KOMENTAR: Delta FosB mangrupikeun molekul utama kecanduan. Éta naék, atanapi akumulasi, salami prosés kecanduan, nguatkeun kabiasaan adiktif sareng ngagulung otak. Éta naék naha éta kecanduan nyaéta kimia atanapi perilaku. Panilitian ieu nunjukkeun yén éta akumulasi nalika kagiatan seksual sareng konsumsi gula. Panaliti ogé mendakan yén kagiatan séks ningkatkeun konsumsi gula. Delta FosB bisa jadi aub dina hiji kecanduan anu nguatkeun kecanduan anu sanés. Patarosan na - kumaha pangaruh "over konsumsi" porno Delta FosB? Kusabab éta dopamin anu najong dina DeltaFosB, éta sadayana gumantung kana uteuk anjeun.
Pinuh Study: The Pangaruh ΔFosB dina Accumbens inti dina Paripolah ganjaran Pengetahuan Alam patali
J Neurosci 2008 Oktober 8; 28 (41): 10272-10277.
Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.
Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, Sergio D. Iñiguez3, Linda I. Perrotti1,2,4, Michel Barrot1,2,5, Ralph J. DiLeone1,2,6, Eric J. Nestler1,2, sarta Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,3 +
+ Author Catetan
Alamat DL Wallace ayeuna: Helen Willis Neurosains Institute, University of California, Berkeley, Berkeley, CA 94720.
Alamat TL Carle-Florence ayeuna: Mary Kay Research Laboratories, Dallas, TX 75379.
Alamat DL Graham ayeuna: Merck Laboratories, Boston, MA 02115.
Alamat TA Green ayeuna: Universitas Virginia Commonwealth, Richmond, VA 23284.
Alamat EJ Nestler anu ayeuna: Departemen Neurosains, Sekolah Kedokteran Gunung Sinai, New York, NY 10029.
abstrak
Faktor transkripsi deltaFosB (ΔFosB), ngainduksi dina intina accumbens (NAc) ku paparan kronis jeung ubar tina nyiksa, geus ditémbongkeun ka nyapih réspon sensitized kana obat ieu. Sanajan kitu, kirang dikenal ngeunaan peran pikeun ΔFosB di régulasi réspon kana ganjaran alam. Di dieu, urang demonstrate nu dua paripolah ganjaran alam anu kuat, nginum sukrosa jeung kabiasaan seksual, ningkatkeun tingkat ΔFosB dina NAc. Urang lajeng nganggo mindahkeun gén viral-dimédiasi mun diajar kumaha misalna ΔFosB induksi pangaruh réspon behavioral kana ieu ganjaran alam. Urang demonstrate yén overexpression of ΔFosB dina NAc naek asupan sukrosa jeung promotes aspék kabiasaan seksual. Sajaba ti éta, urang nembongkeun yen sato jeung pangalaman seksual saméméhna, anu némbongkeun ngaronjat tingkat ΔFosB, ogé némbongkeun paningkatan di konsumsi sukrosa. karya ieu nunjukkeun yen ΔFosB henteu ngan ngainduksi dina NAc ku ubar ti nyiksa, tapi ogé ku rangsangan rewarding alam. Sajaba ti, papanggihan urang némbongkeun yén paparan kronis kana rangsangan éta dipicuna ΔFosB dina NAc bisa ningkatkeun konsumsi ganjaran alam lianna.
perkenalan
ΔFosB, mangrupikeun faktor transkripsi kulawarga Fos, mangrupikeun produk anu kapotong tina gen fosB (Nakabeppu sareng Nathans, 1991). Hal ieu ditepikeun dina tingkat anu cukup saeutik dibandingkeun sareng protéin kulawarga Fos anu sanés ngabales rangsangan akut, tapi ngumpulkeun kana tingkat luhur otak dina stimulasi kronis kusabab kuatna unik (Nestler, 2008). Pangumpulan ieu lumangsung dina cara anu régional pikeun ngaréspon seueur jinis stimulasi kronis, kalebet administrasi kronis narkoba ku nyiksa, sawan, ubar antidepresan, ubar antipsychotic, lesi neuronal, sareng sababaraha jinis stres [pikeun ulasan, tingali Cenci (2002 ) sareng Nestler (2008)].
Konsékuansi fungsional tina induksi ΔFosB paling dipikaharti pikeun ubar panyalahgunaan, anu nyababkeun protéin anu paling terkenal dina inti accumbens (NAc), réspon dilaporkeun pikeun ampir kabéh jinis ubar panyalahgunaan (Muller sareng Unterwald, 2005; McDaid dkk. , 2006; Nestler, 2008; Perrotti dkk, 2008). NAc mangrupikeun bagian tina striatum véntral sareng mangrupikeun substrat saraf penting pikeun tindakan narkoba anu disalahgunakeun. Sasuai, paningkatan bukti nunjukkeun yén induksi ΔFosB di daérah ieu ningkatkeun kapekaan sato kana pangaruh anu nguntungkeun tina ubar panyalahgunaan sareng ogé tiasa ningkatkeun motivasi pikeun kéngingkeunana. Janten, overexpression ΔFosB dina NAc nyababkeun sato ngembangkeun tempat preferensi tibatan kokain atanapi morfin, atanapi pikeun mandiri kokain, dina dosis obat anu langkung handap, sareng ningkatkeun tuas mencét kokain dina paradigma babandingan progresif (Kelz dkk., 1999 ; Colby dkk, 2003; Zachariou dkk, 2006).
