The Journal of Neuroscience, 6 Séptémber 2006, 26 (36): 9196-9204; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006
Peter Olausson1, J. David Jentsch2, Natalie Tronson1, Rachel L. Neve3, Eric J. Nestler4, sarta Jane R. Taylor1
1.Koresponden kudu diteruskeun ka Jane R. Taylor, Departemen Psychiatry, Divisi of Psychiatry Psychiatry, Yale University School Medicine, Ribicoff Research Equipment, Connecticut Mental Health Center, 34 Park Street, New Haven, CT 06508.[email dijaga]
abstrak
Ngarobih dina motivasi parantos implikasi dina patofisiologi sababaraha gangguan jiwa, kalebet panyiksa zat sareng déprési. Mun mindeng teuing paparan narkoba atanapi nyiksa dipikanyaho terus-terusan mendorong faktor transkripsi ΔFosB dina inti accumbens (NAc) sareng striatum dorsal, épék hipotésis pikeun nyumbang kana neuroadaptasi dina sinyal dopamin-diatur. Sakedik dipikanyaho, kumaha perkawis hubungan ΔFosB khusus dina disregulasi tina paripolah anu dimotivasi sacara lega. Kami nunjukkeun di dieu yén teu kabiruan teu ofFosB di NAc sareng striatum dorsal tina beurit bitransgenic, atanapi sacara khusus dina inti beurit ku ngagunakeun transfer gén anu dimédiasi, ditingkatkeun kinerja instrumental-dikiatkeun sareng rélatif kutang. Épék paripolah anu sami sareng dipendakan saatos paparan sababaraha kali deui ka cocaine, amphetamine, MDMA [(+) - 3,4-methylenedioxymethamphetamine], atanapi nikotin dina beurit. Hasilna nembongkeun régulasi anu kuat dina prosés motivasi ku ΔFosB, sareng nyayogikeun bukti yén parobihan narkoba dina éksprési gen via induksi ΔFosB dina inti NAc tiasa maénkeun peran kritis dina dampak pangaruh motivasi dina paripolah instrumental.
perkenalan
Éksprési ubar anu nyababkeun nyababkeun parobihan sacara dinamis dina transkrip gén anu ngahasilkeun neuroadaptasi tahan dina jero inti accumbens (NAc) (Nestler, 2004). Wewengkon uteuk ieu ngagaduhan peran anu kritis dina prosés panyegaran narkoba sareng alami (Kelley na Berridge, 2002), sanaos sakedik dipikanyaho ngeunaan faktor transkripsi anu mangaruhan dampak dina kabiasaan anu dipotivasi ku nondrug, tulingan dénsil sapertos tuangeun. ΔFosB mangrupikeun faktor transkripsi nu diaktipkeun dina stératum NAc sareng dorsal ku paparan ubar kronis (Konradi dkk., 1994; Nye et al., 1995; Chen et al., 1997; Pich et al., 1997; Shaw-Lutchman et al., 2003) sareng nyurung rodaWerme et al., 2002). Ieu ogé dipangaruhan di daérah ieu ku sababaraha bentuk stres kronis (Perrotti et al., 2004). Proses ningkat prosés penguatan ubar anu aya hubunganana sareng induksi striatal ΔFosB tiasa kabentuk (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006). Balukar tina tingkat ΔFosB anu luhur di daérah ieu dina paripolah instrumental anu dipotivasi ku tulak alami henteu kanyahoan.
Kinerja réspon instrumental mangrupikeun komponén anu penting pikeun paripolah narkoba anu tiasa janten disregulated atanapi sénsitip salaku alihan kanggo kecanduan kamajuan (Jentsch na Mekarwangi, 1999; Berke na Hyman, 2000; Berridge jeung Robinson, 2003; Everitt na Robbins, 2005). NAc aub dina sababaraha aspék kabiasaan instrumental sareng relevansi pikeun kecanduan (Balleine na Killcross, 1994; Corbit et al., 2001; de Borchgrave et al., 2002; Di Ciano sareng Everitt, 2004b; Everitt na Robbins, 2005). Maka sabab éta kamungkinan neuroadaptasi narkoba dina NAc tiasa mangaruhan kinerja tindakan instrumental. Mémang, paparan kokain kronis ningkatkeun kinerja instrumental bertulang (Mil et al., 2004) sareng manipulasi panginten pikeun meungpeuk neuroplasticitas dina inti NAc, kalebet ngahambat tina PKA (protein kinase A) atanapi sintésis protéin, ngaganggu réspon instrumental anu dibales (Baldwin dkk., 2002a; Hernandez et al., 2002). Inti NAc ogé nyapih dampak motivasi tina pangaruh anu kondisional kana paripolah instrumental (Parkinson et al., 1999; Corbit et al., 2001; Hall et al., 2001; Di Ciano sareng Everitt, 2004a; Ito et al., 2004), nyayogikeun substrat neurobiologis dimana induksi ΔFosB tiasa langkung kuat mangaruhan kinerja instrumental sareng motivasi pikeun tulangan pampresip sapertos tuangeun, cai, atanapi ubar nyiksa.
Di dieu, urang diteliti efek ΔFosB dina paripolah instrumental motivasi nganggo dua pendekatan genetik komplementér: (1) overexpression of ΔFosB jeroeun NAc sareng dorsal striatum tina beuteung bitransgenic (NSE-tTA × TetOp-ΔFosB) sareng (2) overexpression tina ΔFosB di inti NAc sacara khusus ku cara népakeun gén dimédiasi tina beurit sacara beurit. Kami ogé ngaevaluasi naha paparan ulangan saméméhna ka kokain, amphetamine, (+) - 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA), atanapi nikotin, dina kaayaan dilaporkeun nambahan ΔFosB, bakal ningkatkeun résponén alat bantuan anu dikuatkeun sareng / atanapi motivasi nganggo jadwal rasio kutang. sapertos anu parantos dipidangkeun pikeun administrasi diri anu diperkukuhkan (Horger et al., 1990, 1992; Piazza et al., 1990; Vezina et al., 2002; Mil et al., 2004). Hasilna urang nunjukkeun efek pengkuh tina ΔFosB kana paripolah instrumental sareng nunjukkeun yén faktor transkripsi ieu tiasa meta dina inti NAc salaku régulator fungsi motivasi.
Bahan jeung Métode
Sato sareng perawatan sato
Beurit Sprague Dawley anu ngalaman ékspérimén diala tina Laboratorium Walungan Charles (Wilmington, MA). Tikus bitransgenic 11A lalaki diturunkeun tina salib antara beurit transgenik homozygous anu nyatakeun enolase khusus neuron (NSE) -tTA protein transactivator tetracycline (garis A) sareng beurit anu nganyatakeun TetOp (promoter tetracycline-responsif) -ΔFosB (garis 11); garis parental dikawasa dina latar campuran anu dicampur (50% ICR sareng 50% C57BL6 × SJL) (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). Tikus bitransgenic 11A dinyatakeun ΔFosB ngan ukur nalika: (1) duanana transgenes aya dina sél anu sami, sareng (2) aktivasina transkripsial ku tta henteu dihambat ku ayana antibiotik tetracycline sapertos doxycycline. Administrasi doxycycline ka beurit ieu saéngga ngalaksanakeun kendali temporal pikeun ungkapan ΔFosB sareng dianggo pikeun nyegah ekspresi nalika kamekaran; memang, administrasi doxycycline aya hubungan sareng henteu aya ekspresi bocor anu detectFosB (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). Leuwih ti éta, garis 11A sahiji beurit bitransgenik dipilih pikeun eksperimen anu ayeuna, sabab nunjukkeun pola éksprési anu utamina diwatesan pikeun neuron striatal anu ngandung dinamis (boh NAc sareng storsat dorsal), mirip pisan sareng pola induksi ΔFosB ku narkoba narkoba paparan (Kelz et al., 1999). Sumawona, jumlah ekspresi striatal tina ΔFosB ieu parantos diitung saméméhna (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). Tikus-jina dikembangkeun di Universitas Texas Southwestern sareng dijaga sareng diuji di fasilitas Yale. Sapanjang gestasi sareng pamekaran, sadaya beurit dikawasa dina doxycycline dugi ka minggu 8-9 umur dina konsentrasi 100 gg / ml dina cai nginum, kaayaan anu dipikagaduh ngajaga transgenes anu didorong TetOp dina kaayaan "off", sareng dianggo mimiti 6 minggu kaluar doxycycline nalika ekspresi ΔFosB janten maksimal (Kelz et al., 1999). Sadaya ékspérimén nyababkeun ngabandingkeun beurit bitransgenic littermate ngalawan lawan doxycycline, anu ku dirina sorangan teu aya pangaruh kana kabiasaan anu ngamotivasi (Kelz et al., 1999; McClung na Nestler, 2003; Zachariou et al., 2006).
Sadaya subjek ékspérimén dipasang dina pasangan (beurit) atanapi kelompok (beurit; opat nepi ka lima per kandang) dina kaayaan suhu anu dikendali sareng asor dina kaayaan 12 h cahaya / siklus gelap (lampu dina 7: 00 AM sareng pareum di 7: 00 PM). Aranjeunna diidinan sahenteuna 7 d nyaluyukeun kana fasilitas perumahan sateuacan diajarkeun. Sato ngagaduhan aksés iklan libitum ka cai sepanjang waktos sareng aksés terhad kana katuangan sapertos rinci di handap. Sadaya panggunaan sato diayakeun saluyu sareng National Institutes of Guide Health for the Care and Use of Laboratory Animal and been disatujuan ku Komite Élmu sarta Ngagunakeun Kewan di University of Texas Southwestern and Yale University.
narkoba
Cocaine hydrochloride [dirumuskeun ku Institut Narkoba Nasional (NIDA)], d-amphetamine sulfat (Sigma, St. Louis, MO), MDMA hydrochloride (disayogikeun ku NIDA), sareng (-) - nikotin hidrogen tartrate (Sigma ) dibubarkeun dina salin fisiologis steril (0.9%) sareng nyuntik intraperitonally dina volume 5 ml / kg (beurit) atanapi 2 ml / kg (beurit). PH tina solusi nikotin disaluyukeun ku natrium bikarbonat sateuacan suntikan.
