaho jadi aub dina ganjaran, kahoream, jeung stress [10].
rangsangan kronis nu ngabalukarkeun béda régional di tingkat ΔFosB kaasup ubar tina nyiksa (alkohol, kokain, amphetamine, nikotin, morfin, sarta antipsychotics), stress kronis (stress restraint, unpredictable shock leumpang, seizures electroconvulsive), sarta kabayang nu nyurung ngajalankeun [11]. Salaku mediator potensi adaptations jangka panjang dina uteuk, identifying nu variasi dominan tina FosB (FosB atanapi ΔFosB) dina respon kana perlakuan étanol kronis mangrupa bedana penting.
Aya sababaraha studi anu diukur FosB na ΔFosB sanggeus rangsangan kronis nu eta teu acan diverifikasi yén ΔFosB ieu isoform dominan (kayaning pamadegan digambarkeun di handap). Sanajan kitu, aya bukti kuat yen ΔFosB, moal FosB, nya éta isoform dominan sanggeus rangsangan kronis [10-12]. Hiji studi ku Ryabinin na Wang (1998) kapanggih yen dina alkohol low preferring DBA / mencit 2J, opat poé injections étanol ngulang nyababkeun nambahan tahan di FosB ekspresi di wewengkon otak handap: anterior cortical amygdaloid inti, gurat secundum ventrale, amygdala sentral , amygdala gurat, hipotalamus gurat, intina accumbens cangkang, ranjang inti stria terminalis, sarta inti paraventricular of thalamus nu [13]. Hasil maranéhna ngaidentipikasi hiji neurocircuit étanol-responsif. éksprési FosB ogé geus diukur dina alkohol tinggi preferring C57BL / 6J mouse salila akuisisi tur pamaliharaan étanol timer administrasi dina kaayaan aksés kawates. Aya no parobahan kadar FosB salila akusisi ti timer administrasi [14]. Sanajan kitu, sanggeus dua minggu kawates aksés étanol timer administrasi, tingkat FosB anu ngaronjat di inti medial sentral dina amygdala na Edinger-Westphal inti [15]. Gemblengna, laporan ngaidentipikasi wewengkon novél dina aktipitas étanol timer administrasi, kitu ogé implicate peran pikeun jalur mesocorticolimbic sarta ngalegaan amygdala [16]. Najan kitu, hal anu penting pikeun dicatet yén parobahan kadar ΔFosB gumantung kana jalur administrasi étanol, dosis, jeung panjang tina waktos kakeunaan perlakuan atawa jadwal [13-15].
galur beurit dipaké dina pangajaran ieu nyadiakeun model metot pikeun babandingan tina sering dipake tinimbang alkohol sustained sarta ngurangan sarta mekanisme kaayaan jawab réspon alkohol béda ieu. Ulikan ieu mendemonstrasikan yén mencit exhibiting leuwih sering dipake tinimbang alkohol ngurangan ogé némbongkeun plasticity signifikan dina sirkuit reward- na stress nu patali (kaasup inti Edinger-Westphal, wewengkon tegmental véntral, amygdala, accumbens inti, jeung cingulate cortex).
Results
Efek kadarna alkohol jeung perioda dahar on timer administrasi di BxF na BxN mencit
Pikeun demonstrate yén varying kadarna étanol jeung / atawa perioda dahar robah konsumsi étanol saterusna, urang dirancang opat jadwal (grup) jeung ngukur konsumsi étanol (Gambar (Figure1a, b).1a, b). Aya opat grup eksperimen keur unggal hibrid: kadarna High, High kadarna kalayan perioda dahar, kadarna Low, sarta Low kadarna kalayan perioda dahar. data lengkep pikeun leuwih sering dipake tinimbang étanol (Gambar (Figure2)2) Jeung konsumsi (Gambar (Figure3)3) Data (pikeun sakabéh grup na duanana genotypes) dibere pikeun rujukan. Pikeun ngadegkeun sarta ngagambarkeun phenotypes behavioral tina sering dipake tinimbang alkohol sustained na ngurangan, 9 leuwih sering dipake tinimbang% étanol jeung data konsumsi anu dibere di Tokoh Figures44 jeung and5.5. Ieu phenotypes behavioral anu dumasar kana ngabandingkeun tina 9 leuwih sering dipake tinimbang% étanol jeung konsumsi ti kahiji, kadua, katilu, sareng presentasi kaopat dina grup High kadarna jeung pakait poé eksperimen keur grup Low kadarna. Hiji dua cara ANOVA (genotype x waktu) tina sering dipake tinimbang étanol 9% na konsumsi ieu dipigawé. Pikeun grup High kadarna, leuwih sering dipake tinimbang étanol (Gambar (Figure4a)4a) jeung konsumsi (Gambar (Figure5a)5a) anu langkung ageung pikeun BxF tibatan BxN, sareng BxF nunjukkeun preferensi alkohol anu tetep sareng konsumsi sedengkeun BxN nunjukkeun pangirut sareng konsumsi alkohol (ETHANOL PREFERENS - interaksi F (3,54) = 4.83, P <0. 01, genotype F (1,54, 24.10) = 0.001, P <3,54, waktos F (9.92) = 0.0001, P <1,54; ETHANOL CONSUMPTION - interaksi N / S, genotype F (50.73) = 0.0001, P <3,54, waktos F (11.68, 0.0001) = XNUMX, P <XNUMX). Pikeun grup Konsentrasi Luhur kalayan pantang, karesep étanol (Gambar (Figure4b)4b) jeung konsumsi (Gambar (Figure5b)5b) anu langkung ageung pikeun BxF tibatan BxN, sareng BxF nunjukkeun preferensi alkohol anu tetep sareng konsumsi sedengkeun BxN nunjukkeun pangirut sareng konsumsi alkohol (ETHANOL PREFERENS - interaksi F (3,132) = 15.89, P <0.0001, genotype F (1,132) = 250.43, P <0.0001, waktos F (3,132) = 27.48, P <0.0001; ETHANOL CONSUMPTION - interaksi F (3,132) = 11.35, P <0.0001, genotype F (1,132) = 510.88, P <0.0001, waktos F (3,132) = 22.42, P <0.0001). Pikeun grup Konsentrasi Rendah, karesep étanol (Gambar (Figure4c)4c) jeung konsumsi (Gambar (Figure5c)5c) anu langkung ageung pikeun BxF tibatan BxN, sareng duanana hibrida nunjukkeun leuwih sering dipake tinimbang alkohol sareng konsumsi (ETHANOL PREFERence - interaksi N / S, genotype F (1,54) = 12.2, P <0.01, waktos N / S; ETHANOL CONSUMPTION - interaksi N / S, genotype F (1,54) = 74.83, P <0.0001, waktos N / S). Pikeun grup Konsentrasi Rendah sareng pantang, karesep étanol (Gambar (Figure4d)4d) jeung konsumsi (Gambar (Figure5d)5d) anu langkung ageung pikeun BxF tibatan BxN, sareng duanana hibrida nunjukkeun réduksi sedeng dina karesep sareng konsumsi alkohol (ETHANOL PREFERENCE - interaksi N / S, genotype F (1,132) = 166.58, P <0.0001, waktos N / S; ETHANOL CONSUMPTION - interaksi F (3,132) = 3.61, P <0.05, genotype F (1,132) = 480.64, P <0.0001, waktos F (3,132) = 7.87, P <0.0001). Ringkesna, dina grup Konsentrasi Tinggi (tanpa pantang), BxF nunjukkeun keutamaan alkohol anu tetep bari BxN nunjukkeun pangirut alkohol anu dikirangan sareng dina kelompok Konsentrasi Rendah (tanpa pantang), duanana BxF sareng B6xN nunjukkeun preferensi alkohol anu mantep. Kusabab phenotypes anu dipikaresep langkung saé ditangkep dina kelompok tanpa pantang, éta mangrupikeun fokus tina sésa-sésa panilitian.