Salian peranna dina nyapihkeun pahala ubar, NAc parantos implikasi dina ngatur réspon kana pahala alam, sareng padamel panganyarna parantos nyarankeun hubungan antara pahala alami sareng naturalFosB ogé. Kabayang roda sukarela ditembongkeun pikeun ningkatkeun tingkat ΔFosB dina NAc, sareng overexpression of ΔFosB dina daérah otak ieu nyababkeun paningkatan dina ngajalankeun, anu salami sababaraha minggu, dibandingkeun sareng sato-sato kontrol, anu ngajalankeun plataus dina minggu 2 (Werme et al ., 2002). Nya kitu ogé, diet anu gajih tinggi mendorong ΔFosB dina NAc (Teegarden and Bale, 2007), sedengkeun overexpression ΔFosB dina daérah ieu ngaronjatkeun instrumén réspon pikeun pahala dahareun (Olausson et al., 2006). Salaku tambahan, gen fosB implikasi dina kalakuan ibu (Brown et al., 1996). Tapi, sakedik inpormasi sayogi aya dina hubungan anu antara ΔFosB sareng kalakuan seksual, mangrupikeun hadiah anu paling kuat. Leuwih ti éta, kurang jelas masih nyaéta kemungkinan panglibatan ΔFosB dina anu langkung kawajiban, bahkan "adiktif," modél kabiasaan pahala alamiah. Salaku conto, sababaraha laporan parantos nunjukkeun aspék anu kecanduan sapertos paradigma asupan sukrosa (Avena et al., 2008).
Pikeun manjangkeun pangaweruh urang ngeunaan tindakan ΔFosB dina paripolah pahala alam, urang ditaliti induksi ΔFosB dina NAc dina nginum sukrosa sareng modél kabiasaan seksual. Kami ogé netepkeun kumaha overexpression of ΔFosB dina NAc ngarobih réspon paripolah pikeun pahala ieu, sareng naha paparan saméméhna ka salah sahiji pahala alami tiasa ningkatkeun paripolah pahala alami anu sanés.
Bahan jeung Métode
Sadaya prosedur sato disatujuan ku Komite Institusi Kamanusaan sareng Pamakéan Institusi Universitas Texas Texas Kulon-Kulon.
kabiasaan seksual.
Beurit jalu Sprague Dawley anu ngalaman ngalaman (Walungan Charles) dikedalkeun ku ngamungkinkeun aranjeunna dikawinkeun ku awéwé resép dugi éjakulasi, ∼1-2 kali saminggu pikeun minggu 8 – 10 kanggo jumlah sesi 14. Paripolah séksual ditaksir saperti anu dijelaskeun saméméhna (Barrot et al., 2005). Jalu kontrol dijantenkeun ku paparan kana aréna sareng tempat tidur anu sami, kanggo waktos anu sami, sapertos lalaki ngalaman. Bikangna teu kantos diwanohkeun ka tempat aréna kalayan ieu lalaki kontrol. Dina ékspérimén anu misah, gugus ékspérimén tambahan dibangkitkeun: lalaki diwanohkeun ka awéwé anu diobati hormon anu henteu acan lebet estrus. Ieu lalaki nyobian gunung sareng intromisi; sanajan kitu, kusabab bikang anu teu percanten, laku seksual teu kahontal dina grup ieu. Dalapan belas jam saatos sési anu terakhir, sato parpés disampurnakeun atanapi dikepung, sareng otak dicandak kanggo ngolah jaringan. Pikeun sato sato anu sanés, ∼5 d saatos sési 14th, préferén sukrés diuji sakumaha anu dijelaskeun di handap. Pikeun detil langkung lengkep, tingali Metodeu tambahan (sayogi di www.jneurosci.org salaku bahan tambahan).
Konsumén sukrosa.
Dina percobaan kahiji (Gbr. 1a), beurit dibere aksés henteu terbatas kana dua botol cai pikeun 2 d, dituturkeun ku hiji botol masing-masing cai sareng sukrés pikeun 2 d ningkatkeun konsentrasi sukrosa (0.125-50%). Mangsa 6 d dua botol cai ukur ngiringan, maka 2 d tina hiji botol cai sareng botol 0.125% sukrosa. Dina percobaan kadua (Figs. 1b, c, 2), beurit dibéré aksés henteu terbatas pikeun hiji botol masing-masing cai sareng 10% sukrosa pikeun 10 d. Sasatoan nampi dua botol cai hungkul. Sato diracun atanapi gancangna dipotong, sareng otak dikumpulkeun pikeun ngolah jaringan.
Tés pilihan dua botol.
Pilihan paradigma pilihan dua botol dilakukeun sakumaha anu dijelaskeun saméméhna (Barrot et al., 2002). Sateuacan operasi, pikeun ngadalikeun bédana anu mungkin, sato diperpuji dina min mimiti 30 tina fase poék pikeun prosedur pilihan dua botol antara cai sareng 1% sukrosa. Tilu minggu saatos pamindahan gen anu dimédiasi ku virus (tingali di handap) sareng sateuacan uji paripolah tambahan, sato anu dipasihkeun ngan cai anu diuji pikeun 30 min pilihan dua pilihan botol antara cai sareng larutan sukrosa 1%.
Pangalaman séksual sareng ngadalikeun sato henteu ngagaduhan prosedur pretés sateuacan kabiasaan seksual. Lima poé saatos sési 14th tingkah laku seksual (atanapi kontrol), sato dibere uji pilihan dua botol antara cai sareng larutan sukrosa 1 dina mimitina 30 mnt dina siklus cahaya-gelap kahiji. Grup kapisah anu parantos ngalaman sareng ngadalikeun sato dianggo pikeun ngukur tingkat ΔFosB saatos tingkah laku seksual sareng pikeun nalungtik efek paripolah séksibilitas.
