Opiate-ngainduksi molekular jeung sélular plasticity of Tegmental Area véntral na Locus Coeruleus katékolamin neuron (2012)

Cold Spring Harb Perspect Med. 2012 Jul; 2 (7): a012070. doi: 10.1101 / cshperspect.a012070.

  1. Eric J. Nestler

+ panulis afiliasi

  1. Jurusan Neurositas sareng Fish Furtman Institute, Gunung Sinai Sakola Kedokteran, New York, New York 10029
  2. Susuratan: [email dijaga]

abstrak

Ulikan adaptasi neuronal ngainduksi ku obat opiate hususna relevan ayeuna ku resep resep nyebar sareng panggunaan nonpreskrip. Sanaos seueur dipikanyaho ngeunaan tindakan akut ubar sapertos ieu dina sistem saraf, seueur pagawéan tetep leres ngartos épék kronisna. Di dieu, urang difokuskeun adaptasi anu langkung panjang anu lumangsung dina dua daérah otak catecholaminergic anu nyéépkeun paripolah anu béda tina opiates: daérah ventralal (VTA) neuron dopaminergic, penting pikeun ganjaran ubar, sareng lokét coeruleus (LC) noradrenergic neuron, penting pikeun fisik gumantungna sareng ditarikna. Urang difokuskeun parobahan dina sélular, synaptic, sareng struktivitas struktural di daérah otak ieu anu nyumbang kana kagumantungan opiate sareng kecanduan. Ngartos pananggalan molekuler tina kaparutan opiate-induksi ieu bakal kritis pikeun pengembangan pangobatan anu langkung saé pikeun kecanduan opiate sareng pangobatan ubar opiate anu langkung aman pikeun panggunaan ubar.

Kusabab sipat analgesikna anu kuat, ubar opiate parantos dianggo mangabad-abad. Opiates ngandung sanyawa anu diturunkeun tina popium opium sapertos morphine sareng codeine, kitu ogé seueur turunan sintétis sapertos heroin, oxycodone, sareng hydrocodone. Pikeun tujuan review ieu, urang museurkeun kana lampah morfin sareng heroin, sabab ieu mangrupikeun anu paling ditaliti dina sistem modél. Sanaos efektifitas dina ngubaran nyeri akut, aya komplikasi anu serius sareng panggunaan opiate jangka panjang, kalebet kasabaran, katergantungan fisik, sareng kecanduan (Ballantyne sareng LaForge 2007). Nyiksa obat resép, sareng khusus opiates nyeri-nyeri, parantos pisan ningkat dina taun-taun ayeuna di populasi dewasa sareng rumaja AS (Compton sareng Volkow 2006; Manchikanti dkk. 2010). Pamakéan médis opiates ogé parantos ningkat salaku perawatan pikeun gangguan nyeri kronis parantos langkung agrésif (Kuehn 2007). Sanaos étika tina perlakuan nyeri kronis sareng poténsi atos atanapi di handapeun obat ubar opiate tiasa didebat (Widang 2011), teu aya patarosan anu ngagunakeun opiate kronis nyababkeun neuroadaptasi anu ngakibatkeun épék anu henteu pikaresepeun.

Gumantungna fisik sareng kecanduan ka candu sakali dianggap rapet; kumaha oge, prosés ieu ayeuna dipercaya ditengah ku mékanisme sareng sirkueun anu béda dina uteuk (Koob sareng Le Moal 2001). Gumantungna fisik épésipasi sakumaha gejala fisik négatip (sapertos, késang, nyeri beuteung, birit) nalika ubar ditarik. Kecanduan, atanapi "dependence zat" sakumaha anu dihartikeun ku Diagnostic and Statistics Manual of Mental Gangguan, gaduh dampak anu jangka panjang anu penting dina kasehatan sareng produktivitas na dicirikeun ku pamaksa milarian sareng nginum obat najan akibat anu négatip. Bagean, tapi henteu sadayana, tina tambahan fenotype ieu sigana ngagambarkeun "gumantungna psikologis," nyaéta, gejala emosi négatip anu lumangsung nalika ditarikna ubar.

Dina review ieu, urang bahas naon anu dipikanyaho ngeunaan neuroadaptasi, atanapi paluuhan-akibat anu candu, anu lumangsung dina dua daérah otak anu beunghar ku catecholamine, anu maénkeun peran kritis dina kecanduan opiate sareng pergantungan fisik, masing-masing: neuron dopaminergik dina tegmental midbrain wilayah (VTA) sareng neuron noradrenergic aya dina lokus coeruleus lokus (LC). Diskusi ieu museurkeun kana tilu jinis paluuhan anu didorong ku candu di daérah-daérah ieu: paluahan synaptic-robih pengkuh dina glutamatergic sareng transmisi synaptic GABAergic (Dacher sareng Nugent 2011b; Luscher sareng Malenka 2011); palumpuhan sélulér-homeostatic parobihan dina cascades sinyal intrasélular (Williams et al. 2001; Nestler 1992, 2004); sareng palastik struktural-tahan panjang dina morfologi neuron (Russo et al. 2010). Ngidentipikasi determinator molekular tina tilu jinis katrésitas ieu dina neuron catecholaminergic otak janten conto tina palumpuhan anu diaruh dina substrat neural penting anu penting sareng kecanduan penting pikeun ngembangkeun terapi anu langkung hadé pikeun kecanduan opiate sareng kamungkinan obat opiate anu langkung aman pikeun analgesia.

KOMUNITAS TEGMENTAL VENTRAL

kasang tukang

VTA parantos diulik ku penyalahgunaan narkoba dibere peran dasar na pikeun ganjaran. Neuron Dopamine (DA) dina proyék VTA ka sababaraha daérah otak kalebet inti accumbens (NAc), dimana ningkat siaran DA parantos dicatet dina ngaréspon ka unggal kelas obat panyalahgunaan (Di Chiara sareng Imperato 1988). Nanging, nalika neuron DA mangrupikeun bagian anu nonjol (∼60% –65%) tina inti midbrain ieu, aya kabébasan sélular anu gedé, sareng bagian anu penting tina neuron GABA (30% –35%), ogé katerangan tina saraf glutamatergic ( 2% –3%) (Swanson 1982; Nair-Roberts et al. 2008; Sesack sareng Rahmat 2010). Neonos DA sareng GABA aya dina midbrain ventral, sacara umum, proyék sacara topografis (medial ka lateral) kalayan struktur output utama anu diwangun ku NAc, prefrontal cortex (PFC), sareng amygdala (AMY) (sacara komprehensif diulas dina Sesack sareng Rahmat 2010) (Gbr. 1). Relender utama pikeun VTA kalebet input éksititasi ti PFC, pedunculopontine sareng tegmentum laterodorsal (PPTg sareng LDT), ogé seueur struktur anu nembé didefinisikeun (Geisler et al. 2007). Input perambangan ka VTA kurang saé ditetepkeun, tapi masukan ti NAc, pallidum ventral, sareng inti tegmental rostromedial mesopontine (RMTg) parantos dilaporkeun (Sesack sareng Rahmat 2010). Panaliti dugi ka ayeuna parantos fokus sacara teu saé kana neuron DA di VTA, sareng khusus anu proyék éta ka NAc, kusabab peran kritis proyéksi ieu di pahala (Nestler 2004).

Gambar 1.  

Kartun tina bagian sagittal otak rodent anu ngagambarkeun VTA sareng LC sareng ramé-ramé anu énggal sareng efferent utama. DAergic (beureum) sareng GABAergic (biru) neuron dina proyék VTA kanggo struktur limbik sareng kortikal sareng nampi glutamatatergic (hideung-dash, PFC) sareng input GABAergic (biru-dash, NAc, VP). Neonon Noradrenergic (héjo) dina LC lebetkeun sababaraha daérah kalebet HIPP sareng PFC sareng nampi input glutamatergic ti PGi. Singkatan: AMY, amygdala; HIPP, hippocampus; LC, lokét coeruleus; NAc, inti inti accumbens; PFC, korteks prefrontal; PGi, inti paragigantocellularis; VP, pallidum ventral; VTA, daérah tegmental ventral.