tingkat ΔFosB
ΔFosB quantification jeung analisis ieu dipaké pikeun ngaidentipikasi neurocircuitry chronically diaktipkeun dina mangsa leuwih sering dipake tinimbang alkohol sustained sarta ngurangan. Aya tilu grup eksperimen keur unggal hibrid: kadarna High, Low kadarna, sarta Cai (Control). data ΔFosB geus dibere salaku persen ΔFosB neuron positif [(# of ΔFosB neuron positif) / (# of ΔFosB neuron positif + # of Nissl neuron positif)] (Table (Table1).1). Karya saméméhna geus ditémbongkeun yén pangalaman étanol tiasa dipicuna neurodegeneration [17]. Kituna, urang ditalungtik angka neuronal dina ulikan ieu sareng ngalaporkeun euweuh bédana signifikan dumasar genotype atawa grup pikeun wewengkon otak etang di ulikan ieu. nuturkeun tilu nganalisa data ΔFosB anu dipigawé: 1) tilu arah ANOVA (genotype x group wilayah x otak), 2) dua cara ANOVA (otak wilayah x group) pikeun tiap genotype, sarta 3) matrices korelasi anu dimekarkeun pikeun peta korelasi jaringan.
Ukuran anu diulang tilu arah ANOVA (genotip x gugus x daérah uteuk) ngungkabkeun interaksi genotipe x daérah otak [F (15,375) = 2.01, P <.05], grup x interaksi daérah otak [F (15.375) = 1.99, P <0.01], sareng pangaruh utami daérah otak [F (15,375) = 43.36, P <.000]. Ukuran anu diulang dua arah ANOVA (daérah otak x gugus) pikeun unggal genotip nunjukkeun yén aya pangaruh utami kelompok sareng daérah uteuk pikeun BxF sareng BxN [BxF - F (2,374) = 11.79, P <.0001, pangaruh utama kelompok; F (15,374) = 25.64, P <.0001, pangaruh utama daérah uteuk; BxN - F (2,360) = 43.38, P <.0001, pangaruh utama tina kelompok; F (15,360) = 23.73, P <.0001, pangaruh utama genotip]. Analisis post-hoc ngungkabkeun genep bédana kelompok anu penting pikeun BxN (Gambar (Figure6a-c).6ac). Persen tingkat ΔFosB éta luhur di group Low kadarna ti di group Cai di Cisitu, CEC / CeL, euh, sarta VTA. Persen ΔFosB éta luhur di group High kadarna ti di group Cai di CeMPV. Persen ΔFosB éta luhur di group Low kadarna ti di group High kadarna di euh. data ΔFosB pikeun sakumna wewengkon otak séjén etang dibere di Table Table1.1. Analisis korelasi Pearson sacara r digunakeun pikeun nangtukeun naha% ofFosB neuron positip dina daérah otak anu aya hubunganana sareng konsumsi étanol atanapi karesep. Konsumsi étanol sareng karesep nunjukkeun korélasi positip anu signifikan sareng% ΔFosB dina EW sareng VTA beurit BxN (ETHANOL CONSUMPTION - EW r = 0.85; VTA r = 0.85; ETHANOL PREFERENCE - EW r = 0.83, VTA r = 0.88; p <0.05 pikeun sadayana).
Hubungan kompléks diantara ΔFosB babasan, genotype, wilayah uteuk, sarta konsumsi étanol satuluyna digali ngagunakeun analisis komponén prinsip sarta hirarki clustering. Analisis komponen pokok kaungkap mayoritas variability (~ 80%) dina data ieu digambarkeun ku 5 komponén. Unsupervised clustering hirarki (dimaksud ku individu jeung wewengkon otak) ieu lajeng dipigawé sarta maréntahkeun ngagunakeun komponén poko mimiti (Gambar (Figure7).7). The clustering individu wangsit kuat, tapi moal sampurna, pola sahiji golongan dumasar kana konsumsi étanol, paduli genotype. Loba beurit étanol-naif dimaksud babarengan jeung exhibited kirang ΔFosB sakabéh ti mean jeung loba beurit anu ditampilkeun sustained leuwih sering dipake tinimbang alkohol dimaksud babarengan jeung exhibited langkung ΔFosB sakabéh ti mean. Dua klaster éta paling divergent. Tilu klaster dina antara digambarkeun hiji leuwih gede ti, kirang ti, sarta hartosna campuran nilai ΔFosB jeung étanol minum phenotypes.
diskusi
alkohol béda paripolah timer administrasi anu ditempo lamun ngabandingkeun dua F1 galur hibrid sahiji beurit: BxN acara ngurangan leuwih sering dipake tinimbang alkohol sanggeus pangalaman kalawan konsentrasi luhur alkohol jeung perioda keur teu dahar bari BxF acara sustained leuwih sering dipake tinimbang alkohol. model BxF stabil, konsumsi tinggi (sering dipake tinimbang alkohol sustained) jeung model BxN sedeng minum (ngurangan leuwih sering dipake tinimbang alkohol). plasticity Neuronal (atawa aktivitas, sakumaha diukur ku tingkat ΔFosB) éta béda gumantung kana pangalaman étanol, salajengna ngarojong hiji peran kaayaan tina circuitry neuronal husus dina leuwih sering dipake tinimbang alkohol sustained sarta ngurangan.
