Synapse. 2008 May;62(5):358-69.
Perrotti Li, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ.
sumber
Departemen Psychiatry, The University of Texas Kulon Kidul Médis Center, Dallas, Texas 75390-9070, AS.
abstrak
Faktor transkripsi DeltaFosB accumulates na persists dina uteuk dina respon kana rangsangan kronis. akumulasi Ieu sanggeus paparan kronis jeung ubar tina nyiksa geus nunjukkeun saacanna ku blot Western paling nyirorot di wewengkon striatal, kaasup dorsal striatum (caudate / putamen) jeung accumbens inti. Dina pangajaran hadir, urang dipake immunohistochemistry keur ngartikeun ku precision anatomis gede nu induksi ti DeltaFosB sapanjang otak rodénsia sanggeus perlakuan ubar kronis. Urang ogé ngalegaan panalungtikan saméméhna ngalibetkeun kokain, morfin, sarta nikotin kana dua obat tambahan tina nyiksa, étanol jeung Delta (9) -tetrahydrocannabinol (Delta (9) -THC, anu aktip bahan di ganja). Urang némbongkeun dieu kronis nu, tapi teu akut, administrasi unggal opat ubar tina nyiksa, kokain, morfin, étanol, jeung Delta (9) -THC, robustly induces DeltaFosB di accumbens intina, sanajan pola béda dina inti vs subregions cangkang tina inti ieu nya éta katempo keur ubar béda. Ubar ogé differed di gelar maranéhanana DeltaFosB induksi dina striatum dorsal. Sajaba ti éta, sagala opat ubar ngainduksi DeltaFosB di cortex prefrontal, jeung épék greatest katalungtik mibanda kokain jeung étanol, jeung sakabéh ubar ngainduksi DeltaFosB ka extent leutik di amygdala. Saterusna, sakabeh ubar ngainduksi DeltaFosB di hippocampus, sarta, iwal ti étanol, lolobana induksi ieu kasampak dina dentate nu. tingkat handap DeltaFosB induksi anu katempo di wewengkon otak séjén di respon kana perlakuan ubar nu tangtu. papanggihan ieu nyadiakeun bukti salajengna nu induksi ti DeltaFosB dina intina accumbens mangrupakeun Peta umum ampir sakabéh ubar tina nyiksa jeung nu, saluareun inti accumbens, unggal ubar induces DeltaFosB di luhur wewengkon-spésifik dina uteuk.
BUBUKA
paparan akut nepi kokain ngabalukarkeun induksi fana sahiji faktor transkripsi c-Fos na FosB di wewengkon striatal (Graybiel dkk, 1990;. Hope dkk, 1992;. Young dkk, 1991.), sedengkeun paparan kronis kana hasil ubar dina akumulasi isoforms stabilized of ΔFosB, hiji varian splice truncated tina gén fosB (Hiroi dkk, 1997;. Hope dkk, 1994;. Moratalla dkk, 1996;. Nye dkk, 1995.). Sakali ngainduksi, ΔFosB persists di wewengkon ieu sababaraha minggu alatan kuatna mahiwal protéinna. panalungtikan leuwih panganyarna geus ditémbongkeun yén stabilitas ΔFosB urang geus dimédiasi ku henteuna domain degron kapanggih dina C-termini of full-panjangna FosB tur sagala protéin kulawarga Fos séjén (Carle et al., 2007) jeung ku fosforilasi of ΔFosB di na N -terminus (Ulery et al., 2006). Kontras, administrasi ubar kronis henteu ngarobah splicing of fosB premRNA kana ΔfosB mRNA atawa kuatna teh mRNA (Alibhai et al., 2007), nu salajengna nunjukkeun yén akumulasi protéin ΔFosB nyaéta mékanisme khu aub.
Tumuwuh bukti nunjukkeun yén ΔFosB induksi di wewengkon striatal, hususna, ka striatum véntral atawa inti accumbens, penting di mediating aspék kecanduan. Overexpression of ΔFosB di wewengkon ieu di mencit bitransgenic inducible, atanapi via mindahkeun gén viral-dimédiasi, naek sensitipitas sato urang ka locomotor-ngaktipkeun sarta épék rewarding of kokain jeung tina morfin, sedengkeun ekspresi mangrupa antagonis négatip dominan tina ΔFosB (disebut Δc- Jun) boga épék sabalikna (Kelz dkk, 1999;. McClung na Nestler, 2003;. Peakman dkk, 2003;. Zachariou dkk, 2006). ΔFosB overexpression ogé geus ditémbongkeun nambahan motivasi incentive pikeun kokain (Colby et al., 2003). Sumawona ΔFosB geus milih ngainduksi ku kokain sato rumaja, nu bisa nyumbang kana kerentanan maranéhanana ngaronjat nepi kecanduan (Ehrlich et al., 2002).
Sanajan bukti ieu patarosan penting tetep. Sanajan administrasi kronis tina sababaraha obat sejenna nyiksa, kaasup amphetamine, methamphetamine, morfin, nikotin, jeung phencyclidine, geus dilaporkeun ka dipicuna ΔFosB di wewengkon striatal (Atkins dkk, 1999;.. Ehrlich dkk, 2002; McDaid et al. 2006b; Müller na Unterwald, 2005; Nye dkk, 1995;. Nye na Nestler, 1996; Pich dkk 1997;.. Zachariou dkk, 2006), saeutik atawa euweuh inpo anu disadiakeun ngeunaan laku lampah étanol jeung Δ9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC, anu aktip bahan di ganja). Dua studi prior némbongkeun yén FosB-kawas immunoreactivity ieu ngainduksi di hippocampus sarta wewengkon otak tangtu séjén salila ditarikna étanol, tapi tetep pasti naha immunoreactivity ieu ngagambarkeun ΔFosB atanapi pinuh-panjangna FosB (Bachtell dkk, 1999;.. Beckmann dkk, 1997 ). Ulikan ngeunaan étanol jeung (Δ9-THC aya hal penting, sabab ieu aya dua obat nu paling loba dipaké di nyiksa dina AS kiwari (SAMHSA, 2005). Leuwih ti éta, sanajan stimulan atanapi opiate ubar tina nyiksa geus ditémbongkeun ka dipicuna ΔFosB di tangtu wewengkon otak terasing lianna, nu, sajaba inti accumbens na striatum dorsal, kaasup cortex prefrontal, amygdala, pallidum véntral, wewengkon tegmental véntral, sarta hippocampus (Liu dkk, 2007;. McDaid dkk, 2006a, 2006b;. Nye dkk, 1995;.. Perrotti dkk, 2005), aya teu aya nu pemetaan sistimatis pikeun ΔFosB induksi dina uteuk dina respon kana paparan ubar kronis.
