DeltaFosB dina inti Accumbens nyaeta kritis Pikeun Reinforcing Balukar tina ganjaran Sanggama. (2010)

KOMENTAR: Delta FosB mangrupikeun spidol pikeun sadaya kecanduan, boh perilaku sareng kimia. Nalika molekul ieu ningkat dina sirkuit hadiah ogé ngalakukeun paripolah adiktif. Éta salah sahiji molekul anu kalibet dina parobahan neuroplastic. Ékspérimén ieu nunjukkeun yén éta nambahan ku pangalaman séksual, sami sareng kumaha hubunganana sareng kecanduan narkoba. Dina ékspérimén aranjeunna padamelan rékayasa genetik pikeun ningkatkeun tingkat na saluareun "normal". Ieu nyababkeun ningkatna fasilitasi kagiatan seksual. Kami pikir ieu kajadian ku kecanduan porno.

diajar FULL

Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman Bungbulang, Coolen LM.

Gén Brain Behav. 2010 Oct; 9 (7): 831-40 Doi: 10.1111 / j.1601-183X.2010.00621.x. Epub 2010 Aug 16.

Departemen Anatomi jeung Cell Biologi, Schulich Sakola Kadokteran jeung Kedokteran Gigi Universitas Western Ontario, London, Ontario, Kanada.

abstrak

kabiasaan seksual di beurit jalu nyaéta rewarding na reinforcing. Sanajan kitu, saeutik geus dipikawanoh ngeunaan mekanisme sélular jeung molekular husus mediating ganjaran seksual atawa épék reinforcing tina ganjaran kana ekspresi saterusna tina kabiasaan seksual. Ulikan ieu tés hipotésis yén ΔFosB, bentuk truncated stably dikedalkeun tina FosB, muterkeun hiji peran kritis dina tulangan tina kabiasaan seksual na facilitation pangalaman-ngainduksi motivasi seksual sarta kinerja.

pangalaman seksual ieu ditémbongkeun ngabalukarkeun akumulasi ΔFosB di sababaraha wewengkon otak limbic kaasup accumbens inti (NAc), medial prefrontal cortex, wewengkon tegmental véntral na putamen caudate tapi teu inti preoptic medial.

Hareup, dina induksi ti c-Fos, a hilir (repressed) udagan ΔFosB, ieu diukur dina sasatoan ngalaman tur naif séksual. Jumlah sel c-Fos-immunoreactive jalangan-ngainduksi ieu nyata turun sato ngalaman séksual dibandingkeun kalawan kadali naif séksual.

Tungtungna, tingkat ΔFosB sarta aktivitas na di NAc anu dimanipulasi maké mindahkeun gén viral-dimédiasi mun diajar peran poténsi taun mediating pangalaman seksual na facilitation pangalaman-ngainduksi kinerja seksual. Sasatoan jeung ΔFosB overexpression ditampilkeun facilitation ditingkatkeun kinerja seksual kalawan pangalaman seksual relatif ka kadali. Kontras, ekspresi ΔJunD, pasangan ngariung négatip dominan tina ΔFosB, attenuated facilitation pangalaman-ngainduksi seksual kinerja seksual na stunted pangropéa jangka panjang facilitation dibandingkeun protéin fluorescence héjo jeung grup overexpressing ΔFosB.

Kalawan babarengan, papanggihan ieu ngarojong peran kritis kanggo ekspresi ΔFosB dina NAc keur épék reinforcing tina kabiasaan seksual na seksual facilitation pangalaman-ngainduksi kinerja seksual.

BUBUKA

kabiasaan seksual nyaeta kacida rewarding na reinforcing pikeun rodénsia jalu (Ngadamel et al. 2004; Pfaus dkk. 2001). Leuwih ti éta, pangalaman seksual alters kabiasaan seksual saterusna sarta ganjaran (Tenk dkk. 2009). Kalawan pangalaman kawin terus-terusan, kabiasaan kelamin geus facilitated atawa "bertulang", dibuktikeun ku Latency bisa turun ka initiate jalangan jeung facilitation kinerja seksual (Balfour dkk. 2004; Pfaus dkk. 2001). Sanajan kitu, dina mékanisme sélular jeung molekular kaayaan tina ganjaran seksual na tulangan anu kirang dipikaharti. kabiasaan seksual na cues conditioned yen ngaramalkeun jalangan geus ditémbongkeun ka transiently dipicuna ekspresi gen saharita-mimiti c-fos dina Sistim mesolimbic sahiji beurit jalu (Balfour dkk. 2004; Pfaus dkk. 2001). Leuwih ti éta, ieu nembe nunjukkeun yén pangalaman seksual induces neuroplasticity lila-abadi dina Sistim mesolimbic beurit jalu (Frohmader dkk. 2009; Pitchers dkk. 2010). Sajaba ti éta, di beurit jalu, pangalaman seksual geus ditémbongkeun ka dipicuna ΔFosB, a anggota kulawarga Fos, dina accumbens inti (NAc) (Wallace dkk. 2008). ΔFosB, hiji varian splice truncated of FosB, mangrupakeun anggota unik tina kulawarga Fos alatan stabilitas na gede (Carle dkk. 2007; Kasih-Reynolds dkk. 2008; Ulery dkk. 2006) Jeung muterkeun hiji peran dina motivasi ditingkatkeun jeung ganjaran pikeun ubar tina nyiksa jeung kecanduan jangka panjang neural plasticity mediating (Nestler dkk. 2001). ΔFosB ngabentuk faktor kompléks heteromeric transkripsi (protéin-1 aktivator (AP-1)) kalawan protéin Jun, preferably JunD (Chen dkk. 1995; Hiroi dkk. 1998). Ngaliwatan inducible leuwih-ekspresi ΔFosB, utamana diwatesan kana striatum maké beurit bi-transgenik, tamba addicted-kawas phenotype behavioral dihasilkeun sanajan hiji henteuna paparan ubar saméméhna (McClung dkk. 2004). phenotype behavioral Ieu ngawengku respon locomotor sensitized mun kokain (Kelz dkk. 1999), Ngaronjat leuwih sering dipake tinimbang keur kokain (Kelz dkk. 1999) Jeung morfin (Zachariou dkk. 2006), Sarta ngaronjat-administrasi diri kokain (Colby dkk. 2003).

Sarupa jeung ganjaran ubar, ΔFosB ieu upregulated ku paripolah rewarding alam na mediates ekspresi paripolah ieu. Leuwih-ekspresi ΔFosB dina NAc ngagunakeun model rodénsia naek sukarela kabayang jalan (Werme dkk. 2002), instrumental ngarespon keur dahareun (Olausson dkk. 2006), asupan sukrosa (Wallace dkk. 2008), sarta facilitates jalu (Wallace dkk. 2008) Jeung bikang (Bradley dkk. 2005) kabiasaan seksual. Ku kituna, ΔFosB bisa jadi aub dina mediating efek tina pangalaman rewarding alam. Tanjeunna ulikan ayeuna expands on studi saméméhna ku husus nalungtik peran ΔFosB dina NAc dina hasil jangka panjang pangalaman seksual on kabiasaan jalangan saterusna sarta aktivasina neural dina Sistim mesolimbic.