Western blotting.
Dissection NAc anu diasuh ku dissection punch dianalisis ku blotting Kulon sapertos anu dijelaskeun saméméhna (Perrotti et al., 2004), nganggunakeun kelenci polyclonal anti-FosB antibodi [pikeun kapribadian antibodi, tingali Perrotti et al. (2004)] sareng antibodi monoklonal ka glyceraldehyde-3-fosfat dehydrogenase (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Research Diagnostics), anu ngalaksanakeun salaku protéin kontrol. Tingkat protéin ΔFosB dirévalisasi ka GAPDH, sareng conto eksperimen sareng kontrol dibandingkeun. Pikeun detil langkung lengkep, tingali Metodeu tambahan (sayogi di www.jneurosci.org salaku bahan tambahan).
Immunohistochemistry.
Sato diracun, sareng jaringan otak dirawat nganggo metode immunohistochemistry diterbitkeun (Perrotti et al., 2005). Kusabab paparan terakhir pikeun rangsangan anu nyababkeun 18-24 h sateuacan analisa, kami dianggap sadaya immunoreactivity FosB-kawas, dideteksi ku antibodi pan-FosB (SC-48; Santa Cruz Biotechnology), pikeun ngagambarkeun ΔFosB (Perrotti et al., 2004 , 2005). Pikeun detil langkung lengkep, tingali Metodeu tambahan (sayogi di www.jneurosci.org salaku bahan tambahan).
Pangalihan gén dimédiasi virus.
Bedah dilakukeun dina beurit Sprague Dawley. Véktor anu berhubungan sareng Adeno (AAV) disuntik dua kali, 1.5 μl per sisi, kana NAc sakumaha anu dijelaskeun saméméhna (Barrot et al., 2005). Peletakan anu leres diverifikasi saatos ékspérimén dina bagian 40 μm cresyl-violet-patri. Véktor ngalebetkeun kontrol anu ngan ukur nganggo protéin fluoresensi héjo (GFP) (AAV-GFP) atanapi AAV anu nyatakeun jinis liar ΔFosB sareng GFP (AAV-ΔFosB) (Zachariou et al., 2006). Dumasar waktos waktos ekspresi transgene dina NAc, sato diuji pikeun kabiasaan 3-4 minggu saatos suntikan vektor AAV, nalika ekspresi transgene maksimal (Zachariou et al., 2006). Pikeun detil langkung lengkep, tingali Metodeu tambahan (sayogi di www.jneurosci.org salaku bahan tambahan).
Analisis statistik.
Signifikansi diukur ngagunakeun dua-faktor diukur-ukuran ANOVAs ogé tés Siswa, anu dilereskeun dimana nyatet pikeun sababaraha babandinganana. Data dikedalkeun salaku hartosna ± SEM. Signifikansi statistik dihartikeun salaku p <0.05.
Results
paparan kronis ka sukrosa induces ngaronjat asupan sukrosa jeung kabiasaan sensitization-kawas
Kami ngalaksanakeun paradigma pilihan dua botol dimana konsentrasi sukrosa kirang langkung dua kali unggal 2 d saatos 2 d dua botol cai. Konsentrasi sukrosa dimimitian dina 0.125% sareng ningkat kana 50%. Sato henteu nunjukkeun langkung dipikaresep sukrosa dugi ka 0.25% sukrosa, teras nginum langkung sukrosa tibatan cai dina sadaya konsentrasi anu langkung luhur. Dimimitian di konsentrasi 0.25%, sato nginum jumlah volume sukrosa dugi ka volume maksimal sukrosa dugi ka 5 sareng 10%. Dina 20% sareng nu langkung luhur, aranjeunna mimiti ngirangan volume sukrosa pikeun ngajaga tingkat stabil tina jumlah konsumsi sukrosa (Gbr. 1a, inset). Saatos paradigma ieu, sato nyéépkeun 6 d kalayan dua botol cai hungkul, teras teras dibere pilihan anu kasimpulan 0.125% botol sukrosa atanapi cai pikeun 2 d. Sasatoan nginum langkung sukrosa tibatan cai dina konsentrasi ieu, sareng nunjukkeun leuwih sering resepasi sukrosa anu dibandingkeun sareng kurangna leuwih sering diarepkeun sabada aya paparan awal ka konsentrasi sukrosa ieu dina dinten 1.
Gambar 1.
Paradigma pilihan sukrosa dua botol nunjukkeun konsumsi sukrosa anu ningkat. a, Ningkatkeun konsentrasi sukrosa ngakibatkeun "inverted U-bentuk" kabiasaan asupan, sareng kabiasaan sapertos kambuh sareng sensitisasi sapertos saatos waktos ditarikna [bédana anu signifikan antara asupan cai sareng sukrosa per 2 d dina unggal konsentrasi 0.25% sareng paparan sukrosa salajengna (t (30) = 4.81; p <0.001; n = 8, dilereskeun pikeun sababaraha babandingan)]. Inset, Intake diwakilan salaku total gram sukrosa dilenyepan dina unggal konsentrasi langkung ti 2 d, nunjukkeun asupan stabil dina konsentrasi anu langkung luhur. b, Sasatoan dina 10 d paradigma pilihan dua-botol nunjukkeun jumlah asupan sukrosa dina dinten 1 (asupan ditampilkeun ngan ukur sadinten). Dua-ukuran diulang-ukuran ANOVA ngungkabkeun pangaruh utami dinten (F (3,27) = 42.3; p <0.001), sukrosa (F (1,9) = 927.2; p <0.001), sareng sukrosa × dinten (F (3,27) = 44.8; p <0.001; n = 10 / kelompok). c, Ngaronjat paningkatan beurat dibandingkeun sareng kontrol (ngan ukur cai) sato kalayan kakeunaan sukrosa. Ukuran dua faktor diulang ANOVA nunjukkeun pangaruh utama anu signifikan dina dinten (F (5,70) = 600; p <0.001) numana kadua kelompok ngagaduhan beurat antukna waktos, sareng interaksi sukrosa sareng dinten anu signifikan (F (5,70 ) = 17.1; p <0.001; n = 10 / kelompok), nunjukkeun yén kelompok sukrosa langkung beurat langkung beuratna ku sababaraha waktos.