Parobihan Akut Opiate-Dipangaruhan dina Aktivitas Neuronal

Dibikeun pangabisa akut morfm akus kana VTA pikeun nambihan sékrési DA dina pangiriman NAc (Leone dkk. 1991), jumlah pagawéan anu parantos nalungtik épék akut dina VTA. Morphine akut ningkatkeun tingkat tembakan saraf saraf di VTA (Gysling sareng Wang 1983). Pangaruh ieu ditengah sahenteuna sabagian ku beungkeutan morfin ka Gi / o-Loupled id-opioid reséptor (MOR) dina neuron GABA lokal, sahingga ngirangan kagiatan sareng sékrési GABA saatos saraf neuron sareng nyababkeun disinhibition of neuron DA (Adang sareng kaler 1992). Nanging, tafsiran anu seueur karya awal éléktrofisiologi rumit ku bukti nyorot anu caket tina sifat VTA DA sareng neuron GABA (ku ukuran, morfologi, sareng sipat éléktrofisiologis) ()Margolis dkk. 2006), netelakeun kabutuhan pikeun ngaidentipikasi neuron VTA anu ditaliti langkung pasti (sapertos conto, ku immunohistochemistry, panggunaan beurit wartawan GFP, jsb.), titik anu bakal dibahas sacara rinci dina ulasan ieu. Di dieu, urang langkung difokuskeun kana opiates anu janten agonis di MOR di VTA, sapertos morphine, kusabab ubar ieu ngahasilkeun épék-épék reward anu sering sering ditaliti dina widang panyalahgunaan narkoba. Nanging, dipikanyaho yén reséptor κ-opioid (KOR) ogé ditepikeun dina neuron VTA DA, sareng yén aktivasi reséptor ieu tiasa langsung ngahambat laju penembakan neuron DA (Margolis dkk. 2003), kamungkinan nyumbangkeun kana épék aversive tina agonis kappa. Kamampuhan opiates ngahasilkeun boh aktivasina sareng penghambatan neuron VTA DA, sareng épék-épék anu épéktip sareng énggal, matak ngaganggu, sareng modulasi "yin-yang" ieu sareng peran péptida opioid endogen dina ganjaran pantes janten fokus ulikan hareup.

Plétis Plaptis Sinktik-Didorong

Salian parobahan dina kagiatan neuronal, aya seueur laporan kasepakatan synaptic ngainduksi ku opiates akut. Sapertos cocaine sareng obat anu nyiksa deui, suntikan tunggal morphine kapanggih ningkatkeun rasio asam amino-amino-3-hidroksi-5-metil-4-isoxazolepropionic (AMPA) ka N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) arus postynaptic excitatory (EPSCs) 24 jam saatos administrasi, konsisten sareng potentiation jangka panjang (LTP) tina sinapsap glutamatergic dina DA neuron (Saal et al. 2003). Anyar-anyar ieu ogé parantos dilaporkeun yén morphine akut mendorong pengiriman ulang reséptor AMPAR (AMPAR) dina VTA dina cara anu sami sareng kokain, khususna sisipan GluA2 anu kurang AMPAR (Brown et al. 2010). Coklat dkk. dititénan hiji indéks koréksi sareng ningkat éptoplasmic GluA2 AMPAR dina réspon kana morfine akut, pangaruh anu dirumuskeun ku stimulasi langsung tina neuron DA di VTA ngagunakeun ekspresi saluranrhodposin 2 ekspresif (Brown et al. 2010), sacara langsung ngaimplementasi kagiatan DA / signalling dina VTA pikeun pangaturan glutamatergic. Data ieu saluyu sareng karya anu saacanna GluA1, tapi henteu GluA2, overexpression di VTA ngiringan sato pikeun tindak-lokomotor moromin-aktifkeun sareng ganjaran (Carlezon et al. 1997).

Operasi akut ogé pangaruh tina plastikitas di GABAergic synapses di VTA. Stimulasi frékuénsi tinggi ieu parantos mendakan LTP di terminal GABA (LTPGABA) dina neuron VTA DA, pangaruh anu gumantung kana aktivasina reséptor postynaptic NMDA (NMDAR) sareng ngaleupaskeun nitric oksida (NO) salaku utusan retrograde tina neuron DA (Nugent et al. 2007). Henteu saterusna nambahan kagiatan guanylyl cyclase (GC) dina neuron GABA, ngarah kanaékan GABA release sareng LTPGABA. Dosis tunggal morfin nyegah LTPGABA ku nyababkeun NO-GC-protein kinase G (PKG) kacarcade, nyababkeun kaleungitan kontrol sambalan normal (observasi 2 sareng 24 saatos nyuntik, tapi henteu 5 dinten) ()Nugent et al. 2007, 2009; Niehaus et al. 2010). Ku kituna, gangguan tina LTPGABA nyadiakeun mékanisme sanés pikeun kamampuan opiates akut pikeun ningkatkeun kagiatan saraf VTA DA.

Langkung nembe, bentuk sanés kamampuan plastik VTA GABAergic parantos dijelaskeun: déprési jangka panjang GABAergic synapses kana saraf saraf DA (LTDGABA) (Dacher sareng Nugent 2011a). Nganggo stimulasi frekuensi rendah (LFS), LTD stabilGABA dina sél DA didorong yén, kontras sareng LTPGABA, dikedalkeun sacara postynaptically sareng henteu gumantung kana NMDAR. Épék ieu ogé henteu gumantung kana sinyal endocannabinoid, tapi diblokir ku reséptor dopamine D2 (D2R) antagonis sulpiride. Narikna, suntikan morphine tunggal cekap pikeun nyegah LD-kapangaruhan LDGABA 24 jam saatos administrasi, nunjukkeun yén morfin tiasa nawirkeun aturan GABA dina plastikitas VTA (Dacher sareng Nugent 2011a).

Plastis Synaptic Kronik-Dipangaruhan

Sanaos parobihan synaptic anu kajantenan sareng opiates akut parantos dicirikeun parobihan, parobihan parah henteu. Dugi ka ayeuna, sababaraha upami aya anu nalungtik parobihan ngeunaan boh aliran gluatamatergic atanapi GABAergic dina tanggapan administrasi opiate kronis. Ieu kalebet kakurangan kanyaho naha aya bedana pasif vs administrasi narkoba anu aktip, pertimbangan penting anu dipasihan padamelan panganyarna anu nunjukkeun yén kegigihan LTP dina VTA sato anu teu mumpuni tina kokain administrasi (dugi ka bulan 3) lumangsung ngan ukur di paparan kokain kontingén (Chen et al. 2008).

Nanging, dipikanyaho yén morpine kronis, sapertos morphine akut, ningkatkeun kagiatan neuronal DA. Dina rekaman vivo nyalira nunjukkeun morpin kronis naékna duanana tingkat pembakaran basal sareng kagiatan pecah anu balik deui ka dasar na waktos ditarikna (Georges dkk. 2006). Ieu kontras sareng karya sateuacana anu dititenan turunna tina kagiatan DA dina beurit anu ditarik balik morfin (Diana et al. 1995, 1999). Salah sahiji alesan poténsial pikeun bédana ieu nyaéta metode administrasi anu dianggo. Salaku conto, éta Georges et al. diajar ngagunakeun subkutaneus (sc) paradigma pelepasan pelepasan, anu parantos ditingalikeun ngagaduhan profil pharmacodynamic anu jauh tibatan paradigma dosis anu énggal anu dianggo dina awal Diana et al. ngulik. Sakumaha dilaporkeun saméméhna (Fischer et al. 2008), 24 jam saatos morfin terakhir, tingkat morfin getih henteu turun, sésa-sésa tetep stabil kalayan puncak (∼3000 ng / ml), sedengkeun modél suntikan kronis ngahasilkeun puncak anu langkung luhur (∼10,000 ng / ml) di 1 sonten, sareng tingkat getih dihandap 100 ng / ml saatos 4 hr sareng diabaikan ku 12 hr. Parobihan dina tingkat tembakan DA dipangaruhan ku ditarikna tina morfin kronis, naha uih deui ka dasarna atanapi turun di handap dasar, katingali gumantung kana édisi pelepasan GABA. Ditarikna tina morfin kronis ningkatkeun arus sinergis GencA inhibitor (IPSCs) sareng GABA ngaleupaskeun kana saraf VTA DA (Bonci sareng Williams 1997), pangaruh anu nembe kapendakan gumantung kana daur ulang MOR sareng sinyal siklon adenosin-5′-monophosphate (cAMP)Madhavan dkk. 2010).