Vektor Viral
Mindahkeun gen-mediated Viral dipigawé sapertos anu dijelaskeun (Carlezon et al., 1998; Perrotti et al., 2004). Pondokna, cDNAs ngodelkeun protéin khusus dikintunkeun kana herpes simplex virus (HSV) amplicon HSV-PrPUC sareng dibungkus kana virus nganggo pembantu 5dl1.2. Véktor anu nyetir ekspresi boh HSV-LacZ, coding pikeun protéin kontrol β-galactosidase, atanapi HSV-ΔFosB, coding pikeun ΔFosB, teras dipasahkeun kana inti NAc numutkeun kana protokol ékspérimén.
Prosedur eksperimen
Garisaran.
Eksperimen 1 ditaliti efek tina ekspektasi narkoba anu sateuacanna dina kinerja instrumental-dikiatkeun sareng babandingan kutang. Lungsur sacara acak dibagi kana lima kelompok ékspérimén (n = 9-10 / kelompok). Grup ieu nampi dua kali suntik poéan (intraperitoneally; at 9: 00 AM and 5: 00 PM) kalayan saline atanapi salah sahiji ubar ieu: nikotin, 0.35 mg / kg; MDMA, 2.5 mg / kg; kokain, 15 mg / kg; atanapi amphetamine, 2.5 mg / kg kanggo dinten berturutna 15. Dosis dipilih dumasar kana data anu diterbitkeun sateuacana (Taylor sareng Jentsch, 2001; Olausson et al., 2003), sareng stimulasi lokomotor narkoba anu diawaskeun dina dinten perawatan 1 sareng 15. Saatos 5 d ditarikna, sato dilatih dina ngarésponén instrumental pikeun dinten anu padeukeut 10 sareng salajengna diuji dina rasio kutang ngabales dinten salajengna. Dua sato dikaluarkeun tina analisis statistik kusabab aranjeunna henteu nyandak réspon instrumental, sahingga henteu langkung ti hiji réspon uas aktip dina masing-masing tina tilu sesi latihan akhir.
Eksperimen 2 sareng 3 nalungtik efek overexpression striatal inducible of ΔFosB dina beurit bitransgenic dina kinerja instrumental sareng ngaréspon dina rél kutang pertahanan. Kaseubaan anu teu kaasaman tina ΔFosB dina beurit ieu sateuacanna nunjukkeun pikeun meniru épék-inputan pengumuman narkoba deui dina kagiatan lokomotor sareng paradigma tempat anu disarankeun (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006). Tikus ieu tiasa nyayogikeun inpormasi kritis ngeunaan kontribusi striatal ΔFosB pikeun prosés kabiasaan anu khusus. Tikus jalu genotyped dipertahankeun dina doxycycline atanapi dikaluarkeun pikeun ngetok cai dina umur 8 minggu umur. Eksperimen dimimitian sanggeus minggu ditarikna 6 ditarikna ku doxycycline, nalika waktu transgene ekspresi maksimal (Kelz et al., 1999). Dina ékspérimén 2, sato (n = 16) mangrupikeun dahareun anu terbatas sareng dilatih dina prosedur instrumental anu dijelaskeun di handap ieu (tempo di handap, ngaréspon instrumental sareng uji rasio kutang) kanggo dinten berturut-turut 10. Saatos réngsé uji instrumental, stimulasi lokomotor cocaine-induksi dikedalkeun dina beurit ieu. Dina ékspérimén 3, sakumpulan anu beurit anu misah (n = 18) dilatih dina réspon instrumental pikeun dinten berturut-turut 10 dina kaayaan anu maksimal anu dikuatkeun ku 50. Dina dinten 11, sagala beurit diuji kana rasio kutang ngarespon. Dina dinten 12, kami netepkeun efek tina penurunan dorongan ku ngauntikeun périatif ngaresponkeun.
Eksperimen 4 sareng 5 nalungtik efek overexpression mediated viral tina ΔFosB khusus dina NAc. Eksperimen 4 nguji efek overexpression ΔFosB kana kinerja instrumental. Di dieu, beurit dituduh nganggo HSV-ΔFosB (n = 8) atanapi HSV-LacZ (n = 8) dina inti NAc sareng dilatih dina prosedur instrumental dimimitian 40 h engké. Saatos sesi pelatihan poean 10, tingkat kagiatan dasar ditaksir pikeun sadaya sato dina alat monitoring kagiatan lokomotor sapertos anu dijelaskeun di handap ieu (tempo di handap, kegiatan Locomotor). Eksperimen 5 ngaevaluasi efek overexpression NAc ΔFosB khusus dina rasio kutang ngaréspon. Di dieu, beurit mimitina dilatih pikeun 15 dinten berturut-turut, ditugaskeun ka grup ékspérimén, sareng salajengna infuse sareng HSV-ΔFosB (n = 8) atanapi HSV-LacZ (n = 7) dina inti NAc. Sato ditingalkeun sareng henteu dirawat pikeun 4 d ngawenangkeun ekspresi ΔFosB ka puncak. Dina dinten 5 saatos infus, sadaya sato diuji kanggo uji pencét dina jadwal rasio kutang. Saatos dinten terakhir tés, sadaya beurit tiwas sareng panempatan inféksi cannulas dina inti NA diverifikasi sacara histochemically. Dumasar panempatan kanopi infus, dua beurit henteu dikaluarkeun tina ékspérimén 4 sareng hiji beurit tina percobaan 5.
Anu dicirikeun ekspresi gen dilakukeun dina gugus anu misah. Di dieu, HSV-LacZ dirobih kana inti NAc sareng sato dibunuh 3 d engké. Babasan ekspresi β-galactosidase satuluyna ditaksir sacara immunohistochemically.
aktivitas Locomotor.
Aktivitas lokomotor diukur ngagunakeun méter kagiatan (Monitor kagiatan sato sato Digiscan; Omnitech Electronics, Columbus, OH). Méter kagiatan kasebut dilengkepan ku dua jajar foténensor infra red, unggal barisan anu diwangun ku sensor 16 anu nempatkeun 2.5 cm. Mér kagiatan kagiatan dikawasa ku sareng data tina kagiatan méter dikumpulkeun ku komputer PC nganggo parangkat lunak Micropro (Omnitech Electronics).
Sato ékspérimén disimpen dina kotak plastik transparan (25 × 45 × 20 cm) anu dilebetkeun kana méter kagiatan. Sato mimiti mimiti diidinan pikeun habituate ka alat ngarékam lokomotor kanggo menit 30. Dina sababaraha percobaan, sato satuluyna dicandak, disuntik ku cocaine, amphetamine, nikotin, atanapi kendaraan numutkeun desain ékspérimén, teras disimpen deui kana kotak-kotak. Aktivitas lokomotor ieu teras dirékam pikeun 60 mnt, dimimitian ku min 5 saatos suntikan narkoba pikeun ngahindarkeun hipmotilitas suntikan-nimbulkeun pangaruh. Sadaya percobaan dilakukeun nalika fase cahaya sato (antara 9: 00 AM sareng 6: 00 PM).
Ngabantosan instrumental sareng uji rasio kutang.
Respon instrumental ditaksir nganggo kamar operant standar pikeun beurit (30 × 20 × 25 cm) atanapi beurit (16 × 14 × 13 cm) dikawasa ku software MedPC (Med Associates, St. Albans, VT). Unggal ruangan dipasang di ruang luar anu ditampik ku sora anu dilengkepan ku generator sora bodas sareng kipas kanggo ngirangan dampak luar. Lampu imah dipasang dina tembok tukang bercahya ka pawenangan. Dispenser pelet ngirim pelet dahareun (20 atanapi 45 mg; Bio-Serv, Frenchtown, NJ) janten panguat kana majalah. Éntri sirah dideteksi ku fotokopi anu dipasang di luhur ngawadahan tulungan. Dina majalah ieu lampu stimulus. Pikeun beurit, hiji uas disimpen dina unggal sisi majalah. Pikeun beurit, dua aperture nosepoke disimpen dina témbok tukang kamar (nyaéta, tibalik ka majalah tandu).
Salila 5 d langsung sateuacan mimiti latihan, sato dibatesan dina aksés 90 mnt dina dahareun per dinten sareng kakeunaan pelet makanan berbasis (beurit, 20 mg; beurit, 45 mg) di kandang bumi. Salila période uji coba, pelet tuang sacara sésa-sésa aya di kamar operasional numutkeun protokol perilaku (tingali di handap) ogé dina jumlah anu teu terbatas di kandang bumi pikeun 90 mnt, dimimitian 30 mnt saatos sési ujian poean. Jadwal aksés dahareun ieu ngamungkinkeun unggal sato masing-masing dugi ka titik kasatiaan masing-masing sareng ngirangan variability disababkeun ku persaingan antara sato anu dominan sareng bawahan. Di tangan urang, jadwal ieu ngamungkinkeun pikeun beurat beurat laun saatos beurat leungitna awal ∼85-90% beurat dahar gratis. Beurat sato dipantau sapanjang percobaan éta.
Sadaya mata pelajaran anu awalna dieusian kana aparat ujian pikeun 2 d; salami sesi ieu, pelet dahareun dikirimkeun dina majalah reinforcer dina jadwal 15 s (FT-15) jadwal. Mimitian dina dinten salajengna, subjek nampi sesi latihan poean kanggo dinten berturut-turut 10. Ngabales tuangeun anu diuji dumasar kana prosedur udar instrumental anu diterbitkeun saméméhna (Baldwin dkk., 2002b). Responna anu leres (nyaéta, aktip) uas / nosepoke dikuatkeun, sedengkeun ngaréspon anu sanés (teu aktip) uas / nosepoke teu ngagaduhan akibat anu diprogram. Posisi nosepoke aktif atanapi uas (kénca / katuhu) saimbang pikeun sadayana golongan ékspérimén. Parantosan sarat tanggepan (tingali di handap) nyababkeun awal lampu stimulus majalah, dituturkeun ku 1 s engké ku pangiriman pélét tunggal. Dua detik engké, lampu stimulus dipareuman. Régulator 10 anu munggaran dipénta saatos parantos ngarobih ngarésponasi dumasar kana jadwalna tetep (FR1) jadwal, anu mana palet sayogi sayogi ngarespon jadwal variabel rasio (VR2). Sesi lumangsung kanggo 15 mnt.