Kusabab intake volume maksimum ngahontal dina konsentrasi 10%, sato naif dibéré pilihan antara hiji botol cai sareng hiji botol sukrosa 10% kanggo 10 d sareng dibandingkeun sareng grup kontrol anu dibéré dua botol cai hungkul. Sato sukrosa diwangun kana asupan sukrosa anu langkung luhur ku dinten 10 (Gbr. 1b). Éta ogé meunang beurat anu langkung ageung saatos diteruskeun paparan sukrosa dibandingkeun sareng sato kontrol, kalayan béntenana ningkat beurat dina waktosna (Gbr. 1c).
Sukrosa nginum naek tingkat ΔFosB dina NAc
Kami dianalisis sasatoan ieu dina 10% paradigma pikeun tingkat ΔFosB dina NAc ku cara nganggo blotting Kulon (Gbr. 2a) sareng immunohistochemistry (Gbr. 2b). Kadua métode anu didedahkeun induksi protéin ΔFosB di daérah ieu dina pangalaman sukrosa dibandingkeun sareng sato anu dikontrol. Kusabab sekuen protéin ΔFosB dikandung dina jero FosB anu panjangna, antibodi anu dipaké pikeun ngadeteksi immunoreactivity sapertos FosB mikawanoh duanana protéin (Perrotti et al., 2004, 2005). Tapi, blotting Kulon ngungkabkeun yén ngan ΔFosB parantos dipengaruhi ku nginum sukrosa. Ieu nunjukkeun yén bedana sinyal anu dititénan ku immunohistochemistry ngagambarkeun ΔFosB. Peningkatan anu ditingali dina Gambar 2b kapendak dina inti sareng cangkang, tapi henteu dorsal striatum (data henteu ditingalikeun).
Gambar 2.
Konsumsi sukrosa sareng kabiasaan séks ningkatkeun expressionFosB éksprési dina NAc. a, Konsumsi kronis 10% sukrosa dina paradigma pilihan dua-botol, ogé perilaku séks, ningkatkeun ΔFosB éksprési dina NAc ku Western blot (sukrosa, t (11) = 2.685; * p = 0.021; n = 5– 8; kalakuan séks, t (12) = 2.351; * p = 0.037; n = 6-8). Jalu kontrol olfaksi henteu bénten pisan sareng kontrol lalaki teu séks (t (10) = 0.69; p> 0.50; n = 4-8). NS, Henteu penting. b, bagian Otak tina sato anu ngalaman sukrosa nunjukkeun ningkat ΔFosB imunoreaktivitas dibandingkeun sareng sato kontrol dina NAc ku imunohistokimia. Gambar (10 ×) mangrupikeun wawakil sababaraha bagian otak tina genep beurit dina unggal grup pangobatan. AC, Komisaris Anterior. c, Bagian otak tina sato anu ngalaman séksual nunjukkeun kanaékan osFosB imunoreaktivitas dibandingkeun sareng réncang kontrol dina NAc ku imunohistokimia. Gambar (10 ×) mangrupikeun wawakil sababaraha bagian otak tina genep dugi ka dalapan beurit dina unggal kelompok perlakuan.
kabiasaan seksual naek tingkat ΔFosB dina NAc
Teras we diteliti efek paripolah seksual kronis dina induksi ΔFosB dina NAc. Beurit jalu anu diidinan diidinan diidinan tanpa wates sareng awéwé anu resep dugi éjakulasi pikeun sesi 14 dina hiji waktos waktos minggu minggu 8-10. Anu penting, ngadalikeun sato henteu aya kadali kandang bumi, tapi sanésna dihasilkeun ku nanganan anu sami dina nguji dinten sareng paparan kana arena lapang sareng tempat tidur anu aya copulasi kajantenan kanggo waktos anu sami tapi tanpa paparan awéwé anu resep, ngadalikeun pikeun efek olfaction sareng nanganan. Ngagunakeun blotting Kulon, kami mendakan yén pangalaman seksual sacara signifikan ningkat tingkat ΔFosB dibandingkeun sareng grup kadali (Gbr. 2a), kalayan henteu aya tingkat anu ditingali tina FosB panjang anu ditalungtik. Konsisten sareng data ieu, immunohistochemistry ngungkabkeun paningkatan pewarnaan ΔFosB dina teras inti na cangkang NAc (Gbr. 2c), tapi henteu dorsal striatum (data henteu ditingalikeun).
