DeltaFosB: A switch molekular sustained pikeun kecanduan (2001)

KOMENTAR: Salaku panalitian engké bakal ngungkabkeun DeltaFosB mangrupikeun saklar molekul umum pikeun kecanduan narkoba sareng perilaku. Mangrupikeun faktor transkripsi anu hartosna éta mangaruhan gén anu diaktipkeun atanapi pareum. Sakumaha nyatakeun di tempat sanés, ubar adiktif ngan ukur ngabajak mékanisme normal. Éta sababna konyol nunjukkeun yén kecanduan tingkah laku moal aya.

 diajar FULL

Proses Natl Acad Sci AS A. 2001 Séptémber 25; 98 (20): 11042-11046.

doi: 10.1073 / pnas.191352698.

Eric J. Nestler *, Michel Barrot, sareng David W. Diri

Jurusan Psychiatry and Center for Basic Neuroscience, University of Texas Southwestern Center Medical, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070

abstrak

Umur panjang umur tina sababaraha Abnormalitas perilaku anu dicirikeun kecanduan narkoba ngusulkeun yén régulasi ekspresi gén saraf tiasa aub dina prosés anu ubar nyiksa nyababkeun kaayaan kecanduan. abdiBukti ncreasing nunjukkeun yén faktor transkripsi ΔFosB ngagambarkeun salah sahiji mékanisme anu nyiksa ubar ngahasilkeun parobahan anu stabil dina uteuk anu nyumbang kana fenotipe kecanduan. ΔFosB, hiji anggota faktor Fosit tina transkrip, ngumpulkeun dina subset neuron tina inti accumbens sareng dorsal striatum (daérah otak penting pikeun kecanduan) saatos administrasi diulang seueur jinis jinis nyiksa. Akumulasi anu sami ti ΔFosB lumangsung saatos ngajalankeun anu nyurung, anu nunjukkeun yén ΔFosB bisa ngumpulkeun sakumaha respon kana sababaraha jinis kalakuan anu nyurung. Anu penting, ΔFosB tetep dina neuron pikeun jangka waktu anu cukup lila kusabab stabilitas luar biasa. Ku sabab kitu, ΔFosB ngagambarkeun mékanisme molekular anu tiasa ngamimitian teras ngadukung parobahan ekspresi gén anu tetep lila saatosna narkoba narkoba liren. Studi dina beurit transgenik anu teu bisa dimangpaatkeun boh ΔFosB atanapi hiji inhibitor négatip anu dominan négatip masihan bukti langsung yén ΔFosB nyababkeun kana sensitipitas kana pangaruh paripolah narkoba pikeun nyiksa sareng, jigana, ningkat narkoba narkoba. Karya ieu nunjukkeun pandangan yén ΔFosB fungsina salaku jinis "switch molekular" anu laun ngarobah réspon narkoba akut kana adaptasi anu rada stabil anu nyumbang kana palapis saraf saraf sareng tingkah laku jangka panjang anu underlies kecanduan.

Panalihan kecanduan difokuskeun kana ngartos cara rumit cara narkoba nyiksa ngarobah otak pikeun nyababkeun kelainan tingkah laku anu nunjukkeun kecanduan. Salah sahiji tantangan kritis dina widang nyaéta pikeun ngaidentipikasi parobahan anu narkoba anu relatif stabil dina otak pikeun nyababkeun jalma anu normal teu normal. Salaku conto, hiji kecanduan manusa tiasa résiko résiko mundur sanajan saatos taun-bulan pantang.

Kestabilan kelainan tina tingkah laku ieu nyababkeun saran yén aranjeunna tiasa dimédiasi, sahenteuna sabagian, ngalangkungan parobahan ekspresi gén (1-3). Numutkeun pandangan ieu, pengulangan sering narkoba kana obat penyalahgunaan sababaraha kali perturbs transmisi dina synapses dina uteuk anu sénsitip kana narkoba. Perturbations sapertos kitu pamustunganana disebatkeun via utusan intracellular ka inti, dimana aranjeunna mimiti ngamimitian teras ngajaga parobahan ekspresi gen spésifik. Mekanisme primér anu ngalangkungan jalur transduksi sinyal pangaruh ekspresi gén nyaéta pangaturan faktor transkripsi, protéin anu ngabeungkeut ku régulasi gén pangaturan sareng ngarobih transkripna.

Salah sahiji tujuan panalungtikan kecanduan, nyaéta, pikeun ngaidentipikasi faktor transkripsi anu dirobih di daérah otak anu tersirat dina kecanduan saatos ubar kronis tina nyiksa. Sababaraha faktor transkripsi sapertos anu parantos dikenalkeun dina dasawarsa ka pengker (1-6). Fokus ulasan ieu mangrupikeun hiji faktor transkrip khusus anu disebut ΔFosB.

Induksi of ΔFosB ku Narkoba nyiksa

ΔFosB, disandikeun ku gen fosB, mangrupikeun anggota faktor Fos tina transkripsi, anu ogé kalebet c-Fos, FosB, Fra1, sareng Fra2 (7). Protéter kulawarga Fos héterodimerize ieu kalayan protéin kulawarga Jun (c-Jun, JunB, atanapi JunD) pikeun ngahasilkeun aktifitas trans-APN 1 (activator protein-1) anu ngahambat kana situs AP-1 (urutan konsensus: TGAC / GTCA) anu aya dina promotor gen anu tangtu pikeun ngatur transkripsina.