Tujuan ulikan hadir éta ngagunakeun prosedur immunohistochemical kana peta nu induksi ti ΔFosB sakuliah otak sanggeus administrasi kronis ti opat ubar prototypical of nyiksa: kokain, morfin, étanol, jeung Δ9-THC.
BAHAN SARENG MÉTODEU
sato
Kabéh percobaan anu dipigawé maké jalu Sprague Dawley beurit (Charles River, Kingston, 250-275 g). Sato anu housed dua per kandang na habituated ka kondisi kamar sato pikeun hiji minggu saméméh percobaan commenced. Maranehna aksés bébas dahareun jeung cai. Percobaan anu dipigawé nurutkeun protokol reviewed ku Komite Élmu sarta Paké institusional Sato di The University of Texas Kulon Kidul Médis Center di Dallas.
perlakuan ubar
kokain kronis
Beurit (n = 6 per grup) nampi injections dua kali-poéan kokain hydrochloride (15 mg / kg ip; Institute Nasional on penyalahgunaan narkoba, Margamukti, MD) leyur dina 0.9% saline pikeun 14 poé. Kontrol beurit (n = 6 per grup) nampi injections ip of 0.9% saline handapeun prosedur kronis sami. Kabéh injections dibere di cages imah sato '. regimen perlakuan ieu geus ditémbongkeun ngahasilkeun mantap adaptations behavioral na biokimia (tingali Hope et al., 1994).
Kokain-administrasi diri
Sato (n = 6 per grup) anu dilatih pikeun mencet uas pikeun hiji 45 mg pellet sukrosa. Sanggeus latihan ieu, sato anu fed libitum ad na surgically dipelak dina anesthesia pentobarbital ku catheter jugular kronis (Silastic tubing, Héjo karét, Woburn, MA) sakumaha disebutkeun saméméhna (Sutton et al., 2000). catheter nu diliwatan subcutaneously ka LN deui ngaliwatan hiji 22-gauge cannula (Plastics Hiji, Roanoke, VA), study di semén cranioplastic, sarta aman jeung Marlex bolong bedah (Bard, Cranston, RI). Timer administrasi ieu dilakukeun di kamar test operant (Med associates, St. Alban, VT) yén éta contextually béda ti kandang imah sato sarta lokasina di kamar béda. Unggal chamber ieu enclosed dina cubicle sora-attenuating dilengkepan hiji assembly pompa infusion diwangun ku hiji Modél Razel A pompa (Stamford, CT) jeung jarum suntik 10 ml kaca disambungkeun ka swivel cairan (Instech, Pabedilan Rapat, Pa) ku Teflon tubing . Tygon tubing disambungkeun swivel ka assembly catheter sato sarta ieu enclosed ku cinyusu logam. Unggal chamber operant ngandung dua levers (4 × 2 cm2, ayana 2 cm kaluar lantai). Salila latihan timer administrasi, a 20 g uas-pencét tunggal dina uas aktif dikirimkeun hiji infusion IV kokain (0.5 mg infusion / kg per 0.1 ml) leuwih interval infusion 5-s. infusion nu dituturkeun ku periode waktu-kaluar 10-s, salila lampu imah ieu dipareuman tur ngarespon dihasilkeun euweuh konsékuansi diprogram. Katerangan tina lampu imah dibéré ahir periode waktu-kaluar. Lever-pencét dina uas teu aktif dihasilkeun euweuh konsekuensi. Sasatoan timer dikaluarkeun kokain salila 14 sesi uji poean 4-h (6 poé / minggu) salila siklus poék maranéhna; rata asupan poean éta ~ 50 mg / kg. Hiji grup sato yoked anu diatur identik ngan aranjeunna nampi infusions kokain nalika counterparts timer administering maranéhna narima narkoba. Hiji grup sato kontrol saline anu diwenangkeun uas pencét pikeun infusions saline. regimen perlakuan ieu geus ditémbongkeun ngahasilkeun mantap adaptations behavioral na biokimia (tingali Sutton et al., 2000).
morfin kronis
pellets morfin (unggal ngandung 75 mg basa morfin; Institute Nasional on penyalahgunaan narkoba) anu dipelak SC sakali poéan pikeun 5 poé (n = 6). Kontrol beurit underwent bedah syam pikeun 5 poé padeukeut (n = 6). regimen perlakuan ieu geus ditémbongkeun ngahasilkeun mantap adaptations behavioral na biokimia (tingali Nye na Nestler, 1996).
Δ9-THC
Δ9-THC anu leyur dina 1: leyuran 1 étanol, emulphor, sarta saline: 18. Mencit anu nyuntik subcutaneously dua kali poéan kalawan Δ9-THC, atanapi wahana pikeun 15 poé. dosis awal Δ9-THC éta 10 mg / kg sarta dosis ieu dua kali unggal tilu poé nepi ka dosis ahir 160 mg / kg. Urang dipaké beurit keur Δ9-THC, sabab regimen perlakuan ieu geus ditémbongkeun ngahasilkeun mantap adaptations behavioral na biokimia dina spésiés ieu (Sim-Selley sarta Martin, 2002).