Keur galur alkohol tinggi consuming, C57BL / 6, leuwih sering dipake tinimbang étanol jeung konsumsi téh kacida gumantung konséntrasi awal étanol, panjangna keur teu dahar, sarta sub-galur (C57BL / 6Cr atanapi C57BL / 6J) [7,18]. Urang kapanggih yén leuwih sering dipake tinimbang étanol jeung konsumsi ditempo dina mencit BxF éta konsistén luhur (jeung leuwih stabil ti di BxN) dina opat jadwal béda diuji. The leuwih sering dipake tinimbang étanol moderately tinggi na konsumsi di BxN anu ngan sustained kalawan hiji jadwal tina nginum kronis (Low kadarna tanpa dahar), bari reductions di sering dipake tinimbang sarta konsumsi anu ditempo ku sakabeh jadwal nginum kronis séjén diuji. BxN ngurangan leuwih sering dipake tinimbang alkohol nawarkeun model sasatoan novél nu pangalaman (presentasi terus-terusan étanol sanggeus pangalaman kalawan sababaraha kadarna étanol tinggi jeung / atawa sababaraha perioda pondok keur teu dahar) nyirorot ngurangan respon maranéhna pikeun konsentrasi étanol saméméhna kacida dipikaresepna.
Timer urusanna jeung étanol experimenter-dikaluarkeun ngahasilkeun peta métabolik otak béda, suggesting circuitry husus underlies efek reinforcing étanol [8,9]. Urang diuji hipotesa yén sustained sarta ngurangan leuwih sering dipake tinimbang alkohol phenotypes behavioral anu digambarkeun ku produksi diferensial sahiji faktor transkripsi inducible, ΔFosB, di wewengkon otak dipikawanoh bisa aub dina ganjaran, kahoream, jeung stres. ΔFosB mangrupakeun faktor transkripsi ku stabilitas jangka panjang unik sarta henteu desensitize kana rangsangan sakumaha c-Fos manten, rada eta accumulates salila perlakuan kronis. Ngaronjat di ΔFosB téh alatan ngaronjat aktivitas neuronal sarta pamikiran ngagambarkeun lila-abadi plasticity neuronal. Urang kapanggih yén persén ΔFosB neuron positif di wewengkon otak gumantung kana genotype (BxF na BxN) jeung group (kontrol Cai, Low kadarna, sarta High kadarna).
Fatanapi BxN, analisis pos-hoc kaungkap konsumsi étanol sukarela nyababkeun ngaronjat ΔFosB dina inti Euh, VTA, sarta amygdala: nunjukkeun ngaronjat plasticity neuronal di wewengkon otak dipikawanoh bisa aub dina réspon étanol, ganjaran, sarta stres. BxN beurit di group High kadarna (ngurangan leuwih sering dipake tinimbang alkohol) geus ngurangan plasticity neuronal dina Euh, suggesting nu neuron ieu ngabales asupan alkohol kalawan plasticity pangalaman-gumantung. Dina grup Low kadarna (exhibited leuwih sering dipake tinimbang alkohol sustained), plasticity neuronal dina euh nya gede ti dina konsentrasi High jeung grup kontrol Cai. Sanajan dipigawé maké paradigms étanol nginum béda jeung model mouse genetik, papanggihan urang di euh of BxN beurit satuju sareng ngulik konsumsi étanol saméméhna [14,15]. The non-preganglionic euh geus anyar geus dicirikeun sakumaha ngandung perioculomotor urocortin (Ucn) -containing neuron [19]. Ucn1 mangrupakeun corticotropin ngaleupaskeun faktor (CRF) -like péptida nu ngiket reséptor CRF1 na CRF2. studi saméméhna migunakeun genetik, pharmacological, sarta deukeut lesion geus ditémbongkeun yén Ucn1 geus kalibet dina régulasi konsumsi alkohol [19-22]. Tdieu mangrupakeun predisposition genetik dipikawanoh pikeun asupan alkohol tinggi di rodénsia anu correlated kalawan tingkat basal luhur Ucn1 di euh na LSI [23]. Ku kituna, kurangna pos-hoc significance yén urang dititénan dina euh keur alkohol tinggi preferring na consuming BxF beurit éta kaduga. Sugan ieu alatan dina persen tingkat ΔFosB rada elevated di group cai BxF sakumaha dibandingkeun sareng grup cai BxN. Memang tingkat persen ΔFosB pikeun sakabéh beurit exhibiting leuwih sering dipake tinimbang alkohol sustained (grup BxF High kadarna, grup BxF Low kadarna, sarta BxN group Low kadarna) éta rada sarupa.
Pikeun BxN, konsumsi étanol dina grup Low kadarna ngaronjat plasticity neuronal dina VTA (gede ti dina konsentrasi High jeung grup kontrol Cai). leuwih sering dipake tinimbang étanol jeung konsumsi éta ogé leuwih gede keur grup Low kadarna. Kurangna pos-hoc significance yén urang dititénan dina VTA pikeun alkohol tinggi preferring na consuming BxF beurit éta kaduga jeung bisa jadi alatan tingkat basal rada luhur ti ΔFosB di kelompok kontrol cai. Persen tingkat ΔFosB anu rada elevated di group cai BxF sakumaha dibandingkeun sareng grup cai BxN, sedengkeun persen tingkat ΔFosB éta rada sarupa pikeun sakabéh beurit exhibiting leuwih sering dipake tinimbang alkohol sustained (BxF High kadarna group, grup BxF Low kadarna, sarta BxN group Low kadarna) . The VTA Sistim dopamin muterkeun hiji peran utama dina mediating efek reinforcing étanol jeung ngiring di loba sambungan bulak balik penting pikeun étanol jeung paripolah nu patali ganjaran [24-26]. Sajaba ti, kana VTA proyék kana amygdala na euh inti. Beurit geus ditémbongkeun ka timer administer étanol langsung kana VTA [27]. Ogé, paparan étanol ngaronjatkeun laju firing of neuron dopaminergic di VTA [28,29]. Ngaronjat laju firing bisa dikaitkeun kana induksi ΔFosB dina VTA yén urang dititenan di handap ieu administrasi étanol sukarela kronis di BxN.