Protein kulawarga Fos ieu dipangaruhan gancang sareng fana di daérah otak spesifik saatos administrasi akut seueur ubar nyiksa (Gbr. 1) (8-11). Wewengkon anu jelas nyaéta accumbens inti sareng dorsal striatum, anu jadi mediator penting tina réaksi tingkah laku pikeun ubar, khususna, épéktipna sareng épéktip-lokomotor (12, 13). Protéin ieu wangsul deui kana tingkat basal dina sababaraha jam tina administrasi narkoba.

 

 

Gambar 1

Skéma anu nuduhkeun akumulasi bertahap ΔFosB ngalawan induksi anu gancang sareng énggal tina protéin kulawarga Fos anu sanés ngabales ubar nyiksa. (A) autoradiogram ngagambarkeun bedah induksi tina rupa-rupa protéin ieu ku stimulasi akut (1-2 saatos hiji ubar tunggal) ngalawan stimulasi kronis (1 dinten saatos paparan narkoba berulang). (B) Sababaraha gelombang protéin anu sapertos Fos [diwangun ku c-Fos (52- ka isoform 58-kDa), FosB (46- ka 50-kDa isoforms), ΔFosB (33-kDa isoform), sareng Fra1 atanapi Fra2 ( 40 kDa)] dipangaruhan dina inti accumbens sareng neuron striatal dorsal ku administrasi akut tina narkoba nyiksa. Ogé dipangaruhan nyaéta isoform dirobih biokimia ΔFosB (35-37 kDa); aranjeunna, oge, dipangaruhan (sanaos dina tingkat rendah) saatos administrasi narkoba akut, tapi tetep dina uteuk salami lami kusabab stabilitasna. (C) Kalayan ngulang (contona, dua kali dinten) administrasi ubar, unggal stimulasi akut mendorong tingkat low of isoform stabil ΔFosB, anu dituduhkeun ku garis handap garis tumpang tindih anu nunjukkeun ΔFosB ngainduksi ku unggal rangsangan akut. Hasilna nyaéta kanaékan sacara bertahap dina total tingkat ΔFosB sareng stimulasi anu terulang salami aya perlakuan anu kronis, anu dituduhkeun ku léngkahna dina garis undak dina grafik.

Réspon pisan bénten pisan upami ditingali administrasi ubar nyiksa (Gbr. 1). Isoform diubah biokimia ΔFosB (massa molekular 35-37 kDa) ngumpulkeun dina jero otak anu sami saatos paparan deui pengulangan ubar, sedengkeun sadaya anggota kulawarga Fos anu sanés nunjukkeun kasabaran (nyaéta, induksi séhat dibandingkeun sareng eksposur narkoba awal). Akumulasi ofFosB sapertos ieu parantos ditetepkeun pikeun kokain, morfin, amphetamine, alkohol, nikotin, sareng fencyclidine (11, 14-18). Aya sababaraha bukti yén induksi ieu milih pikeun subset dinamis / zat P-ngandung subset tina saraf spiny sedeng anu aya di daérah otak ieu (15, 17), sanaos langkung padamelan anu diperyogikeun pikeun mastikeun ieu sareng pasti. 35- ka 37-kDa isoforms tina ΔFosB dimeunangkeun ku JunD pikeun ngabentuk kompleks AP-1 AP-19 anu aktip sareng tahan lila dina jero rohangan otak ieu (20, 21). Isoform ΔFosB ieu akumulasi sareng paparan narkoba parna kusabab satengah hirup hirupna (XNUMX) sacara luar biasa, sareng ku kituna tetep aya dina neuron sahenteuna sahenteuna sababaraha minggu saatosna parantos eureunna administrasi narkoba. Éta kauninga yén isoform ΔFosB ieu produk anu stabil pisan tina gén awal (fosB). Kestabilan isoform ΔFosB nyiptakeun mékanisme molekular novel ku parobihan anu nimbulkeun ubar dina éksprési gen tiasa tetep najan dituangkeun tina ubar ditarikna.

Sanaos inti inti accumbens ngagaduhan peran kritis dina épéktip penyalahgunaan narkoba, éta dipercaya fungsina biasana ku réspon régulasi alami, sapertos tuangeun, inuman, jinis, sareng interaksi sosial (12, 13). Hasilna, aya minat anu ageung pikeun peran wilayah otak ieu dina paripolah anu nyurung sanésna (contona, overeating patologis, judi, latihan, sareng sajabana). Kusabab ieu, urang nalungtik naha ΔFosB diatur dina modél sato anu ngajalankeun anu nyurung. Mémang, 35- stabil ka 37-kDa isoforms of ΔFosB diinduksi sacara selektif dina inti inti accumbens dina beurit anu nunjukkeun kalakuan anu nyurung.