étanol
Étanol (tina 95% saham; Aaper, Shelbyville, KY) ieu diadministrasi ku cara maké hiji diet cair nutritionally lengkep. Prosedur étanol dietary Ieu standar ngalibatkeun administrasi 7% [beurat / volume (wt / vol)] étanol dina lactalbumin / diet basis dékstrosa pikeun 17 poé, salila waktu beurit umumna meakeun étanol dina 8-12 g / kg / beurang ngahontal tingkat étanol getih nepi ka 200 mg / dl (Criswell na Breese, 1993;. Frye dkk, 1981;. Knapp dkk, 1998). dahareun éta nutritionally lengkep (kalawan konsentrasi vitamin, mineral, sarta zat gizi lianna nu asalna ti ICN Panalungtikan Diets na calorically saimbang (kalawan dékstrosa) di sakuliah beurit étanol-diperlakukeun na beurit kontrol. cocog asupan ieu dihontal ku mere kadali diet-diperlakukeun beurit a volume diet sarua jeung asupan rata tina étanol diet-diperlakukeun beurit poé méméh. Boh grup gampang massana beurat salila periode paparan étanol (teu ditingalikeun). regimen perlakuan Ieu geus ditémbongkeun ngahasilkeun mantap adaptations behavioral na biokimia (tingali Knapp et al., 1998).
Immunohistochemistry
Dalapan belas nepi 24 h sanggeus perlakuan panungtungan maranéhna, sato anu deeply anesthetized kalawan chloral hydrate (sigma, St. Louis, MO) jeung intracardially perfused kalawan 200 ml 10 MM saline fosfat-buffered (PBS) dituturkeun ku 400 ml 4% paraformaldehyde di PBS. Brains anu dipiceun sarta disimpen sapeuting di 4% paraformaldehyde di 4 ° C. Isuk hareup, brains anu dibikeun ka gliserol 20% dina leyuran 0.1 M PBS pikeun cryoprotection. bagian Coronal (40 μm) anu motong dina katirisan microtome (ngabuburit, Bannockburn, Il) lajeng diolah pikeun immunohistochemistry. ΔFosB na FosB immunoreactivities anu kauninga ngagunakeun dua béda kelenci polyclonal antisera. Hiji antiserum, diangkat ngalawan FosB C-terminal nu geus bolos di ΔFosB (aa 317-334) sadar pinuh-panjangna FosB, tapi teu ΔFosB (Perrotti et al., 2004). The antiserum sejen, hiji "pan-FosB" antibodi, ieu diangkat ngalawan hiji wilayah internal tina FosB tur sadar duanana FosB na ΔFosB (sc-48; Santa Cruz Atikan, Santa Cruz, CA).
FosB-kawas staining ieu wangsit ku ngagunakeun métode kompléks péroxidase avidin-Biotin. Pikeun prosedur ieu, bagian otak anu munggaran diperlakukeun kalayan 0.3% H2O2 ngancurkeun peroxidases endogenous lajeng incubated pikeun 1 h di 0.3% Triton X-100 na 3% normal embe sérum pikeun ngaleutikan panyiri nonspecific. bagian jaringan anu lajeng incubated sapeuting dina suhu kamar di 1% embe normal sérum, 0.3% Triton X-100 na pan-FosB antibodi (1: 5000). Bagean anu dikumbah, ditempatkeun pikeun 1.5 h di 1: 200 éncér tina biotinylated embe-antirabbit immunoglobulin (DakoCytomation, Carpinteria, CA), dikumbah, sarta ditempatkeun pikeun 1.5 h di 1: 200 éncér tina kompléks avidin-Biotin ti Elite kit (Véktor Laboratorium, Burlingame, CA). aktivitas Péroxidase ieu visualized ku réaksi kalayan diaminobenzidine (Véktor Laboratorium). slides disandi anu dipaké pikeun cacah jumlah sél FosB-immunoreactive. Kode nu teu pegat dugi analisa hiji percobaan individu éta lengkep.
Sakali FosB-kawas immunoreactivity ieu dideteksi, ganda panyiri fluoresensi jeung FosB-spésifik (c-terminal; 1: 500) antibodi tur pan-FosB antibodi (sc-48; 1: 200) ieu dilakukeun pikeun nangtukeun lamun protéin ngainduksi éta memang ΔFosB. A protokol diterbitkeun ieu dipaké (Perrotti et al., 2005). Protéin anu visualized maké CY2 na CY3 antibodi sekundér fluorophore-dilabélan (Jackson ImmunoResearch Laboratorium, West Grove, Pa). Lokalisasi ekspresi protéin ieu dipigawé dina mikroskop confocal (Axiovert 100; LSM 510 kalawan panjang gelombang émisi Meta of 488, 543, sarta 633; Zeiss, Thornwood, Ny). Gambar dibere dieu anu kawengku dina sistem ieu sarta ngagambarkeun bagian 1 μm-kandel ngaliwatan hiji-pesawat Z.
analisis statistik
Induksi penting sél ΔFosB + ditaksir nganggo t-tés atanapi ANOVA hiji arah dituturkeun ku tés Newman-Keuls salaku analisis post hoc. Sadaya analisa dilereskeun pikeun sababaraha babandinganana. Data dikedalkeun salaku hartosna ± SEM. Signifikansi statistik dihartikeun salaku P <0.05.