Eksperimen 3 (beurit) sareng 5 (beurit) ngagunakeun jadwal latihan alternatif pikeun ngindarkeun dampak poténsial bédana dina pitunjuk instrumental nalika latihan dina rasio kutang ngabales salajengna (rinci di handap). Dina ékspérimén 3, beurit dilatih dina jadwal FR1 pikeun 2 d teras dina jadwal FR2 pikeun 8 d. Mimiti 3 d pangujian dipaké sesi 60 mnt sési. Dina dinten pelatihan 7 anu terakhir, sési ditutup nalika nalika pejuang 50 parantos kaala. Dina ékspérimén 5, beurit dilatih dina jadwal FR1 / VR2 dina sesi 15 mnt sakumaha ditétélakeun di luhur pikeun sadaya percobaan sanésna sareng dua pengecualian. Mimiti, jumlah maksimal pelet / sési 150 parantos dikirim. Kadua, sato ieu nampi dinten pelatihan tambahan 5 (nyaéta, jumlahna 15 d) ngawenangkeun pendirian pagawé anu stabil sateuacan aya manipulasi ékspérimén.
Sato ogé diuji dina ngaréspon pikeun dahareun dina jadwal rentang kutang tulangan. Dina uji ieu, sarat résponén pikeun kéngingkeun tuangeun dimimiti salaku jadwal FR1 tapi sacara ningkat ningkat ku 2 pikeun éntuk salajengna (nyaéta, 1, 3, 5, 7…, X + 2 réspon). Dina eksperimen pengobatan narkoba nganggo beurit, jadwalna ningkat ku périodik ku 5, ngahasilkeun jadwal ahir 1, 6, 11, 16 ..., X + 5. Sadaya parameter sanésna tetep sami kana prosedur latihan anu rinci di luhur. Tés ieu ditutup nalika euweuh réspon aktif anu dilakukeun pikeun 5 mnt.
Pemajak reinforcer.
Pangaruh tina meunteun penegak ditaliti ngagunakeun pengawas khusus anu dikuatkeun. Di dieu, beurit diidinan dahar pelet tuang dumasar gandum terbatas di kandang imahna salami 3 h sateuacan ujian dina jadwal rélatif kutang sakumaha anu dijelaskeun di luhur.
Téhnik bedah.
Sato dirawat nganggo Equithesin [campuran anu ngandung pentobarbital (35 mg / kg) sareng chloral hydrate (183.6 mg / kg) dina étanol (10% v / v) sareng propilénil glikol (39% v / v); dikaluarkeun dina 4.32 ml / kg, ip]. Cannulas (Plastics One, Roanoke, VA) ditujukeun sacara bedah ditujukeun ku inti NAc, nganggo peralatan stereotactic Kopf. Koordinat stereotaktik anu dianggo relatif ka bregma nyaéta saperti kieu: anterior / posterior, + 1.5 mm; gurat / medial, ± 1.5 mm; ventral / dorsal, −6.0 mm (Paxinos na Watson, 1986). The cannulas anu jangkung ka tangkorak kalayan ngagentér screw sareng semén dental. Obturator disimpen kana panduan cannulas pikeun nyegah panyekat. Saatos operasi, sato pokoan dijagaan perawatan postoperative standar sareng diidinan pulih pikeun 5 d sateuacan ngamimitian ékspérimén.
Infusions.
Infusions intracerebral vektor virus dilakukeun bilaterally 40 h sateuacan awal latihan (tempo di handap). Jarum suntik (31 gauge), ngalegaan 1 mm di handap ujung cannulas pituduh, lalaunan diturunkeun sakaligus kana kénca jeung katuhu NAc, sareng 1.0 /l / sisi diinjak dina sakedik miner 4 dina laju infusion 0.25 μl / mnt ngagunakeun pompa microinfusion (PHD-5000; Harvard Aparat, Holliston, MA). Jarum infusion ditinggalkeun di tempat pikeun min 1 minsa infus parantos réngsé, sareng kanal dummy diganti. Peletakan Cannula diverifikasi sacara histologis saatos parantos ngaléréskeun eksperimen perilaku (tingali Gbr. 6B), sareng sato-sato anu dipasang kannul anu leres dilebetkeun dina analisis statistik data ékspérimén.
Nganalisa sajarah sareng immunostaining.
Saatos parantos ékspérimén, sato-sato anu nampi pembedahan salaku bagian tina eksperimen kasebut diémutan nganggo Equithesin sareng parfum transcarimén sareng 0.1 m PBS (5 min) sareng 10% formalin (10 min) numutkeun prosedur standar. Otak pas dina bentuk formalin sareng salajengna disimpen dina larutan sukrosa fosfat (30%). Kabéh otak teras dipotong dina bagian 40 μm dina mikrotome sareng dianggo pikeun nganalisa histologis panempatan cannula sareng ekspresi protéin.
Panempatan cannula dilakukeun dina bagian anu kalebet warna beureum nétral sareng dipasang dina slide mikroskop dina plasticizer distyrene sareng xylene (DPX) saatos dehidrasi étanol. Immunohistochemistry dipigawé sakumaha anu dijelaskeun saméméhna (Hommel et al., 2003). Singkatna, ekspresi β-galactosidase saatos inféksi HSV-LacZ ditetepkeun ku pewarna immunofluorescent nganggo antibodi primér kambing anti-β-galactosidase (1: 5000; Biogenesis, Kingston, NH). Saatos kakuburan sapeupeuting, bagian-bagianna dibilas teras salajengna diubaran ku kaldar anti kambing neon anti anti kambing konjungsi kana Cy2 (1: 200; Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA). Seksi dikumbah deui dituturkeun ku réaksi dehidrasi étanol sareng dipasang di DPX. Bagian kontrol pangantenna dirawat sami tanpa kasebutan antibodi primér. Immunofluorescence ditaksir di 520 nm ngagunakeun a Zeiss (Oberkochen, Jerman) mikroskop sareng saringan FITC sareng gambar anu dicandak dina waktos anu sami sareng Zeiss Sistem panyitraan digital anu aya
statistik
Data tina sadaya ékspérimén dievaluasi nganggo ANOVA hiji-, dua-, atanapi tilu arah dituturkeun ku uji coba posthec Scheffe's atanapi Dunnett, menerkeun sababaraha babandinganana dimana pantes nganggo uji tampikan sekuen Holm. Nilai p ≤ 0.05 dianggap signifikan sacara statistik.
Results
Ékspérimén 1: épék-inpormasi pikeun ngulang obat narkoba kana kinerja instrumental sareng réspon pérésip
Pikeun mastikeun yén paradigma paparan narkoba kami ngahasilkeun neuroadaptations sacara fungsional, urang mimiti mertimbangkeun sensitipitas lokomotor salaku ukuran prototypical tina tindakan ubar kronis. Maman dirumuskeun dua kali suntikan nikotin (0.35 mg / kg), MDMA (5 mg / kg), kokain (15 mg / kg), atanapi amphetamine (2.5 mg / kg), sareng kagiatan lokomotor diuji saatos suntikan munggaran dina dinten perawatan 1 sareng 15 (suplemén Gbr. 1A-E, sayogi di www.jneurosci.org salaku bahan tambahan). Analisis statistik nembongkeun perlakuan anu signifikan dina interaksi dinten (F(4,42) = 9.335; p ≤ 0.0001). Kalayan MDMA (p = 0.62), sadaya ubar ngajukeun kagiatan lokomotor anu langkung ageung (nyaéta, sensitipitas) dina dinten 15 dibandingkeun sareng dinten 1 (nikotin, p ≤ 0.001; kokain, p ≤ 0.001; amphetamine, p ≤ 0.01). Suntikan uyah anu diulang henteu aya pangaruhna. Henteu aya perlakuan ubar anu dirobihkeun salasahiji kegiatan lokomotor dasar dina waktos habituation dina dinten 15 (suplement Gbr. 2A, sayogi di www.jneurosci.org salaku bahan tambahan).
Lima poé saatos suntikan obat terakhir, urang pariksa efek tina nikotin terusan sateuacanna, MDMA, kokain, atanapi paparan amphetamine dina paripolah instrumental anu dikuatkeun. Data dipidangkeun pikeun tiap ubar kapisah dina Gambar 1A-H ngagunakeun grup kontrol uyah anu sami pikeun ngabandingkeun. Kami mendakan yén paparan saméméhna ka unggal obat ieu sacara signifikan sareng sacara selektif ningkat réspon instrumental-bertegas dahareun (perlakuan ku uas ku dinten latihan, F(36,378) = 1.683; p ≤ 0.01; analisa pos hoc: nikotin, p ≤ 0.01; MDMA, p ≤ 0.05; kokain, p ≤ 0.01; amphetamine, p ≤ 0.001). Élévasi pengkuh dina résponén instrumental anu dititénan dina pagelaran asimtotik nunjukkeun pangabisa mungkin dina motivasi, saluyu sareng paningkatan saméméhna dilaporkeun saatos paparan psikostimulan anu diulang (tingali Diskusi). Kituna urang diuji naha paparan narkoba anu sateuacanna ningkatkeun motivasi motivasi nganggo jadwal nisbah kutang. Aya pangaruh statistik tina narkoba saméméhna dina ngaréspon kana uas aktip (perlakuan ku interaksi uas, F(4,42) = 3.340; p ≤ 0.05) (Gbr. 2A) ogé titik akhir akhir (F(4,42) = 5.560; p ≤ 0.001) (Gbr. 2B). Analisis tambahan nunjukkeun yén sadaya perlakuan ningkat duanana jumlah réspon aktif (nikotin, p ≤ 0.001; MDMA, p ≤ 0.05; kokain, p ≤ 0.001; amphetamine, p ≤ 0.001) sareng titik istirahat (nikotin, p ≤ 0.001; MDMA , p ≤ 0.01; kokain, p ≤ 0.0001; amphetamine, p ≤ 0.0001) konsisten kalayan pangaruh perlakuan ieu dina motivasi. Kusabab kurangna pangaruh obat-obatan dina dasar lokomotor garis dasar, sareng kurangna pangaruhna dina témpét uas anu teu aktip, éta henteu mungkin yén ngaronjatna réspon pikeun pangan dina kaayaan kasebut nyababkeun ningkatna nonspecific dina kagiatan motor.