  • Kahiji, éta didirikan mana wewengkon otak implicated dina circuitry ganjaran jeung kabiasaan seksual nganyatakeun kelamin pangalaman-ngainduksi ΔFosB.
  • Salajengna, efek kelamin pangalaman-ngainduksi ΔFosB on ekspresi jalangan-ngainduksi tina c-Fos, hiji udagan hilir repressed ku ΔFosB (Renthal dkk. 2008), Ieu ditalungtik.
  • Tungtungna, efek manipulasi aktivitas ΔFosB dina NAc (gene leuwih-ekspresi jeung ekspresi pasangan négatip-mengikat dominan) dina kabiasaan seksual na facilitation pangalaman-ngainduksi motivasi seksual jeung kinerja ieu ditangtukeun make téhnologi pangiriman vektor viral.

métode

sato

Sawawa jalu Sprague Dawley beurit (200-225 gram) anu dicandak ti Charles Walungan Laboratorium (Senneville, QC, Kanada). Sato anu housed di cages Plexiglas ku tube torowongan di pasang kelamin sarua sapanjang percobaan. Ruang koloni ieu hawa-diatur sarta dijaga dina siklus 12 / 12 hr lampu poek ku dahareun jeung cai sadia ad libitum iwal mangsa nguji behavioral. Rangsangan bikang (210-220 gram) pikeun sesi jalangan narima susuk subcutaneous ngandung 5% estradiol bénzoat jeung% koléstérol 95 handap ovariectomy bilateral handapeun anesthesia jero (0.35g ketamine / 0.052g Xylazine). receptivity seksual ieu ngainduksi ku administrasi 500μg progesteron dina 0.1 ml minyak wijen jam kurang 4 saméméh nguji. Kabéh prosedur anu disatujuan ku Élmu Sato sarta komite Paké sahiji universitas Western Ontario na conformed kana tungtunan CCAC ngalibetkeun sato vertebrata dina panalungtikan.

Paripolah seksual

sesi jalangan lumangsung salila fase mimiti poek (antara jam 2-6 sanggeus awal periode poék) dina katerangan beureum taram. Saacanna ékspérimén awal, sato anu sacara acak dibagi kana grup. Salila sesi jalangan beurit jalu anu diwenangkeun copulate mun éjakulasi atanapi 1 jam, sarta parameter pikeun kabiasaan seksual anu dirékam kaasup: Gunung latency (ML; waktos ti bubuka bikang nepi ka Gunung kahiji), intromission latency (Il; waktos ti bubuka nu bikang dugi kahiji Gunung kalawan penetrasi heunceut), éjakulasi latency (El; waktos ti intromission pangheulana éjakulasi), interval pos éjakulasi (Pei; waktos ti éjakulasi mun intromission saterusna mimiti), jumlah mounts (M; pelvic thrusting tanpa heunceut penetrasi), jumlah intromissions (IM; Gunung kaasup penetrasi heunceut) jeung efisiensi kopulasi (CE = IM / (M + IM)) (Agmo 1997). Angka tina mounts na intromissions teu kaasup dina analisis pikeun sato anu henteu nembongkeun éjakulasi. Gunung jeung intromission Latency bisa parameter indicative motivasi seksual, bari éjakulasi latency, Jumlah mounts jeung efisiensi kopulasi ngagambarkeun kinerja seksual (Hull 2002).

Percobaan 1: Babasan of ΔFosB

Séksual beurit jalu naif anu diwenangkeun dikawinkeun di cages test bersih sesi (60 × 45 × 50 cm) pikeun 5 padeukeut, jalangan poéan atawa tetep naif séksual. Suplemén Table 1 outlines paradigma behavioral pikeun grup eksperimen: naif euweuh bandung (NNS; n = 5), kelamin naif (NS; n = 5), ngalaman teu bandung (ENS; n = 5) jeung ngalaman kelamin (ES; n = 4). NS jeung ES sato anu dikurbankeun 1 jam handap éjakulasi dina dinten ahir jalangan pikeun nalungtik jalangan-ngainduksi c-Fos éksprési. NNS sato anu dikurbankeun concurrently jeung sato ENS 24 jam sanggeus sidang jalangan final pikeun nguji kelamin pangalaman-ngainduksi ΔFosB. Séksual Grup ngalaman anu loyog pikeun kabiasaan seksual saméméh nguji saterusna. Taya béda anu signifikan anu kauninga antara grup pikeun sagala ukuran behavioral dina sési jalangan jeung kelamin pangalaman-ngainduksi facilitation luyu tina kabiasaan seksual ieu ditampilkeun ku duanana Grup ngalaman (Suplemén Table 2). Kadali kaasup séksual lalaki naif diatur concurrently jeung sato jalangan mastikeun paparan odors na vocalizations bikang tanpa kontak bikang langsung.

Pikeun kurban, sato anu deeply anesthetized maké natrium pentobarbital (270mg / kg; ip) jeung perfused intracardially kalawan 50 ml 0.9% saline, dituturkeun ku 500 ml 4% paraformaldehyde di 0.1 M panyangga fosfat (PB). Brains anu dihapus jeung pos-dibereskeun pikeun 1 h na STP dina fixative sarua, teras immersed di 20% sukrosa jeung 0.01% natrium azide di 0.1 M PB sarta disimpen dina 4 ° C. bagian Coronal (35 μm) anu motong sareng katirisan microtome (H400R, Micron, Jerman), dikumpulkeun dina opat seri paralel dina leyuran cryoprotectant (30% sukrosa jeung 30% étilén glikol di 0.1 M PB) jeung disimpen dina -20 ° C. Bébas bagian ngambang anu dikumbah éksténsif jeung 0.1 M fosfat-buffered saline (PBS; pH 7.3-7.4) antara incubations. Bagean anu kakeunaan 1% H2O2 pikeun 10 mnt na STP ngancurkeun peroxidases endogenous, teras diblokir dina PBS + solusi inkubasi, nu PBS ngandung 0.1% bovine sérum albumin (katalog item 005-000-121; Jackson ImmunoResearch Laboratorium, West Grove, Pa) jeung 0.4% Triton X -100 (katalog item BP151-500; sigma-Aldrich) pikeun 1 h. Bagean anu lajeng incubated sapeuting di 4 ° C di pan-FosB kelenci polyclonal antibodi (1: 5K; sc-48 Santa Cruz Atikan, Santa Cruz, CA, AS). Pan-FosB antibodi ieu diangkat ngalawan hiji wilayah internal dibagikeun ku FosB na ΔFosB. Sél ΔFosB-IR nya husus ΔFosB-positip ku sabab dina waktu pos-rangsangan (24 jam) kabeh bisa didéteksi rangsangan-ngainduksi FosB nyaeta didegradasi (Perrotti dkk. 2004; Perrotti dkk. 2008). Sajaba ti éta, dina percobaan ieu sato kawin dina dinten final (NS, ES) anu berkurban 1 h sanggeus jalangan, sahingga saméméh ekspresi FosB. Analisis barat blot dikonfirmasi beungeut ΔFosB di kira 37 KD. Saatos inkubasi antibodi primér, bagian anu incubated pikeun 1 h di Biotin-conjugated embe anti kelenci IgG (1: 500 di PBS +; Véktor Laboratorium, Burlingame, CA, AS) lajeng 1 h di avidin-Biotin-hoseradish péroxidase (ABC elit ; 1: 1K di PBS; Véktor Laboratorium, Burlingame, CA, AS). Handap inkubasi ieu bagian anu diprosés di salah sahiji cara di handap ieu:

1. panyiri péroxidase hiji

Bagean tina NNS na ENS sato anu dipaké pikeun analisis otak tina akumulasi ΔFosB pangalaman-ngainduksi seksual. Handap inkubasi ABC, komplek péroxidase ieu visualized handap perlakuan pikeun 10 menit leyuran chromogen ngandung 0.02% 3,3'-diaminobenzidine tetrahydrochloride (DAB; sigma-Aldrich, St. Louis, MO) ditingkatkeun ku 0.02% nikel sulfat di 0.1 M PB kalawan hidrogén péroxida (0.015%). Bagean anu dikumbah tuntas dina 0.1 M PB mun nungtungan réaksi jeung dipasang onto nu disandi Superfrost tambah kaca slides (Fisher, Pittsburgh, Pa, AS) kalawan 0.3% gelatin di ddH20. Handap dehidrasi, sadaya slides éta panutup-slipped kalawan DPX (dibutyl phthalate xylene).