Hasil
Induksi ti ΔFosB dina uteuk
Pikeun langsung ngabandingkeun pola of ΔFosB induksi dina uteuk dina respon kana tipena béda ubar tina nyiksa, urang diadministrasi opat ubar prototypical, kokain, morfin, étanol, jeung Δ9-THC, sarta nalungtik ekspresi ΔFosB 18-24 h sanggeus paparan ubar panungtungan . Urang dipaké regimens perlakuan ubar baku, nu geus ngabuktikeun dina sastra pikeun ngahasilkeun sequelae behavioral jeung biokimiawi paparan ubar kronis (tingali Bahan sarta bagian Métode). Tingkatan ΔFosB anu etang ku immunohistochemistry, ku fokus kana midbrain na fore-otak wewengkon implicated dina ganjaran ubar na kecanduan. pemetaan Ieu denda ΔFosB induksi ieu dipigawé ku antibodi pan-FosB, anu sadar duanana ΔFosB jeung full-panjangna FosB. Najan kitu, urang terang yén sakabéh nu immunoreactivity ditalungtik, keur unggal narkoba, nyaéta alatan solely mun ΔFosB, saprak hiji antibodi selektif pikeun full-panjangna FosB (tingali Bahan jeung Métode bagian) kauninga euweuh sél positif. Leuwih ti éta, sakabéh immunoreactivity kauninga ku antibodi pan-FosB ieu leungit di fosB beurit knockout, nu confirms nu spésifisitas of antibodi ieu produk gén fosB sabalikna protéin kulawarga Fos lianna. kadali ieu ditembrakkeun pikeun kokain di Gambar 1, tapi anu ditalungtik pikeun sakabéh ubar lianna (teu ditingalikeun). papanggihan ieu teu heran, sabab di 18-24 waktu h titik dipaké dina pangajaran ieu sakabéh sakabehna-panjangna FosB, ngainduksi ku administrasi ubar panungtungan, bakal dipiharep nguraikeun, ninggalkeun leuwih stabil ΔFosB sakumaha hijina gén fosB produk sésana (tingali Chen dkk, 1995;.. Hope dkk, 1994).
Gbr. 1
Dobel-labél imunohistokimia fluoresensi ngagunakeun anti-FosB (pan-FosB, Santa-Cruz) atanapi anti-FosB (C-terminus) antibodi ngalangkungan inti accumbens sato anu diubaran ku kokain akut atanapi kronis sareng beurit kontrol. Noda antibodi pan-FosB (langkungna…)
A kasimpulan papanggihan sakabéh ulikan ieu disadiakeun di Table Unggal tina opat ubar I. ieu kapanggih mun nyata dipicuna ΔFosB dina otak, sanajan kalawan pola sabagean béda tina induksi katempo keur unggal narkoba.
méja I
Induksi ti ΔFosB dina otak ku ubar ti nyiksa
Induksi ti ΔFosB di wewengkon striatal
The induksi paling dramatis of ΔFosB éta kasampak dina accumbens inti na dorsal striatum (caudate / putamen), dimana sakabeh opat ubar ngainduksi protéin (Gbr. 2-Gbr. 4). Ieu ditémbongkeun quantitatively di Gambar 5. ΔFosB induksi éta kasampak dina duanana nu subregions inti jeung cangkang nu accumbens inti, jeung marginally langkung induksi ditempo dina inti pikeun kalolobaan narkoba. induksi tahan tina ΔFosB ieu ogé dititénan dina striatum dorsal pikeun kalolobaan narkoba. Iwal ti éta Δ9-THC, nu teu nyata dipicuna ΔFosB dina intina accumbens cangkang atawa dorsal striatum sanajan tren kuat (tingali Gbr 4;. Table I). Narikna, étanol dihasilkeun kana induksi greatest ΔFosB dina intina accumbens core dibandingkeun kana perlakuan lianna.
Gbr. 2
Induksi ΔFosB dina inti beurit accumbens dina beurit kontrol (A) atanapi saatos perlakuan kronis sareng étanol (B), morfin (C), atanapi kokain (D). Tingkat imunoreaktivitas sapertos FosB dianalisis ku imunohistokimia nganggo antibodi pan-FosB. (Tambih deui …)
Gbr. 4
Induksi ΔFosB dina uteuk beurit saatos perlakuan TH9-THC kronis. Tingkat imunoreaktivitas sapertos FosB dianalisis ku imunohistokimia nganggo antibodi pan-FosB dina kontrol (A, C, E) sareng sato chronic9-THC (B, D, F) kronis. Catetan (langkungna…)
Gbr. 5
Kuantifikasi induksi ΔFosB di daérah striatal saatos morfin kronis, Δ9-THC, étanol, sareng perlakuan kokain. Grafik batang nunjukkeun jumlah rata-rata sél ΔFosB + dina sato kontrol sareng sato anu tunduk kana morfin kronis, (langkung…)
Induksi ti ΔFosB ku volitional versus paparan ubar kapaksa
Dibikeun induksi dramatis of ΔFosB di wewengkon striatal, kami museurkeun nangtukeun naha kamampuh ubar pikeun dipicuna protéin di wewengkon ieu variatif salaku fungsi tina volitional versus paparan ubar dipaksa. Ka alamat sual ieu, urang diajarkeun grup beurit nu kokain timer dikaluarkeun pikeun 14 poé sarta dibandingkeun ΔFosB induksi dina sato ieu pamadegan yen ditampi infusions yoked of kokain jeung jelema nu narima saline wungkul. Ditémbongkeun saperti dina Gambar 6, kokain timer dikaluarkeun robustly ngainduksi ΔFosB dina accumbens inti (duanana inti na cangkang sub-région) jeung striatum dorsal, kalayan derajat sarua induksi katempo keur timer dikaluarkeun versus ubar yoked-dikaluarkeun. Extent ΔFosB induksi ditempo dina dua grup ieu sato éta leuwih gede ti eta katempo ku injections ip of kokain (tingali Gbr 5.), Presumably alatan éta loba nu leuwih gede ti jumlah tina kokain dina percobaan timer administrasi (dosis poean: 50 mg / kg IV vs 30 mg / kg ip).