Idéntitas Biokimia Stabil ΔFosB Isoforms

Sakumaha anu kasebut di luhur, isoform ΔFosB anu ngumpulkeun sanggeus administrasi kronis tina penyalahgunaan narkoba atanapi anu nyurung nunjukkeun massa molekular tina 35-37 kDa. Éta bisa dibédakeun tina 33-kDa isoform of ΔFosB anu ngainduksi sacara gancang tapi saatosna sanggeus paparan ubar tunggal (Gbr. 1) (14, 19, 22). Bukti anu ayeuna nunjukkeun yén isoform 33-kDa mangrupikeun bentuk asli tina protéin, anu dirobih ngabentuk ngabentuk produk 35-kDa anu langkung stabil (37, 19). Nanging, sifat modifikasi biokimia anu ngarobah teu stabil 21-kDa isoform kana stabil 33- ka 35-kDa isoforms tetep teu jelas. Ieu ngaduga yén fosforilasi tiasa tanggung jawab (37). Pikeun conto, induksi ΔFosB dieusian dina beurit anu teu gaduh DARPP-11, protéin anu énak-énzim (32, 23). Kusabab DARPP-24 ngatur kagiatan katalitik protéin fosfatase-32 sareng protein kinase A (1, 25), syarat pikeun protéin ieu pikeun akumulasi normal isoform stabil ΔFosB nunjukkeun peran mungkin pikeun fosforilasi dina generasi produk stabil ieu.

Peran ΔFosB dina Pléktip Palaku pikeun Narkoba

Wawasan kana peran ΔFosB dina kecanduan narkoba parantos umumna tina diajar beurit transgenik dimana ΔFosB tiasa diinduksi sacara selektif dina accumbens inti sareng daérah striatal sanés sato dewasa (27, 28). Anu penting, beurit ieu teu nyimpang ΔFosB sacara selektif dina dinamis / zat P-ngandung medium spiny neuron, dimana ubar-ageman dipercaya pikeun mendorong protéin. Fototipe kabiasaan tina beurit ΔFosB-overexpressing, anu ku seueur cara nyarupaan sato saatos paparan ubar kronis, diringkeskeun dina Tabel 1. Tikus ieu nunjukkeun tanggapan lokomotor pikeun kokain saatos parut akut sareng kronis (28). Éta ogé nunjukkeun sensitipitas ditingkatkeun ka épék kokain sareng morfin dina panyawat hawa tempat (11, 28) sareng bakal ngokolakeun dosis cocaine anu langkung handap tibatan littermate anu henteu overexpress ΔFosB. ‡ Béda, sato ieu nunjukkeun lokomotor anu berhawa normal. sensitipitas kokain sareng pangajaran spasial normal dina cai Morris maze (28). Tdata hese nunjukkeun yén ΔFosB ningkatkeun sensitipitas sato pikeun kokain sareng panginten ubar sanés tina panyiksa sareng tiasa ngagambarkeun mékanisme pikeun sensitisasi anu cukup berkepanjangan pikeun ubar.

table 1
Palastik kabiasaan dimédiasi ku ΔFosB dina inti accumbens-dorsalstriatum

 

Ngaronjatkeun aktivasina lokomotor minangka respon kana administrasi kokain sareng akut sareng terulang.
Ditambahkeun réspon rewarding kana kokain sareng morfin dina assure tempat-udar.
Ngaronjatkeun pangaturan diri dosis rendah kokain.
Ngaronjatkeun motivasi kanggo kokain dina rasio kutang negeskeun.
Ngaronjat résponsi anxiolytic ka alkohol.
Ngaronjatkeun kalakuan anu nyurung.

Dumasar data dina refs. 28 jeung 29.† ‡ §¶

 

Palastik kabiasaan dimédiasi ku ΔFosB dina inti accumbens-dorsal striatum

In salian, aya bukti awal yén épék ΔFosB tiasa langkung ageung saluareun pangaturan sensitipitas per per se kana paripolah anu langkung rumit anu aya dina prosés kecanduan. Beurit nganyatakeun ΔFosB kerja keras pikeun ngatur admin kokain dina rasio kutang rarancang mandiri, sungorbankeun yén ΔFosB tiasa peka sensitip sato pikeun nyurung sipat motivasi kokain sareng ngakibatkeun propensitas kambuh saatos ubar ditarik balikTikus anu nyarioskeun ogé nunjukkeun beurit anxiolytic anu ningkat, § mangrupakeun fenotipe anu parantos aya hubunganana sareng asupan alkohol anu ningkat dina manusa. Kalawan babarengan, pamanggihan awal ieu nunjukkeun yén ΔFosB, salian ningkatkeun sensitipitas narkoba pikeun nyiksa, ngahasilkeun parobahan kualitatif dina kabiasaan anu ngamajukeun paripolah narkoba. Ku kituna, ΔFosB tiasa fungsina salaku "switch molekular" anu ngabantosan anu mantuan ngamimitian sareng ngajaga aspék penting tina kaayaan kecanduan. Hiji patarosan penting dina panalungtikan anu ayeuna nyaéta naha akumulasi ΔFosB nalika paparan narkoba promosi tingkah laku narkoba saatos tangtos ditarikna, bahkan upami tingkat ΔFosB parantos normal (tingali di handap).

dewasa Tikus anu overexpress ΔFosB selektif dina inti accumbens sareng dorsal striatum ogé nunjukkeun ngajalankeun anu leuwih kompulsif dibandingkeun sareng kontrol littermate. † Hasilna ieu ngaraoskeun kamungkinan anu pikaresepeun yén akumulasi ΔFosB dina neuron ieu ngagaduhan peran anu langkung umum dina pembentukan sareng pangropéa tina kenangan kabiasaan sareng ngadorong Paripolah, sigana ku cara ningkatkeun efficacy sirkuit saraf anu fungsina.