Kontribusi anu sanés pikeun bédana antara studi nyaéta héterogénitas VTA dibandingkeun sareng LC (sapertos dijelaskeun di handap). Henteu ngan ukur aya kompleksitasna sababaraha jinis sél (utamina GABA vs DA), tapi distribusi jinis sél ogé beda-beda sapanjang sumbu VTA rostral-caudal (Gbr. 2). Husus, proporsi DA pikeun neuron GABA jauh langkung luhur dina subgunung VTA rostral (IFN, RL) dibandingkeun sareng subsérasi caudal (PN, PIF) (Nair-Roberts et al. 2008). Béda ieu ngagaduhan relevan pikeun fungsionalitas paripolah anu dirobih. Overexpression HSV-GluA1 ningkat kalakuan pahala morphine kalayan suntikan kana rostral VTA, padahal éta ngajukeun paripolah aversive dina caudal VTA, pangaruh ogé ditingali dina overexpression virus cAMP-réspon-elemen mengikat protéin (CREB) atanapi fosfipipase C gamma (PLCγ) ()Carlezon et al. 2000; Bolanos et al. 2003; Olson et al. 2005). Bédana ieu tiasa ditingali dina tingkat molekular ogé, sakumaha unsur réspon réparasi réplika morphine induksi (CRE)-transisi antar dina saraf neuron dina VTA rostral sareng caudal, tapi ngan ukur ditingali dina neuron non-DA dina rostral Vta (Olson et al. 2005). Panaliti pemprosesan mastikeun bedana rostral-caudal sapertos, sareng nyarankeun pajeulitna tambihan regimen pengobatan sareng output proyéksi. GluA1 ningkat dina duanana hidroksin hidroksilase (TH) -positif (DAergic) sareng TH-négatip (kamungkinan GABAergic) dina dérék Parabrachial (PBP) VTA kalayan suntikan morfm tunggal. Kontras, kalayan morfm kronis, aya kanaékan GluA1 dina VTA paranigral (PN) salian daérah PBP (Lane et al. 2008).

Gambar 2. 

Pajeulitna sélular sareng proyéksi dina VTA. Proporsi DA (beureum) ka GABA (biru) neuron béda-béda antara subnuklear VTA kalayan tingkat luhur DA: Rasio GABA dititénan dina subreparasi rostral sapertos inti inti rostral (RL) dibandingkeun deui sareng subnuclei caudal sapertos paranigral (PN) sareng parainterfascicular ( PIF) daérah. Salaku tambahan, proyéksi neuronial DA béda sareng sapanjang sareng VTA sareng daérah langkung gurat sapertos parabrachial inti (PBP) ngajukeun cangkang gurat NAc (Lat Sh), sedengkeun daérah medial sapertos PN ngagaduhan rupa-rupa unjuran kalebet amygdala (AMY), korteks prefrontal (PFC) , NAc inti, sareng NAc cangkang medial (Med Sh). Karya terbatas parantos naliti ramalan GABA; aya sababaraha buktina yén neuron GABA dina rostral PBP gaduh ramalan anu kuat pikeun PFC, sedengkeun aya sababaraha neuron PBP DA rostral anu proyék ka PFC, tapi proyéksi DA PBP caudal ageung; ieu nunjukkeun yén proyéksi PBP-PFC henteu ukur ditetepkeun daérah, tapi ogé neuronal-subtype spesifik (Lammel et al. 2008). (Jumlah sél anu dianggo nyaéta ti Nair-Roberts et al. 2008 sareng ramalanna ti studi labél retrograde ku Lammel et al. 2008.)

Bédana diantara neuron VTA DA, dumasar kana daérah kaluaranna, parantos dipikaresep pisan, sabab ayeuna ngadegkeun yén sipat éléktrofisiologis tina saraf saraf variasina ku ramalan. Neuron VTA DA ngan ukur ka NAc ngagaduhan anu langkung alith ayeuna tibatan neuron ngajadarkeun amygdala basolateral (BLA) (Ford dkk. 2006), sareng aya bénten-raména dina jero NAc téa, sareng saraf saraf DA pikeun proyéking gurat NAc nunjukkeun leuwih luhur kuringh kiwari tibatan saraf saraf DA anu proyék pikeun cangkang medali NAc (Lammel et al. 2011). Durasi aksi (AP) durasi saraf saraf ogé beda-beda ku proyéksi, sabab neuron NAc-nunjukan DA gaduh durasi AP pangpanjangna, sedengkeun durasi AP P-projéktip PFC langkung pondok, sareng neuron-Proyék DAY-nréktipar DA gaduh durasiana paling pondok.Margolis dkk. 2008). Anu penting, responsif ka opiates ogé bénten béda-béda dina VTA gumantung kana jinis proyéksi: neuron daérah pikeun NAC ngaréspon langkung seueur pikeun ahli agénis KOR dibandingkeun neuron BLA-projecting, padahal pangaruh anu sabalikna nyatet pikeun responsifna kana agonis MOR / delta (DOR). , anu ngagaduhan pangaruh anu langkung ageung kana neuron-proyéking BLA (Ford dkk. 2006). Ieu ditarjamahkeun ka épék opiate éméntikaptik ogé, sakumaha agénis KOR nyababkeun panyambutan GABA anu langkung ageung.A IPSC tina neuron DA ngajantenkeun ka BLA, bari aya anu ngahambat agénis-mediated KOR agonist anu langkung ageungB IPSC dina neuron ngayakeun ka NAc (Ford dkk. 2006). Salaku tambahan, ayeuna parantos diperhatoskeun yén modulasi ékséditasi éksititasi dina saraf saraf béda gumantung kana ramalan (Lammel et al. 2011). Lammel sareng batur sapagawean (2011) mendakan yén nisbah AMPA / NMDA dironjatkeun ku kokain dina neuron DA anu ditunjang kana NAc, tapi henteu dina DA neuron anu digambarkeun ka PFC. Nanging, rasio AMPA / NMDA ningkat dina sél DA ngajukeun PFC pikeun ngaréspon stimulasi aversive (hindpaw formalin suntikan), pangaruh anu ogé dititénan dina neuron DA anu ngajangkakan cangkang gurat NAc, tapi henteu aya dina saraf saraf nerbitkeun ka NAc cangkang medial-nunjukkeun heterogenitas dina réspon dina subrebu tina target proyéksi ieu (Lammel et al. 2011). Jelas panilitian ieu nunjukkeun yén pamahaman anu langkung jero ngeunaan adaptasi synaptic anu lumangsung sareng opiates akut sareng kronis kedah ngahijikeun inpormasi ngeunaan kaluaran saraf neuron anu ditaliti. Kamajuan téknik neuron- sareng projection-spésifik bakal ngajelaskeun masalah ieu, kalayan ngamungkinkeun modulasi khusus di daérah hétérogén ieu.