2. dual immunofluorescence

Bagean tina sagala opat grup eksperimen ngandung NAc na mPFC anu dipaké pikeun analisis ΔFosB na c-Fos. Handap inkubasi ABC, bagian anu incubated pikeun 10 mnt kalawan biotinylated tyramide (BT; 1: 250 di PBS + 0.003% H2O2 Tyramid Signal Gedekeun Kit, NEN Élmu Kahirupan, Boston, MA) jeung 30 mnt kalawan strepavidin Alexa 488-conjugated (1: 100; Jackson Immunoresearch Laboratorium, West Grove, Pa). Bagean anu lajeng incubated sapeuting ku antibodi kelenci polyclonal husus recognizing c-Fos (1: 150; sc-52; Santa Cruz Atikan, Santa Cruz, CA), dituturkeun ku 30 mnt inkubasi kalawan antibodi sekundér embe anti kelenci Cy3-conjugated (1: 200; Jackson Immunoresearch Laboratorium, West Grove, Pa, AS). Handap staining, anu bagian anu dikumbah tuntas dina 0.1 M PB, dipasang onto slides kaca nu disandi ku 0.3% gelatin di ddH20 sarta panutup-slipped kalawan sedeng cai ningkatna (Gelvatol) ngandung anti fading agén 1,4-diazabicyclo (2,2) octane (DABCO; 50 mg / ml, sigma-Aldrich, St. Louis, MO). kadali Immunohistochemical kaasup omission boh atawa duanana antibodi primér, hasilna henteuna panyiri dina panjang gelombang luyu.

Analisis data

Analisis otak tina ΔFosB

Dua experimenters buta kana perlakuan dipigawé otak scan lega on slides disandi. ΔFosB-immunoreactive (-IR) sél di sakuliah otak anu semi-quantitatively dianalisis migunakeun skala a keur ngagambarkeun jumlah sél ΔFosB-positip sakumaha outlined di table 1. Sajaba ti éta, dumasar kana papanggihan semi-kuantitatif, angka sél ΔFosB-IR anu diitung ngagunakeun daerah baku analisis di wewengkon otak implicated dina ganjaran jeung kabiasaan seksual maké lucida kaméra teken tube napel mikroskop ngabuburit DMRD (ngabuburit Microsystems GmbH, Wetzlar , Jérman): NAc (inti (c) jeung cangkang (S); 400 × 600μm) dianalisis dina tilu tingkatan bagian rostral-caudal (Balfour dkk. 2004); aréa tegmental véntral (VTA; 1000 × 800μm) dianalisis dina tilu tingkatan bagian rostral-caudal (Balfour dkk. 2004) Jeung VTA buntut (Perrotti dkk. 2005); cortex prefrontal (anterior aréa cinglulate (ACA); prelimbic cortex (PL); infralimbic cortex (Il); 600 × 800μm tiap); putamen caudate (CP; 800 × 800μm); sarta medial inti preoptic (MPN; 400 × 600 μm) (Tokoh suplemén 1-3). Dua bagian anu diitung per Subregion, sarta averaged per sato pikeun itungan grup hartosna. Séksual averages group naif jeung ngalaman sél ΔFosB-IR anu dibandingkeun pikeun tiap Subregion maké unpaired t-tés.

table 1     

Kasimpulan ekspresi ΔFosB sato naif jeung ngalaman séksual
Analisis ΔFosB na c-Fos

Gambar anu direbut maké kaméra tiis CCD (Microfire, Optronics) napel mikroskop ngabuburit (DM5000B, ngabuburit Microsystems; Wetzlar, Jérman) jeung software Neurolucida (MicroBrightfield Nyarita) kalawan setelan kamera tetep pikeun sakabéh subjék (maké tujuan 10x). Jumlah sél keu c-Fos-IR atawa ΔFosB-IR di wewengkon baku analisis dina NAc inti jeung cangkang (400 × unggal 600μm; Suplemén Gambar 1) Jeung ACA tina mPFC (600 × 800μm; Suplemén Gambar 3) Anu sacara manual diitung ku hiji panitén dilolongan ka grup eksperimen, dina bagian 2 per sato ngagunakeun software Neurolucida (MBF Bioscience, Williston, VT) jeung averaged per sato. averages grup c-Fos atawa sél ΔFosB anu dibandingkeun ngagunakeun dua arah ANOVA (Faktor: pangalaman seksual jeung aktivitas kelamin) jeung Fisher LSD pikeun babandinganana pos hoc dina tingkat signifikansi 0.05.

Percobaan 2: ΔFosB manipulasi éksprési

Viral Véktor-dimédiasi Transfer Gene

Séksual naif jalu Sprague Dawley beurit anu acak dibagi kana Grup saméméh stereotaxic bedah. Sakabéh sato narima microinjections bilateral of rékombinan viral adeno-pakait (rAAV) vektor panyandian GFP (kontrol; n = 12), liar-tipe ΔFosB (n = 11) atawa pasangan ngariung dominan-négatip tina ΔFosB disebut ΔJunD (n = 9) kana NAc. ΔJunD nurun ΔFosB dimédiasi transkripsi ku competitively heterodimerizing kalawan ΔFosB saméméh mengikat wewengkon AP-1 dina promoters gén (Winstanley dkk. 2007). Virus titer ieu ditangtukeun ku qPCR jeung dievaluasi di vivo saméméh diajar awal. Titer éta 1-2 × 1011 partikel tepa per ml. vektor rAAV anu nyuntik dina volume 1.5 μL / samping leuwih 7 menit (koordinat: AP + 1.5, ML +/- 1.2 ti Bregma; DV -7.6 ti permukaan tangkorak nurutkeun Paxinos na Watson, 1998) ngagunakeun jarum suntik Hamilton (5μL ; Harvard aparat, Holliston, MA, AS). The vektor ngahasilkeun euweuh karacunan gede ti infusions kontrol nyalira (Winstanley dkk, 2007; pikeun detil persiapan AAV, tingali Hommel et al., 2003). percobaan behavioral dimimitian 3 minggu sanggeus injections vektor sahingga pikeun inféksi viral optimal sarta stabil (Wallace dkk. 2008). éksprési Transgene di puncak spésiés murine di 10 poé sarta tetep luhur: salila sahenteuna 6 bulan (Winstanley dkk. 2007). Dina ahir percobaan, sato anu transcardially perfused jeung bagian NAc anu immuno-diolah pikeun GFP (1: 20K; kelenci anti GFP antibodi; molekular panyilidikan) ngagunakeun hiji réaksi ABC-péroxidase-DAB (sakumaha ditétélakeun di luhur) keur histologically pariksa situs suntik maké GFP salaku kamajuan hiji (Suplemén Gambar 4). ΔFosB na ΔJunD vektor ogé ngandung hiji bagean keu GFP dipisahkeun ku hiji situs Éntri ribosomal internal, sahingga pikeun verifikasi situs suntik ku visualisasi GFP dina sakabéh sasatoan. Ngan sasatoan kalawan loka suntik sarta sumebarna virus diwatesan kana NAc anu kaasup dina nganalisa statistik. Sumebarna virus ieu umumna dugi ka nyangkokkeun tina NAc sarta henteu nyebarkeun bagian rostral-caudally sakuliah intina. Leuwih ti éta, sumebarna virus mucunghul lolobana diwatesan boh cangkang atawa core. Sanajan kitu, éta variasi situs suntik sarta sumebarna dina NAc teu pangaruh épék on kabiasaan. Tungtungna, injections GFP teu mangaruhan kabiasaan seksual atanapi facilitation pangalaman-ngainduksi tina kabiasaan seksual dibandingkeun sato non-bedah tina studi saméméhna (Balfour dkk. 2004).