ΔFosB kumpul di daérah otak tangtu di luar inti accumbens sareng striatum dorsal saatos paparan kronis dina kokain. Sénsor di antara ieu wilayah nyaéta amygdala sareng korteks prefrontal medial (15). Tujuan utama panalungtikan ayeuna nyaéta pikeun ngartos kontribusi induksi ΔFosB di daérah ieu kana fenotipe kecanduan.

Tadi damel dina beurit knockout fosB ngungkabkeun yén sato ieu gagal ngembangkeun sensitipitas kana pangaruh lokomotor kokain, anu saluyu sareng papanggihan beurit ΔFosB-overexpressing anu disebatkeun di luhur (22). Nanging, mutan fosB nunjukkeun sensitipitas ningkat kana épék akut kokain, anu teu saluyu sareng papanggihan ieu sanés. Tafsiran papanggihan sareng mutan fosB, sanaos rumit ku kanyataan yén sato ieu henteu ngan ukur ΔFosB, tapi FosB sapanjang ogé. Sumawona, mutan kakurangan duanana protéin sapanjang otak sareng tina tahap pangpayunna pangwangunan. Mémang, padamelan anu langkung énggal nyokong kacindekan tina beurit ΔFosB anu overexpressing: overexpression anu teu kainduksi tina mutant truncated of c-Jun, anu bertindak salaku antagonis négatip dominan ΔFosB, sacara selektif dina inti accumbens sareng dorsal striatum nunjukkeun sénsitip épék kana pangaruh tina kokain . ¶ Papanggihan ieu nekenkeun ati-ati anu kedah dianggo dina narjamahkeun hasil tina beurit kalayan mutasi konstitusional sareng ngagambarkeun pentingna beurit kalayan mutasi spésipik tipe-sél anu teu kainditan sareng kajian ngeunaan plastisitas dina otak sawawa.

Target tina Gen pikeun ΔFosB

Kusabab ΔFosB mangrupikeun faktor transkripsi, panginten protéinna nyababkeun paluutan tingkah laku ngalangkungan parobahan dina ekspresi gén sanés. ΔFosB diproduksi ku panyebaran alternatif gén fosB sareng kurang bagian tina domain transactivasi C-terminal anu aya dina FosB panjang. Hasilna, mimitina diusulkeun yén ΔFosB fungsi minangka transpressal penindasan (29). Tapi, pakaryan dina budaya sél parantos nunjukkeun jelas yén ΔFosB boh tiasa ngadorong atanapi nindes Trans-mediated AP-1 gumantung kana situs AP-1 tinangtu anu dipaké (21, 29-31). FosB full-panjang nunjukkeun efek anu sami sareng ΔFosB dina serpihan promoter anu tangtu, tapi pangaruh anu sanés dina batur. Karya salajengna diperyogikeun pikeun ngarti mékanisme dina kaayaan ieu actionsFosB sareng FosB.

Grup urang parantos nganggo dua cara pikeun ngaidéntifikasi gén target pikeun ΔFosB. Salah sahijina nyaéta pendekatan gén calon. Kami mimitina nganggap reséptor glutamat α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic (AMPA) salaku target putative, dibéré peran penting transmisi glutamatergic dina inti accumbens. Pagawean dugi ka ayeuna parantos nunjukkeun yén hiji subpéptor reséptor glutamat AMPA, GluR2, tiasa janten target bona fide pikeun ΔFosB (Gbr. 2). Eksprési GluR2, tapi sanés éksprési subunit reséptor AMPA sanésna, ningkat dina inti accumbens (tapi henteu dorsal striatum) saatos teuing éksprési ΔFosB (28), sareng ungkapan mutan négatip dominan atenuasi kamampuan kokain pikeun ngainduksi protéin. Salaku tambahan, promoter gén GluR2 ngandung konsensus AP-1 situs anu ngabeungkeut ΔFosB (28). Overexpression of GluR2 dina inti accumbens, ku panggunaan mindahkeun gén anu dimédiasi viral, ningkatkeun sensitipitas sato kana pangaruh anu nguntungkeun tina kokain, ku cara kitu niru bagian tina fenotip anu katingali dina beurit expressFosB-expressing (28). Induksi GluR2 tiasa nyebatkeun sensitipitas éléktrofisiologis inti tina inti accumbens neuron kana reséptor AMPA agonis saatos administrasi kokain kronis (32), kusabab reséptor AMPA anu ngandung GluR2 nunjukkeun ngirangan kabiasaan sacara umum sareng ngirangan perméabilitas Ca2 +. Ngurangan réspon tina neuron ieu kana input anu ngagumbirakeun teras tiasa ningkatkeun réspon kana ubar panyalahgunaan. Nanging, cara dimana sinyal dopaminergic sareng glutamatergic dina inti accumbens ngatur paripolah adiktif tetep henteu dikenal; ieu bakal peryogi tingkat sirkuit neural pamahaman, anu teu acan aya.