Gambar 1.
Pangaruh suntikan terusan tina nikotin (0.35 mg / kg), MDMA (2.5 mg / kg), kokain (15 mg / kg), atanapi amphetamine (2.5 mg / kg) dua kali dinten pikeun 15 d dina kalakuan instrumental anu salajengna. Sato ditujukeun babarengan, tapi kanggo kajelasan dina épék tiap ubar dibédakeun sacara misah, nganggo grup kendali anu diawat saline sami. A (réspon aktif) sareng B (réspon aktif) nunjukkeun efek tina paparan nikotin sateuacana; C, D, MDMA; E, F, kokain; G, H, amphetamine. Data diwakilan hartosna ± SEM.
Gambar 2.
Pangaruh pangobatan anu diulang deui (dua kali unggal dinten, 15 d) sareng saline, nikotin (0.35 mg / kg), MDMA (2.5 mg / kg), kokain (15 mg / kg), atanapi amphetamine (2.5 mg / kg) dina ngaréspon instrumental dina jadwal rasio progresif penguatan. Data diwakilan salaku hartosna ± SEM. *** p <0.001; ** p <0.01; * p <0.05. Sal, Saline; Nic, nikotin; Coc, kokain; Amph, amphetamine; PR, babandingan progresif.
Pariwara narkoba saméméhna ogé teu ngagaduhan pangaruh kana beurat awakna dirékam sateuacan pangwatesan tuangeun, dina dinten mimiti atanapi terakhir latihan instrumental, atanapi langsung sateuacan ujian kutang (suplemén. 2B, sayogi di www.jneurosci.org salaku bahan tambahan). Aksés dahareun anu terbatas pikeun 3 d mimitina ngirangan beurat awak rata-rata 91-92% beurat gratis. Dina ahir uji tingkah laku, timbangan parantos dugi ka 97-99% tina beurat awak prerestriction, sareng teu aya bédana anu ditingali antara sato-kakeunaan sareng sato anu diobati saline. Parobihan beurat awak sareng bédana rasa lapar atanapi napsu sahingga henteu tiasa nyumbang sacara signifikan pikeun pédah ditingali tina kinerja instrumental atanapi motivasi.
Ékspérimén 2: overexpression inducible of ΔFosB dina beurit bitransgenic; pagelaran instrumental
Teras we diteliti naha prestasi instrumental ogé ningkat dina beurit bitransgenic anu sacara henteu langsung overexpress ΔFosB kalayan kapilih anu dipilih dina NAc sareng striatum dorsal (Kelz et al., 1999). Dina ékspérimén ieu, beurit overFosB-overexpressing dibandingkeun sareng kadali littermate anu henteu overexpress ΔFosB sabab dijaga dina doxycycline (tingali Bahan sareng Métode). Urang mendakan yén overexpression ΔFosB sacara signifikan ningkat ngarésponsén-bertulang dahareun (ekspresi gen ku uas ku dinten latihan, F(9,126) = 3.156; p ≤ 0.01) (Gbr. 3A). Jumlah réspon nosepoke dilakukeun dina aperture teu aktif henteu bénten antara dua kelompok (Gbr. 3B). Kalawan babarengan, data ieu nunjukkeun yén overexpression ΔFosB di NAc sareng dorsal striatum selektif ningkatkeun prestasi instrumental.
Gambar 3
Pangaruh overexpression striatal inducible tina F inB dina beurit bitransgenic dina pagelaran instrumental. A, réspon aktip. B, réspon aktif. Data diwakilan hartosna ± SEM.
Pikeun negeskeun yén paningkatan kinerja instrumental di sato ΔFosB-overexpressing sato tiasa dijelaskeun ku parobahan dina napsu atanapi rasa lapar, beurat awak kacatet sateuacan pangwatesan dahareun sareng dina latihan mimiti sareng dinten mimiti. ΔFosB teu gaduh pangaruh kana beurat awak sateuacan pangwatesan dahareun, sareng teu aya pangaruh kana beurat awak salami tés perilaku. Di dieu, aksés dahareun anu terbatas pikeun 3 d ngirangan beurat awak rata-rata 87-89% beurat gratis. Dina ahir uji tingkah laku, beurat sato nyaéta 97-99% beurat awak prerestriction, kalayan parobahan anu sami dina ΔFosB sareng beurit kontrol (suplemén Gbr. 3A, sayogi dina www.jneurosci.org salaku bahan tambahan). Sahingga kamungkinan éta pangaruh poténsi overexpression ΔFosB ngeunaan rasa lapar atanapi napsu tiasa nyababkeun paningkatan dina instrumental ngaréspon anu ditaliti.
Nalika nguji kana kinerja instrumental parantos réngsé, overFosB overexpression henteu ngarobih kagiatan lokomotor garis dasar diukur dina période 30 min (supplemental Gbr. 3B, sayogi di www.jneurosci.org salaku bahan tambahan). Observasi ieu nunjukkeun pandangan yén robahan nonspecific dina kagiatan henteu ngalengkepan prestasi instrumental anu ditingali dina sato ieu. Tapi, beurit bitransgenik ΔFosB-overexpress dilaporkeun pikeun nunjukkeun réspon lokomotor ditingkatkeun ka kokain akut sareng terulang (Kelz et al., 1999). Kusabab kami nganggo jadwal anu rada béda tina ditarik tina doxycycline pikeun mendorong ekspresi gen (minggu 6 kalayan larangan dahareun), kami netepkeun pikeun ngonfirmasi fenotipe ieu. Mémang, beurit ΔFosB-overexpressing nunjukkeun peningkatan anu langkung ageung dina kagiatan lokomotor nalika disuntikkeun ku kokain dibandingkeun sareng kadali littermate anu dijaga dina doxycycline (perlakuan ku ekspresi gen, F(1,44) = 4.241; p ≤ 0.05) (suplemén Gbr. 3C, sayogi di www.jneurosci.org salaku bahan tambahan).
Ékspérimén 3: overexpression inducible of ΔFosB dina beurit bitransgenic; rasio kutang
Nunjukkeun yén paparan ubar saméméhna nyababkeun striatal ΔFosB (Nestler et al., 2001) sareng kapendak di dieu pikeun ningkatkeun rasio kutang résponion, urang terasna nguji naha overgenisasi striatal of overgresi ΔFosB ogé ningkatkeun pagelaran dina jadwal rélatif kutang dorongan. Grup anu beurit anyar dilatih dina ngaréspon instrumental dina kaayaan (tingali Bahan sareng Metode) anu henteu ngahasilkeun bédana penting dina kamampuan instrumental sateuacan nguji rasio kutang ngaréspon (F(1,16) <1). Nanging, dina uji rasio progresif urang niténan éksprési gén anu signifikan ku interaksi tuas (F(1,16) = 5.30; p ≤ 0.05) (Gbr. 4A) sareng mendakan yén ΔFosB-overexpressing beurit, dibandingkeun sareng beurit kontrol littermate anu dijaga dina doxycycline, ngadamel sajumlah réspon anu langkung ageung (p ≤ 0.05), sedengkeun jumlah uas uas anu henteu aktip henteu béda. Beurit ΔFosB-overexpressing ogé ngahontal titik istirahat anu langkung luhur (F(1,16) = 5.73; p ≤ 0.05) (Gbr. 4B). Data ieu nunjukkeun yén, sapertos paparan psikostimulan saméméhna, overexpression striatal of ΔFosB nambahan motivasi. Kusabab jumlah réspon anu aktip anu teu dirobih dina beurit ΔFosB-overexpressing, paningkatan nonspecific henteu dipikaresep pikeun nyumbang kana épék ieu. Pandangan ieu ogé dirojong ku cara analisa kagiatan lokomotor garis dasar dimana teu aya bédana antara beurit anu overexpressing ΔFosB sareng beurit kontrol littermate dijaga dina doxycycline. Henteu aya bédana kasar dina beurat awak antara ΔFosB-overexpressing sareng control sato dibuktikeun sakumaha diukur dina dinten ujian. Kukituna, sanajan sato ΔFosB-overexpressing bakal ngahasilkeun réspon instrumental motivasi dahareun, aranjeunna henteu katémbong langkung-langkung tuangeun nalika éta aya gratis. Penjelasan anu paling dipikaresep pikeun pangamatan ieu nyaéta, sanajan motivasi nangtukeun kumaha pédah sato bakal damel pikeun nguatkeun hiji réspon, seueur faktor tambahan (napsu, satir, kaayaan metabolisme, jsb) pangaruh pangaruh paripolah sareng konsumsi anu leres dina dahareun.
Gambar 4.
Pangaruh overexpression indosible of FosB dina beurit bitransgenic on instrumental ngaréspon kana jadwal rasio progresif tina tulangan, sateuacan sareng saatos déforifikasi penguat anu ngainduksi satiety. A, B, Dasar: réspon tuas (A), titik putus (B). C, D, Saatos déforasi penguat: réspon tuas (C), titik putus (D). Data diwakilan salaku hartosna ± SEM. * p <0.05.