gumantungna alkohol induces neuroadaptations jangka panjang, hasilna nagara emosi négatip; hiji mékanisme penting dina tulangan négatip nyaéta faktor corticotropin-releasing (CRF) signalling dina amygdala nu [30]. Manipulasi Pharmacological of neuron di CeA geus sasaran reséptor GABA, CRF, opioid, serotonin, dynorphin, sarta norépinéfrin [25,31-34]. GABA antagonists, kitu ogé antagonists CRF, ngurangan konsumsi étanol [32,33,35]. Lesions tina CeA ngurangan aksés kontinyu konsumsi étanol sukarela [36]. papanggihan urang salajengna ngarojong peran pikeun CeA dina kabiasaan nginum Perda alkohol. GABAergic neuron di amygdala sentral ngabentuk hiji populasi hétérogén anu sambungan kaciri patali eusi péptida maranéhanana. GABAergic ieu neuron ngahijikeun kagiatan kaluaran ti CeA. Salaku reviewed di [Wee na Koob (2010]), Sstudi everal geus ngaidentifikasi peran pikeun reséptor dynorphin na kappa opioid dina pangropéa na escalation of intak étanole [37]. Nu leuwih anyar, Walker dkk geus nunjukkeun yén antagonis reséptor κ-opioid, atawa-binaltorphimine, dina amygdala nambahan selektif ngurangan étanol timer administrasi sato gumantung [38]. Kappa reséptor opioid signalling tetep minat konci panalungtikan di simpang stres, ganjaran, sarta kahoream. Éta ogé geus nunjukkeun yén étanol timer administrasi stress-ngainduksi ieu dimédiasi ku kappa reséptor opioid signalling [39]. The CeA sentral bisa dibagi kana latero-capsular (CeL / CEC) jeung medial posterior véntral. GABAergic neuron di CeL / CEC nampi innervations dopaminergic ti VTA; sakumaha saméméhna dicatet, neuron ieu diaktipkeun sanggeus administrasi étanol akut jeung acara ngaronjat beurit ΔFosB némbongkeun leuwih sering dipake tinimbang alkohol sustained. Ogé, ningali Mc [Suharto (2002]) Pikeun hiji review unggulan dina CeA jeung épék alkohol [40]. Dina ulikan urang, BxN beurit jeung leuwih sering dipake tinimbang alkohol sustained (Low kadarna group) exhibited ngaronjat plasticity neuronal dina CEC / CeL jeung La sarta BxN beurit jeung leuwih sering dipake tinimbang alkohol ngurangan (grup High kadarna) némbongkeun ngaronjat plasticity neuronal dina CeMPV. Hasil ieu nunjukkeun yén pangalaman étanol husus ngalibatkeun plasticity dina neuron GABAergic di amygdala nu. Kalawan data ieu, babarengan jeung parobahan nu saluyu di plasticity neuronal dina VTA na Euh, urang ngajukeun circuit ieu ngalaman plasticity signifikan dina kaayaan leuwih sering dipake tinimbang alkohol sustained.
panalungtikan saméméhna geus ditémbongkeun yén C57BL / 6J beurit bisa ngahontal darah tinggi tingkat alkohol ku dua botol pilihan nginum, kumaha tingkat alkohol getih ieu teu sustained sarta mindeng minum nu teu minuhan kriteria keur motivasi pharmacological diatur ku Rasana jeung priyayi (1984) [41,42]. BxN beurit exhibiting leuwih sering dipake tinimbang alkohol ngurangan dihakan kirang ti bakal jadi harepan ti mouse has C57BL / 6J [1]. Kituna, najan kami henteu nyandak sampel alkohol getih, teu dipikaresep nu BxN beurit némbongkeun leuwih sering dipake tinimbang alkohol ngurangan kahontal sustained tingkat alkohol getih pharmacologically relevan, suggesting kadarna alkohol getih luhur henteu perlu dipicuna plasticity on wewengkon otak ieu. Kadé dicatet yén éfék kacida signifikan tina grup ogé aya di BxF, sanajan hasil pos-hoc (dilereskeun pikeun sababaraha babandinganana) pikeun BxF wewengkon otak teu nunjukkeun parobahan signifikan dina persen ΔFosB neuron positif pikeun wilayah mana wae di handap konsumsi étanol kronis kalawan ieu jadwal béda.
Dina raraga visualize hubungan poténsi diantara variabel hirarki clustering ieu dipigawé. The peta panas analisis anu dihasilkeun nembongkeun trend umum antara tingkat ΔFosB sarta konsumsi étanol paduli genotype. tingkat ΔFosB luhur anu pakait sareng minum tinggi na handap tingkat ΔFosB anu pakait sareng sato kontrol; kumaha oge, kakuatan hubungan ieu teu cukup pikeun akurat ngaduga phenotypes dumasar solely on tingkat ΔFosB minum.
conclusions
alkohol béda paripolah timer administrasi anu ditalungtik dua F1 galur hibrid sahiji beurit: BxN Témbongkeun ngurangan leuwih sering dipake tinimbang alkohol sanggeus pangalaman kalawan konsentrasi luhur alkohol bari BxF acara sustained leuwih sering dipake tinimbang alkohol. model BxF stabil, konsumsi tinggi (sering dipake tinimbang alkohol sustained) jeung model BxN sedeng minum (ngurangan leuwih sering dipake tinimbang alkohol). Parobahan plasticity neuronal (sakumaha diukur ku tingkat ΔFosB) éta pangalaman-gumantung, kitu ogé region- otak na genotype-spésifik, salajengna watesan nu circuitry neuronal underlies aspék motivational konsumsi étanol. Hasil ieu nunjukkeun yén parobahan hiji garis parental di hasilna beurit hibrid dina parobahan pola konsumsi alkohol jeung parobahan ditandaan dina pola ekspresi ΔFosB, suggesting yén jaringan otak béda keur aya di mencit hibrid béda ieu.
métode
etika
Ulikan ieu dilumangsungkeun dina Luyu ketat ku saran dina Guide keur Kamanusaan sarta Studi tur Mangpaat Laboratorium Sato sahiji National Institutes of Kaséhatan. protokol ieu disatujuan ku Élmu sarta Paké Komite institusional Sato Universitas Teksas di Austin (AUP 2010-00028). Kabéh bedah ieu dipigawé dina natrium pentobarbital anesthesia, sarta sagala usaha anu dilakukeun pikeun ngaleutikan sangsara.
sato
Studi anu dipigawé maké beurit hibrid F1 bikang intercross diturunkeun tina C57BL / 6J na boh FVB / NJ atawa beurit NZB / B1NJ (BxF F1 na BxN F1, galur maternal x galur sipat siga bapa). C57BL / 6J, FVB / NJ, sarta NZB / B1NJ sunda anu dibeuli ti The Jackson Laboratorium (Bar Harbour, kuring) jeung jalangan dina minggu 7-8. Turunan anu disapih kana Grup isosexual unggal tina genotypes (BxF F1, BxN F1). Urang diuji ukur beurit bikang pikeun mempermudah ngabandingkeun jeung data saméméhna dikumpulkeun [1,5,6]. Mencit anu housed di cages baku tina dahareun tur cai disadiakeun ad libitum. Ruang koloni na nguji kamar éta dina h lampu 12: 12 h siklus poek (hurung on di 07: 00).