Gbr. 6
Kuantifikasi induksi ΔFosB di daérah striatal saatos administrasi mandiri kokain kronis. Grafik batang nunjukkeun jumlah rata-rata sél ΔFosB + dina sato kontrol sareng sato anu ngalaman perlakuan kokain, dina inti na (langkung…)
Induksi ti ΔFosB di wewengkon otak séjén
Saluareun kompleks striatal, administrasi kronis obat-obatan nyiksa anu ngainduksi ΔFosB di sababaraha daérah uteuk sanés (tingali Tabel I). Urang kedah nekenkeun yén data anu dipidangkeun dina Tabel I nyaéta semiquantitative, sareng henteu ngagambarkeun kuantisasi anu tepat tina induksi ΔFosB, sakumaha anu dilakukeun pikeun daérah striatal (Gbr. 5 sareng Gbr. 6). Sanaos kitu, kami yakin kana induksi ΔFosB di daérah nonstriatal ieu: ΔFosB ampir teu tiasa dideteksi di daérah-daérah ieu dina kaayaan dasar, sapertos anu deteksi konsisten consistentFosB saatos paparan ubar kronis sacara statistik signifikan (P <0.05 ku -2).
induksi tahan ku sagala ubar éta kasampak dina cortex prefrontal, kalawan morfin jeung étanol seeming ngahasilkeun efek neneng di (Gbr. 4 na Gbr. 7) paling lapisan. Kabéh opat ubar ogé disababkeun tingkat low of ΔFosB induksi dina ranjang inti tina terminalis stria (BNST), inti interstitial tina dahan posterior ti commissure anterior (IPAC), sarta sapanjang kompléks amygdala (Gbr. 8). épék tambahan, husus keur ubar husus, anu ogé ditalungtik. Kokain jeung étanol, tapi teu morfin atanapi Δ9-THC, mucunghul mun dipicuna tingkat low of ΔFosB dina secundum gurat, kalayan henteu induksi ditempo dina secundum medial. Kabéh ubar ngainduksi ΔFosB di hippocampus jeung, iwal ti étanol, lolobana induksi ieu ditempo dina gyrus dentate (Table I na Gbr. 9). Kontras, étanol ngainduksi pisan saeutik ΔFosB di gyrus dentate jeung gantina ngainduksi tingkat tinggi protéin dina Subwidang CA3-CA1. Kokain, morfin, sarta étanol, tapi teu Δ9-THC, disababkeun tingkat low of induksi ti ΔFosB di abu periaqueductal, sedengkeun ngan kokain ngainduksi ΔFosB di wewengkon tegmental véntral, kalayan henteu induksi ditempo dina nigra sub-stantia (tingali Table I ).
Gbr. 7
Induksi ΔFosB dina kortéks prefrontal dina beurit kontrol (A) atanapi saatos dirawat kronis kalayan étanol (B), morfin (C), atanapi kokain (D). Tingkat imunoreaktivitas sapertos FosB dianalisis ku imunohistokimia nganggo antibodi pan-FosB. Pelabelan (langkung…)
Gbr. 8
Induksi ΔFosB dina inti gurat basal sareng inti tengah tina amygdala tina beurit kontrol (A) atanapi dina beurit anu dirawat étanol kronis (B), morfin (C), atanapi kokain (D) pangobatan. Tingkat imunoreaktivitas sapertos FosB dianalisis ku imunohistokimia (langkung ...)
Gbr. 9
Induksi ΔFosB dina hippocampus tina beurit kontrol (A) atanapi dina beurit dirawat étanol kronis (B), morfin (C), atanapi kokain (D) pangobatan. Tingkat imunoreaktivitas sapertos FosB dianalisis ku imunohistokimia nganggo antibodi pan-FosB. Pelabelan (langkung…)
diskusi
Sababaraha studi geus nunjukkeun yén administrasi kronis tina sababaraha jenis ubar tina nyiksa, kaasup kokain, amphetamine, methamphetamine, morfin, nikotin, jeung phencyclidine, induces faktor transkripsi, ΔFosB, dina intina accumbens jeung dorsal striatum (Tingali bagian Perkenalan keur rujukan; reviewed di McClung dkk, 2004;.. Nestler dkk, 2001). Induksi ti ΔFosB di wewengkon striatal ogé geus katalungtik sanggeus konsumsi kronis tina ganjaran alam, kayaning kabiasaan kabayang-ngajalankeun (Werme et al., 2002). Sajaba ti éta, aya geus sababaraha laporan tingkat handap ΔFosB induksi di wewengkon otak tangtu sejen, kaasup cortex prefrontal, amygdala, pallidum véntral, wewengkon tegmental véntral, sarta hippocampus (Liu dkk, 2007;.. McDaid dkk, 2006a, 2006b; Nye dkk, 1996;.. Perrotti dkk, 2005), di respon kana sababaraha obat ieu tina nyiksa kitu, aya geus pernah geus a pemetaan sistimatis pikeun induksi ubar tina ΔFosB dina uteuk. Leuwih ti éta, sanajan Panalungtikan ngeunaan paling ubar tina nyiksa, dua zat anu abused paling lega, étanol jeung Δ9-THC, gaduh teu tanggal geus nalungtik pikeun pangabisa maranéhna pikeun dipicuna ΔFosB. Tujuan ulikan hadir éta pikeun ngalakonan hiji pemetaan awal ΔFosB dina uteuk dina respon kana administrasi kronis ti opat ubar prototypical of nyiksa: kokain, morfin, étanol, jeung Δ9-THC.