Paripolah seksual

Tilu minggu di handap pangiriman vektor viral, sato jalangan hiji éjakulasi (atawa keur 1 jam) pikeun 4 padeukeut, sesi jalangan poean mangtaun pangalaman seksual (pangalaman sesi) kukituna salajengna dites pikeun éksprési jangka panjang pangalaman ngainduksi facilitation tina kabiasaan seksual 1 sarta 2 minggu (sesi uji 1 na 2) sanggeus sidang pangalaman final. parameter kabiasaan seksual anu dirékam dina mangsa sadaya sesi jalangan sakumaha ditétélakeun di luhur. Bedana statistik keur sakabeh parameter mangsa unggal sidang kawin anu dibandingkeun dina na antara grup ngagunakeun dua arah-terusan ukuran ANOVAs (Faktor: pengobatan sarta sési jalangan) atawa salah-jalan ANOVAs (éjakulasi latency, Jumlah mounts na intromissions; Factor: treatment atawa jalangan sési) dituturkeun ku Fisher LSD atawa tés pikeun babandinganana pos hoc dina tingkat signifikansi 0.05 Newman-Keuls. Husus, efek facilitative tina pangalaman seksual on parameter jalangan anu dibandingkeun antara sési pangalaman 1 (naif) jeung pangalaman sesi 2, 3, atawa 4 unggal, kitu ogé di antara grup eksperimen dina unggal sidang pangalaman. Leuwih ti éta, pikeun nganalisis épék perlakuan (véktor) on facilitation jangka panjang kabiasaan seksual, parameter jalangan anu dibandingkeun antara sési pangalaman 4 jeung sési test 1 na 2 dina unggal grup treatment, sarta dibandingkeun antara kelompok ékspérimén dina unggal sidang test.

Hasil

pangalaman seksual ngabalukarkeun akumulasi ΔFosB

Dina awalna, hiji panalungtikan semi-kuantitatif akumulasi ΔFosB sakuliah otak lalaki ngalaman séksual dibandingkeun kadali naif séksual ieu dipigawé. A kasimpulan papanggihan sakabéh anu disadiakeun dina table 1. Analisis ΔFosB-IR ieu furthered ku nangtukeun nomer sél ΔFosB-IR di sababaraha wewengkon otak limbic-pakait ngagunakeun daérah baku analisis. Gambar 1 mendemonstrasikan Gambar wawakil DAB-Ni staining nu NAc sato naif jeung ngalaman séksual. Signifikan ΔFosB up-angger ieu kapanggih dina subregions mPFC (Gambar 2A), NAc inti jeung cangkang (2B), caudate putamen (2B) jeung VTA (2C). Dina NAc, béda anu signifikan eksis pisan tingkat caudal rostral- dina NAc inti jeung cangkang, jeung data ditémbongkeun dina Gambar 2 nyaeta average leuwih sagala tingkatan rostro-caudal. Kontras, aya henteu pinunjul dina ΔFosB-IR dina hypothalamic inti preoptic medial (NNS: avg 1.8 +/- 0.26; ENS: avg 6.0 +/- 1.86).

Gambar 1    

 

Gambar wawakil némbongkeun sél ΔFosB-IR (hideung) dina NAc of naif euweuh bandung (A) jeung ngalaman teu bandung (B) grup. Aco: anterior commissure Skala bar nunjukkeun 100 μm.
Gambar 2      

Jumlah sél ΔFosB-IR di: A. infralimbic (Il), prelimbic (PL) jeung anterior cingulate cortex (ACA) subregions tina prefrontal cortex medial; B. inti accumbens inti jeung cangkang, sarta putamen caudate (CP); C. bagian rostral, tengah, caudal jeung buntut ...

pangalaman seksual attenuates jalangan-ngainduksi c-Fos

Efek pangalaman seksual on tingkat ΔFosB dina NAc anu dikonfirmasi ngagunakeun téhnik fluorescence staining. Sajaba ti éta, balukar pangalaman seksual on ekspresi c-Fos dianalisis. Gambar 3 mendemonstrasikan Gambar wawakil ΔFosB- (héjo) jeung c-Fos (beureum) -IR sél dina sakabéh grup eksperimen (A, NNS; B, NS; C, ENS; D, ES). pangalaman seksual nyata ngaronjat ekspresi ΔFosB di NAc inti (Gambar 4A: F1,15 = 12.0; p = 0.003) jeung cangkang (Gambar 4C: F1,15 = 9.3; p = 0.008). Sacara jelas, kawin 1 sajam saméméh perfusion, teu boga pangaruh dina ekspresi ΔFosB (Gambar 4A, C) Jeung aya interaksi antara pangalaman seksual na jalangan geuwat saméméh perfusion ieu kauninga. Aya pangaruh sakabéh kawin saméméh perfusion on c-Fos éksprési dina duanana inti NAc (Gambar 4B: F1,15 = 27.4; p <0.001) sareng cangkang (Gambar 4D: F1,15 = 39.4; p <0.001). Sumawona, pangaruh sakabéh pangalaman séks dideteksi dina inti NAc (Gambar 4B: F1,15 = 6.1; p = 0.026) jeung cangkang (Gambar 4D: F1,15 = 1.7; p = 0.211) jeung hiji interaksi antara pangalaman seksual na kawin saméméh perfusion ieu kauninga dina inti NAc (f1,15 = 6.5; p = 0.022), ku trend dina cangkang (f1,15 = 1.7; p = 0.211; F1,15 = 3.4; p = 0.084). Pos hoc nganalisa nunjukkeun jalangan-ngainduksi c-Fos éksprési dina inti jeung cangkang lalaki naif séksual (Gambar 4B, D). Sanajan kitu, lalaki ngalaman séksual, c-Fos teu ngaronjat sacara signifikan dina NAc inti (Gambar 4B) Jeung nyata attenuated dina cangkang (Gambar 4D). Ku kituna, pangalaman seksual ngabalukarkeun ngurangan kawin-ngainduksi c-Fos éksprési. P-nilai keur babandinganana pasangan saarah husus nu di Kujang inohong.

Gambar 3      

Gambar wawakil némbongkeun ΔFosB (héjo) jeung c-Fos (beureum) dina NAc pikeun tiap kelompok ékspérimén. Skala bar nunjukkeun 100 μm.
Gambar 4      

Sex pangalaman-ngainduksi ΔFosB na kawin-ngainduksi c-Fos. Angka tina ΔFosB (Core, A; Shell, C; ACA, E) atanapi c-Fos (Core, B; Shell, D; ACA, F) Sél immunoreactive pikeun tiap grup: NNS (n = 5), NS (n = 5), ENS (n = 5) atanapi ES (n = 4). Data anu dikedalkeun ...

Efek pangalaman seksual on tingkat c-Fos jalangan-ngainduksi teu diwatesan ka NAc. A atenuasi sarupa ekspresi c-Fos ieu dititénan dina ACA sato ngalaman séksual dibandingkeun kadali naif séksual. pangalaman seksual miboga éfék signifikan dina ekspresi ΔFosB dina ACA (Gambar 4E: F1,15 = 154.2; p <0.001). Kawin sateuacan perfusi henteu pangaruh dina expressionFosB ungkapan (Gambar 4C) Tapi nyata ngaronjat c-Fos (Gambar 4F: F1,15 = 203.4; p <0.001) dina ACA. Sumawona, éksprési c-Fos jalangan-ngainduksi dina ACA ieu sacara signifikan turun ku pangalaman seksual (Gambar 4F: F1,15 = 15.8; p = 0.001). A interaksi dua arah antara pangalaman seksual na kawin saméméh perfusion ieu kauninga pikeun éksprési c-Fos (Gambar 4F: F1,15 = 15.1; p <0.001). P-nilai pikeun babandingan pasangan-bijaksana khusus aya dina legenda tokoh. Tungtungna, henteu aya réduksi anu signifikan dina éksprési c-Fos anu dikawinkeun ku inti preoptic inti (NS: Rata-rata 63.5 +/− 4.0; ES: Rata-rata 41.4 +/− 10.09), daérah anu pangalaman jalangan henteu ngabalukarkeun anu signifikan kanaékan expressionFosB éksprési, nunjukkeun yén ungkapan c-Fos anu diakibatkeun jalangan henteu kapangaruhan di sadaya daérah otak.