Struktural sareng pangaruh sélular Opiate-diterapkeun

Relevansi ngeunaan palastik struktural-ngainduksi tina ubar pikeun parobihan sinaptik sareng perilaku parantos diulas anyar-anyar ieu (Russo et al. 2010). Kaseueuran panuluan struktural dugi ka ayeuna pariksa parobahan dina morfologi tulang tonggong atanapi dendritik panerapan saraf dina wilayah target VTA, tapi laboratorium kami parantos naliti adaptasi struktural séjén pikeun ngarobih administrasi opiate kronis, robahan VTA DA ukuran neuron soma. Kami mimiti ningali yén beurit VTA DA daérah permukaan neuron turun ∼25% dina réspon kana kronis, tapi henteu akut, administrasi morfin (Sklair-Tavron dkk. 1996). Pangaruh ieu khusus pikeun saraf saraf di VTA, sél sél TH-négatip (sigana GABAergic) henteu dirobih. Salaku tambahan, parobahan ieu bisa diblokir ku naltrexone sistemik, nunjukkeun yén sinyal MOR diperyogikeun, sareng inféksi neurotrophic otak (BDNF) asalna otak dina nyegah nyegah, nunjukkeun yén turunna neurotrophic bisa ngaleungitkeun parobahan morfologis. Anu penting, panguranganana dina ukuran saraf sela VTA DA ditaliti ku administrasi heroin anu kronis ogé morfin (Russo et al. 2007), dina protokol administrasi pasif sareng mandiri (Spiga dkk. 2003; Chu dkk. 2007; Russo et al. 2007), sareng sakuriling spésiés, sapertos anu ayeuna urang nembé dicirikeun pangaruh dina beurit sareng dina jaringan postmortem tina tukang nyiksa heroin manusa (Mazei-Robison et al. 2011). Studi pangiringan henteu mendakan pupusna atanapi tatu neuronal VTA DA (Sklair-Tavron dkk. 1996; Russo et al. 2007) tur yén turunna ukuran sél tetep kanggo 14 dinten saatos administrasi morfin kronis, tapi uih deui ka dasar na dinten 30. Kaca garis gini waktos kasabaran (Russo et al. 2007), di mana pamulangan narkoba nurunkeun pangaruh anu nguntungkeun ubar sareng nyababkeun paningkatan asupan narkoba, sakumaha katingal dina manusa (O'Brien 2001).

Nunjukkeun yén BDNF tiasa nyalametkeun parobahan struktural anu kapangaruhan ku morpénis anu épék, kami badé nguji naha jalur ilmiah neurotrophic hilirna dimédiasi plastikitas struktural ieu. Sanaos aya sababaraha kontroversi naha tingkat BDNF nyalira dirobih dina VTA pikeun ngarésponasi administrasi opiate kronis (Numan dkk. 1998; Chu dkk. 2007; Koo dkk. 2010), régulasi dilaporkeun dina tilu jalur isyarat utama hilir ti BDNF: PLCγ, phosphatidylinositol 3′-kinase (PI3K), sareng kinase protéin diaktipkeun (MAPK)Russo et al. 2009). Morfin kronis ningkatkeun kagiatan jalur PLCγ (Wolf dkk. 1999, 2007), ngirangan kagiatan jalur PI3K, sakumaha anu diukur ku jalan karbohidrat insulin substrat-2 (IRS2) sareng tingkat phospho-AKT (Wolf dkk. 1999; Russo et al. 2007; Mazei-Robison et al. 2011), sareng ningkatkeun sinyal MAPK, sakumaha diukur ku jalan fosforilasi sareng kagiatan katalitik tina kinase extracellular-protein pakait (ERK) ()Ortiz dkk. 1995; Berhow et al. 1996; Liu et al. 2007). Ngagunakeun overexpression medi-viral, kami mendakan yén éta parobihan anu épék morfén kronis dina sinyal PI3K anu nyumbang kana parobahan morfologis: overexpression of IRS2 dominan-négatip (IRS2dn) atanapi AKTdn cekap pikeun nurunkeun ukuran VTA DA soma, sedengkeun overexpression jenis liar liar IRS2 nyegah nyegah panurunan morphine-induksi sareng overexpression tina AKT konstituén aktif (AKTca) ningkat ukuran soma (Russo et al. 2007; Mazei-Robison et al. 2011). Kontras, overexpression boh PLCγ atanapi ERK henteu cekap pikeun ngarobih ukuran VTA DA soma (Russo et al. 2007). Pentingna, overexpression of IRS2 ogé tiasa nyegah kasabaran pahala morfin, ngalaksanakeun peran plastik pikeun struktural dina réspon paripolah.

Karya panganyarna kami nunjukkeun yén parobahan struktural ieu tiasa kaitkeun hubunganana kana parobihan kagiatan anu diinduksi ku opiates kronis. Sarua jeung dina pangajaran vivo ku Georges et al. dibahas di luhur, urang mendakan tingkat penembakan VTA DA ningkat dina waktos anu sami sareng ukuranana soma turun dina beurit kakeunaan morfin kronis (Mazei-Robison et al. 2011).

Nanging, kami mendakan yén kaluaran DA ka NAc, sakumaha anu diukur ku vivo siklik voltmétri, parantos turun, ngasongkeun putus dina aktivasina sareng kaluaran dina sirkuit pahala mesolimbik.

Kami langkung jauh dicirikeun hasil ieu sareng mendakan yén overexpression IRS2dn di VTA, anu cekap pikeun ngirangan ukuran DA soma, turun kaluaran DA ka NAc sareng ogé ngirangan ekspresi sababaraha K+ saluran subunits, dina cara anu sami sareng morfine kronis.

Dina usaha urang pikeun ngaidentipikasi jalur isyarat hilir ti IRS2 / AKT anu nyéépkeun neuroadaptations émosional anu didorong sacara émosional, urang nyiptakeun héran héran yén target mammalian tina rapamycin (mTOR) kompléks 1 (mTORC1) signaling, jalur anu mantep dina pertumbuhan sélular , saleresna ningkat ku morfm kronis. Kontras, kami ningali panurunan dina kompleks mTOR 2 (mTORC2) signaling, anu diteruskeun pikeun nunjukkeun duanana dipikabutuh sareng cekap pikeun parobahan anu dipengaruhi ku morfm dina ukuran soma sareng kagiatan neuronal. Husus, urang mendakan yén overexpression of rapamycin-insensitive pendamping mTOR (Rictor), komponén protéin penting mTORC2, cekap pikeun nyegah panurunan dina ukuran soma sareng ogé nyegah kanaékan tingkat pembakaran saraf neuron DA dina cara sél-otonom. ngan sél sél di VTA anu teu kaganggu Rictor ngagaduhan tingkat penembakan atenuasi, sedengkeun sél sél caket DA masih nunjukkeun paningkatan. Ieu nunjukkeun yén sinyal ngarobah intrinsik ka saraf neuron tiasa nyapihkeun parobahan kuititas anu diinduksi ku opiates kronis, mungkin ku ngarobih modulasi AKT tina GABAA arus (Krishnan dkk. 2008) atanapi babasan K+ saluran (Mazei-Robison et al. 2011) (Gbr. 3). Sapertos dina overexpression IRS2, kami mendakan yén parobahan kagiatan mTORC2 dikaluarkeun ku kalakuan paham morfin, sakumaha ngirangan kagiatan mTORC2 ngirangan pilihan tempat morpina anu diresmikeun (CPP), bari ningkatkeun kagiatan mTORC2 cekap pikeun mendorong CPP ka dosis rendah morfin anu turun hawa tempat ngadalikeun sato.

Gambar 3. 

Morfin kronis nurunkeun ukuran VTA DA soma sanés ningkatkeun excitability neuronal, sedengkeun pangiriman DA ka NAc turun. Pangaruh bersih tina morfin mangrupikeun jalur ganjaran anu kirang responsif, nyaéta, kasabaran pahala. Peraturan turun-handap IRS2-AKT signalling (biru) dina VTA nyapihkeun efek morfm kronis dina ukuran soma sareng excitability listrik; pangaruh kana excitability ditengah via GABA turunA arus sareng tekenan K+ ekspresi saluran. Peraturan turun-morfektip Morfatis pikeun kagiatan mTORC2 di VTA penting pisan pikeun adaptasi morfologis sareng fisiologis ieu dipangaruhan ogé pikeun toleransi pahala. Kontras sareng mTORC2, morpén kronis ningkatkeun kagiatan mTORC1 (beureum), anu henteu katingalina langsung pangaruh adaptasi-induksi ieu. Morfin kronis ogé nurunkeun kaluaran DA ka NAc, ogé turunna dendritik branching sareng jumlah spines dendritik dina neuron spiny GABA sedeng di NAc, salajengna ngaleungitkeun sinyal normal DA dina sirkuit mesolimbic.