Papanggihan utama ulikan kami téh nu étanol jeung Δ9-THC, kawas sagala ubar séjén nyiksa, dipicuna tingkat luhur ΔFosB sacara lega dina kompléks striatal. hasil ieu salajengna ngadegkeun ΔFosB induksi di wewengkon ieu salaku umum, adaptasi kronis jeung ampir sakabéh ubar tina nyiksa (McClung et al., 2004). Pola induksi dina kompléks striatal differed rada pikeun rupa ubar. Kabéh ΔFosB robustly ngainduksi dina intina accumbens core, sedengkeun sakabéh ubar-iwal Δ9-THC-nyata ngainduksi ΔFosB dina intina accumbens cangkang jeung dorsal striatum ogé, sarta aya tren kuat pikeun Δ9-THC ngahasilkeun épék sarupa di ieu kawasan dimungkinkeun. intina accumbens inti jeung cangkang nu wewengkon ganjaran otak penting, nu geus ditémbongkeun janten mediators kritis tindakan rewarding ubar tina nyiksa. Kitu ogé, anu striatum dorsal geus patali jeung alam nu nyurung atawa watek-kawas konsumsi obat (Vanderschuren et al., 2005). Memang induksi ti ΔFosB di wewengkon ieu geus ditémbongkeun nambahan réspon rewarding mun kokain jeung ka morfin, sarta ngaronjatkeun réspon kana ganjaran alam kayaning kabiasaan kabayang-ngajalankeun sarta asupan kadaharan, kitu oge (Colby dkk, 2003;. Kelz dkk, 1999;.. Olausson dkk, 2006;. Peakman dkk, 2003;. Werme dkk, 2003;. Zachariou dkk, 2006). Karya salajengna ieu diperlukeun keur ngabedakeun ΔFosB induksi di wewengkon ieu mediates adaptations hanca sarupa di sensitipitas hiji individu urang jeung épék rewarding ubar séjén nyiksa.
Induksi ti ΔFosB di wewengkon striatal teu fungsi asupan volitional tamba. Ku kituna, urang némbongkeun yén timer administrasi kokain ngainduksi darajat sarua ΔFosB di accumbens inti na dorsal striatum sakumaha katingal dina sato anu narima sarua, injections yoked tamba. hasil ieu demonstrate yén ΔFosB induksi dina striatum ngagambarkeun Peta pharmacologic ubar tina nyiksa, bebas kontrol sato urang leuwih paparan narkoba. Dina ngahalangan jelas, urang ngabuktikeun anyar nu timer administrasi kokain induces sababaraha-melu luhur tingkatan ΔFosB di orbitofrontal cortex dibandingkeun administrasi kokain yoked (Winstanley et al., 2007). Éfék ieu husus pikeun orbitofrontal cortex, lantaran kadar sarua ΔFosB induksi anu katingal dina cortex prefrontal sahandapeun dua kaayaan perlakuan ieu. Ku kituna, najan ΔFosB induksi henteu patali jeung kontrol volitional leuwih asupan ubar di wewengkon striatal, éta muncul dipangaruhan ku faktor motivational sapertos di puseur cortical luhur nu tangtu.
Urang ogé hadir data semiquantitative yén sakabéh opat ubar tina nyiksa dipicuna ΔFosB di sababaraha wewengkon otak luar komplek striatal, najan sacara umum ka extent Lesser. Ieu wewengkon otak séjén kaasup nu prefrontal cortex, amygdala, IPAC, BNST, sarta hippocampus. induksi ubar tina ΔFosB di prefrontal cortex sarta hippocampus bisa jadi patali jeung sababaraha épék ubar tina nyiksa kana kinerja kognitif, najan ieu boga acan ditalungtik langsung. amygdala The, IPAC, sarta BNST geus kabeh geus implicated di régulasi réspon hiji individu pikeun rangsangan aversive. Ieu raises kamungkinan yén ΔFosB induksi di wewengkon ieu sanggeus administrasi kronis ti ubar tina nyiksa mediates Perda ubar tina kabiasaan emosi ogé saluareun ganjaran. Ieu bakal metot pikeun nalungtik kemungkinan ieu dina investigations hareup.
Opat ubar tina nyiksa diulik dieu ogé dihasilkeun sababaraha épék ubar-spésifik. Kokain uniquely ngainduksi ΔFosB di wewengkon tegmental véntral, sakumaha dilaporkeun saméméhna (Perrotti et al., 2005). Kitu ogé, kokain jeung étanol uniquely ngainduksi tingkat low of ΔFosB dina secundum gurat. Δ9-THC éta unik pikeun épék kirang dramatis dina ΔFosB induksi, dibandingkeun jeung ubar lianna tina nyiksa, dina intina accumbens cangkang jeung dorsal striatum, sakumaha disebutkeun tadi. Δ9-THC oge unik dina éta paparan kronis jeung ubar ieu, sabalikna tina sakabéh nu sanesna, teu dipicuna tingkat low of ΔFosB di abu periaqueductal. Dibikeun peran ti hippocampus na secundum dina fungsi kognitif, jeung peran wewengkon ieu ogé abu periaqueductal di régulasi réspon sato pikeun kaayaan stres, induksi region- sarta ubar-spésifik of ΔFosB di wewengkon ieu bisa nyapih aspék penting peta ubar on uteuk.
Dina kasimpulan, ΔFosB induksi dina striatal wewengkon ganjaran otak geus lega nunjukkeun salaku adaptasi kronis dibagikeun ka ubar tina nyiksa. Kami geus ngalegaan Pamanggih ieu ku némbongkeun didieu yen dua obat tambahan sarta lega abused, étanol jeung Δ9-THC, ogé dipicuna ΔFosB di wewengkon otak ieu. Urang ogé nangtukeun sababaraha wewengkon séjén otak, implicated dina fungsi jeung stress réspon kognitif, anu némbongkeun derajat varying of ΔFosB induksi dina respon kana paparan ubar kronis. Sababaraha réspon ieu, kawas induksi ti ΔFosB di wewengkon striatal, anu ilahar di sakuliah sakabeh ubar tina nyiksa diulik di dieu, sedengkeun réspon di wewengkon otak séjén anu leuwih ubar-spésifik. papanggihan ieu ayeuna bakal langsung investigations kahareup mun characterize peran ΔFosB induksi dina ieu wewengkon otak séjén. Éta ogé mantuan ngartikeun utiliti potensi antagonists of ΔFosB salaku perlakuan umum pikeun syndromes kecanduan narkoba.