ΔFosB dina NAc mediates tulangan tina kabiasaan seksual

Ngajajah mékanisme molekular potensi tulangan tina kabiasaan seksual sakumaha nunjukkeun ku pangalaman-ngainduksi facilitation tina kabiasaan seksual, épék manipulasi lokal ngeunaan tingkat ΔFosB sarta aktivitas transcriptional na anu ditangtukeun. pangalaman seksual salila opat pangalaman sesi padeukeut miboga éfék signifikan dina Gunung latency (Gambar 5A: F1,23 = 13.8; p = 0.001), intromission latency (Gambar 5B: F1,23 = 18.1; p <0.001), sareng latency éjakulasi (Gambar 5C: GFP, F11,45 = 3.8; p = 0.006). sasatoan kontrol GFP ditampilkeun facilitation pangalaman-ngainduksi ekspektasi tina kabiasaan seksual na ditampilkeun Latency bisa nyata handap ka Gunung heula, intromission munggaran tur éjakulasi mangsa sési pangalaman 4 dibandingkeun pangalaman sési 1 (Gambar 5A-C; tingali legenda inohong pikeun p-nilai). Ieu facilitation pangalaman-ngainduksi tina kabiasaan seksual ieu ogé dititénan dina grup ΔFosB pikeun Gunung tur intromission Latency bisa, tapi aya teu béda anu signifikan kauninga dina latency éjakulasi (Gambar 5A-C). Kontras, ΔJunD sato ditampilkeun a facilitation stunted; sanajan Latency bisa keur mounts, intromissions, sarta ejaculations tuh panurunan jeung sesi jalangan terusan, taya parameter ieu ngahontal statistical significance lamun dibandingkeun antara pangalaman sesi 1 na 4 (Gambar 5A-C). Antara babandinganana grup pikeun tiap pangalaman sési acara nu ΔJunD tadi Latency bisa nyata panjang mun Gunung, intromit sarta éjakulasi salila pangalaman sesi dibandingkeun ΔFosB na GFP (Gambar 5A-C). Sajaba ti éta, duanana pangalaman seksual jeung perlakuan tadi épék signifikan dina efisiensi kopulasi (Gambar 5F: Pangalaman seksual, F1,12 = 22.5; p <0.001; pangobatan, F1,12 = 3.3; p = 0.049). ΔFosB lalaki tadi ngaronjat efisiensi kopulasi mangsa sési pangalaman 4 dibandingkeun pangalaman sési 1 (Gambar 5F). Sajaba ti éta, ΔFosB sasatoan ngalaman nyata pangsaeutikna mounts harita éjakulasi mangsa sési pangalaman dinten 4, dibandingkeun sési pangalaman 1 (Gambar 5D: F10,43 = 4.1; p = 0.004), sarta yén ΔJunD lalaki tadi nyata beuki mounts harita éjakulasi, sahingga nyata turun efisiensi kopulasi, ti boh tina dua grup sejenna (Gambar 5D na F). Ku kituna, GFP na ΔFosB sato ditampilkeun facilitation pangalaman-ngainduksi of inisiasi ti kabiasaan seksual jeung kinerja seksual, sedengkeun ΔJunD sato henteu.

Gambar 5      

kabiasaan seksual of GFP (n = 12), ΔFosB (n = 11) jeung ΔJunD (n = 9) sato: Gunung latency (A), intromission latency (B), éjakulasi latency (c), Jumlah mounts (d), jumlah intromissions (E) jeung efisiensi kopulasi (f). Data anu dikedalkeun ...

Pikeun nguji hipotésis anu ekspresi ΔFosB mangrupa kritik pikeun éksprési jangka panjang pangalaman-ngainduksi facilitation tina kabiasaan seksual, sato anu diuji 1 minggu (sesi uji 1) jeung minggu 2 (test sési 2) sanggeus sidang pangalaman final. Memang kabiasaan seksual facilitated ieu ngurusan dina duanana GFP na ΔFosB grup sakumaha taya sahiji parameter behavioral differed antara sesi uji 1 atanapi 2 jeung sési pangalaman final 4, dina GFP na ΔFosB grup (Gambar 5A-C; iwal éjakulasi latency jeung efisiensi kopulasi dina sesi uji 1 pikeun sato ΔFosB). béda anu signifikan antara sasatoan ΔJunD na GFP atanapi ΔFosB grup anu kauninga dina duanana sesi uji pikeun sakabéh parameter kabiasaan seksual (Gambar 5A-F). Aya no Bedana kauninga antara atawa dina grup lamun ngabandingkeun angka tina intromissions, Pei, atawa percentages sato nu ejaculated (100% lalaki dina sakabéh grup ejaculated salila opat sesi jalangan panungtungan).

diskusi

Ulikan ayeuna nunjukkeun yén pangalaman seksual ngabalukarkeun hiji akumulasi ΔFosB di sababaraha wewengkon otak limbic-pakait, kaasup nu NAc inti jeung cangkang, mPFC, VTA na putamen caudate. Sajaba ti éta, pangalaman seksual attenuated ekspresi jalangan-ngainduksi tina c-Fos dina NAc na ACA. Tungtungna, ΔFosB dina NAc ieu ditémbongkeun janten kritis dina mediating facilitation kawin salila akusisi ti pangalaman seksual jeung ekspresi jangka panjang pangalaman-ngainduksi facilitation tina kabiasaan seksual. Husus, ngurangan transkripsi ΔFosB-dimédiasi attenuated facilitation pangalaman-ngainduksi motivasi seksual jeung kinerja, bari leuwih-ekspresi ΔFosB di nu NAc disababkeun hiji facilitation ditingkatkeun tina kabiasaan seksual, dina jihat ngaronjat kinerja seksual kalawan kirang pangalaman. Kalawan babarengan, papanggihan ayeuna ngarojong hipotesa yen ΔFosB mangrupakeun mediator molekular kritis kanggo neural jangka panjang sarta plasticity behavioral ngainduksi ku pangalaman seksual.

Papanggihan ayeuna manjangkeun studi saméméhna némbongkeun kelamin pangalaman-ngainduksi ΔFosB dina NAc di beurit jalu (Wallace dkk. 2008) sarta hamsters bikangna (Hedges dkk. 2009). Wallace et al. (2008) némbongkeun yén rAAV-ΔFosB leuwih-ekspresi dina NAc ditingkatkeun kabiasaan seksual sato naif séksual mangsa sési jalangan heula, sakumaha dibuktikeun ku pangsaeutikna intromissions mun éjakulasi sarta interval pos-ejaculatory pondok, tapi teu boga pangaruh lalaki ngalaman séksual (Wallace dkk. 2008).

Kontras, ulikan ayeuna nunjukkeun euweuh efek tina ΔFosB leuwih-ekspresi lalaki naif séksual salila uji munggaran, tapi rada salila na handap mangrupakeun akusisi ti pangalaman seksual. ΔFosB leuwih-expressors nunjukkeun ngaronjat kinerja seksual (ngaronjat efisiensi kopulasi) dibandingkeun sato GFP.