Henteu aya kamungkinan yén parobahan ukuran soma mangrupikeun adaptasi struktural anu dipengaruhi ku opiates kronis dina VTA. Dibenerkeun jumlah tulang tonggong dendritik sareng pajeulitna dendritik tina panerapan saraf spiny NAc sedeng beurit saméméhna kakeunaan morfin kronis (Robinson na Kolb 1999; Robinson dkk. 2002), kami ngarepkeun parobahan dendritik ogé lumangsung dina neuron VTA DA. Panaliti anu ayeuna dilaksanakeun pikeun dicirikeun parobahan morfologi tulang tonggong, jurang anu ageung di sawah, sabab ngan ukur hiji ulikan anu dugi ka pariksa nalungtik narkoba dina arsitéktur dendritik VTA. Panaliti ieu mendakan paningkatan kapadetan tulang tonggong dendritik dina hiji subtipe neuron VTA minangka réspon kana suntikan kokain akut, subtipe anu sami anu ditingalikeun nunjukkeun rasio NMDA / AMPA (dina subtronik)Sarti et al. 2007). Data tina karya kami anu saacanna, yén panjang prosés VTA DA turun (∼30%) dina beurit dirawat kalayan morfm kronis (Sklair-Tavron dkk. 1996), konsisten sareng parobahan global dina arsitéktur VTA DA. Parobihan ieu ogé tiasa ngabantosan panurunan kaluaran DA ka NAc saatos morfin kronis, sapertos anu kami pernah dilaporkeun turun angkutan axonal sareng tingkat protéin neurofilament dina VTA (Beitner-Johnson et al. 1992, 1993), nunjukkeun yén morfm kronis ogé mangaruhan struktur sareng fungsi axonal. Dibikeun pajeulitna régional sareng ramalan dina neuron VTA DA anu kacatet di luhur, kami ayeuna pariksa naha parobahan struktural ieu dipangaruhan dina subset tertentu ku neuron VTA DA nganggo tracers retrograde fluorescent. Data ieu kritis pikeun ngartos parobahan struktural sareng robofisiologis anu diinduksi ku opiates kronis sareng sirkuit kaluaran anu relevan.

Sakumaha anu ditingali saméméhna, sababaraha kajian, boh molekular sareng éléktrofisiologis, parantos nunjukkeun bukti yén administrasi opiate kronis ngaktifkeun jalur cAMP-CREB dina VTA (Bonci sareng Williams 1997; Olson et al. 2005; Madhavan dkk. 2010). Ogé, studi microarray ngartikeun parobahan global dina ekspresi gén anu lumangsung di VTA minangka réspon kana morfin kronis (McClung et al. 2005). Usaha ayeuna diperyogikeun kanggo ngartikeun spésipitas sélulér dina neuroadaptasi ieu ogé ngarobih akibatna hanca na. Leuwih ti éta, nalika paling damel di VTA parantos fokus kana neuroadaptations opiate-kapangaruhan kajadian dina neuron DA, penting pikeun ngajajah plasticity-ngainduksi narkoba anu lumangsung dina neuron GABAergic VTA, anu mangrupikeun salah sahiji target awal anu utama dina aksi opiate di wewengkon otak ieu.

KURSUS LOKUS

kasang tukang

The LC mangrupikeun situs utama norepinephrine (NE) -kahanan neuron dina uteuk (Dahlstrom sareng Fuxe 1965). Sakumaha ditinjau sateuacana (Aston-Jones sareng Bloom 1981a; Aston-Jones et al. 1991b; Berridge sareng Waterhouse 2003; Van Bockstaele dkk. 2010), LC mangrupikeun inti anu diskrit, kompak, homogen, diwangun ampir éksklusif NE. Input utama ka LC nyaéta tina paragigantocellularis inti (PGi) sareng inti prepositus hypoglossus, sareng kaluaran LC nyebar kalangkung kaasup forebrain, cerebellum, brainstem, sareng tulang tonggong (Gbr. 1) (Berridge sareng Waterhouse 2003). Aktivitas neuronal LC kacida sakaligus saleresna sareng ngarésponasi stimulasi (Foote et al. 1980; Aston-Jones sareng Bloom 1981b; Aston-Jones et al. 1991a; Ishimatsu sareng Williams 1996). Neuron LC aktif sacara spontan (Williams et al. 1991) sareng aktivasina na ngajantenkeun NE ngaleupaskeun di sababaraha daérah forebrain kalebet korteks sareng hippocampus. LC kalolobaanana dianggo salaku inti relay, kalayan kawates synaptic terbatas anu dicatet dugi ka ayeuna, sanaos aferén glutamat ngadalikeun kagiatan LC, hususna ti PGi (Ennis dkk. 1992). LC neuron nyatakeun tilu kelas utama reséptor opioid: MOR, DOR, sareng KOR kalayan panyebaran anu béda, sanaos, sakumaha dina VTA, diskusi kami dugi ka MOR, anu sacara langsung tersirat dina katergantungan opiate sareng kecanduan.

Plémén sélular Opiate-Induced

Sanaos henteu aya bukti palumpuhan tradisional synaptic (nyaéta, LTP sareng LTD) di LC, aya ogé paluuhan sélular anu dijelaskeun. Fitur unik tina LC nyaéta seueur réspon vivo pikeun opiates kronis tiasa dikandung sareng diajarkeun dina tingkat sél tunggal (Nestler et al. 1994; Nestler sareng Aghajanian 1997; Nestler 2004). Beungkeutan opiates (contona, morfin) ka MOR ngarah kana turunna kagiatan adenylyl siklik (AC) sareng cAMP signaling (Duman dkk. 1988). Beungkeut akut ka MOR ogé nurunkeun kagiatan pacémaker tina neuron LC, kalolobaanana ku ngaktifkeun G protéin-gated batin-rectifying K+ (GIRK) saluran (Williams et al. 1982; Torrecilla et al. 2002). Nanging, kalayan administrasi opiate kronis, tingkat tembak sareng cAMP signalling balik deui ka dasarna kusabab paratel dina jalur cAMP, ngagambarkeun kasabaran (Aghajanian 1978; Duman dkk. 1988; Nestler sareng Tallman 1988; Guitart sareng Nestler 1989; Kogan dkk. 1992; Ivanov sareng Aston-Jones 2001). Palemahan ieu dipangaruhan ku administrasi opiate kronis (nyaéta, jalan régulasi cAMP) janten sacara fungsina dibuktikeun dina ditarikna opiate, nalika laju penembakan tina neuron LC nyata ningkat babarengan sareng paningkatan dina kagiatan cAMP, ngagambarkeun gumantungna sareng ditarikna (Gbr. 4) (Aghajanian 1978; Rasmussen et al. 1990).

Gambar 4.  

Aturan régulasi jalur cAMP di LC salaku mékanisme kasabaran opiate sareng gumantungna. puncak panel, Opiates akang ngahambat kagiatan fungsina tina jalur cAMP (dituduhkeun ku tingkat sélulér cAMP sareng fosforilasi protéin cAMP). Kalayan paparan opiate anu terus-terusan, kagiatan fungsional tina jalur cAMP laun-laun pulih, sareng ningkatkeun jauh di tingkat kontrol anu handap ku jalan ngaleungitkeun candu (misalna, ku cara administrasi opagonis antagonis naloxone). Parobihan dina kaayaan fungsional jalur cAMP ditengah ngaliwatan induksi siklus adenylyl (AC) sareng protein kinase A (PKA) pikeun ngarésponasi administrasi opiates. Induksi énzim ieu kanggo pamulihan bertahap dina kagiatan fungsional jalur cAMP anu lumangsung nalika paparan opiate kronis (kasabaran sareng gumantungna) sareng aktivasi jalur cAMP anu ditaliti dina ngaleupaskeun opiate (ditarikna). dasar panel, Opiates akang ngahambat neuron LC ku ningkatkeun kondukték anu ngalereskeun K+ saluran liwat gandeng sareng subtipe Gi / o jeung, jigana, ku nurunkeun Na+-pentingkeun dina jero ngalangkungan via gandungan sareng Gi / o sareng akibat tina inhibisi AC, ngirangan tingkat kagiatan PKA, sareng ngirangan fosforilasi saluran atanapi pompa anu tanggung jawab. Inhibition jalur cAMP ogé nurunkeun fosforilasi tina protéin anu sanés sareng, ku kituna mangaruhan seueur prosés saraf anu sanés. Salaku conto, éta ngirangan kaayaan fosforilasi réspon cAMP rélemén-mengikat protéin (CREB), anu ngamimitian sababaraha parobahan jangka panjang dina fungsi LC. Administrasi morfin kronis nambahan tingkat ACI, ACVIII, PKA katalitik (ucing.) Sareng subunit régulasi, sareng sababaraha fosfoprotein, kalebet CREB sareng tyrosine hydroxylase (TH) (dituduhkeun ku panah beureum). Parobihan ieu nyumbang kana fenotipe anu dirobih tina kaayaan ubar. Salaku conto, excitability intrinsik tina neuron LC ningkat ku kagiatan ditingkatkeun tina jalur cAMP sareng Na+-gumantungkeun ka jero ayeuna, anu nyumbang kana kasabaran, gumantungna, sareng ditarikna nunjukkeun ku neuron ieu. Peraturan ACVIII sareng TH dimédiasi via CREB, sedengkeun pangaturan ACI sareng subunit PKA katingali ku mékanisme anu teu dikenal, CREB-independent.