Gbr. 3
Induksi ΔFosB dina beurit caudate beurit dina beurit kontrol (A) atanapi saatos dirawat kronis sareng étanol (B), morfin (C), atanapi kokain (D). Tingkat imunoreaktivitas sapertos FosB dianalisis ku imunohistokimia nganggo antibodi pan-FosB. (Tambih deui …)
Acknowledgments
Kontrak hibah sponsor: Institute Nasional on penyalahgunaan narkoba.
Rujukan
1. Alibhai IN, Héjo TA, Nestler EJ. Pangaturan éksprési fosB na ΔfosB mRNA: Dina vivo na di studi vitro. Otak res. 2007; 11: 4322-4333.
2. Atkins JB, Atkins J, Carlezon WA, Chlan J, Nye anjeunna, Nestler EJ. induksi wilayah-spésifik of ΔFosB ku administrasi-terusan tina has versus ubar antipsychotic atypical. Synapse. 1999; 33:. 118-128 [PubMed]
3. Bachtell RK, Wang YM, Freeman P, Risinger fo, Ryabinin AE. Alkohol nginum ngahasilkeun otak parobahan wewengkon-selektif dina ekspresi faktor transkripsi inducible. Otak res. 1999; 847:. 157-165 [PubMed]
4. Beckmann AM, Matsumoto I, Wilce Pa. AP-1 na Egr kagiatan DNA-mengikat keur ngaronjat dina uteuk beurit nalika ditarikna étanol. J Neurochem. 1997; 69:. 306-314 [PubMed]
5. Carle TL, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Proteasome gumantung jeung bebas mékanisme pikeun FosB destabilization: Identification of FosB domain degron jeung implikasi pikeun stabilitas ΔFosB. Eur J Neurosci. 2007; 25:. 3009-3019 [PubMed]
6. Chen JS, Nye anjeunna, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, Nestler EJ. Pangaturan ΔFosB na FosB-kawas protéin ku rebutan electroconvulsive (ECS) jeung perlakuan kokain. Mol Pharmacol. 1995; 48:. 880-889 [PubMed]
7. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. ΔFosB ngaronjatkeun incentive pikeun kokain. J Neurosci. 2003; 23:. 2488-2493 [PubMed]
8. Criswell anjeunna, Breese GR. épék sarupa étanol jeung flumazenil on akusisi ti respon dijauhkeun shuttle-kotak salila ditarikna tina perlakuan étanol kronis. Br J Pharmacol. 1993; 110: 753-760. [PMC bébas artikel] [PubMed]
9. Ehrlich abdi, Sommer J, Canas E, Unterwald ÉM. mencit Periadolescent némbongkeun ditingkatkeun ΔFosB upregulation di respon kana kokain jeung amphetamine. J Neurosci. 2002; 22:. 9155-9159 [PubMed]
10. Frye Gd, Chapin RE, Vogel RA, wartana rb, Kilts CD, Mueller RA, Breese GR. Épék perlakuan 1,3-butanediol akut jeung kronis on fungsi sistem saraf puseur: perbandingan jeung étanol. J Pharmacol exp Ther. 1981; 216:. 306-314 [PubMed]
11. Graybiel AM, Moratalla R, Robertson HA. Amphetamine jeung kokain dipicuna aktivasina ubar-spésifik dina gén c-fos di compartments strio-sabagian-matrix jeung babagian limbic of striatum nu. Proc Natl Acad Sci AS. 1990; 87: 6912-6916. [PMC bébas artikel] [PubMed]
12. Hiroi N, Brown J, Haile C, Ye H, Greenberg abdi, Nestler EJ. FosB beurit mutant: Leungitna induksi kokain kronis protéin Fos-patali jeung sensitipitas heightened mun psikomotor kokain jeung épék rewarding. Proc Natl Acad Sci AS. 1997; 94: 10397-10402. [PMC bébas artikel] [PubMed]
13. Mudahan BT, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Pangaturan éksprési gén mimiti saharita sarta AP-1 mengikat di accumbens beurit inti ku kokain kronis. Proc Natl Acad Sci AS A. 1992; 89: 5764-5768. [PMC bébas artikel] [PubMed]
14. Mudahan BT, Nye anjeunna, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Induksi tina hiji komplek AP-1 lila-abadi diwangun ku protéin Fos-kawas dirobah dina otak ku kokain kronis sarta perlakuan kronis lianna. Neuron. 1994; 13:. 1235-1244 [PubMed]
15. Kelz MB, Chen JS, Carlezon WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch R, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto Bapak, Nestler EJ . Ekspresi tina ΔFosB faktor transkripsi dina uteuk ngawasaan sensitipitas mun kokain. Alam. 1999; 401:. 272-276 [PubMed]
16. Knapp DJ, Duncan gé, Crews FT, Breese GR. Induksi protéin sarta vocalizations ultrasonic Fos-kawas dina mangsa ditarikna étanol: bukti salajengna pikeun kahariwang ditarikna-ngainduksi. Alkohol Clin exp res. 1998; 22:. 481-493 [PubMed]
17. Liu HF, Zhou WH, Zhu HQ, Lai MJ, Chen WS. Microinjection sahiji M (5) reséptor muscarinic antisense oligonucleotide kana VTA nyegah FosB éksprési dina NAc jeung hippocampus of heroin sensitized beurit. Neurosci Bull. 2007; 23:. 1-8 [PubMed]
18. McClung CA, Nestler EJ. Pangaturan éksprési gén jeung kokain ganjaran ku CREB na ΔFosB. Nat Neurosci. 2003; 6:. 1208-1215 [PubMed]
19. McClung CA, Ulery PG, Perrotti Li, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: A switch molekular pikeun adaptasi jangka panjang dina uteuk. Mol Brain res. 2004; 132:. 146-154 [PubMed]