Tikus bitransgenik ΔFosB anu dipaké di dieu nganyatakeun ΔFosB sapanjang striatum. Padahal striatum ventral (kalebet NAc) parantos implikasi dina prosés motivasi, striatum dorsal dikéngingkeun dina akuisisi kabiasaan instrumental (Yin et al., 2004; Faure et al., 2005). Sanaos urang henteu ningal béda-béda dina kamampuan instrumental nalika fase latihan ngagunakeun jadwal rasio anu low sareng wates dorongan maksimal, kaayaan kawilang tahan pikeun ngamekarkeun kabiasaan instrumental (Dickinson, 1985), dimungkinkeun yén pendirian kabiasaan tiasa mangaruhan ngarespon handapeun jadwal rasio kutang. Kamungkinan ieu diuji langsung ku ngevaluasi pangaruh tina penurunan dorongan ku ngalangkungan réréncangan ngarespon. Ku sabab éta ngalahirkeun pangaruh tina ΔFosB dina rasio kutang ngaréspon, kalayan henteu aya bédana ngabales atanapi tatakrama titik anu dititénan antara ΔFosB-overexpressing sareng beurit kontrol (F(1,16) <1) (Gbr. 4C, D). Kalawan babarengan, data ieu nunjukkeun yén overexpression striatal of ΔFosB henteu ngarobih sensitipitas kana perobihan dina nilai hasil anu digunakeun ku jadwal tés ieu. Sabalikna, réspon instrumental anu dititénan dina uji rasio kutang sigana aya tujuan-arahkeun sareng titik istirahat anu ditambih dina beurit overFosB-overexpressing kamungkinan disababkeun ku motivasi nguap sareng henteu ningkatkeun kabiasaan sapertos réspon.
Eksperimen 4: overexpression mediated viral of ofFosB di inti NAc: kinerja instrumental
Pikeun ngira-ngira naha ΔFosB overexpression sacara selektif dina NAc tiasa ngiringan kalakuan anu dititénan dina beurit bitransgenik, urang nyiksa HSV-ΔFosB, atanapi HSV-LacZ salaku kontrol, selektif kana inti NAC beurit sarta diajarkeun efek tina manipulasi ieu kana kadaharan Kinerja instrumentalGbr. 5A, B). Saatos pelatihan majalah, HSV-ΔFosB atanapi HSV-LacZ diinjak kana inti NAc 40 h sateuacan ngamimitian tés paripolah. Lokasi infus sareng extent ekspresi gén-mediated dipidangkeun dina Gambar 6, A sareng B. inféksi NAS tina HSV-ΔFosB ngahasilkeun pertahanan anu tetep dina jumlah réspon anu dilakukeun dilakukeun (ekspresi gen ku uas, F(1,12) = 8.534; p ≤ 0.05) (Gbr. 5A), anu terus-terusan sapanjang percobaan. Balukar ieu selektif, sabab teu aya épék gede tina overexpression ΔFosB dina inti NAc dina jumlah réspon anu teu aktip (Gbr. 5B) atanapi dina dasar kagiatan lokomotor dirékam dinten saatos réngsé percobaan (data anu henteu ditingalikeun). Overexpression of ΔFosB dina NAc sahingga meniru épék paripolah panyebaran narkoba saméméhna atanapi overexpression striatal of ΔFosB.
Gambar 5.
Pangaruh infusions of HSV-ΔFosB kana inti NAc sateuacan latihan dina instrumental ngaréspon. A, réspon aktip. B, réspon aktif. Data diwakilan hartosna ± SEM.
Gambar 6.
A, Placement situs infus pikeun ékspérimén vektor virus. Luhur, Bunder hideung anu dieusi cocog kana situs infus anu dimaksud. Ukur infusions dilakukeun dina ∼0.5 mm daérah ieu (contona dina inti NAc), sakumaha anu dituduhkeun ku bunderan, dianggap tiasa katampi. Sato sareng infusions anu dilakukeun di luar daérah ieu henteu dileungitkeun tina nganalisa statistik. Handap, situs Infusion dina jero NAc dina sato wawakil. B, verifikasi Immunohistochemical ekspresi protéin saatos infus HSV-LacZ. Panel luhur nunjukkeun ekspresi β-galactosidase dina inti NAc (2.5 sareng 10 × magnification). Panel handap nunjukkeun kurangna immunofluorescence dina bagian kontrol anu padeukeut nganggo prosedur immunohistochemical anu sami tanpa citakan tina antibodi primér.
Eksperimen 5: overexpression mediated viral of ΔFosB dina inti NAc: rasio kutang
Ékspérimén ahir sacara langsung ditangtukeun naha overexpression larangan ΔFosB dina inti NAc ngagunakeun pendekatan transfer gen-mediated cekap pikeun ningkatkeun motivasi beurit. Di dieu, HSV-ΔFosB ngan ukur infused nalika latihan instrumental parantos réngsé, ngaleungitkeun pangaruh pangaruh poténsial over pressFosB nalika latihan dina uji rasio kutang saenggeusna. Grup anyar beurit dilatih, sapertos sateuacan, sareng dibagi kana grup eksperimen saimbang dumasar kana kamampuanana dina dinten-dinten latihan. Sato salajengna nampi inféksi bilateral tina HSV-ΔFosB atanapi HSV-LacZ kana inti NAc sareng diuji dina rasio kutang ngaréspon sanggeus 5 d tina overexpression. Analisis statistik nembongkeun ekspresi gén anu penting ku interaksi uas (F(1,12) = 14.91; p ≤ 0.01) (Gbr. 7A). Rats anu dituduhkeun ku HSV-ΔFosB ngadamel réspon langkung aktif (p ≤ 0.01) dibandingkeun sareng anu dituduhkeun sareng HSV-LacZ, sedengkeun ngaréspon uas anu henteu aktif henteu kenging. Konsisten ku kanaékan ieu, beurit anu dirobih sareng HSV-ΔFosB ogé ngagaduhan titik putus anu langkung luhur (F(1,12) = 18.849; p ≤ 0.001) (Gbr. 7B) dibandingkeun sato anu dituduh sareng HSV-LacZ. Teu aya pangaruh tina ΔFosB dina dasar lokomotor dasar anu diuji 1 h sateuacan uji rasio kutang (supplemental Gbr. 4A, sayogi dina www.jneurosci.org salaku bahan tambahan). Aya ogé henteu aya bédana beurat awak dina dinten uji rasio kutang (supplemental Gbr. 4B, sayogi di www.jneurosci.org salaku bahan tambahan). Pamanggihan ieu ngadukung pangamatan urang sareng beurit transgenik ΔFosB-overexpressing, sareng nunjukkeun yén overexpression selektif ΔFosB dina NAc cekap ningkatkeun motivasi anu aya hubunganana sareng dahareun.
Gambar 7.
Pangaruh infusions HSV-ΔFosB 5 d sateuacan tés dina ngaréspon instrumental dina jadwal rasio progresif penguatan. A, réspon Lever. B, titik putus. Data diwakilan salaku hartosna ± SEM. *** p <0.001; ** p <0.01.
diskusi
Ulikan anu ayeuna nunjukkeun yén overexpression of ΔFosB dina jero NAc ningkatkeun behavio instrumental-dikuatkeunr. Paparan saméméhna ka cocaine, amphetamine, MDMA, atanapi nikotin ditingkatkeun ngahasilkeun kanaékan kinerja instrumental anu salajengna. Eksposisi narkoba ieu ogé ningkat kabiasaan anu ngamotivasi dahareun dina hiji jadwal rentang kutang. Balukar tina panyebaran narkoba saméméhna ditiru ku overexpression terlarang ΔFosB dina striatum, ngagunakeun bitransgenic inducible (NSE-tTA × TetOP-ΔFosB) atanapi beurit nganggo vektor viral novel pikeun nganyatakeun ΔFosB sacara selektif dina NAc. Apik, overexpression of ΔFosB dina inti NAc, saatos réspon instruktif parantosna parantos diperyogikeun, ditingkatkeun motivasi kanggo tuangeun dina kaayaan jadwal ratio kutang. Kalawan babarengan, papanggihan kami ngaidentipikasi ΔFosB di inti NAc salaku mediator poténsial neuroadaptations narkoba anu nimbulkeun narkoba anu tiasa ngamajukeun kalakuan instrumental, ngalegaan peran pikeun transkrip faktor ieu kalebet prosés-prosés anu aya kaitanana pikeun pangaruh motivasi dina pagawéana kabiasaan anu diteguhkeun dina dahareun. Éta ogé ningkatkeun kamungkinan yén kaayaan anu nyababkeun ekspresi ΔFosB dina NAc tiasa mangaruhan sipat motivasi tina tulén alam atanapi ubar..
ΔFosB akumulasi dina neuron spiny medium-spésitor dinamphin boh NAC sareng striatum dorsal saatos kronis, tapi henteu akut, paparan narkoba ku nyiksa. Pola ekspres régional ieu dihasilkeun dina beurit bitransgenic ΔFosB-overexpressing anu dipaké di dieu. Dina beurit ieu, tingkat striatal luhur tina ΔFosB ningkatkeun sensitipitas sato pikeun kokain sareng morfin salaku diukur ku preferensi tempat anu dikondisikeun (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006). Ogé nyababkeun rasio kutang ngaresponkeun kokain nunjukkeun yén motivasi kokain pikeun ngatur diri ditingkatkeun ku overexpression striatal ΔFosB (Colby et al., 2003). Di dieu, urang mendakan yén overexpression ΔFosB striatal dina beurit ieu ogé ningkatkeun rélatif kutang ngarésponsor pikeun réspon pangan sareng épék ieu diproduksi ku overexpression viral-mediated diwatesan dina ΔFosB dina inti NAc dina beurit. Data kami nunjukkeun yén ΔFosB tiasa meta salaku modulator transkripsi pikeun motivasi primér, nya éta kadaharan, ubar, atanapi mungkin laksana, ideu anu konsisten sareng pangamatan awal anu ekspresi striatal tina ΔFosB ningkat nalika roda kronis ngajalankeun atanapi nginum sukrosa (McClung et al., 2004). Data ieu nunjukkeun yén overexpression NAc tina ΔFosB tiasa ningkatkeun dorongan motivasi boh tulingan alami sareng ubar.