Pikeun mastikeun yén paningkatan ΔFosB ditingali dina sasatoan anu ngalaman séksual teu aya hubunganana pikeun interaksi sosial atanapi sababaraha rangsangan anu teu aya hubungan kawin sanés, urang ngahasilkeun jalu nonmating, anu kakeunaan bikang anu dirawat hormon, tapi henteu diidinan. Lalaki ieu nunjukkeun henteu aya tingkat tingkat ΔFosB dibandingkeun sareng set penguasaan sato kontrol olfaction-arena (Gbr. 2a), nunjukkeun induksi ΔFosB lumangsung dina ngarésponasi kalakuan seksual sareng henteu isyarat sosial atanapi nonmating.
Overexpression of ΔFosB dina NAc naek asupan sukrosa
Ngagunakeun sistem overexpression anu dimédiasi viral, anu ngamungkinkeun ungkapan ΔFosB anu stabil salami sababaraha minggu (Zachariou et al., 2006) (Gbr. 3a), kami nalungtik pangaruh tingkat higherFosB anu langkung luhur, khusus nargétkeun NAc, dina nginum sukrosa tingkah laku (Gbr. 3b). Urang mimiti mastikeun yén teu aya bénten tingkah sukrosa awal sateuacan operasi kalayan pratés asupan sukrosa (AAV-GFP, 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB, 6.22 ± 0.621 ml; n = 15 / kelompok; p> 0.80). Tilu minggu saatos operasi, nalika expressionFosB éksprési stabil pikeun ∼10 d, sato dibéré tés sukrosa posturgery. Grup AAV-ΔFosB nginum langkung seueur sukrosa tibatan kelompok kontrol AAV-GFP (Gbr. 3b). Teu aya bédana dina jumlah asupan cai antara dua kelompok (AAV-GFP, 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB, 0.95 ± 0.007 ml; n = 15 / kelompok; p> 0.15), nunjukkeun yén pangaruh ΔFosB nyaéta khusus pikeun sukrosa.
Gambar 3.
Overexpression of ΔFosB dina NAc ngatur aspék kabiasaan pahala alamiah. a, Lambang situs target NAc ku transfer dua genetik virus-mediated sareng conto ekspresi ΔFosB, kauninga ku immunohistochemistry, saatos suntikan AAV-ΔFosB. b, Injeksi AAV-ΔFosB dina hasil NAc nyababkeun asupan sukrosa anu dibandingkeun sareng kontrol disuntik AAV-GFP (t (28) = 2.208; * p = 0.036; n = 15 / kelompok). Kitu ogé, 10 minggu tingkah laku seksual, dibandingkeun sareng kadali séksual, ningkatkeun asupan sukrosa (t (14) = 2.240; * p = 0.042; n = 7-9). c, ΔFosB overexpression nurunkeun jumlah intromisiasi anu diperyogikeun pikeun ngahontal éjakulasi dina sato naif séksual dibandingkeun sareng kadali GFP (t (30) = 2.145; * p = 0.04; n = 15-17) sareng ngahasilkeun trend pikeun turunna postejaculation interval (t (30) = 1.916; * p = 0.065; n = 15-17) sareng hasil tina trend pikeun turunna postejaculation ( t (XNUMX) = XNUMX; #p = XNUMX; n = XNUMX-XNUMX).
Overexpression of ΔFosB dina NAc pangaruh kabiasaan seksual
Teras, urang nalungtik naha ΔFosB overexpression di NAc ngatur kalakuan seksual sato naif sareng ngalaman. Sanaos urang henteu mendakan bédana ukuran paripolah seksual antara AAV-ΔFosB- sareng sato anu dialaman -GFP-diawat (tingali tabél S1, sayogi di www.jneurosci.org salaku bahan tambahan). overexpression of ΔFosB dina sato naif nyata turun jumlah intromisi anu diperyogikeun pikeun ngahontal éjakulasi pikeun pangalaman kabiasaan seksual munggaran. (Gbr. 3c). Aya ogé trend panurunan dina interval postejaculatory kanggo grup ΔFosB saatos pangalaman seksual munggaran (Gbr. 3c). Kontras, teu aya bédana anu dititénan dina jarak pikeun pagunungan, intromisi, atanapi éjakulasi dina sato naif atanapi anu berpengalaman (tingali Suplemén S1, sayogi di www.jneurosci.org salaku bahan tambahan). Sarupa oge, teu aya bédana anu ditingalikeun pikeun rasio intromisi [jumlah intromisi / (jumlah intromisiasi + jumlah gunung)], sanaos ieu kusabab ayana variabel anu tinggi dina jumlah unggal gunung dina unggal kelompok.
pangalaman seksual naek asupan sukrosa
Kusabab kami mendakan paningkatan tingkat ΔFosB dina NAc saatos duanana nginum sukrosa sareng pangalaman seksual, sareng overexpression ΔFosB pangaruh tanggepan pikeun duanana ganjaran, éta dipikaresep pikeun ngajalajah naha paparan saméméhna ka salah sahiji pahala anu parah mangaruhan tanggepan paripolah anu sanésna . Sateuacan pangalaman seksual, sato naif sacara acak ditugaskeun pikeun ngadalikeun atanapi kaayaan séks. Sato teras dibeungitkeun kana pangalaman seksual atanapi kaayaan kontrol, sakumaha anu dijelaskeun saméméhna, dina minggu 8-10. Lima poé saatos sési sémah anu terakhir, sasatoan mangrupikeun kana 30 mnt dua pardigin pilihan dua botol antara hiji botol cai sareng salah sahiji sukrosa. Kami mendakan yén sato ngalaman séksual nginum langkung suksés tibatan kadali (Gbr. 3b). Teu aya bedana antara sato anu ngalaman sareng ngadalikeun sato diperhatoskeun kalayan asupan cai (kendali, 1.21 ± 0.142 ml; seks ngalaman, 1.16 ± 0.159 ml; n = 7-9; p = 0.79), nunjukkeun yén pangaruhna khusus pikeun sukrosa.