Dua botol test leuwih sering dipake tinimbang pilihan étanol
Metodeu pilihan dua botol ieu dipaké pikeun nangtukeun étanol sukarela pola timer administrasi di bikang BxF na BxN mencit [1,6]. F1 beurit bikang hibrid (umur 63 poé) anu individual housed di cages baku bari habituating pikeun hiji minggu ka botol sareng tabung sipper ngandung cai saméméh bubuka hiji solusi étanol. Saatos habituation, beurit kapaksa aksés ka dua botol idéntik: salah cai ngandung jeung lianna nu ngandung hiji solusi étanol. posisi tube anu robah poean ngadalikeun pikeun preferensi posisi. Ka akun pikeun calon spillage na évaporasi, beurat rata depleted tina tabung di cages kontrol tanpa beurit ieu dicokot tina nilai nginum individu unggal poé. Mencit anu ditimbang unggal 4 poé sakuliah percobaan. Kabéh konsumsi cairan ieu diukur poean sakuliah percobaan. Kuantitas étanol dikonsumsi sarta étanol leuwih sering dipake tinimbang anu diitung unggal mouse, sarta nilai kasebut averaged keur unggal konsentrasi étanol. Efek kadarna alkohol jeung perioda dahar on timer administrasi di BxF na BxN beurit ieu nunjukkeun ku dimaksudkeun hiji kelompok ékspérimén jeung aksés ka Luhur kadarna (escalating aksés ka 3-35 solusi% étanol, dituturkeun ku siklus 3 terusan tina 9, 18, sarta 27% étanol, tungtung ku presentasi ahir 9% étanol) jeung grup sejen kalawan Low kadarna (escalating aksés ka 3-9% étanol, jeung sésana tina percobaan dilumangsungkeun kalawan aksés ka 9% étanol). Unggal grup ieu miboga subgroup yén tuh atawa henteu ngalaman tilu période hiji-minggu keur teu dahar. Kontrol beurit ngalaman kaayaan sarupa dina waktos anu sareng jadi beurit eksperimen, tapi anu ngan ditawarkeun hiji botol cai.
Dina total, aya lima golongan pikeun tiap hibrid: Cai (n = 14-16), High kadarna (n = 10), High kadarna kalayan perioda dahar (n = 20), Low kadarna (n = 10), sarta Low kadarna kalayan perioda dahar (n = 20). Tingal Gambar Figure11 keur dua botol jadwal group pilihan lengkep.
ΔFosB Immunohistochemistry na quantification
OhFosB imunohistokimia (IHC) diukur di 16 daérah otak tina beurit anu ngalaman 72 dinten aksés kontinyu kana cai (Kontrol) atanapi cai & alkohol [Konsentrasi Tinggi sareng Konséntrasi Rendah]. Pangaruh Konséntrasi Tinggi kana karesep sareng konsumsi étanol langkung ageung tibatan pangaruh pantang; ku sabab kitu, kelompok anu ngalaman masa pantang henteu kalebetkeun kana pangukuran ΔFosB IHC. Salajengna, ékspérimén ieu dilakukeun saluareun penampilan mimiti preferensi alkohol anu diréduksi atanapi dikirangan pikeun nunjukkeun phenotypes paripolah anu stabil kalayan siklus ngulang parobahan konséntrasi étanol pikeun nalungtik pangaruh tina konsumsi étanol kronis. Opat dugi ka dalapan jam saatos ngaluarkeun alkohol dina dinten ka 73 percobaan, beurit dibiuskeun pisan (175 mg / kg natrium pentobarbital) sareng disemprot sacara intracardial ku 20 ml 0.01 M fosfat saline buffered (PBS), dituturkeun ku 100 ml 4% paraformaldehida dina PBS. Otak dicabut, dipasang dina 4% paraformaldehyde dina 4 ° C, dipasang dina 3% agarose, sectioned (50 um, coronal) dina vibratome, disimpen dina cryoprotectant (30% sukrosa, 30% etiléis glikol, sareng 0.1% polivinil pyrrolidone dina PBS) sapeuting dina 4 ° C, sareng disimpen di -20 ° C dugi ka diolah pikeun IHC. Bagian anu dicair dikumbah ku PBS, diubaran ku 0.3% H2O2, sareng diinkubasi salami sajam dina 3% sérum domba normal pikeun ngaminimalkeun panyiri anu henteu spésipik. Bagian jaringan teras diinkubasi sapeupeuting dina 4 ° C dina 3% sérum domba normal sareng anti-FosB (SC-48, 1: 5000 éncér, Santa Cruz Biotéhnologi, Santa Cruz, CA). Bagian dikumbah, diinkubasi dina embé anti-kelenci biotilasi Ig (1: 200 éncér, Véktor Laboratorium, Burlingame, CA) salami sajam, dikumbah, sareng diinkubasi di komplek avidin-biotin (1: 200 éncér, Elite kit-Vector Laboratories) . Aktivitas peroksidase divisualisikeun ku réaksi ku 0.05% diaminobenzidine (ngandung 0.015% H2O2). bagian jaringan éta Nissl counterstained (maké métilén bulao / azure II). Slides anu disandi cacah buta. neuron ΔFosB-IR anu diitung dina 50X (minyak) magnification maké metodeu fractionator optik jeung software komputer StereoInvestigator. Sampling informasi parameter: pigura cacah (50um x 50um x 10um) éta sami pikeun sakumna wewengkon etang; kumaha oge, ukuran grid ieu ditangtukeun pikeun tiap wilayah uteuk pikeun mastikeun yén total diitung sél bilateral bakal sarua 100-300 guna ngahontal koéfisién variasi kirang ti 0.1. Data ieu diitung salaku persén ΔFosB inti positip (Jumlah ΔFosB inti positip / Jumlah neuron) pikeun tiap wewengkon.