20. McDaid J, Dallimore Buyung, Mackie AR, Napier TC. Parobahan pCREB accumbal na pallidal na ΔFosB di beurit morfin-sensitized: Correlations kalayan ukuran electrophysiological reséptor-evoked dina pallidum véntral. Neuropsychopharmacology. 2006a; 31: 1212-1226. [PMC bébas artikel] [PubMed]
21. McDaid J, Graham MP, Napier TC. Methamphetamine-ngainduksi sensitization differentially alters pCREB na Δ-FosB sapanjang circuit limbic otak mamalia. Mol Pharmacol. 2006b; 70:. 2064-2074 [PubMed]
22. Moratalla R, Elibol R, Vallejo M, Graybiel AM. parobahan jaringan-tingkat dina ekspresi inducible protéin Fos-Jun di striatum salila perlakuan kokain kronis sarta ditarikna. Neuron. 1996; 17:. 147-156 [PubMed]
23. Muller DL, Unterwald ÉM. reséptor dopamin D1 modulate ΔFosB induksi dina striatum beurit sanggeus administrasi morfin intermittent. J Pharmacol exp Ther. 2005; 314:. 148-154 [PubMed]
24. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. ΔFosB: A switch molekular sustained pikeun kecanduan. Proc Natl Acad Sci AS. 2001; 98: 11042-11046. [PMC bébas artikel] [PubMed]
25. Nye anjeunna, Nestler EJ. Induksi ti kronis antigén Fos-patali dina uteuk beurit ku administrasi morfin kronis. Mol Pharmacol. 1996; 49:. 636-645 [PubMed]
26. Nye anjeunna, asa BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. studi Pharmacological tina Perda ku kokain of Fra kronis (antigen Fos-patali) induksi dina striatum na inti accumbens. J Pharmacol exp Ther. 1995; 275:. 1671-1680 [PubMed]
27. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve R, Nestler EJ, Mekarwangi FR. ΔFosB dina accumbens inti ngatur kabiasaan instrumental dahareun-bertulang jeung motivasi. J Neurosci. 2006; 26:. 9196-9204 [PubMed]
28. Peakman MC, Colby C, Perrotti Li, Tekumalla P, Carle T, Ulery P, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, Allen Bapak, Bursa JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, Self DW, Nestler EJ , Schaeffer E. Inducible, uteuk ekspresi wilayah-spésifik of a mutant négatip dominan tina c-Jun di mencit transgenik nurun sensitipitas mun kokain. Otak res. 2003; 970:. 73-86 [PubMed]
29. Perrotti Li, Hadeishi Y, Barrot M, Duman RS, Nestler EJ. Induksi ti ΔFosB dina struktur otak nu patali ganjaran sanggeus stress kronis. J Neurosci. 2004; 24:. 10594-10602 [PubMed]
30. Perrotti Li, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace D, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. ΔFosB accumulates dina populasi sél GABAergic dina buntut posterior wewengkon tegmental véntral sanggeus perlakuan psychostimulant. Eur J Neurosci. 2005; 21:. 2817-2824 [PubMed]
31. Pich EM, Pagliusi SR, Tessari M, Talabot-Ayer D, Hooft van Huijsduijnen R, Chiamulera C. substrat neural umum sipat adiktif nikotin jeung kokain. Élmu. 1997; 275:. 83-86 [PubMed]
32. SAMHSA. O. o. A. Studi, Clearinghouse Nasional pikeun Alkohol jeung Narkoba Émbaran. Rockville, MD: NSDUH Series H-28; 2005. Hasil tina Survey Nasional 2004 on Narkoba Paké sarta Kaséhatan: timuan Nasional.
33. Sim-Selley lj, Martin BR. Efek administrasi kronis R - (+) - [2,3-dihydro-5-métil-3 - [(morpholinyl) métil] pyrrolo [1,2, 3-de] -1,4-b enzoxazinyl] - (1-naphthalenyl) methanone mesylate (WIN55,212-2) atawa delta (9) -tetrahydrocannabinol on adaptasi reséptor cannabinoid di mencit. J Pharmacol exp Ther. 2002; 303: 36-44. [PMC bébas artikel] [PubMed]
34. Sutton MA, Karanian DA, Self DW. Faktor anu nangtukeun hiji propensity pikeun kabiasaan kokain-néangan mangsa dahar di beurit. Neuropsychopharmacology. 2000; 22:. 626-641 [PubMed]
35. Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Pangaturan stabilitas ΔFosB ku fosforilasi. J Neurosci. 2006; 26:. 5131-5142 [PubMed]
36. Vanderschuren lj, Di Ciano P, Everitt BJ. Involvement tina striatum dorsal di cue-dikawasa kokain néangan. J Neurosci. 2005; 25:. 8665-8670 [PubMed]
37. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S. ΔFosB ngatur kabayang jalan. J Neurosci. 2002; 22:. 8133-8138 [PubMed]
38. Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald deh, Héjo TA, Bachtell RK, Perrotti Li, DiLeone FJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. ΔFosB induksi dina cortex orbitofrontal mediates kasabaran ka disfungsi kognitif kokain-ngainduksi. J Neurosci. 2007; 27:. 10497-10507 [PubMed]
39. Young ST, Porrino lj, Iadarola MJ. Kokain induces striatal c-fos-immunoreactive protéin via reséptor dopaminergic D1. Proc Natl Acad Sci AS. 1991; 88: 1291-1295. [PMC bébas artikel] [PubMed]
40. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley lj, DiLeone RJ, Kumar A, Nestler EJ. ΔFosB: Hiji peran penting pisan pikeun ΔFosB dina accumbens inti dina peta morfin. Nat Neurosci. 2006; 9:. 205-211 [PubMed]
;