diskusi
Ulikan ieu ngajembar jurang sateuacana dina karya sastra dina ngaluarkeun peran ΔFosB dina paripolah pahala alami anu aya hubunganana sareng jinis sukrosa. Kami mimiti netepkeun pikeun naha ΔFosB ngumpulkeun dina NAc, daérah ganjaran otak penting, saatos paparan kronis pikeun pahala alami. Anu penting pikeun padamelan ieu nyaéta sato pikeun masihan pilihan dina paripolahna, ku analogi pikeun paradigma pamaréntahan diri. Ieu pikeun mastikeun yén pangaruh kana tingkat ΔFosB aya hubunganana sareng konsumsi sukarela tina hadiah éta. Model sukrosa (Gbr. 1) nunjukkeun aspék kabiasaan anu mikaresep kecanduan dibandingkeun sareng model asupan sukrosa anu sanés: pilihan antara pahala jeung kontrol, kurva dosis U-bentuk terbalik, kurva résponénsial saatos ditarikna, sareng asupan kaleuleuwihan. Model ieu ogé nyababkeun paningkatan beurat beurat, teu katingali dina modél séjén sapertos modél gula intermittent sapopoé (Avena et al., 2008).
data kami ngadegkeun, pikeun kahiji kalinya, nu dua jenis konci ganjaran alam, sukrosa jeung kelamin, duanana kanaékan tingkat ΔFosB dina NAc. Ngaronjatkeun ieu dirékam ku blotting Kulon sareng immunohistochemistry; ngagunakeun duanana cara nanggungkeun yén produk protéin anu dititénan memang ΔFosB sareng henteu pinuh-FosB, produk sanésna fosB. Induksi selektif ΔFosB ku sukrosa sareng jinisna sami sareng induksi selektif ΔFosB dina NAc saatos administrasi kronis ampir sadaya jinis ubar nyiksa (tingali Perkenalan). Tapi, catetan ogé yén darajat induksi ΔFosB di NAc anu ditingali di dieu pikeun ngarobih pahala alami langkung leutik tibatan anu diperhatoskeun pikeun hadiah ubar: nginum sukrosa sareng kabiasaan seksual ngahasilkeun paningkatan 40-60% dina tingkat ΔFosB kontras ka induksi sababaraha kali katingal ku seueur ubar panyiksa (Perrotti et al., 2008).
Tujuan kadua dina ieu diajar nyaéta pikeun nalungtik konsekuensi fungsionalitas induksi ΔFosB dina NAc ngeunaan paripolah anu aya hubunganana sareng alami. Kaseueuran karya urang anu saheulaan kana pangaruh ΔFosB ngeunaan ganjaran narkoba parantos ngagunakeun beurit bitransgenic anu henteu terancang, dimana ekspresi ΔFosB ditargetkeun ka NAc sareng striatum dorsal. Ieu beurit ΔFosB-overexpressing nunjukkeun réspon paripolah anu ditingkatkeun ka kokain sareng opiates, kitu ogé roda ngajalankeun sareng instrumental ngaréspon pikeun dahareun (tingali Perkenalan). Dina ulikan ieu, kami nganggo sistem transfer gén-mediated anu nembé ngembangkeun pikeun exFosB overestpress ΔFosB di target otak daérah beurit lalaki (Zachariou et al., 2006). Kami mendakan di dieu yén ΔFosB overexpression ningkat asupan sukrosa lamun dibandingkeun sareng sato kontrol, kalayan henteu aya bedana asupan cai antara dua kelompok éta.
Kami ogé ditalungtik kumaha ΔFosB mangaruhan kalakuan seksual. Kami nunjukkeun yén overexpression ΔFosB dina NAc nurunkeun jumlah intromisiasi anu diperlukeun pikeun éjakulasi dina sato naif séksual. Ieu henteu pakait sareng bedana paripolah séksual naif, kaasup parobahan dina gunung, intromisi, atanapi latén éjakulasi. Salaku tambahan, ΔFosB overexpression henteu mangaruhan sagala aspék laku seksual dina sato ngalaman séksual. Kamampuhan manipulasi dina NAc pikeun ngarobih kalakuan seksual éta henteu matak heran ku nyababkeun bukti yén paningkatan otak ieu ngatur tingkah laku seksual (Balfour et al., 2004; Hull and Dominguez, 2007). Penurunan anu dipengaruhi ku ΔFosB dina jumlah intromisi tiasa ngagambarkeun peningkatan tingkah laku seksual, dina sato naif sareng overexpression ΔFosB dina NAc berperilaku sapertos sato ngalaman. Contona, dina uji pangalaman seksual anu diulang, sato butuh intromisi anu langkung ageung pikeun éjakulasi (Lumley sareng Hull, 1999). Salaku tambahan, trend pikeun panurunan dina interval postejaculatory sareng overexpression ΔFosB ogé ngagambarkeun tingkah laku anu dititenan dina hubungan anu langkung séksual, lalaki ngalaman (Kippin and van der Kooy, 2003). Kalawan babarengan, pamanggihan ieu nunjukkeun yén overexpression ΔFosB dina sato naif tiasa ngagampangkeun kalakuan seksual ku cara nyiptakeun sato naif nyarupaan sato anu langkung ngalaman atanapi motivasi séksual. Di sisi anu sanés, kami henteu milari pangaruh anu ageung tina exFosB overexpression kana kalakuan seksual anu ngalaman. Panaliti tingkah laku anu langkung kompleks kabiasaan seksual (contona, pilihan tempat anu dituju) tiasa langkung saé ngabédakeun kamungkinan ΔFosB.