 Gambar 2

Subpét reséptor glutamat AMPA, GluR2, mangrupikeun targét pikeun forFosB. Ditémbongkeun kumaha ΔFosB-dimédiasi induksi GluR2 tiasa ngarobih réspon fisiologis inti accumbens neuron sareng ngakibatkeun réspon peka pikeun ubar panyalahgunaan. Numutkeun kana skéma ieu, obat-obatan nyiksa ngahasilkeun épék panguat akutna ku cara ngahambat inti accumbens neuron. Kalayan paparan anu teras-terasan, ubar nyababkeun indFosB, anu ngatur seueur gén target, kalebet GluR2. Ieu ningkatkeun proporsi reséptor AMPA (AMPA-R) dina inti accumbens neuron anu ngandung subunit GluR2, anu nyababkeun ngirangan arus AMPA sacara umum sareng ngirangan Ca2 + ayeuna. Pangirut pangirut ieu tiasa ngajantenkeun neuron langkung peka kana épék hambatan akut obat-obatan sareng kukituna épék nguatkeun ubar-ubaran.

Target anu lain pikeun ΔFosB nyaéta dinamis génod encoding. Sakumaha anu dinyatakeun sateuacana, dinamis ditepikeun dina subset nukleus akurén saraf spiny sedeng anu nunjukkeun induksi ofFosB. Dynorphin sigana fungsina dina daur ulang tanggungan intercellular: pelepasanna nyegah neuron dopaminergic anu ngalelepkeun saraf saraf spiny, via κ reseptor opioid hadir dina terminal saraf dopaminergic di inti accumbens sarta ogé dina awak sél sareng dendrites di daérah penegangan ventral (Gbr. 3) (33-35). Pamanggih ieu konsisten sareng kamampuan ku agonist reséptor,, nalika administrasi jadi salah sahiji dua wilayah otak ieu, pikeun ngirangan rébaritas narkobad (35).

RKarya écent dituduhkeun yén ΔFosB nurunkeun ekspresi dinamis, ‖ anu tiasa nyumbang kana ningkatkeun mekanisme pahala anu ditingali sareng induksi ΔFosB. Narikna, faktor transkripsi anu diatur ku ubar lain, CREB (elemen réspon régatif cAMP protéin) (2, 3), ngagentoskeun kesan sabalikna: éta nyababkeun ekspresi dinamispina dina inti accumbens sareng ngirangan sipat-nilai penghargaan kokain sareng morfin (4). **

BAktivitas nimbulkeun pangaruh tina ubar CREB dissipates gancang saatos administrasi narkoba, régulasi timbal balik dinamisphin ku CREB sareng ΔFosB tiasa ngajelaskeun parobahan perilaku timbal balik anu lumangsung nalika fase awal sareng telat ditarikna, kalayan gejala emosional négatip sareng ngirangan sensitipitas narkoba nalika fase awal ditarikna, sareng sensitipitas épék motivasi pikeun obat-obatan motivasi sareng obat-obatan anu saheulaanan dina titik-titik waktos salajengna.

 

 

Gambar 3

 Dynorphin mangrupikeun udagan putative pikeun ΔFosB. Ditembongkeun mangrupikeun kawasan penegangan ventralal (VTA) dopamin (DA) neuron internalvating kelas accumbens inti (NAc) neuron proyéksi GABAergic anu nyatakeun dinamis (DYN). Dynorphin ngagaduhan mékanisme réspon dina sirkuit ieu: dinamis, dileupaskeun tina terminal neuron NAc, nindakkeun reséptor κ opioid anu aya dina terminal saraf sareng awak sél saraf saraf DA pikeun ngahambat fungsina. ΔFosB, ku cara ngahambat ekspresi dinamis, tiasa ngirangan-nguatkeun tanggapan balik ieu sareng ningkatkeun sifat-sifat ubar nyiksa. Teu ditingalikeun nyaéta pangaruh timbal balik tina CREB dina sistem ieu: CREB nambihan ekspresi dinamispénin sahingga ngahasilkeun sipat anu pikaresepeun pikeun ubar penyalahgunaan (4). GABA, γ-aminobutyric asam; DR, reséptor dopamin; ATAWA, reséptor opioid.