FosB antibodi nu dipaké dina pangajaran ieu (SC-48, Santa Cruz Atikan, Santa Cruz, CA) ieu diangkat ngalawan hiji wilayah internal tina FosB tur sadar duanana FosB na ΔFosB. Sanajan antibodi ieu sadar duanana FosB na ΔFosB, neuron immunopositive etang di ulikan ieu bakal disebut ΔFosB neuron positif saprak éta geus ditémbongkeun yén ubar tina nyiksa, kaasup alkohol, husus dipicuna ΔFosB, moal FosB, dina neuron. Perrotti et al. ([2008]) Diukur ΔFosB induksi (dina respon kana administrasi kronis ubar tina nyiksa, kaasup alkohol) ngagunakeun dua antibodi: salah nu sadar FosB na ΔFosB (SC-48) jeung hiji selektif pikeun ΔFosB (teu sadia komersil) jeung kapanggih yén pikeun sakabéh ubar ditalungtik, immunoreactivity watekna ngagunakeun FosB antibodi (SC-48) nyaéta alatan ΔFosB, sabab henteu ngadeteksi naon neuron immunoreactive ngagunakeun hiji antibodi selektif pikeun full-panjangna FosB [10]. Sajaba ti, ΔFosB dipikanyaho bisa ngainduksi dina region- uteuk jeung ragam sél-jenis-spésifik, ku rupa perlakuan kronis sarta ulasan unggulan dina topik ieu téh aya [11,43,44].
Singkatan jeung lokasi di struktur neuroanatomical
Il - korteks infralimbik (+1.70 mm); Cg1 - cingulate cortex 1 (+1.1 mm); Cg2 - cingulate cortex 1 (+1.10 mm); Inti NAcc - inti accumbens inti (+1.10 mm); Cangkang NAcc - cangkang inti accumbens (+1.10 mm); LSi - panengah septum gurat (+1.10 mm); La - amygdala gurat (−1.22 mm); Bla - amygdala basolateral (−1.22 mm); CeC / CeL - amygdala kapsul tengah sareng gurat tengah (−1.22 mm); CeMPV - bagian posterioventral medial tina inti tengah amygdala (−1.22 mm); PAG - abu periaquaductal (-3.64 mm); EW - inti Edinger-Westphal (−3.64 mm); VTA - daérah tegmental véntral (−3.64 mm); DR - dorsal raphe (- 4.60 mm); PBN - inti parabrachial (-5.2 mm); NTS - inti trusus solitarius (-6.96 mm). The Mouse Brain di Stereotaxic Koordinat[45] Ieu dipaké pikeun subjectively cocog salah mun tilu bagian pikeun quantification unggal wilayah uteuk.
prosedur statistik
Data anu dilaporkeun salaku mean ± SEM, iwal dimana disebutkeun nyatet. Data anu sebaran normal. Statistik anu dipigawé maké Statistica Vérsi 6 (StatSoft, Tulsa muhun, AS) jeung GraphPad prisma Vérsi 4.00 (GraphPad Pakakas Lunak, San Diego, CA, AS). ukuran pengulangan dua arah ANOVAs anu dilumangsungkeun pikeun tujuan konsumsi étanol jeung leuwih sering dipake tinimbang data ka evaluate béda antara grup. Dua na tilu arah ANOVAs anu dilumangsungkeun pikeun data ΔFosB mun evaluate interaksi jeung épék utama pikeun grup (High kadarna, Low kadarna, sarta Cai), wilayah uteuk, sarta genotype. koreksi Bonferroni pikeun sababaraha babandinganana jeung Bonferroni urang pos-hoc anu dilumangsungkeun lamun hade. Husus, urang hipotésis yén setrés, jeung ganjaran circuitry bakal ngaronjat FosB di mencit némbongkeun leuwih sering dipake tinimbang alkohol ngurangan. Pikeun unggal cross hibrid, r Pearson urang ieu dipaké pikeun nangtukeun ayana correlations signifikan antara tingkat ΔFosB tur leuwih sering dipake tinimbang étanol jeung konsumsi di mencit étanol-ngalaman.
Hirarki clustering ieu dilumangsungkeun dina raraga visualize kumaha data ko-rupa-rupa sarta assess kumaha grup data babarengan. nilai median Imputed diganti leungit data ΔFosB persen, nu teu ngaleuwihan 15% data. Sanajan aya mangrupa gelar gede kateupastian ti lamun nilai imputed sempet sabenerna geus ditalungtik, analisis clustering hirarki merlukeun kaanggotaan lengkep atanapi ngahapus lengkep pikeun hal saarah babandinganana. Hirarki clustering ieu dipigawé ngagunakeun métode Ward sarta klaster nu hasilna anu maréntahkeun ku komponén prinsip mimiti analisis komponén poko (JMP®, Vérsi 8, Sas Institute Inc., Cary, NC). Pikeun cai jeung grup étanol-ngalaman, data ΔFosB keur unggal daérah otak éta z-skor robah jeung analisis komponen pokok ieu dilumangsungkeun nangtukeun Jumlah klaster. Data ieu lajeng dimaksud ku wewengkon otak na individu ngagunakeun diawasan analisis clustering hirarki.
kontribusi pangarang '
ARO, YAB, hura, Taj nyumbang ka rarancang pangajaran. ARO kaala data. ARO, IP, RDM dianalisis data. ARO, RDM, IP, Taj, YAB, sarta hura anu aub dina drafting na revising naskah. Sadaya pangarang baca sarta disatujuan naskah final.
Acknowledgments
Simkuring hoyong hatur Drs. Jaka Mayfield na Colleen McClung keur diskusi mantuan jeung Marni Pramanik, Jennifer Stokes, Michelle Foshat, Jose Cienfuegos, Jamie Seymour, sarta Darshan Pandya keur bantuan teknis. panalungtikan ieu dirojong ku Integrative neurosains prakarsa on alkohol Konsorsium Grant AA13520, sarta Institute Nasional on Loba teuing Alkohol na alkohol hibah AA06399-S na AA16424.