Terakhir, urang nalungtik kumaha paparan saméméhna kana hiji hadiah alami mangaruhan réspon paripolah anu sanés. Khususna, kami nangtoskeun pangaruh pangalaman seksual sateuacanna dina asupan sukrosa. Sanaos kadu kadali sareng sato anu ngalaman séks nunjukkeun langkung sering resep sukrosa, sato anu ngalaman séksual nginum langkung seueur sukrosa, kalayan henteu aya parobahan dina konsumsi cai. Ieu mangrupikeun papanggihan anu pikaresepeun, dina éta nunjukkeun yén paparan saméméhna kana hiji hadiah tiasa ningkatkeun nilai hadiah tina rangsangan anu nguntungkeun anu sanés, sapertos anu diarepkeun upami aya dasar molekul anu dibagi (sapertos, ΔFosB) tina sensitipitas pahala. Sarupa sareng panilitian ieu, hamster awéwé anu sateuacanna kakeunaan kabiasaan seksual nunjukkeun kapekaan ningkat kana épék paripolah kokain (Bradley sareng Meisel, 2001). Timuan ieu ngadukung anggapan kaaslian dina sirkuit pahala otak, sabab nilai anu ditanggap tina hadiah ayeuna diwangun ku paparan hadiah anu katukang.
Sacara ringkesna, karya anu dipidangkeun di dieu nyayogikeun bukti yén, salian ti ubar panyiksa, hadiah alami nyababkeun tingkat ΔFosB dina NAc. Kitu ogé, overexpression ΔFosB di daérah uteuk ieu ngatur réspon paripolah sato pikeun ganjaran alam, sakumaha anu parantos dititénan sateuacanna pikeun hadiah narkoba. Timuan ieu nunjukkeun yén ΔFosB maénkeun peran anu langkung umum dina pangaturan mékanisme pahala, sareng tiasa ngabantosan mediasi sénsitip silang anu dititénan dina sababaraha jinis narkoba sareng hadiah alami. Ogé, hasil kami naékkeun kamungkinan induksi ΔFosB dina NAc tiasa ngan ukur henteu ngan ukur aspék konci kecanduan narkoba, tapi ogé aspék anu disebut kecanduan alam anu ngalibatkeun konsumsi kompulsif tina ganjaran alami.
Footnotes
• Karya ieu dirojong ku hibah ti National Institute of Mental Health and National Institute on Drug Abuse and from the National Alliance for Research in Schizophrenia and Depression.
• Korespondian kedah kajantenan ka Carlos A. Bolanos di luhur alamat. [email dijaga]
• Copyright © 2008 Society pikeun Neurosains 0270-6474 / 08 / 2810272-06 $ 15.00 / 0
saméméhna Bagéan
Rujukan
1. ↵
1. Avena NM,
2. Rada P,
3. Hoebel BG
(2008) Bukti pikeun kecanduan gula: épék tingkah laku jeung neurokimia intermittent, asupan gula kaleuleuwihan. Neurosci Biobehav Rev 32: 20-39.
CrossRefMedline
2. ↵
1. Balfour ME,
2. Yu L,
3. Ngabéréskeun LM
(2004) Perilaku séksual sareng hubungan lingkungan hubungan-aktifkeun sistem mesolimbic dina beurit jalu. Neuropsychopharmacology 29: 718-730.
CrossRefMedline
3. ↵
1. Barrot M,
2. Olivier JD,
3. Perrotti Li,
4. RJ DiLeone,
5. Berton O,
6. Eisch AJ,
7. Impey S,
8. Badai DR,
9. Neve RL,
10. Yin JC,
11. Zachariou V,
12. Nestler EJ
(2002) Aktivitas CREB dina inti accumbens ngontrol cangkang gating réspon paripolah pikeun stimulasi emosi. Prosés Natl Acad Sci AS 99: 11435-11440.
Abstrak / FREE téks Full
4. ↵
1. Barrot M,
2. Wallace DL,
3. Bolaños CA,
4. Graham DL,
5. Perrotti Li,
6. Neve RL,
7. Chambliss H,
8. Yin JC,
9. Nestler EJ
(2005) Perasaan kahariwang sareng mimitian kalakuan seksual ku CREB dina inti accumbens. Prosés Natl Acad Sci AS 102: 8357-8362.
Abstrak / FREE téks Full
5. ↵
1. Bradley KC,
2. Meisel RL
(2001) Tingkah laku seksual c-Fos dina inti accumbens sareng kagiatan lokomotor amphetamine-dirangsang ku sensitip ku pangalaman seksual saméméhna dina hamsters awéwé Siria. J Neurosci 21: 2123-2130.
Abstrak / FREE téks Full
6. ↵
1. JR Coklat,
2. Ye H,
3. Bronson RT,
4. Dikkes P,
5. Greenberg kuring
(1996) Hiji cacad dina ngasuh beurit anu teu saharita awal fosB gén. Sél 86: 297-309.
CrossRefMedline
7. ↵
1. Cenci MA
(2002) Faktor transkripsi anu kalibet dina patogénesis diskinesia anu diinduksi L-DOPA dina modél beurit tina panyakit Parkinson. Asam Amino 23: 105-109.