Pendekatan kadua anu dianggo pikeun ngaidéntifikasi gén target pikeun ΔFosB ngalibatkeun analisis microarray DNA. Éksprési ucFosB anu teu kainditan nambahan atanapi ngirangan éksprési sababaraha gén dina inti accumbens (36). Sanaos padamelan anu diperyogikeun ayeuna diperyogikeun pikeun ngesahkeun masing-masing gén ieu salaku udagan fisiologis ΔFosB sareng ngartos kontribusina pikeun phenotype kecanduan, hiji targét penting sigana Cdk5 (kinase-dependen siklik). Janten, Cdk5 mimitina diidentifikasi minangka ΔFosB-diatur ku panggunaan microarrays, sareng teras ditingalikeun janten diinduksi dina inti accumbens sareng dorsal striatum saatos administrasi kokain kronis (5). ΔFosB ngaktipkeun gén cdk37 ngalangkungan situs AP-5 anu aya dina promotor gén (1). Babarengan, data ieu ngadukung skéma dimana kokain ngainduksi éksprési Cdk36 di daérah uteuk ieu ngalangkungan ΔFosB. Induksi Cdk5 nembongan ngarobih sinyal dopaminergic sahenteuna sawaréh ngalangkungan kanaékan fosforilasi tina DARPP-5 (32), anu dirobih tina panghambat protéin fosfatase-37 kana sambetan protéin kinase A kana fosforilasi na ku Cdk1 (5).

Peran ΔFosB dina Mediating "permanén" Plastisitas pikeun Narkoba

Sanajan sinyal ΔFosB kawilang panjang, tapi henteu permanén. ΔFosB ngiringan sacara laun sareng moal tiasa deui dideteksi dina uteuk saatos 1-2 bulan ditarikna ubar, sanaos ka Abnormalitas tingkah laku anu tangtu tetep salami waktos langkung lami. Ku alatan éta, ΔFosB per se moal tétéla tiasa waé pikeun nyapékeun kaéangan tingkah laku semipermanén ieu. Kasusah dina manggihan adaptasi molekular anu nyababkeun parobahan paripolah anu stabil pisan anu pakait sareng kecanduan mangrupikeun kana tantangan anu disanghareupan dina widang diajar sareng memori. Sanaos aya modél pangajaran sélulér sareng molekular elegan, éta henteu dugi ka ayeuna pikeun ngaidentifikasi adaptasi molekular sareng sélulér anu cukup umur pikeun ngémutan kenangan paripolah anu stabil. Mémang, ΔFosB mangrupikeun adaptasi umur panjang anu dipikaterang lumangsung dina uteuk déwasa, henteu ngan ukur salaku réspon kana ubar panyalahgunaan, tapi kana gangguan anu sanés (anu henteu aya hubunganana lesion) ogé. Dua usulan parantos mekar, boh dina bidang kecanduan sareng diajar sareng mémori, pikeun nyatakeun kasaimbangan ieu.

Hiji kamungkinan nyaéta parobahan anu tetep dina ekspresi gén, sapertos anu ditengahkeun via ΔFosB atanapi faktor transkrip anu sanés (contona, CREB), tiasa nyapihkeun parobahan anu langkung ageung dina morfologi neuronal sareng struktur synaptic. Salaku conto, paningkatan kana dénsitas spésér dendritik (paningkatan dina spines dua sirah) ngiringan ningkat efficacy tina glutamatergic synapses di neuron piramida hippocampal salami potentiation jangka panjang (38-40), sareng paralel dina sensitipitas perilaku ditingkatkeun kana kokain dimédiasi dina tingkat neuron spiny sedeng tina accumbens inti (41). Henteu dipikanyaho naha parobahan struktural sapertos kitu cekap lami kanggo ngarobih paripolah anu stabil pisan, sanaos dimungkinkeun ngeureunkeun sahenteuna 1 bulan ditarikna ubar. Bukti anu anyar nyababkeun kamungkinan yén ΔFosB, sareng induksi Cdk5, mangrupikeun panengah tina parobahan induksi narkoba dina struktur sinaptik dina accumbens inti (Gbr. 4). ‡‡ Ku kituna, infus tina inhibitor Cdk5 kana inti accumbens nyegah na kamampuan paparan deui kokain pikeun ngaronjatkeun kapadetan tulang tonggong dendritik di daérah ieu. Ieu saluyu sareng pandangan yén Cdk5, anu diperkirakeun dina uteuk, ngatur struktur neural sareng pertumbuhan (tingali ref. 36 sareng 37). Éta mungkin, sanaos kabuktian, yén parobahan morfologi neuronal ieu tiasa ngaleungitkeun sinyal ΔFosB téa.

 Gambar 4

Pangaturan struktur dendritik ku ubar panyiksa. Ditémbokkeun nyaéta ékspansi tangkal dendritik neuron saatos kakeunaan ubar panyalahgunaan, sakumaha anu parantos dititénan kalayan kokain dina inti accumbens sareng prefrontal cortex (41). Daérah pembesaran nunjukkeun kanaékan duri dendritik, anu didugikeun lumangsung sasarengan sareng terminal saraf anu diaktipkeun. Kanaékan kapadetan tulang tonggong dendritic ieu tiasa dimédiasi ngalangkungan ΔFosB sareng induksi akibat tina Cdk5 (tingali téks). Parobihan sapertos kitu dina struktur dendritik, anu sami sareng anu dititénan dina sababaraha modél diajar (upamana, poténsi jangka panjang), tiasa dimédiasi résponsip umur panjang pikeun ubar panyalahgunaan atanapi pitunjuk lingkungan. [Dihasilkeun deui kalayan idin ti ref. 3 (Hak Cipta 2001, Macmillian Magazines Ltd.)].