Adaptasi ieu dimédiasi liwat pangaturan sababaraha édisi sinyal dina jalur cAMP kalebet AC1 / 8 (Matsuoka dkk. 1994; Lane-Ladd et al. 1997; Zachariou et al. 2008), protein kinase-cAMP (PKA)Nestler sareng Tallman 1988), CREB (Guitart et al. 1992; Shaw-Lutchman dkk. 2002; Han et al. 2006), sareng TH sareng BDNF-dua target CREB hilir (Guitart et al. 1989; Akbarian dkk. 2002). Operasi kronis ogé mendorong ekspresi GIRK2 / 3 di LC (Cruz et al. 2008) ogé ogé seueur gén sanés anu diturunkeun ku analisa microarray (McClung et al. 2005). Salajengna, nembe parantos ditingalikeun, nganggo modél kabudayaan hirisan LC, yén peningkatan kagiatan listrik intrinsik tina neuron LC ngainduksi ku opiates kronis disababkeun ku aktivasina langsung MOR dina neuron LC NE, ngalambangkeun adaptasi homeostatic intrinsik (Cao dkk. 2010). Pendekatan ieu ngidentipikasi peran penting pikeun CREB dina kagiatan pacaran sareng penguasaan morpénis dina tingkat firing LC (Han et al. 2006; Cao dkk. 2010), pangaruh anu ogé dititénan dina beurit ku knockout awal perkembangan CREB khusus pikeun neuron NE (Parlato dkk. 2010). Tungtungna, aktivasina ieu tembakan neuronal LC, sareng jalur cAMP-CREB anu diatur,, anu nyéépkeun pustaka, parantos ditingalikeun dina seueur panalitian janten diperyogikeun sareng cekap pikeun nyapih sababaraha gejala ditarikna candu fisik (Lane-Ladd et al. 1997; Punch et al. 1997; Han et al. 2006).

Sanaos kaleresan candu opiate anu ditétélakeun di dieu janten postingan anu intrinsik ka neuron LC NE, aya sababaraha buktina yén morphine kronis tiasa ogé mangaruhan input excitatory ka LC sabab aya kanaékan frékuénsi EPSC spontan dina keureut tina beurit anu dirawat kalayan morfin (Torrecilla et al. 2008). Salaku tambahan, aya paningkatan pelepasan glutamat sareng aspartate di LC dina vivo di beurit anu ditarikna morphine sareng aplikasi lokal tina antagonis asam amino excitatory di LC sawaréh ngalang-alangi kanaékan ditarikna tina kagiatan LC (Akaoka sareng Aston-Jones 1991; Aghajanian dkk. 1994).

Sababaraha kontroversial tetep naha perobihan dina cAMP-CREB signaling di neuron LC sareng dina kagiatan neuronal LC mediasi paripolah ditarik opiate. Salaku conto, lesi LC, atanapi pangembangan kagiatan aktifitas CREB dina neuron LC NE, gagal pasti mendakan gejala ditarikna (Christie dkk. 1997; Parlato dkk. 2010). Kontras, kami parantos nunjukkeun yén modulasi kagiatan jalur cAMP atanapi CREB di LC sato sawawa sacara teratur meungpeuk sababaraha paripolah ditarikna (Lane-Ladd et al. 1997; Punch et al. 1997; Han et al. 2006). Kami yakin yén sababaraha pertimbangan konci ngajelaskeun papanggihan anu béda. Mimiti, LC mangrupikeun salah sahiji sababaraha daérah uteuk anu penting pikeun katergantungan candu sareng ditarikna (Koob sareng Le Moal 2001). Éta henteu heran yén sato-sato anu mawa lesi LCs masih ngembangkeun katergantungan fisik anu ditengah ku katuhanan gumantung kana substrat neural ieu. Kadua, kemungkinan pisan yén sababaraha alat anu dipaké pikeun ngamanipulasi kagiatan jalur cAMP di LC (contona, infus lokal tina aktivator PKA atanapi sambetan) pangaruh pangaruah glutamatergic di daérah ieu, anu ogé muncul pikeun nunjukkeun parobahan plastik (kalebet cAMP jalur jalur up- pangaturan) saatos morfin kronis (Nestler 1992; Christie dkk. 1997). Katilu, sanaos peran anu mungkin pikeun afferents glutamatergic ieu, henteu aya sual yén palumpuhan intrinsik pikeun neuron LC NE ogé terlibat, sabab knockout lokal CREB ti sawawa LC (anu henteu tiasa mangaruhan terminal saraf éksprési) blok blok-émosina tambah-ngahasilkeun. tina neuron LC NE sareng panyabutan ditarikna (Cao dkk. 2010; V Zachariou sareng EJ Nestler, teu diterbitkeun.). Kurangna pangaruh tina knockout CREB tina neuron ieu dina beurit ketukan kondisional (Parlato dkk. 2010) nyorot kompensasi pamekaran anu ngahesekeun panggunaan model kalahka awal sareng ngantebkeun pentingna ngagunakeun manipulasi gen dina otak dewasa anu lengkep nalika diajar naliti plastik.

Ku sabab kitu, kabeungharan bukti ékspérimén nyusun régulasi cAMP-CREB salaku mékanisme palemahan homeostatik dina neuron LC NE dina kamekaran gumantungna fisik opiate. Éta ogé penting pikeun ngantebkeun pentingna sajarah ngeunaan padamelan ieu dina LC, sabab éta janten sistem modél pikeun tindakan jangka panjang opiates dina uteuk: dumasar kana ieu panalitian LC awal, regulasi cAMP-CREB jalur ayeuna parantos ditingalikeun mékanisme umum tina kasabaran opiate, gumantungna, sareng ditarikna di seueur daérah sistem saraf pusat sareng periferal sareng memang ngagambarkeun salah sahiji modél pangaturan dasar tina kecanduan narkoba (Nestler 2001, 2004).