Rujukan
- Garcia-Andrade C, Wall TL, Ehlers Cl. The firewater mitos jeung respon kana alkohol di Misi India. Kami J Psychiatry. 1997;154: 983-988. [PubMed]
- Schuckit MA, Smith TL, Kalmijn J. papanggihan sakuliah subgroups ngeunaan tingkat respons kana alkohol salaku faktor résiko keur gangguan pamakéan alkohol: populasi kuliah ngeunaan awéwé sarta Latinos. Alkohol Clin exp res. 2004;10: 1499-1508. [PubMed]
- Belknap JK, Crabbe JC, Young er. Konsumsi Sukarela étanol dina 15 galur mouse inbred. Psychopharmacology. 1993;112: 503-510. Doi: 10.1007 / BF02244901. [PubMed] [cross ref]
- Blednov ya, Metten P, Finn DA, Rhodes JS, Bergeson SE, Harris RA, Crabbe JC. Hybrid C57BL / 6J x FVB / NJ beurit inuman langkung alkohol ti ngalakukeun C57BL / 6J beurit. Alkohol Clin exp res. 2005;29:1949–1958. doi: 10.1097/01.alc.0000187605.91468.17. [PMC artikel bébas] [PubMed] [cross ref]
- Blednov ya, Ozburn AR, Walker D, Ahmed S, Belknap JK. et al. mencit Hybrid salaku model genetik konsumsi alkohol tinggi. Behav Genet. 2010;40:93–110. doi: 10.1007/s10519-009-9298-4. [PMC artikel bébas] [PubMed] [cross ref]
- Ozburn AR, Harris RA, Blednov ya. Bedana behavioral antara C57BL / 6JxFVB / NJ jeung beurit hibrid C57BL / 6JxNZB / B1NJ F1: hubungan kadali asupan étanol. Behav Genet. 2010;40:551–563. doi: 10.1007/s10519-010-9357-x. [PMC artikel bébas] [PubMed] [cross ref]
- Melendez RI, Middaugh LD, Kalivas PW. Ngembangkeun hiji deprivation alkohol jeung escalation pangaruh di C57BL / 6J. Alkohol Clin exp res. 2006;30:2017–2025. doi: 10.1111/j.1530-0277.2006.00248.x. [PubMed] [cross ref]
- Porrino lj, Whitlow CT, Samson HH. Épék tina timer administrasi étanol jeung étanol / sukrosa dina ongkos of utilization glukosa cerebral lokal di beurit. Otak res. 1998;791(1-2): 18-26. [PubMed]
- Williams-Hemby L, Porrino lj. dosis lemah sareng sedeng étanol ngahasilkeun pola béda parobahan métabolik cerebral di beurit. Alkohol Clin exp res. 1994;18(4):982–988. doi: 10.1111/j.1530-0277.1994.tb00070.x. [PubMed] [cross ref]
- Perrotti Li, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. pola béda tina DeltaFosB induksi dina otak ku ubar ti nyiksa. Synapse. 2008;62(5):358–369. doi: 10.1002/syn.20500. [PMC artikel bébas] [PubMed] [cross ref]
- McClung CA, Ulery PG, Perrotti Li, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: a switch molekular pikeun adaptasi jangka panjang dina uteuk. Otak res Mol otak res. 2004;132: 146-154. [PubMed]
- Perrotti Li, Bolaños CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB accumulates dina populasi sél GABAergic dina buntut posterior wewengkon tegmental véntral sanggeus perlakuan psychostimulant. Eur J Neurosci. 2005;21:2817–2824. doi: 10.1111/j.1460-9568.2005.04110.x. [PubMed] [cross ref]
- Ryabinin AE, Wang YM. administrasi alkohol ngulang differentially mangaruhan c-Fos na FosB protéin immunoreactivity di DBA / 2J beurit. Alkohol Clin exp res. 1998;22:1646–1654. doi: 10.1111/j.1530-0277.1998.tb03962.x. [PubMed] [cross ref]
- Ryabinin AE, Bachtell RK, Freeman P, Risinger fo. éksprési ITF dina uteuk mouse salila akusisi ti alkohol timer administrasi. Otak res. 2001;890:192–195. doi: 10.1016/S0006-8993(00)03251-0. [PubMed] [cross ref]
- Bachtell RK, Wang YM, Freeman P, Risinger fo, Ryabinin AE. Alkohol nginum ngahasilkeun otak parobahan wewengkon-selektif dina ekspresi faktor transkripsi inducible. Otak res. 1999;847(2):157–165. doi: 10.1016/S0006-8993(99)02019-3. [PubMed] [cross ref]
- Kalivas PW. Kumaha urang nangtukeun mana parobahan neuroplastic ubar-ngainduksi penting? Nat Neurosci. 2005;8:1440–1441. doi: 10.1038/nn1105-1440. [PubMed] [cross ref]
- Crews FT, Nixon K. Mékanisme neurodegeneration sarta regenerasi dina alkohol. Alkohol. 2009;44: 115-127. Doi: 10.1093 / alcalc / agn079. [cross ref]
- Khisti RT, Wolstenholme J, Shelton KL, Mil MF. Characterization tina pangaruh étanol-deprivation di substrains sahiji beurit C57BL / 6. Alkohol. 2006;40: 119-126. Doi: 10.1016 / j.alcohol.2006.12.003. [PMC artikel bébas] [PubMed] [cross ref]
- Weitemier AZ, Tsivkovskaia NO, Ryabinin AE. Sebaran Urocortin 1 dina uteuk mouse nyaéta galur-gumantung. Neurosains. 2005;132: 729-740. Doi: 10.1016 / j.neuroscience.2004.12.047. [PubMed] [cross ref]
- Ryabinin AE. Lesions tina inti Edinger-Westphal di mencit C57BL / 6J ngaruksak étanol-ngainduksi hipotermia jeung étanol konsumsi. Eur J Neurosci. 2004;20:1613–1623. doi: 10.1111/j.1460-9568.2004.03594.x. [PubMed] [cross ref]
- Ryabinin AE, Yoneyama N, Tanchuck MA, Tandaan GP, Finn DA. Urocortin 1 microinjection kana secundum mouse gurat ngatur mangrupakeun akusisi na ekspresi konsumsi alkohol. Neurosains. 2008;151: 780-790. Doi: 10.1016 / j.neuroscience.2007.11.014. [PMC artikel bébas] [PubMed] [cross ref]
- Turek VF, Tsivkovskaia NO, Hyytia P, Harding S, le Masehi, Ryabinin AE. éksprési 1 Urocortin lima pasang garis beurit selektif jawa keur béda dina alkohol nginum. Psychopharmacology. 2005;181:511–517. doi: 10.1007/s00213-005-0011-x. [PubMed] [cross ref]
- Ryabinin AE, Weitemier AZ. The urocortin 1 neurocircuit: étanol-sensitipitas na involvement poténsial di konsumsi alkohol. Otak res Wahyu 2006;52: 368-380. Doi: 10.1016 / j.brainresrev.2006.04.007. [PubMed] [cross ref]