Subregasi NAc parantos nyarioskeun pikeun bédana nyéépkeun pangaruh pavlovian atanapi prosés insentif instrumental kana pagelaran instrumental. (Corbit et al., 2001; de Borchgrave et al., 2002), sedengkeun pangaruh motivasi langkung umum kana kinerja instrumental tiasa disandikeun ku daérah sanés sapertos pusat intina tengah amygdala (Corbit na Balleine, 2005). Inti NAc ogé, ogé, diajukeun janten situs kritis pikeun akuisisi diajar instrumental arah-tujuan (Smith-Roe na Kelley, 2000; Baldwin dkk., 2002a,b; Kelley, 2004). Kami nunjukkeun pangaruh anu sami kana eksposur narkoba saméméhna sareng overgenisasi sténatal exFosB dina ningkatkeun kalakuan instrumental. Infusion HSV-ΔFosB dugi ka inti NAc ogé ngaréspon instrumental-bertulang dahareun. Sanajan ékspérimén ieu henteu ngaluarkeun kontribusi tina striatum dorsal dina paripolah ieu, aranjeunna nunjukkeun sacara édisi yén pangaruh ΔFosB-ngainduksi dina ekspresi gen dina jero NAc cekap ningkatkeun résponén motivasi dahareun. Kusabab rasio kutang résponasi ogé ditingkatkeun nalika ΔFosB dikedalkeun saatos kinerja instrumental anu sateuacana parantos ngahontal prestasi, janten pangaruh motivasi pikeun kabiasaan instrumental sigana. Kamungkinan manipulasi urang ogé mangaruhan prosés diajar instrumental tiasa, tapi henteu lengkep dileungitkeun. Pikeun ngadukung kasimpulan kami, paningkatan tina kinerja instrumental anu dititénan saatos paparan cocaine lisan saacanna (Mil et al., 2004) parantos dibantah ngalebetkeun parobéntasi motivasi saluyu sareng kamampuan perawatan nikotin kronis ningkatkeun réspon kutang ngabales dina beurit (Brunzell et al., 2006). Salajengna, beurit dopamine transporter, dimana tingkat dopamin ekstrasél ningkat, nunjukkeun duanana ditingkatkeun unFosB immunoreactivity sareng motivasi-panganan, tapi henteu ngarobih diajar (Cagniard et al., 2006). Sumawona, urang mendakan yén overexpression riFosB striatal dina beurit teu mangaruhan pagelaran nalika dahareun "diturunkeun" ku nyulihkeun. Data ieu nunjukkeun yén sato sénsitip kana nilai motivasi tina tanduk sareng anu ngarésponkeun tujuanana ngarahkeun.
Saran narkoba anu kantos diulang ogé tiasa ningkatkeun kontrol perilaku anu diturunkeun ku rangsangan anu aya hubunganana jeung tulak alami, diukur ku pendekatan pavlovian (Harmer sareng Phillips, 1998; Taylor sareng Jentsch, 2001; Olausson et al., 2003), tulangan conditioned (Mekarwangi sarta Horger, 1999; Olausson et al., 2004), sareng transfer pavlovian-to-instrumental (Wyvell na Berridge, 2001). Ayeuna aya bukti anu nyababkeun yén inti NAc, sabalikna tina cangkang, parantos aya dina kontrol paripolah anu ngamotivasi ubar ku rangsangan hawa pavlovian (Parkinson et al., 1999, 2002; Hall et al., 2001; Dalley et al., 2002; Ito et al., 2004). Hasilna urang tiasa nunjukkeun yén induksi ubar-induksi tina ΔFosB dina NAc tiasa janten mékanisme anu mana kontrol paripolah ditingkatkeun dina prosedur ieu. Mungkin ogé yén rangsangan anu pavlovian kondisional, polah janten panjurung kondisional, nyumbang kana épék paripolah anu ayeuna. Peningkatan kontrol pikeun paripolah ku rangsangan anu dituju sapertos kitu ditengah ku ningkat dina striatal ΔFosB tiasa ogé nyumbang kana pangaruh protéin dina pilihan resep anu ditarkirikeun ku narkoba. (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006) sareng rasio kutang ngaréspon pikeun kokain (Colby et al., 2003). Parobihan dina prosés motivasi parantos hipotésis pikeun ngembangkeun sareng pangropéa tina kalakuan adiktif (Robinson na Berridge, 1993; Jentsch na Mekarwangi, 1999; Robbins na Everitt, 1999; Nestler, 2004). Data anu ayeuna ogé konsisten sareng téori-téori sanésna anu ngantebkeun sababaraha prosés instrumental sareng pavlovian dina kalakuan adiktif (Everitt na Robbins, 2005). Karya tambahan ayeuna diperyogikeun pikeun ngartikeun peran narkoba- sareng ΔFosB-induksi neuroadaptations di NAc sareng subregions limbik-striatal sanés anu aya kaitanana pikeun faktor pakait atawa motivational khusus anu tiasa ngagampangkeun kinerja instrumental sareng nyumbang kana kalakuan anu nyurung.
Sanaos mékanisme moleker anu tepat dina perobihan NAc dina paripolah anu dipotivasi ku panguatan primér atanapi henteu kanyahoan (Kelley na Berridge, 2002), neuron spiny medium GABAergic tina NAc dianggap substrat kritis pikeun ubar- sareng palumpuhan gumantung pangalaman. Di dieu, input dopaminergic ti daérah penegangan ventral sareng input glutamatergic ti afferents kortikolimbik konvérsi kana dendrites umum sareng spendend dendritik. (Wijen jeung Pickel, 1990; Dedi sareng Bolam, 1990). Paparan psychostimulant kronis ngaronjatkeun kapadetan spines sapertos dina neuron dina cangkang NAc sareng inti (Robinson na Kolb, 1999; Robinson et al., 2001; Li et al., 2003, 2004). Anyar, induksi sensitipitas perilaku pakait sareng paningkatan spines dendritik dina inti NAc (Li et al., 2004). Kacatetna, paningkatan kokain anu dipangaruhan dina kapadetan tulang tonggong ngan ukur dina D1-présponén neuron anu ngahambat ΔFosB (Robinson na Kolb, 1999; Lee et al., 2006). ΔFosB dina inti NAc sahingga tiasa nyumbang kana palasusan synaptic anu berkepanjangan dina paripolah instrumental. Mémang, peran kritis pikeun neurotransmission dopamin-glutamat (Smith-Roe na Kelley, 2000), protéin kinase A kagiatan (Baldwin dkk., 2002a), sareng sintésis protéin de novo (Hernandez et al., 2002) dina inti NAc ngeunaan prestasi instrumental anu kantos kabéjakeun. Kami ayeuna ngaidentipikasi ΔFosB salaku faktor transkripsi anu tiasa terus-terusan ningkatkeun résponsipikasi bertahap dahareun nalika overexpressed dina inti NAc. Gén atanapi protéin anu khusus anu aya dina épék ieu tetep leres. ΔFosB ngatur ekspresi sababaraha protéin dina NAc anu aub dina neuroplasticity (McClung na Nestler, 2003). Analisis microarray anyar dicirikeun pola éksprési gen di NAc tina beurit bitransgenik nyatakeun ΔFosB anu dipaké di dieu, sareng ngaidentifikasi subset gen anu diatur ku éksprési jangka pondok anu cukup tina ΔFosB (McClung na Nestler, 2003). BDNF mangrupikeun gén sapertos kitu, sareng BDNF dina sirkuit saraf ieu dipikanyaho ningkatkeun réspon pikeun ubar- sareng isyarat-hubunganana (Horger et al., 1999; Grimm et al., 2003; Lu et al., 2004). Gim tambahan anu dipikaresep kinase gumantung kakase 5 (Bibb et al., 2001), anu ogé dipangaruhan ku ΔFosB, tur tiasa ngatur duanana katurunan struktural cocaine-ngainduksi (Norrholm et al., 2003) sareng motivasi diukur ku rasio kutang ngaréspon pikeun tulén alami atanapi ubar (JR Taylor, pangamatan teu diterbitkeun). Tetep calon tambahan mangrupikeun subunit GluR2 tina reséptor glutamat AMPA (Kelz et al., 1999) sareng faktor transkripsi NFκB (faktor nuklir κB) (Ang et al., 2001). Éta penting pikeun ngevaluasi protéin anu sanés sareng anu sanés dina subregions NAc salaku calon pikeun nyapih épék paripolah ΔFosB dina kinerja instrumental sareng motivasi.
nu runtuyan eksperimen ayeuna nunjukkeun bukti yén overexpression ΔFosB dina jero NAc tiasa ningkatkeun kabiasaan anu ngamotivasi dina dahareun sareng ngatur parangkat pitunjuk, sapertos anu kantos ditingalikeun pikeun ganjaran ubar. Data ieu nyadiakeun bukti énggal yén ΔFosB tiasa janten saklar molekular umum anu aya hubunganana sareng paningkatan dina aspék motivasi tina penguasa dina tingkah laku anu dituju. Pamanggihan urang ngungkabkeun kamungkinan yén induksi NAc osFosB ku, salaku conto, ubar adiktif, setrés, atanapi pangantenan anu sanés pisan, tiasa janten mékanisme kritis ku cara motivasi disfungsi anu nyababkeun gangguan jiwa sareng hubungan paripolah anu nyurung..
Footnotes
o Nampi Maret 15, 2006.
o Harita katampi Juni 23, 2006.
o Katampi Agustus 2, 2006.
Karya ieu dirojong ku hibah ti National Institute on Drug Abuse, National Institute of Mental Health, jeung National Institute of Alcohol Abuse and Alkoholisme. Kami ngahatur nuhun bantosan berharga tina Dilja Krueger, Drew Kiraly, Dr. Ralph DiLeone, Robert Sears, sareng Dr. Jonathan Hommel di Jurusan Psychiatry, Universitas Yale. Kami ogé nganuhunkeun ka Dr. Jennifer Quinn sareng Dr. Paul Hitchcott pikeun mikeun koméntar anu sanés dina naskah ieu.