PLASTIKAL STRUKTUR KAJUR-INDIKEDI

Dugi ka ayeuna, teu acan aya katerangan ngeunaan plastikitas struktural dina neuron LC pikeun ngarésponasi administrasi opiate kronis. Kami ayeuna ngira-ngira naha aya parobahan ukuran soma anu lumangsung dina neuron ieu analog kana parobahan anu dititénan dina neuron DA di VTA. Tapi, dua garis bukti nunjukkeun yén modél parobahan ieu moal aya hubunganana dina LC. Mimiti, angkutan axonal normal sareng tingkat protéin neurofilament anu ditaliti di LC saatos morfm kronis kontras sareng VTA (Beitner-Johnson et al. 1992; Beitner-Johnson sareng Nestler 1993), nunjukkeun yén pangrojong trophic struktur neuronal moal kapangaruhan. Kadua, upami urang mendakan tingkat pémbakan anu nambahan mangrupikeun panyumbang konci pikeun parobahan dina ukuran soma, béda antara pangaturan candu tingkat tarif di LC sareng VTA tiasa penting. Nyaéta, di VTA, opiates sacara akut sareng sacara kronis ningkatkeun tingkat pémbak dina keureut sareng dina vivo, sareng urang ningali ukuran sél anu kabeneran kabeneran sareng salaku akibat tina ningkatna tingkat penembakan ieu. Laju ieu ningkat teras normalisasi, atanapi malah nurunkeun handapeun dasarna, sato anu ditarik tina opiate. Kusabab aya buktina tina karya urang sorangan (Russo et al. 2007), jeung nu lianna (Spiga dkk. 2003), yén ukuran soma ogé turun dina waktos-ayeuna ieu, nalika tingkat penembakan parantos turun, panginten paningkatan anu mimiti ningkatkeun tingkat penembakan anu penting pikeun induksi atanapi pangropéa dina parobahan morfologis. Kontras, kagiatan neuronal LC parantos turun ku administrasi morfin, balik deui ka tingkat dasar dina vivo kalayan administrasi kronis, sareng ngan ukur tingkat luhur tingkat normal nalika ditarikna opiate. (Hal ieu dina pengamatan vivo béda-béda béda naon anu lumangsung dina budaya nyiksikan otak, dimana éta ningkatna tingkat tembakan sareng cAMP-CREB jalan-régulasi kajantenan dina kaayaan parawat morfin kronis [gumantung], tanpa ditarikna [Cao dkk. 2010].) Pertimbangan ieu nunjukkeun yén, sedengkeun morphine kronis moal nunjukkeun parobahan dina plastikitas struktural dina neuron LC dina vivo, ditarikna tina morfin. Pikeun ngadukung ideu ieu, hasil tina panilitian urang microarray ngeunaan LC mendakan yén sababaraha gen anu nyababkeun kamekaran sél sareng struktur diturunkeun atanapi henteu dirobih kalayan morfin kronis, tapi ditambihan ku ditarikna (McClung et al. 2005). Perlu dipikanyaho yén turunna berkepanjangan dina tingkat dasar pembakaran basal tina neuron LC henteu cekap pikeun ngarobah ukuran soma, sakumaha awal CREB knockout ti LC NE henteu ngarobih ukuran neuronal tapi turunna kagiatan basal (Parlato dkk. 2010). Nanging, kami henteu ogé mendetkeun bédana dina ukuran VTA DA soma nalika urang teu kéngingkeun K+ saluran pikeun ngirangan laju tembak (Mazei-Robison et al. 2011), janten Parlato dkk. pangamatan henteu ngaleungitkeun kamungkinan parobihan ditarikna morphine. Masih, kedah diperhatoskeun yén mékanisme mediasi perobihan laju antara dua tingkat otak béda pisan, kalayan perobihan dina AKT sinyal, GABAA arus, sareng K+ ekspresi saluran implicated dina VTA sareng cAMP-CREB signalling implicated di LC.

CONCLUDING REMARKS

Kalawan babarengan, data ti VTA sareng LC ngagambarkeun kompleks sareng parobihan penting dina synaptic, sélular, sareng struktural struktural anu nyéépkeun efek salamina tina obat-obatan opiate dina neuron katekolamin otak sareng jinis neuronal sanés di daérah-daérah ieu, anu mana ogé mangaruhan pangaruh narkoba sareng gumantungna. . Sanaos plastikitasna anu underlies akut opiate akumulasi di dua daérah, sareng tindakan opiate kronis di LC, cukup ogé dicirikeun, studi ka hareup diperyogikeun pikeun ngarédamitas plasticity anu lumangsung kalayan administrasi opiate kronis di VTA ngeunaan bédana katingal dina sababaraha jinis sél na liwat sababaraha pola input-output komo pikeun jinis sél tunggal. Kamajuan sapertos kitu bakal kéngingkeun pamahaman anu langkung hadé kumaha opiates pangaruh wilayah otak ieu pikeun ngadalikeun pahala sareng pamustunganana kecanduan. Pangertian sapertos adaptasi panjang anu panjang anu dipangaruhan ku opiates di VTA sareng LC bakal ningkatkeun henteu ngan ukur kanyaho kami ngeunaan étiologi gumantungna opiate sareng kecanduan, tapi ogé bakal nulungan urang ngaleungitkeun campur tangan terapi.

ACKNOWLEDGMENTS

Kami hoyong hatur nuhun ka AJ Robison sareng Jessica Ables pikeun bantosan artistik.