Kamungkinan séjén nyaéta induksi transen faktor transkripsi (upamana, ΔFosB, CREB) ngabalukarkeun parobahan anu langkung permanén dina ekspresi gén ngaliwatan modifikasi kromatin. Ieu sareng seueur faktor transkripsi anu sanés pikeun ngaktifkeun atanapi nolak transkrip gén target ku promosi acetylation atanapi deacetylation, masing-masing, tina sejarah dina sakuriling gén (42). Sanajan étetylasi sareng deacetylation of histones-énggal tiasa lumangsung pisan gancang, mungkin waé ΔFosB atanapi CREB tiasa ngahasilkeun adaptasi anu langkung panjang dina mesin énzimatik anu ngatur asetilasi histon. ΔFosB atanapi CREB tiasa ogé nyayogikeun parobahan dina umur éksprési langkung panjang ku ngatur modifikasi kromatin sanés (contona, DNA atanapi metil métilasi) anu parantos implikasi dina parobihan permanén dina transkrip gén anu lumangsung nalika kamekaran (tingali ref. 42 sareng 43) . Sanaos kemungkinan ieu tetep spekulatif, aranjeunna tiasa nyayogikeun mekanisme ku cara adaptasi fana kanggo narkoba ku nyiksa (atanapi sabagian perturbation sanésna) ngakibatkeun akibat tina paripolah anu hirup.

Rujukan

  1. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Miharep BT,
    3. Widnell KL

(1993) Neuron 11: 995-1006.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

  1. ↵
    1. Berke JD,
    2. Hyman SE

(2000) Neuron 25: 515-532.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

  1. ↵
    1. Nestler EJ

(2001) Nat Rev Neurosci 2: 119-128.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

  1. ↵
    1. Carlezon WA Jr,
    2. Thome J,
    3. Olson VG,
    4. Jalur-Ladd SB,
    5. Brodkin ES,
    6. Hiroi N,
    7. Duman RS,
    8. Neve RL,
    9. Nestler EJ

(1998) Élmu 282: 2272-2275.

Abstrak / FREE téks Full

    1. O'Donovan kJ,
    2. Tourtellotte WG,
    3. Millbrandt J,
    4. JMM Baraban

(1999) Tren Neurosci 22: 167-173.

CrossRefMedlineWeb of Élmu

  1. ↵
    1. Mackler SA,
    2. Korutla L,
    3. Cha XY,
    4. Koebbe MJ,
    5. Kujang KM
    6. Bowers MS,
    7. PW Kalivas

(2000) J Neurosci 20: 6210-6217.

Abstrak / FREE téks Full

  1. ↵
    1. Morgan JI,
    2. Curran T

(1995) Tren Neurosci 18: 66-67.

CrossRefMedlineWeb of Élmu

  1. ↵
    1. Nguda ST,
    2. Porrino LJ,
    3. Iadarola MJ

(1991) Proses Natl Acad Sci AS 88: 1291-1295.

Abstrak / FREE téks Full

    1. Greybiel,
    2. Moratalla Sunda,
    3. Robertson HA

(1990) Proses Natl Acad Sci AS 87: 6912-6916.

Abstrak / FREE téks Full

    1. Miharep B,
    2. Kosofsky B,
    3. Hyman SE,
    4. Nestler EJ

(1992) Proses Natl Acad Sci AS 89: 5764-5768.

Abstrak / FREE téks Full

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Nestler EJ

(2000) Curr Opin Neurol 13: 715-720.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

  1. ↵
    1. Koob GF,
    2. Sanna PP,
    3. Bloom FE

(1998) Neuron 21: 467-476.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

  1. ↵
    1. Wijaksana Nyai

(1998) Gumantungkeun Alkohol Narkoba 51: 13-22.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

  1. ↵
    1. Miharep BT,
    2. Nye HE,
    3. Kelz MB,
    4. DW DIRI,
    5. Iadarola MJ,
    6. Nakabeppu Y,
    7. Duman RS,
    8. Nestler EJ

(1994) Neuron 13: 1235-1244.

CrossRefMedlineWeb of Élmu

  1. ↵
    1. Nye H,
    2. Miharep BT,
    3. Kelz M,
    4. Iadarola M,
    5. Nestler EJ

(1995) J Pharmacol Exp Ther 275: 1671-1680.

Abstrak / FREE téks Full

    1. Nye HE,
    2. Nestler EJ

(1996) Mol Pharmacol 49: 636-645.

abstrak

  1. ↵
    1. Moratalla Sunda,
    2. Elibol B,
    3. Vallejo M,
    4. Greybiel

(1996) Neuron 17: 147-156.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

  1. ↵
    1. Pich EM,
    2. Pagliusi SR,
    3. Tessari M,
    4. Talabot-Ayer D,
    5. Hooft van Huijsduijnen R,
    6. Chiamulera C

(1997) Élmu 275: 83-86.