Koresponden kudu diteruskeun ka Jane R. Taylor, Departemen Psychiatry, Divisi of Psychiatry Psychiatry, Yale University School Medicine, Ribicoff Research Equipment, Connecticut Mental Health Center, 34 Park Street, New Haven, CT 06508.[email dijaga]
Copyright © 2006 Society pikeun neurosains 0270-6474 / 06 / 269196-09 $ 15.00 / 0
Rujukan
1. ↵
1. Ang E,
2. JS JS,
3. Zagouras P,
4. Magna H,
5. Holland J,
6. Schaeffer E,
7. Nestler EJ
(2001) Induksi NFκB dina inti nuklir ku administrasi kokain kronis. J Neurochem 79: 221-224.
2. ↵
1. Baldwin AE,
2. Sadeghian K,
3. Holahan MR,
4. Kelley AE
(2002a) Pengajaran alat instruksional henteu mampuh ku jalan ngahambat tina protéin kinase gumantung cAMP dina inti accumbens. Neurobiol Diajar Mem 77: 44-62.
3. ↵
1. Baldwin AE,
2. Sadeghian K,
3. Kelley AE
(2002b) Pengajaran instrumental anu canggih butuh kabeneran aktivasina tina NMDA sareng dopamin D1 reséptor medali dina korteks prefrontal medial. J Neurosci 22: 1063-1071.
4. ↵
1. Balleine B,
2. Murangkalih S
(1994) Pangaruh lesi asam ibotenic tina inti accumbens dina tindakan instrumental. Behav Brain Res 65: 181-193.
5. ↵
1. Berke JD,
2. Hyman SE
(2000) Kecanduan, dopamin, sareng mékanisme molekular memori. Neuron 25: 515-532.
6. ↵
1. Berridge KC,
2. Robinson te
(2003) Ngarsakeun pahala. Tren Neurosci 26: 507-513.
7. ↵
1. Bibb JA,
2. Chen J,
3. Mekarwangi JR,
4. Svenningsson P,
5. Nishi A,
6. Snyder GL,
7. Yan Z,
8. Sagawa ZK,
9. Ouimet CC,
10. Nairn AC,
11. Nestler EJ,
12. Greengard P
(2001) Pangaruh paparan kronis ka kokain diatur ku protéin neuronal Cdk5. Alam 410: 376-380.
8. ↵
1. Brunzell DH,
2. Chang JR,
3. Schneider B,
4. Olausson P,
5. Mekarwangi JR,
6. Picciotto MR
(2006) beta2-Subunit-ngandung reséptor acetylcholine nikotinik aub dina ningkat-diinduksi ku nikotina tapi sanés kutang ngaresponkeun pikeun tuangeun dina beuteung C57BL / 6. Psychopharmacology (Berl) 184: 328-338.
9. ↵
1. Cagniard B,
2. PD Balsam,
3. Brunner D,
4. Pameget X
(2006) Beurit dopamin déréngsér nunjukkeun motivasi ditingkatkeun, tapi henteu diajar, pikeun hadiah dahareun. Neuropsychopharmacology 31: 1362-1370.
10. ↵
1. Carlezon WA Jr,
2. Thome J,
3. Olson VG,
4. Jalur-Ladd SB,
5. Brodkin ES,
6. Hiroi N,
7. Duman RS,
8. Neve RL,
9. Nestler EJ
(1998) Peraturan ganjaran ku kokain ku CREB. Élmu 282: 2272-2275.
11. ↵
1. Chen J,
2. Kelz MB,
3. Mudahan BT,
4. Nakabeppu Y,
5. Nestler EJ
(1997) Antigén kronis Fos: varian stabil tina ΔFosB ngainduksi dina uteuk ku perlakuan kronis. J Neurosci 17: 4933-4941.
12. ↵
1. Chen J,
2. Kelz MB,
3. Zeng G,
4. Sakai N,
5. Steffen C,
6. Shockett pe,
7. Picciotto Bapak,
8. Duman RS,
9. Nestler EJ
Sasatoan transgenik nganggo ekspresi gen anu disasarkan, dina uteuk. Mol Pharmacol 54: 495-503.
13. ↵
1. Colby CR,
2. Whisler K,
3. Steffen C,
4. Nestler EJ,
5. self DW
(2003) Sél striatal overexpression spésifik-khusus tina ΔFosB ningkatkeun insentip kokotor. J Neurosci 23: 2488-2493.
14. ↵
1. Corbit LH,
2. Balleine BW
(2005) Pisan dissociation tina basolateral sareng pusat amygdala sentral dina bentuk umum umum-hasil pamindahan pavlovian-instrumental. J Neurosci 25: 962-970.
15. ↵
1. Corbit LH,
2. Muir JL,
3. Balleine BW
(2001) Peranan inti accumbens dina udar instrumental: buktina ngeunaan dissociation fungsi antara accumbens inti sareng cangkang. J Neurosci 21: 3251-3260.
16. ↵
1. Dalley JW,
2. Chudasama Y,
3. Theobald DE,
4. Pettifer CL,
5. Fletcher CM,
6. Robbins TW
(2002) Nukléus nyemprot dopamin sareng pendekatan pendekatan anu dibédakeun: épék interaktif tina lesakan 6-hydroxydopamine sareng administrasi apomorphine sistemik. Psychopharmacology (Berl) 161: 425-433.
17. ↵
1. de Borchgrave Sunda,
2. Rawlins JN,
3. Dickinson A,
4. Balleine BW
(2002) Balukar tina inti sitotoksik accumbens lesi dina hawa parah dina beurit. Exp Otak Res 144: 50-68.
18. ↵
1. Di Ciano P,
2. Everitt BJ
(2004a) Interaksi langsung antara amygdala basolateral sareng inti accumbens inti mendakan paripolah kokain ku beurit. J Neurosci 24: 7167-7173.
19. ↵
1. Di Ciano P,
2. Everitt BJ
(2004b) Sipat penguatan sipat rangsangan dipasangkeun sareng kokain dikaluarkeun, heroin atanapi sukrosa: implikasi pikeun katekunan tina kalakuan adiktif. Neuropharmacology 47 ([Suplemén 1]) 202-213.
20. ↵
1. Dickinson A.
(1985) Padamelan sareng kabiasaan: pamekaran otonomi palaku. Philos Trans R Lond B Biol Sci 308: 67-78.
21. ↵
1. Everitt BJ,
2. Robbins TW
(2005) Sistem saraf tulangan pikeun kecanduan narkoba: tina tindakan kana kabiasaan pikeun dipaksa. Nat Neurosci 8: 1481-1489.
22. ↵
1. Faure A,
2. Haberland U,
3. Conde F,
4. El Massioui N
(2005) Lesion kana sistem dopamin nigrostriatal ngaganggu formasi kabiasaan stimulus-réspon. J Neurosci 25: 2771-2780.
23. ↵
1. Grimm punjul,
2. Lu L,
3. Hayashi T,
4. Mudahan BT,
5. Su TP,
6. Shaham Y
(2003) gumantung kana waktos dina tingkat protéin faktor neurotrophic turunan otak dina jero sistem dopamin mesolimbic saatos ditarik tina kokain: implikasi pikeun inkubasi craving kokain. J Neurosci 23: 742-747.
24. ↵
1. Aula J,
2. Parkinson JA,
3. Nyambung TM,
4. Dickinson A,
5. Everitt BJ
(2001) Involusi tina inti tengah amygdala sareng inti accumbens inti dina nyapih pangaruh Pavlovian dina paripolah instrumental. Eur J Neurosci 13: 1984-1992.
25. ↵
1. Harmer CJ,
2. Phillips GD
(1998) Ningkatkeun hawa nafsu sanésna nuturkeun préparasi sareng d-amphetamine. Behav Pharmacol 9: 299-308.
26. ↵
1. Hernandez PJ,
2. Sadeghian K,
3. Kelley AE
(2002) Konsolidasi awal diajar instrumental butuh sintésis protéin dina accumbens inti. Nat Neurosci 5: 1327-1331.
27. ↵
1. Hommel JD,
2. Sears RM,
3. Georgescu D,
4. Simmons DL,
5. DiLeone RJ
(2003) Ketukan gén lokal dina uteuk nganggo gangguan campur RNA viral. Nat Med 9: 1539-1544.
28. ↵
1. Horger BA,
2. Shelton K,
3. Schenk S
(1990) Preexposure raoseun beurit kana épék anu kokah. Biokim Farmakol Behav 37: 707-711.
29. ↵
1. Horger BA,
2. Giles MK,
3. Schenk S
(1992) Preexposure ka amphetamine sareng nikotin predisposes beurit pikeun pangurus diri ka dosis rendah kokain. Psychopharmacology (Berl) 107: 271-276.
30. ↵
1. Horger BA,
2. Iyasere CA,
3. Berhow MT,
4. Pesen CJ,
5. Nestler EJ,
6. Mekarwangi JR
(1999) Ningkatkeun kagiatan lokomotor sareng nampi syarat pikeun kokain ku faktor neurotrophic turunan otak. J Neurosci 19: 4110-4122.
31. ↵
1. R nyaéta,
2. Robbins TW,
3. Everitt BJ
(2004) Kontrol bédana dina paripolah anu dianteurkeun ku kokotor ku inti accumbens inti sareng cangkang. Nat Neurosci 7: 389-397.
32. ↵
1. Jentsch JD,
2. Mekarwangi JR
(1999) Impulsivity balukar tina disfungsi frontostriatal dina nyiksa narkoba: implikasi pikeun ngadalikeun kabiasaan ku rangsangan anu aya ganjar. Psychopharmacology (Berl) 146: 373-390.
33. ↵
1. Kelley AE
(2004) Vékte striatal ngadalikeun motivasi napsu: peran dina kabiasaan ingestive sareng pangajaran anu aya hubunganana. Neurosci Biobehav Rev 27: 765-776.
34. ↵
1. Kelley AE,
2. Berridge KC
(2002) Gangguan saraf tina hadiah alami: relevan pikeun ubar adiktif. J Neurosci 22: 3306-3311.