CrossRefMedline
8. ↵
1. Colby CR,
2. Whisler K,
3. Steffen C,
4. Nestler EJ,
5. DW DW
(2003) Sél spriatal spésifik spésiés spésifik tina DeltaFosB ningkatkeun insentip kanggo kokain. J Neurosci 23: 2488-2493.
Abstrak / FREE téks Full
9. ↵
1. Hull EM,
2. JM Dominguez
(2007) Paripolah séksual dina rodénsia jalu. Horm Behav 52: 45-55.
CrossRefMedline
10. ↵
1. Kelz MB,
2. Chen J,
3. Carlezon WA Jr,
4. Whisler K,
5. Gilden L,
6. Beckmann AM,
7. Steffen C,
8. Zhang YJ,
9. Marotti L,
10. Self DW,
11. Tkatch T,
12. Baranauskas G,
13. Surmeier DJ,
14. Neve RL,
15. Duman RS,
16. Picciotto Bapak,
17. Nestler EJ
(1999) Babasan faktor transkripsi deltaFosB dina uteuk ngatur sensitipitas kokain. Alam 401: 272-276.
CrossRefMedline
11. ↵
1. Kippin TE,
2. van der Kooy D
(2003) Suka Excitotoxic tina nukléat pedunculopontine inti tegalan copulasi dina beurit lalaki naif sareng meungpeuk épéktip tina hasil tina copulasi dina beurit lalaki anu ngalaman. Eur J Neurosci 18: 2581-2591.
CrossRefMedline
12. ↵
1. Lumley LA,
2. Hull Ém
(1999) Balukar tina antagonis D1 sareng pangalaman seksual dina immunoreactivity copos-diinduksi tina inti dina inti preoptic medial. Otak Res 829: 55-68.
CrossRefMedline
13. ↵
1. McDaid J,
2. MP Graham,
3. Napier TC
(2006) sensitipitas dipicu Methamphetamine diferensial ngarobih pCREB sareng DeltaFosB sapanjang siraman limbah otak mamalia. Mol Pharmacol 70: 2064-2074.
Abstrak / FREE téks Full
14. ↵
1. Muller DL,
2. Unterwald EM
(2005) reséptor dopamin D1 modulate deltaFosB induksi di beurit striatum saatos administrasi intermittent. J Pharmacol Exp Ther 314: 148-154.
Abstrak / FREE téks Full
15. ↵
1. Nakabeppu Y,
2. Nathans D
(1991) Bentuk FOSB anu kapotong sacara alami kajadian anu ngahambat kagiatan transosal Fos / Jun. Sél 64: 751-759.
CrossRefMedline
16. ↵
1. Nestler EJ
(2008) Mékanisme transkrip anu mikaresep: peran ΔFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3245-3255.
Abstrak / FREE téks Full
17. ↵
1. Olausson P,
2. Jentsch JD,
3. Tronson N,
4. Neve RL,
5. Nestler EJ,
6. Mekarwangi JR
(2006) DeltaFosB dina inti accumbens ngatur kabiasaan instrumental sareng motivasi panganan. J Neurosci 26: 9196-9204.
Abstrak / FREE téks Full
18. ↵
1. Perrotti Li,
2. Hadeishi Y,
3. Ulery PG,
4. Barrot M,
5. Monteggia L,
6. Duman RS,
7. Nestler EJ
(2004) Induksi tina deltaFosB dina struktur otak anu aya hubunganana saatos stres kronis. J Neurosci 24: 10594-10602.
Abstrak / FREE téks Full
19. ↵
1. Perrotti Li,
2. Bolaños CA,
3. Choi KH,
4. Russo SJ,
5. Edwards S,
6. Ulery PG,
7. Wallace DL,
8. Self DW,
9. Nestler EJ,
10. Barrot M
(2005) DeltaFosB ngumpulkeun dina sél sél GABAergic dina buntut posterior tina wewengkon tegmental ventral saatos pangobatan psikostimulant. Eur J Neurosci 21: 2817-2824.
CrossRefMedline
20. ↵
1. Perrotti Li,
2. Weaver RR,
3. Robison B,
4. Renthal W,
5. Maze I,
6. Yazdani S,
7. Elmore RG,
8. Knapp DJ,
9. Selley DE,
10. Martin BR,
11. Sim-Selley L,
12. Bachtell RK,
13. Self DW,
14. Nestler EJ
(2008) pola béda tina DeltaFosB induksi dina otak ku ubar ti nyiksa. Synapse 62: 358-369.
CrossRefMedline
21. ↵
1. Teegarden SL,
2. Bale TL
(2007) Balukar tina stres kana pilihan sareng asupan diet téh gumantung kana aksés sareng sensitipitas setrés. Biol Psychiatry 61: 1021-1029.
CrossRefMedline
22. ↵
1. Werme M,
2. Pesen C,
3. Olson L,
4. Gilden L,
5. Thorén P,
6. Nestler EJ,
7. Brené S
(2002) DeltaFosB ngatur kabayang. J Neurosci 22: 8133-8138.
Abstrak / FREE téks Full
23. ↵
1. Zachariou V,
2. Bolanos CA,
3. Selley DE,
4. Theobald D,
5. MP Cassidy,
6. Kelz MB,
7. Shaw-Lutchman T,
8. Berton O,
9. LJ Sim-Selley,
10. Dileone RJ,
11. Kumar A,
12. Nestler EJ
(2006) Peranan penting pikeun DeltaFosB dina inti inti accumbens dina aksi morphine. Nat Neurosci 9: 205-211.
CrossRefMedline
;