- Samson HH, Tolliver ga, Haraguchi M, Hodge CW. Alkohol timer administrasi: peran dopamin mesolimbic. Ann Ny Acad Sci. 1992;654:242–253. doi: 10.1111/j.1749-6632.1992.tb25971.x. [PubMed] [cross ref]
- McBride WJ, Li TK. model sato tina alkohol: neurobiology tina kabiasaan alkohol-minum tinggi di rodénsia. Crit blk Neurobiol. 1998;12:339–369. doi: 10.1615/CritRevNeurobiol.v12.i4.40. [PubMed] [cross ref]
- Koob GF, Roberts AJ, Schulteis G, Parsons LH, Heyser CJ, Hyytiä P, Merlo-Pich E, target Weiss F. Neurocircuitry dina ganjaran étanol jeung deudeuieun. Alkohol Clin exp res. 1998;22:3–9. doi: 10.1111/j.1530-0277.1998.tb03611.x. [PubMed] [cross ref]
- Rodd za, Melendez RI, Bell RL, Kuc KA, Zhang Y, Murphy JM, McBride WJ. Intracranial timer administrasi étanol dina aréa tegmental véntral sahiji beurit Wistar jalu: bukti keur involvement of neuron dopamin. J Neurosci. 2004;24:1050–1057. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1319-03.2004. [PubMed] [cross ref]
- Gessa GL, Muntoni F, Collu M, Vargiu L, dosis Mereu G. Low étanol ngaktipkeun neuron dopaminergic di wewengkon tegmental véntral. Otak res. 1985;348:201–203. doi: 10.1016/0006-8993(85)90381-6. [PubMed] [cross ref]
- Brodie MS, Shefner SA, Dunwiddie TV. Étanol ngaronjatkeun laju firing of neuron dopamin sahiji beurit aréa tegmental véntral di vitro. Otak res. 1990;508:65–69. doi: 10.1016/0006-8993(90)91118-Z. [PubMed] [cross ref]
- Heilig M, Koob GF. A peran konci pikeun faktor corticotropin-releasing di gumantungna alkohol. Tren Neurosci. 2007;30(8):399–406. doi: 10.1016/j.tins.2007.06.006. [PMC artikel bébas] [PubMed] [cross ref]
- Dyr W, Kostowski W. Bukti yén amygdala kasebut aub dina épék inhibitory of 5-HT3 antagonists reséptor dina alkohol nginum di beurit. Alkohol. 1995;12:387–391. doi: 10.1016/0741-8329(95)00023-K. [PubMed] [cross ref]
- Gilpin NW, Richardson Hn, Koob GF. Balukar CRF1-reséptor jeung antagonists opioid-reséptor dina gumantungna-ngainduksi nambahan dina alkohol nginum ku (P) beurit alkohol-preferring. Alkohol Clin exp res. 2008;32:1535–1542. doi: 10.1111/j.1530-0277.2008.00745.x. [PMC artikel bébas] [PubMed] [cross ref]
- Hyytiä P, Koob GF. GABAA reséptor mumusuhan di amygdala nambahan nurun étanol timer administrasi di beurit. Eur J Pharmacol. 1995;283:151–159. doi: 10.1016/0014-2999(95)00314-B. [PubMed] [cross ref]
- Roberto M, Madamba SG, Moore SD, Tallent MK, Siggins GR. Étanol naek transmisi GABAergic dina duanana situs pamandangan na postsynaptic di beurit neuron amygdala sentral. Proc Natl Acad Sci. 2003;100: 2053-2058. Doi: 10.1073 / pnas.0437926100. [PMC artikel bébas] [PubMed] [cross ref]
- Roberts AJ, Cole M, Koob GF. Intra-amygdala muscimol nurun operant étanol timer administrasi di beurit gumantung. Alkohol Clin exp res. 1996;20:1289–1298. doi: 10.1111/j.1530-0277.1996.tb01125.x. [PubMed] [cross ref]
- Moller C, Wiklund L, Sommer W, Thorsell A, Heilig M. turun kahariwang eksperimen sarta konsumsi étanol sukarela di beurit di handap lesions amygdala basolateral sentral tapi henteu. Otak res. 1997;760:94–101. doi: 10.1016/S0006-8993(97)00308-9. [PubMed] [cross ref]
- Wee S, Koob GF. Peran sistem opioid dynorphin-kappa dina épék reinforcing ubar tina nyiksa. Psychopharmacology (Berl) 2010;210:121–135. doi: 10.1007/s00213-010-1825-8. [PMC artikel bébas] [PubMed] [cross ref]
- Walker BM, Valdez GR, McLaughlin JP, Bakalkin G. targeting dynorphin / kappa sistem reséptor opioid pikeun ngubaran nyiksa alkohol jeung deudeuieun. Alkohol. 2012;46: 359-370. Doi: 10.1016 / j.alcohol.2011.10.006. [PMC artikel bébas] [PubMed] [cross ref]
- Sperling RE, Gomes SM, Sypek EI, Carey AN, McLaughlin JP. Endogenous mediasi kappa-opioid of potentiation stress-ngainduksi tina sering dipake tinimbang tempat étanol-conditioned na timer administrasi. Psychopharmacology (Berl) 2010;210:199–209. doi: 10.1007/s00213-010-1844-5. [PubMed] [cross ref]
- McBride WJ. intina Séntral amygdala jeung efek tina kabiasaan alkohol jeung alkohol-nginum di rodénsia. Pharmacol Biochem Behav. 2002;71:509–515. doi: 10.1016/S0091-3057(01)00680-3. [PubMed] [cross ref]
- Rasana VP, priyayi RT. Nuju hiji analog tina alkohol di mencit: Skala faktor di modél. Proc Natl Acad Sci. 1984;81: 3543-3546. Doi: 10.1073 / pnas.81.11.3543. [PMC artikel bébas] [PubMed] [cross ref]
- Rasana VP, priyayi RT. Nuju hiji analog tina alkohol di mencit: Kriteria pangakuan nginum ngamotivasi pharmacologically. Proc Natl Acad Sci. 1985;82: 3469-3471. Doi: 10.1073 / pnas.82.10.3469. [PMC artikel bébas] [PubMed] [cross ref]
- Nestler EJ. neurobiology molekular kecanduan. Kami J mikaresep. 2001;10: 201-217. Doi: 10.1080 / 105504901750532094. [PubMed] [cross ref]
- Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. DeltaFosB: a mediator molekular neural jangka panjang sarta plasticity behavioral. Otak res. 1999;835:10–17. doi: 10.1016/S0006-8993(98)01191-3. [PubMed] [cross ref]
- Franklin kJ, Paxinos G. The mouse uteuk dina koordinat stereotaxic. 2. San Diego, CA: Akademis; 2001.
;