35. ↵
1. Kelz MB,
2. Chen J,
3. Carlezon WA Jr,
4. Whisler K,
5. Gilden L,
6. Beckmann AM,
7. Steffen C,
8. Zhang YJ,
9. Marotti L,
10. Self DW,
11. Tkatch T,
12. Baranauskas G,
13. Surmeier DJ,
14. Neve RL,
15. Duman RS,
16. Picciotto Bapak,
17. Nestler EJ
(1999) Babasan sahiji faktor transkripsi ΔFosB dina uteuk ngawasaan sensitipitas mun kokain. Alam 401: 272-276.
36. ↵
1. Konradi C,
2. Cole RL,
3. Sisi S,
4. Hyman SE
(1994) Amphetamine ngatur ekspresi gen dina beurit striatum via faktor transkripsi CREB. J Neurosci 14: 5623-5634.
37. ↵
1. Lee KW,
2. Kim Y,
3. Kim A,
4. Helmin K,
5. Nairn AC,
6. Greengard P
(2006) Pembentukan tulang tonggong dendritik cocaine di D1 sareng reséptor dopamin D2 anu ngandung neuron spiny sedeng dina accumbens inti. Prosés Natl Acad Sci AS 103: 3399-3404.
38. ↵
1. Li Y,
2. Kolb B,
3. Robinson te
(2003) Lokasi tina parobahan épék-amphetamine anu teraruh dipengaruhi ku spines dendritik dina neuron spiny sedeng dina inti accumbens sareng caudate-putamen. Neuropsychopharmacology 28: 1082-1085.
39. ↵
1. Li Y,
2. Acerbo MJ,
3. Robinson te
(2004) Induksi sensitipitas paripolah dipatalikeun sareng palumpuhan struktural kokotor-kapangaruh dina inti (tapi sanés cangkang) tina inti accumbens. Eur J Neurosci 20: 1647-1654.
40. ↵
1. Lu L,
2. Dempsey J,
3. Liu sy,
4. Bossert JM,
5. Shaham Y
(2004) Hiji infus tunggal faktor neurotrophic turunan otak kana daérah tegmental ventral nyababkeun potentiation tina kokain milarian ditarikna. J Neurosci 24: 1604-1611.
41. ↵
1. McClung CA,
2. Nestler EJ
(2003) Peraturan ekspresi gen sareng kokain ku CREB sareng ΔFosB. Nat Neurosci 6: 1208-1215.
42. ↵
1. McClung CA,
2. Ulery PG,
3. Perrotti Li,
4. Zachariou V,
5. Berton O,
6. Nestler EJ
(2004) ΔFosB: saklar molekuler pikeun adaptasi jangka panjang dina uteuk. Otak Res Mol Brain Res 132: 146-154.
43. ↵
1. Mil FJ,
2. Everitt BJ,
3. Dalley JW,
4. Dickinson A.
(2004) Kondisi anu nyumput sareng tulangan instrumental nuturkeun konsumsi lisan jangka panjang ku beurit. Behav Neurosci 118: 1331-1339.
44. ↵
1. Nestler EJ
(2004) Mékanisme molekular tina kecanduan narkoba. Neuropharmacology 47 ([Suplemén 1]) 24-32.
45. ↵
1. Nestler EJ,
2. Barrot M,
3. self DW
(2001) ΔFosB: saklar molekular anu ngadukung pikeun kecanduan. Prosés Natl Acad Sci AS 98: 11042-11046.
46. ↵
1. SD Norrholm,
2. Bibb JA,
3. Nestler EJ,
4. Ouimet CC,
5. Mekarwangi JR,
6. Greengard P
(2003) Proliferasi kokain-induksi tina dendritik spines dina accumbens inti gumantung kana kagiatan kinase-5. Neuroscience 116: 19-22.
47. ↵
1. Nye HE,
2. Mudahan BT,
3. Kelz MB,
4. Iadarola M,
5. Nestler EJ
(1995) Studi Farmakologis tina régulasi antigen patali FOS énggal ku cocaine dina striatum sareng inti accumbens. J Pharmacol Exp Ther 275: 1671-1680.
48. ↵
1. Olausson P,
2. Jentsch JD,
3. Mekarwangi JR
(2003) Éksprési nikotin anu nambihan ningkatkeun pangajaran anu aya hubunganana sareng beurit. Neuropsychopharmacology 28: 1264-1271.
49. ↵
1. Olausson P,
2. Jentsch JD,
3. Mekarwangi JR
) Psychopharmacology (Berl) 2004: 173-98.
50. ↵
1. Parkinson JA,
2. Olmstead MC,
3. Burns LH,
4. Robbins TW,
5. Everitt BJ
(1999) Sékrési dina épék tina inti inti accumbens inti sareng cangkang kana prilaku pendekatan pavlovian sareng potentiation tina tulangan anu kaayaan sareng kagiatan lokomotor ku d-amphetamine. J Neurosci 19: 2401-2411.
51. ↵
1. Parkinson JA,
2. Dalley JW,
3. Cardinal RN,
4. Bamford A,
5. Fehnert B,
6. Lachenal G,
7. Rudarakanchana N,
8. Halkerston KM,
9. Robbins TW,
10. Everitt BJ
. Behav Brain Res 2002: 137-149.
52. ↵
1. Paxinos G,
2. Watson C
(1986) The otak beurit dina koordinat stereotaxic (Akadémik, Sydney).
53. ↵
1. Perrotti Li,
2. Hadeishi Y,
3. Ulery PG,
4. Barrot M,
5. Monteggia L,
6. Duman RS,
7. Nestler EJ
(2004) induksi ti ΔFosB dina struktur otak nu patali ganjaran sanggeus stress kronis. J Neurosci 24: 10594-10602.
54. ↵
1. Piazza PV,
2. Deminiere JM,
3. le Moal M,
4. Simon H.
(1990) Stress- sareng sensitipitas paripolah-ngainduksi pharmacologically ningkatkeun kerentanan pikeun akuisisi administrasi diri amphetamine. Otak Res 514: 22-26.
55. ↵
1. Pich EM,
2. Pagliusi SR,
3. Tessari M,
4. Talabot-Ayer D,
5. Hooft van Huijsduijnen R,
6. Chiamulera C
(1997) substrat neural umum pikeun sipat adiktif nikotin sareng kokain. Élmu 275: 83-86.
56. ↵
1. Robbins TW,
2. Everitt BJ
(1999) Kecanduan narkoba: kabiasaan goréng tambahkeun. Alam 398: 567-570.
57. ↵
1. Robinson te,
2. Berridge KC
(1993) Dasar dasar pangutuhan narkoba: téori kecanduan insentip-sensitip. Otak Res Brain Res Rev 18: 247-291.
58. ↵
1. Robinson te,
2. Kolb B
(1999) Ngarobih dina morfologi dendrites sareng spines dendritik dina inti accumbens sareng korteks prefrontal nuturkeun pengobatan deui sareng amphetamine atanapi kokain. Eur J Neurosci 11: 1598-1604.
59. ↵
1. Robinson te,
2. Gorny G,
3. Mitton E,
4. Kolb B
(2001) Cocaine administrasi ngarobih kana morfologi dendrites sareng spendes dendritik dina inti accumbens sareng neocortex. Sinaps 39: 257-266.
60. ↵
1. Sesack SR,
2. Pickel VM
(1990) Dina inti inti beurit accumbens, terminal hippocampal sareng catecholaminergic kumpulkeun dina neuron spiny sareng aya dina sasarengan. Otak Res 527: 266-279.
61. ↵
1. Shaw-Lutchman TZ,
2. Impey S,
3. Badai D,
4. Nestler EJ
(2003) Perda transkripsi mediasi CRE dina otak beurit ku amphetamine. Sinaps 48: 10-17.
62. ↵
1. Smith AD,
2. Bolam JP
(1990) Jaringan saraf gangal basal sakumaha anu kaungkap ku diajar sambungan sinaptic tina neuron anu dicirikeun. Tren Neurosci 13: 259-265.
63. ↵
1. Smith-Roe SL,
2. Kelley AE
(2000) Kabeneran aktivasina NMDA sareng dopamin D1 reséptor inti dina inti inti accumbens dibutuhkeun pikeun diajar instrumental. J Neurosci 20: 7737-7742.
64. ↵
1. Mekarwangi JR,
2. Horger BA
(1999) Ngalengkepan pikeun réspon anu dihasilkeun ku intra-accumbens amphetamine dipeungpeuk saatos sensitipitas kokain. Psychopharmacology (Berl) 142: 31-40.
65. ↵
1. Mekarwangi JR,
2. Jentsch JD
.
66. ↵
1. Vezina P,
2. Lorrain DS,
3. Arnold GM,
4. Austin JD,
5. Suto N
(2002) Sensitization tina réaktivitas neuron dopamin midbrain promosikeun ngungudag amphetamine. J Neurosci 22: 4654-4662.
67. ↵
1. Werme M,
2. Messer C,
3. Olson L,
4. Gilden L,
5. Thoren P,
6. Nestler EJ,
7. Brene S
(2002) ΔFosB ngatur kabayang kabayang. J Neurosci 22: 8133-8138.
68. ↵
1. Wyvell CL,
2. Berridge KC
(2001) Sensitipasi insentip ku paparan ampétamin saméméhna: ningkat cue-micu "hoyong" pikeun kintalan sukrosa. J Neurosci 21: 7831-7840.
69. ↵
1. Yin HH,
2. Élmu BJ,
3. Balleine BW
(2004) Lesions tina dorsolateral striatum ngajaga hasil tina harepan tapi ngaruksak kabiasaan kabentuk dina diajar instrumental. Eur J Neurosci 19: 181-189.
70. ↵
1. Zachariou V,
2. Bolanos CA,
3. Selley DE,
4. Theobald D,
5. Cassidy MP,
6. Kelz MB,
7. Shaw-Lutchman T,
8. Berton O,
9. Sim-Selley lj,
10. Dileone RJ,
11. Kumar A,
12. Nestler EJ
(2006) Peranan penting pikeun ΔFosB dina inti na akurén dina tindakan morfin. Nat Neurosci 9: 205-211.
;