Sajaba ti éta, pangajaran ayeuna dites peran ΔFosB ku blocking transkripsi ΔFosB-dimédiasi maké véktor viral ΔJunD-keu. Pencegahan pangalaman-ngainduksi kanaékan ekspresi ΔFosB dipeungpeuk pangalaman-ngainduksi facilitation motivasi seksual (ngaronjat Gunung tur Latency bisa intromission) ogé kinerja seksual (ngaronjat latency éjakulasi na Jumlah mounts) jeung ekspresi jangka panjang saterusna tina kabiasaan seksual facilitated.

Lantaran kitu, data ieu anu pangheulana nunjukkeun hiji peran fardhu pikeun ΔFosB di mangrupakeun akusisi ti pangalaman-ngainduksi facilitation tina kabiasaan seksual. Leuwih ti éta, data ieu némbongkeun yén ΔFosB ogé kritis aub dina ekspresi jangka panjang kabiasaan facilitated pangalaman-ngainduksi. Urang ngajukeun yén ieu ekspresi jangka panjang kabiasaan facilitated ngagambarkeun wangun ingetan keur ganjaran alam, ku kituna ΔFosB di NAc mangrupakeun mediator memori ganjaran. pangalaman seksual ogé ngaronjat tingkat ΔFosB dina VTA na mPFC, wewengkon implicated dina ganjaran jeung memori (Balfour dkk. 2004; Phillips dkk. 2008). studi hareup diwajibkeun napak a significance potensi ΔFosB up-angger di wewengkon kasebut pikeun memori ganjaran.

éksprési ΔFosB téh kacida stabil, sahingga eta boga potensi hébat salaku mediator molekular adaptations pengkuh otak di handap perturbations kronis (Nestler dkk. 2001). ΔFosB geus ditémbongkeun ka laun ningkatkeun dina NAc leuwih sababaraha injections kokain jeung persist nepi ka sababaraha minggu (harepan dkk. 1992; harepan dkk. 1994). parobahan ieu dina ekspresi NAc ΔFosB nu pakait sareng ganjaran ubar sensitization na kecanduan (Chao & Nestler 2004; McClung & Nestler 2003; McClung dkk. 2004; Nestler 2004, 2005, 2008; Nestler dkk. 2001; Zachariou dkk. 2006). Kontras, peran ΔFosB di mediating ganjaran alam geus understudied. bukti panganyarna geus surfaced suggesting nu ΔFosB induksi dina NAc geus kalibet dina ganjaran alam. tingkat ΔFosB anu sarupa ngaronjat dina NAc handap asupan sukrosa jeung kabayang jalan. The leuwih-ekspresi ΔFosB dina striatum maké beurit bitransgenic atawa vektor viral di beurit ngabalukarkeun kanaékan asupan sukrosa, motivasi ditingkatkeun for dahareun jeung ngaronjat jalan kabayang spontan (Olausson dkk. 2006; Wallace dkk. 2008; Werme dkk. 2002). Data ayeuna substansi nambahkeun laporan ieu sarta salajengna ngarojong anggapan yen ΔFosB mangrupakeun mediator kritis pikeun tulangan ganjaran jeung mémori ganjaran alam.

ΔFosB bisa nyapih tulangan pangalaman-ngainduksi tina kabiasaan seksual via induksi ti plasticity dina Sistim mesolimbic. Memang pangalaman seksual ngabalukarkeun sababaraha parobahan lila-langgeng pikeun sistem mesolimbic (Bradley & Meisel 2001; Frohmader dkk. 2009; Pitchers dkk. 2010). At tingkat behavioral, respon locomotor sensitized mun amphetamine na hiji amphetamine ganjaran ditingkatkeun geus ditémbongkeun di beurit jalu ngalaman séksual (Pitchers dkk. 2010); hiji respon locomotor dirobah kana amphetamine ogé geus katalungtik mibanda hamsters bikangna (Bradley & Meisel 2001). Saterusna, nambahan di Jumlah spines déndritik na pajeulitna arbors déndritik geus kapanggih di handap hiji jaman dahar pangalaman seksual di beurit jalu (Pitchers dkk. 2010). Ulikan ayeuna nunjukkeun ΔFosB bisa janten mediator molekular husus tina hasil jangka panjang pangalaman seksual. Dina perjangjian, ΔFosB geus anyar geus ditémbongkeun janten penting pikeun inducing parobahan tulang tonggong déndritik di respon kana administrasi kokain kronis (Dietz dkk. 2009; Maze dkk. 2010).

Teu jelas mana hulu neurotransmitter (s) nyaéta jawab inducing ΔFosB dina NAc tapi DA geus diajukeun salaku calon (Nye dkk. 1995). Ampir sakabéh ubar tina nyiksa, kaasup kokain, amphetamine, opiates, cannabinoids, sarta étanol, kitu ogé ganjaran alam, ningkatkeun ΔFosB dina NAc (Perrotti dkk. 2005; Wallace dkk. 2008; Werme dkk. 2002). Duanana ubar tina nyiksa jeung alam ganjaran ningkatkeun konsentrasi DA synaptic dina NAc (Damsma dkk. 1992; Hernandez & Hoebel 1988a, b; Jenkins & Becker 2003). ΔFosB induksi ku ubar ti nyiksa geus ditémbongkeun dina reséptor DA ngandung sél na kokain-ngainduksi ΔFosB diblokir ku D1 DA antagonis reséptort (Nye dkk. 1995). Lantaran kitu, sékrési DA ieu hipotésis pikeun merangsang ekspresi ΔFosB jeung kukituna nyapih neuroplasticity nu patali ganjaran. Salajengna ngarojong pamanggih yén tingkat ΔFosB anu DA-gumantung nyaeta Pananjung yén wewengkon otak mana pangalaman seksual dirobah tingkat ΔFosB ulah nampi input dopaminergic kuat ti VTA, kaasup cortex prefrontal medial na amygdala basolateral.

Sanajan kitu, kontras, ΔFosB henteu ngaronjat di wewengkon preoptic medial sanajan wewengkon narima input dopaminergic, albeit tina sumber hypothalamic (Miller & Lonstein 2009). studi hareup anu diperlukeun pikeun nguji lamun kawin-ngainduksi ΔFosB ekspresi sarta efek tina pangalaman seksual on motivasi seksual jeung kinerja anu gumantung Peta DA. Peran pikeun DA dina ganjaran seksual di beurit jalu ayeuna teu lengkep jelas (Agmo & Berenfeld 1990; Pfaus 2009). Aya bukti ample yén DA dileupaskeun dina NAc salila paparan ka bikang atawa kawin (Damsma dkk. 1992) Jeung DA neuron nu diaktipkeun dina mangsa kabiasaan seksual (Balfour dkk. 2004). Sanajan kitu, injections sistemik tina antagonis reséptor DA teu nyegah ganjaran-ngainduksi leuwih sering dipake tinimbang tempat conditioned seksual (Agmo & Berenfeld 1990) Jeung hipotésis yén DA mangrupa kritik pikeun tulangan pangalaman-ngainduksi kawin téh untested.