Abstrak / FREE téks Full

  1. ↵
    1. JS JS,
    2. Nye HE,
    3. Kelz MB,
    4. Hiroi N,
    5. Nakabeppu Y,
    6. Miharep BT,
    7. Nestler EJ

(1995) Mol Pharmacol 48: 880-889.

abstrak

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Coklat J,
    3. Ye H,
    4. Saudou F,
    5. Vaidya VA,
    6. Duman RS,
    7. Greenberg ME,
    8. Nestler EJ

(1998) J Neurosci 18: 6952-6962.

Abstrak / FREE téks Full

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Miharep BT,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Nestler EJ

(1997) J Neurosci 17: 4933-4941.

Abstrak / FREE téks Full

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Coklat J,
    3. Haile C,
    4. Ye H,
    5. Greenberg ME,
    6. Nestler EJ

(1997) Proses Natl Acad Sci AS 94: 10397-10402.

Abstrak / FREE téks Full

  1. ↵
    1. Fienberg AA,
    2. Hiroi N,
    3. Mermelstein P,
    4. Lagu WJ,
    5. Snyder GL,
    6. Nishi A,
    7. Cheramy A,
    8. O'Callaghan JP,
    9. Gedang D,
    10. Cole DG,
    11. et al.

(1998) Élmu 281: 838-842.

Abstrak / FREE téks Full

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Feinberg A,
    3. Haile C,
    4. Greengard P,
    5. Nestler EJ

(1999) Eur J Neurosci 11: 1114-1118.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

  1. ↵
    1. Greengard P,
    2. Allen PB,
    3. Nairn AC

(1999) Neuron 23: 435-447.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Snyder GL,
    3. Nishi A,
    4. Yan Z,
    5. Meijer L,
    6. Fienberg AA,
    7. Tsai LH,
    8. Kwon YT,
    9. Girault JA,
    10. AJ Czernik,
    11. et al.

(1999) Alam (London) 402: 669-671.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. JS JS,
    2. Kelz MB,
    3. Zeng GQ,
    4. Sakai N,
    5. Steffen C,
    6. Shockett pe,
    7. Picciotto M,
    8. Duman RS,
    9. Nestler EJ

(1998) Mol Pharmacol 54: 495-503.

Abstrak / FREE téks Full

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. JS JS,
    3. Carlezon WA,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Timer SW,
    11. et al.

(1999) Alam (London) 401: 272-276.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Dobrazanski P,
    2. Noguchi T,
    3. Kovary K,
    4. Rizzo CA,
    5. Lazo PS,
    6. Bravo R

(1991) Mol Sél Biol 11: 5470-5478.

Abstrak / FREE téks Full

    1. Nakabeppu Y,
    2. Nathans D

(1991) Cell 64: 751-759.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

  1. ↵
    1. Yen J,
    2. Hikmah RM,
    3. Tratner abdi,
    4. Verma IM

(1991) Proses Natl Acad Sci AS 88: 5077-5081.

Abstrak / FREE téks Full

  1. ↵
    1. Bodas FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Wolf ME

(1995) J Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.

Abstrak / FREE téks Full

  1. ↵
    1. Hyman SE

(1996) Neuron 16: 901-904.

CrossRefMedlineWeb of Élmu

    1. Kreek MJ

(1997) Farmacol Biochem Behav 57: 551-569.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

  1. ↵
    1. Shippenberg TS,
    2. Rea W

(1997) Farmacol Biochem Behav 57: 449-455.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

  1. ↵
    1. JS JS,
    2. Zhang YJ,
    3. Kelz MB,
    4. Steffen C,
    5. Ang ES,
    6. Zeng L,
    7. Nestler EJ

(2000) J Neurosci 20: 8965-8971.

Abstrak / FREE téks Full

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. JS JS,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Nairn AC,
    10. Nestler EJ,
    11. et al.

(2001) Alam (London) 410: 376-380.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Luscher C,
    2. Nicoll Nyai,
    3. Malenka RC,
    4. Muller D

(2000) Nat Neurosci 3: 545-550.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

    1. Malinow Sunda,
    2. Mainen ZF,
    3. Hayashi Y

(2000) Curr Opin Neurobiol 10: 352-357.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

  1. ↵
    1. RH Scannevin,
    2. Huganir RL

(2000) Nat Rev Neurosci 1: 133-141.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

  1. ↵

Robinson, TE & Kolb, B. (1999) (1997) Eur. J. Neurosci.11, 1598-1604.

  1. ↵
    1. Carey M,
    2. Smale ST

(2000) Perda Transkripsial di Eukaryotes (Cold Spring Harbour Lab. Pencét, Plainview, NY).

Milarian Google Sarjana

  1. ↵
    1. Spencer VA,
    2. Sadérék JR

(1999) Gene 240: 1-12.

CrossRefMedlineweb Sciencelmu

  • Tambihkeun ka FacebookFacebook
  • Tambihkeun ka TwitterTwitter
  • Google+
  • Tambihkeun ka CiteULikeCiteULike
  • Tambihkeun kana Deliciousraos
  • Tambihkeun ka DiggDigg
  • Tambihkeun ka MendeleyMendeley

Naon ieu?

Tulisan HighWire Press-host nyatakeun tulisan ieu