Éta ogé can écés sakumaha naon nu mediators hilir ti épék ΔFosB on kabiasaan seksual. ΔFosB geus ditémbongkeun meta salaku duanana mangrupa aktivator transcriptional na repressor ngaliwatan hiji AP-1 mékanisme gumantung (McClung & Nestler 2003; Peakman dkk. 2003). Sababaraha gén udagan geus pasti, kaasup nu saharita gén mimiti c-fos (harepan dkk. 1992; harepan dkk. 1994; Morgan & Curran 1989; Renthal dkk. 2008; Zhang dkk. 2006), cdk5 (Bibb dkk. 2001), dynorphin (Zachariou dkk. 2006), Sirtuin-1 (Renthal dkk. 2009), subunit NFκB (Ang dkk. 2001), And nu reséptor AMPA glutamat GluR2 subunit (Kelz dkk. 1999). Hasilna ayeuna demonstrate yén tingkat c-Fos jalangan-ngainduksi anu ngurangan ku pangalaman seksual di wewengkon uteuk kalayan ngaronjat ΔFosB (NAc na ACA). The suprési c-Fos mucunghul gumantung periode saprak kawin panungtungan sarta sesi jalangan terusan, saperti dina studi saméméhna, panurunan sapertos di c-Fos teu kauninga dina beurit jalu dites 1 minggu handap sidang jalangan final (Balfour dkk. 2004) Atawa sanggeus pangalaman seksual diwangun ku ukur sési tunggal jalangan (Lopez & Ettenberg 2002). Leuwih ti éta, Pananjung ayeuna geus konsisten jeung bukti yen ΔFosB represses gén c-fos sanggeus paparan amphetamine kronis (Renthal dkk. 2008). Dina garis kalawan papanggihan ieu, anu induksi ti sababaraha mRNAs saharita gén mimiti (c-fos, fosB, c-jun, junB, sarta zif268) dikurangan handap injections kokain terusan di ngabandingkeun kana injections ubar akut (harepan dkk. 1992; harepan dkk. 1994), Sarta amphetamine-ngainduksi c-fos ieu diteken handap ditarikna ti administrasi amphetamine kronis (Jaber dkk. 1995; Renthal dkk. 2008). The relevansi fungsi tina handap-pangaturan éksprési c-Fos sanggeus perlakuan ubar kronis atanapi pangalaman seksual tetep eces, tur geus ngusulkeun janten hiji mékanisme homéostatik penting pikeun ngatur sensitipitas sato pikeun paparan ganjaran-terusan (Renthal dkk. 2008).

Dina kacindekan, ulikan ayeuna mendemonstrasikan yén ΔFosB dina NAc muterkeun hiji peran integral dina mémori ganjaran seksual, ngarojong kamungkinan yén ΔFosB penting pikeun tulangan ganjaran umum na ingetan. Papanggihan tina ulikan ayeuna salajengna napak pamahaman kami mékanisme sélular jeung molekular nu nyapih ganjaran seksual jeung motivasi, sarta nambahan ka awak literatur némbongkeun yén ΔFosB mangrupa pamuter penting dina ngembangkeun kecanduan, ku demonstrating peran pikeun ΔFosB dina ganjaran alam tulangan.

Bahan suplemén

Anggap Gbr S1-S4 & Méja S1-S2

Acknowledgments

panalungtikan ieu dirojong ku hibah ti Institutes Kanada of Panalungtikan Kaséhatan mun LMC, National Institute of Kaséhatan Mental kana EJN, sarta Élmu Pengetahuan Alam sarta Téknik Panalungtikan Déwan Kanada jeung KKP na LMC.

Rujukan

  1. Agmo A. pameget beurit kabiasaan seksual. Otak res otak res Protoc. 1997; 1: 203-209. [PubMed]
  2. Agmo A, Berenfeld R. Reinforcing sipat éjakulasi di beurit jalu: peran opioids na dopamin. Behav Neurosci. 1990; 104: 177-182. [PubMed]
  3. Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, Nestler EJ. Induksi ti nuklir faktor-kappaB dina intina accumbens ku administrasi kokain kronis. J Neurochem. 2001; 79: 221-224. [PubMed]
  4. Balfour abdi, Yu L, Coolen LM. kabiasaan seksual na cues lingkungan kelamin-pakait ngaktipkeun Sistim mesolimbic di beurit jalu. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 718-730. [PubMed]
  5. Bibb JA, Chen J, Mekarwangi JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Balukar tina paparan kronis jeung kokain nu diatur ku protéin neuronal Cdk5. Alam. 2001; 410: 376-380. [PubMed]
  6. Bradley KC, Haas AR, Meisel RL. lesions 6-Hydroxydopamine di hamsters bikangna (Mesocricetus auratus) mupuskeun efek sensitized tina pangalaman seksual on interaksi copulatory kalayan lalaki. Behav Neurosci. 2005; 119: 224-232. [PubMed]
  7. Bradley KC, Meisel RL. induksi kabiasaan seksual ti c-Fos dina accumbens inti na aktivitas locomotor amphetamine-dirangsang anu sensitized ku pangalaman seksual saméméhna di hamsters Siria bikang. J Neurosci. 2001; 21: 2123-2130. [PubMed]
  8. Carle TL, Ohnishi yn, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Proteasome-gumantung jeung -independent mékanisme pikeun FosB destabilization: idéntifikasi of FosB domain degron jeung implikasi pikeun stabilitas DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2007; 25: 3009-3019. [PubMed]
  9. Chao J, Nestler EJ. neurobiology molekular kecanduan narkoba. Annu blk Med. 2004; 55: 113-132. [PubMed]
  10. Chen J, Nye anjeunna, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, Nestler EJ. Pangaturan délta FosB jeung protéin FosB-kawas ku rebutan jeung kokain perlakuan electroconvulsive. Farmakologi molekul. 1995; 48: 880-889. [PubMed]
  11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. sél Striatal tipe-spésifik overexpression of DeltaFosB ngaronjatkeun incentive pikeun kokain. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
  12. Coolen LM, Allard J, Truitt WA, McKenna Ke. Perda Séntral éjakulasi. Physiol Behav. 2004; 83: 203-215. [PubMed]
  13. Damsma G, Pfaus jg, Wenkstern D, Phillips AG, Fibiger HC. kabiasaan seksual naek transmisi dopamin dina accumbens inti na striatum sahiji beurit jalu: ngabandingkeun kalayan novelty na locomotion. Behav Neurosci. 1992; 106: 181-191. [PubMed]
  14. Dietz DM, Maze I, montir M, Vialou V, Dietz KC, Iniguez SD, Laplant Q, Russo SJ, Ferguson D, Nestler EJ. peran penting pisan pikeun ΔFosB dina pangaturan kokain of spines déndritik tina inti accumbens neuron. Masarakat pikeun neurosains abstrak. 2009
  15. Frohmader KS, Pitchers KK, Balfour abdi, Coolen LM. Pergaulan pleasures: Review of efek obat on kabiasaan kelamin manusa jeung model sato. Horm Behav. 2009 Dina pencet.
  16. Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Delta FosB overexpression dina accumbens inti ngaronjatkeun ganjaran seksual di hamsters Siria bikang. Gén Brain Behav. 2009; 8: 442-449. [PMC artikel bébas] [PubMed]
  17. Hernandez L, Hoebel BG. Dahar na rangsangan hypothalamic ningkatkeun omzet dopamin dina accumbens. Physiol Behav. 1988a; 44: 599-606. [PubMed]
  18. Hernandez L, Hoebel BG. Dahareun ganjaran jeung kokain ningkatkeun dopamin extracellular dina accumbens inti sakumaha diukur ku microdialysis. Kahirupan Sci. 1988b; 42: 1705-1712. [PubMed]
  19. Hiroi N, Arék GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, Duman RS, Greenberg abdi, Nestler EJ. peran penting dina gén fosB dina lampah molekular, sélular, sarta behavioral of seizures electroconvulsive kronis. J Neurosci. 1998; 18: 6952-6962. [PubMed]
  20. Hommel JD, Sears rm, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. knockdown gén lokal dina uteuk maké viral-dimédiasi gangguan RNA. Nat Med. 2003; 9: 1539-1544. [PubMed]
  21. Mudahan B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Pangaturan éksprési gén mimiti saharita sarta AP-1 mengikat di accumbens beurit inti ku kokain kronis. Proc Natl Acad Sci AS A. 1992; 89: 5764-5768. [PMC artikel bébas] [PubMed]
  22. Mudahan BT, Nye anjeunna, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Induksi tina hiji komplek AP-1 lila-abadi diwangun ku protéin Fos-kawas dirobah dina otak ku kokain kronis sarta perlakuan kronis lianna. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
  23. Hull EM, Meisel RL, Sachs BD. Jalu Paripolah séksual. Horm Behav. 2002; 1: 1-139.
  24. Jaber M, Cador M, Dumartin B, Normand E, Stinus L, Bloch B. Acute tur perlakuan amphetamine kronis béda ngatur kadar RNA neuropeptide utusan jeung Fos immunoreactivity dina neuron beurit striatal. Neurosains. 1995; 65: 1041-1050. [PubMed]
  25. Jenkins WJ, Becker JB. nambahan dinamis dina dopamin dina mangsa kopulasi paced di beurit bikang. Eur J Neurosci. 2003; 18: 1997-2001. [PubMed]
  26. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, JR, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto Bapak, Nestler EJ. Ekspresi tina deltaFosB faktor transkripsi dina uteuk ngawasaan sensitipitas mun kokain. Alam. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
  27. Lopez HH, Ettenberg A. eksposur ka beurit bikang ngahasilkeun béda c-fos induksi antara beurit jalu séksual-naif jeung ngalaman. Otak res. 2002; 947: 57-66. [PubMed]
  28. Maze I, Covington anjeunna, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, montir M, Mouzon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schaefer A, Nestler EJ. peran penting tina histone methyltransferase G9a di plasticity kokain-ngainduksi. Élmu. 2010; 327: 213-216. [PMC artikel bébas] [PubMed]
  29. McClung CA, Nestler EJ. Pangaturan éksprési gén jeung kokain ganjaran ku CREB na DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003; 6: 1208-1215. [PubMed]
  30. McClung CA, Ulery PG, Perrotti Li, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: a switch molekular pikeun adaptasi jangka panjang dina uteuk. Otak res Mol otak res. 2004; 132: 146-154. [PubMed]
  31. Gedang SM, Lonstein JS. Dopaminergic projections ka aréa preoptic medial sahiji beurit postpartum. Neurosains. 2009; 159: 1384-1396. [PMC artikel bébas] [PubMed]
  32. Morgan ji, gandeng Karana T. rangsangan-transkripsi dina neuron: peran gén saharita-mimiti sélular. Tren Neurosci. 1989; 12: 459-462. [PubMed]
  33. Nestler EJ. mékanisme molekular kecanduan narkoba. Neuropharmacology. 2004; 47 Suppl 1: 24-32. [PubMed]
  34. Nestler EJ. The neurobiology tina kecanduan kokain. Sci Pract Perspect. 2005; 3: 4-10. [PMC artikel bébas] [PubMed]
  35. Nestler EJ. Review. mékanisme Transcriptional tina kecanduan: peran DeltaFosB. Philos Trans Sunda Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3245-3255. [PMC artikel bébas] [PubMed]
  36. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: a switch molekular sustained pikeun kecanduan. Proc Natl Acad Sci AS A. 2001; 98: 11042-11046. [PMC artikel bébas] [PubMed]
  37. Nye anjeunna, asa BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. studi Pharmacological tina pangaturan antigen induksi FOS nu patali kronis ku kokain dina striatum na inti accumbens. J Pharmacol exp Ther. 1995; 275: 1671-1680. [PubMed]
  38. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Mekarwangi JR. DeltaFosB dina accumbens inti ngatur kabiasaan instrumental dahareun-bertulang jeung motivasi. J Neurosci. 2006; 26: 9196-9204. [PubMed]
  39. Peakman MC, Colby C, Perrotti Li, Tekumalla P, Carle T, Ulery P, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, Allen Bapak, Bursa JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, Self DW, Nestler EJ , Schaeffer E. Inducible, uteuk ekspresi wilayah-spésifik of a mutant négatip dominan tina c-Jun di mencit transgenik nurun sensitipitas mun kokain. Otak res. 2003; 970: 73-86. [PubMed]
  40. Perrotti Li, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB accumulates dina populasi sél GABAergic dina buntut posterior wewengkon tegmental véntral sanggeus perlakuan psychostimulant. Eur J Neurosci. 2005; 21: 2817-2824. [PubMed]
  41. Perrotti Li, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Induksi ti deltaFosB dina struktur otak nu patali ganjaran sanggeus stress kronis. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
  42. Perrotti Li, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. pola béda tina DeltaFosB induksi dina otak ku ubar ti nyiksa. Synapse. 2008; 62: 358-369. [PMC artikel bébas] [PubMed]
  43. Pfaus jg. Jalur kahayang seksual. J Sex Med. 2009; 6: 1506-1533. [PubMed]
  44. Pfaus jg, Kippin te, Centeno Conditioning S. jeung kabiasaan seksual: review hiji. Horm Behav. 2001; 40: 291-321. [PubMed]
  45. Phillips AG, Vacca G, Ahn S. A pandang luhur-handap on dopamin, motivasi sarta memori. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90: 236-249. [PubMed]
  46. Pitchers KK, Balfour abdi, Lehman Bungbulang, Richtand nm, Yu L, Coolen LM. Neuroplasticity dina Sistim mesolimbic ngainduksi ku ganjaran alam jeung ganjaran dahar saterusna. Biol Psychiatry. 2010; 67: 872-879. [PMC artikel bébas] [PubMed]
  47. Renthal W, Carle TL, Maze I, Covington anjeunna, 3rd, Truong HT, Alibhai I, Kumar A, Montgomery RL, Olson en, Nestler EJ. Delta FosB mediates desensitization epigenetic tina gén c-fos sanggeus paparan amphetamine kronis. J Neurosci. 2008; 28: 7344-7349. [PMC artikel bébas] [PubMed]
  48. Renthal W, Kumar A, Xiao G, Wilkinson M, Covington anjeunna, 3rd, Maze I, Sikder D, Robison AJ, LaPlant Q, Dietz DM, Russo SJ, Vialou V, Chakravarty S, Kodadek TJ, tumpukan A, Kabbaj M, Nestler EJ. Analisis génom-lega pangaturan chromatin ku kokain mangka peran pikeun sirtuins. Neuron. 2009; 62: 335-348. [PMC artikel bébas] [PubMed]
  49. Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM. ganjaran seksual di beurit jalu: efek tina pangalaman seksual on tempat preferensi conditioned pakait sareng éjakulasi na intromissions. Horm Behav. 2009; 55: 93-97. [PMC artikel bébas] [PubMed]
  50. Ulery-Reynolds PG, gulang MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. Fosforilasi of DeltaFosB mediates stabilitas taun vivo. Neurosains. 2008
  51. Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Pangaturan stabilitas DeltaFosB ku fosforilasi. J Neurosci. 2006; 26: 5131-5142. [PubMed]
  52. Wallace DL, Vialou V, Rek L, Carle-madang TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Héjo TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti Li, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzmán CA. Pangaruh DeltaFosB dina intina accumbens on kabiasaan nu patali ganjaran alam. J Neurosci. 2008; 28: 10272-10277. [PMC artikel bébas] [PubMed]
  53. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. Delta FosB ngatur kabayang jalan. J Neurosci. 2002; 22: 8133-8138. [PubMed]
  54. Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Héjo TA, Bachtell RK, Perrotti Li, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. DeltaFosB induksi dina cortex orbitofrontal mediates kasabaran ka disfungsi kognitif kokain-ngainduksi. J Neurosci. 2007; 27: 10497-10507. [PubMed]
  55. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley lj, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Hiji peran penting pisan pikeun DeltaFosB dina intina accumbens dina peta morfin. Nat Neurosci. 2006; 9: 205-211. [PubMed]
  56. Zhang J, Zhang L, Jiao H, Zhang Q, Zhang D, Lou D, Katz JL, Xu M. c-Fos facilitates mangrupakeun akusisi sarta punah parobahan pengkuh kokain-ngainduksi. J Neurosci. 2006; 26: 13287-13296. [PubMed]