Footnotes

Rujukan

  1. ↵
    GK Aghajanian. 1978. Sabar tina neuron coeruleus locus ka morphine sareng suprési réspon ditarikna ku klonidine. alam 276: 186-188.
  2. ↵
    Aghajanian GK, Kogan JH, Moghaddam B. 1994. Ditarikna opiate nambahan glutamat sareng effartoks kaartart dina coeruleus locus: An dina kajian vivo microdialysis. otak res 636: 126-130.
  3. ↵
    Akaoka H, ​​Aston-Jones G. 1991. Hipotaktivitas ditarikna-ngainduksi tina neuron coeruleus locus parantos diperyogikeun ku édisi asam urit amino éksitatif. J Neurosci 11: 3830-3839.
  4. ↵
    Akbarian S, Rios M, Liu RJ, Emas SJ, Fong HF, Zeiler S, Coppola V, Tessarollo L, Jones KR, Nestler EJ, et al. 2002. Faktor neurotrophic turunan otak penting pisan pikeun paluangan-ngakibatkeun opiate of neuron noradrenergic. J Neurosci 22: 4153-4162.
  5. ↵
    Aston-Jones G, Bloom FE. 1981a. Aktivitas norepinephrine ngandung lokét coéruleus neuron dina beurit prilaku ngarepkeun turunna dina siklus bobo-bobo. J Neurosci 1: 876-886.
  6. ↵
    Aston-Jones G, Bloom FE. 1981b. Norepinephrine anu ngandung lokét coeruleus neuron dina beurit beurit nunjukkeun réspon anu dibaleskeun pikeun rangsangan lingkungan anu henteu pikaresepeun. J Neurosci 1: 887-900.
  7. ↵
    Aston-Jones G, Chiang C, Alexinsky T. 1991a. Pelepasan neuron coeruleus lokus noradrenergic dina ngalaksanakeun beurit sareng monyét nunjukkeun peran dina waspada. Prog Brain res 88: 501-520.
  8. ↵
    Aston-Jones G, Shipley MT, Chouvet G, Ennis M, van Bockstaele E, Pieribone V, Shiekhattar R, Akaoka H, ​​Drolet G, Astier B, et al. 1991b. Perda pérak tina neuron coeruleus lokus: Anatomi, fisiologi sareng farmakologi. Prog Brain res 88: 47-75.
  9. ↵
    Ballantyne JC, LaForge KS. 2007. Dependence opioid sareng kecanduan nalika pengobatan opioid tina nyeri kronis. Pau 129: 235-255.
  10. ↵
    Beitner-Johnson D, Nestler EJ. 1993. Morfine parah tiasa ngangkut angkutan axoplasmic dina sistem dopamin beurit mesus. Neuroreport 5: 57-60.
  11. ↵
    Beitner-Johnson D, Guitart X, Nestler EJ. 1992. Protéur Neurofilament sareng sistem dopamin mesolimbik: Peraturan umum ku morphine kronis sareng kokain kronis di daérah tegmental beurit. J Neurosci 12: 2165-2176.
  12. ↵
    Berhow MT, Hiroi N, Nestler EJ. 1996. Peraturan ERK (sinyal extracellular diatur kinase), bagian tina gerdd transduksi induk neurotrofin, dina sistem dopamin beurit ku beurit ku paparan kronis ka morfin atanapi kokain. J Neurosci 16: 4707-4715.
  13. ↵
    Berridge CW, Waterhouse BD. 2003. Sistem lokus coeruleus-noradrenergic: Modulasi kaayaan kabiasaan sareng prosés kognitif gumantung kaayaan. Otak res otak res blk 42: 33-84.
  14. ↵
    Bolanos CA, Perrotti LI, Edwards S, Eisch AJ, Barrot M, Olson VG, Russell DS, Neve RL, Nestler EJ. 2003. Phosolipase Cgamma di daérah béda daérah tegmental ventralal épéklaratif paripolah anu aya hubunganana sareng haté. J Neurosci 23: 7569-7576.
  15. ↵
    Bonci A, Williams JT. 1997. Ngaronjat probabilitas pelepasan GABA nalika ditarik tina morphine. J Neurosci 17: 796-803.
  16. ↵
    Coklat MT, Bellone C, Mameli M, Labouebe G, Bocklisch C, Balland B, Dahan L, Lujan R, Deisseroth K, Luscher C. 2010. Redistribution AMPA reséptor-disetir ubar ditiru ku stimulasi neuron dopamin selektif. PLoS salah 5: e15870.
  17. ↵
    Cao JL, Vialou VF, Lobo MK, Robison AJ, Neve RL, Cooper DC, Nestler EJ, Han MH. 2010. Peranan penting tina réspon-cAMP réspon-elemen anu mengikat jalur protéin dina adaptasi homeostatic-akosa tina neuron coeruleus. Proc Natl Acad Sci 107: 17011-17016.
  18. ↵
    Carlezon WA Jr., Boundy VA, Haile CN, Lane SB, Kalb RG, Neve RL, Nestler EJ. 1997. Sensitisasi ka morfin didorong ku transfer gén-mediated. elmu pangaweruh 277: 812-814.
  19. ↵
    Carlezon WA Jr., Haile CN, Coppersmith R, Hayashi Y, Malinow R, Neve RL, Nestler EJ. 2000. Situs bedana tina ganjaran opiate sareng panyebaran dina midbrain ngaidentipikasi nganggo véktor virus herpes simplex anu nyatakeun GluR1. J Neurosci 20: RC62.
  20. ↵
    Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, Chou JK, Bonci A. 2008. Kain tapi henteu sacara alami ganjaran sorangan atanapi infus kokain pasif ngahasilkeun LTP pengkuh dina VTA. Neuron 59: 288-297.
  21. ↵
    Christie MJ, Williams JT, Osborne PB, Bellch kamar CE. 1997. Dimana lokus ditarikna opioid? Tren Pharmacol Sci 18: 134-140.
  22. ↵
    Chu NN, Zuo YF, Meng L, Lee DY, Han JS, Cui CL. 2007. Stimulasi listrik periferal dibalikkeun pangurangan ukuran sél sareng ningkat tingkat BDNF di daérah tegmental ventral di beurit-perawatan beurit kronis. otak res 1182C: 90-98.
  23. ↵
    Compton WM, Volkow ND. 2006. Ngaronjat utami dina nyiksa analisa opioid di Amérika Serikat: Kapaur sareng strategi. Narkoba Alkohol Gumantung 81: 103-107.
  24. ↵
    Cruz HG, Berton F, Sollini M, Blanchet C, Pravetoni M, Wickman K, Luscher C. 2008. Henteu nyalametkeun sareng nyalametkeun morphine di GIRK / Kir3 beurit diketok. J Neurosci 28: 4069-4077.
  25. ↵
    Dacher M, Nugent FS. 2011a. Modulasi LTD-dipengaruhi ku LTD di GABAergic sinapses di daérah penegangan ventral. Neuropharmacology 61: 1166-1171.
  26. ↵
    Dacher M, Nugent FS. 2011b. Opiates sareng plastik. Neuropharmacology 61: 1088-1096.
  27. ↵
    Dahlstrom A, Fuxe K. 1965. Bukti pikeun ayana aliran saraf noradrénaline dina akar ventral na ari tulang tonggong beurit. Experientia 21: 409-410.
  28. ↵
    Diana M, Pistis M, Muntoni A, Gessa G. 1995. Panurunan anu jero tina kagiatan neuron dopaminergic mesolimbic dina beurit morphine ditarik. J Pharmacol exp Ther 272: 781-785.
  29. ↵
    Diana M, Muntoni AL, Pistis M, Melis M, Gessa GL. 1999. Panungtungan ngirangan dina kagiatan saraf dopamin mesolimbic saatosna ditarikna morfin. Eur J Neurosci 11: 1037-1041.
  30. ↵
    Di Chiara G, Imperato A. 1988. Narkoba anu disusik ku manusa kunaon ningkatkeun konsentrasi dopamin sénaptis na sistem mesolimbic di jalan ngasuh kalawan bébas. Proc Natl Acad Sci 85: 5274-5278.
  31. ↵
    Duman RS, Tallman JF, Nestler EJ. 1988. Aturan parut akut sareng kronis siklus adenylate dina uteuk: Balukar khusus dina lokét cousuleus. J Pharmacol exp Ther 246: 1033-1039.
  32. ↵
    Ennis M, Aston-Jones G, Shiekhattar R. 1992. Aktipkeun neuron coeruleus lokus ku inti paragigantocellularis atanapi stimulasi indrawi henteu édisi diantelkeun ku intracoerulear excitatory asam amino neurotransmission. otak res 598: 185-195.
  33. ↵
    Widang HL. 2011. Dilema dokter: Opiate analgesik sareng nyeri kronis. Neuron 69: 591-594.
  34. ↵
    Fischer SJ, Arguello AA, Charlton JJ, Fuller DC, Zachariou V, Eisch AJ. 2008. Tingkat getih morfologis, gumantungna, sareng pangaturan proliferasi zona subgranular hippocampal ngandelkeun paradigma administrasi. neurosains 151: 1217-1224.
  35. ↵
    Foote SL, Aston-Jones G, Bloom FE. 1980. Aktivitas dorongan tina neuron coeruleus locus dina beurit jagung sareng monyét mangrupikeun fungsi stimulasi sensori sareng gairah. Proc Natl Acad Sci 77: 3033-3037.
  36. ↵
    Ford CP, Mark GP, Williams JT. 2006. Sipat sareng inhibisi opioid tina neuron dopamin mesolimbic béda-béda dumasar kana lokasi target. J Neurosci 26: 2788-2797.
  37. ↵
    Geisler S, Derst C, Kandaraan RW, Zahm DS. 2007. Pasulutan glutamatatergic di wilayah penegangan ventral dina beurit. J Neurosci 27: 5730-5743.
  38. ↵
    Georges F, Le Moine C, Aston-Jones G. 2006. Henteu aya kesan morphine dina dopamin saraf dédamin tegmental nalika ditarikna. J Neurosci 26: 5720-5726.
  39. ↵
    Guitart X, Nestler EJ. 1989. Idéntifikasi morfine- sareng siklik fosoprotein régéntik AMP (MARPP) dina lokus coeruleus sareng daérah sanésna otak beurit: Peraturan ku morpén akut sareng kronis. J Neurosci 9: 4371-4387.
  40. ↵
    Guitart X, Thompson MA, Mirante CK, Greenberg ME, Nestler EJ. 1992. Peraturan siklus AMP résponén-unsur mengikat protéin (CREB) fosforilasi ku morfm akut sareng kronis dina beurit lokus coeruleus. J Neurochem 58: 1168-1171.
  41. ↵
    Gysling K, Wang RY. 1983. Aktivasi dipengaruhi ku Morfum tina neuron dopamin A10 dina beurit. otak res 277: 119-127.
  42. ↵
    Han MH, Bolanos CA, Héjo TA, Olson VG, Neve RL, Liu RJ, Aghajanian GK, Nestler EJ. 2006. Peran régatip réspon unsur-mengikat protéin dina beurit lokus ceruleus: Peraturan kagiatan neuronal sareng paripolah ditarik. J Neurosci 26: 4624-4629.
  43. ↵
    Ishimatsu M, Williams JT. 1996. Aktivitas singkronisasi di cousuleus lokus akibat interaksi dendritik di daérah pericoerulear. J Neurosci 16: 5196-5204.
  44. ↵
    Ivanov A, Aston-Jones G. 2001. Ditarikna candu lokal dina neuron coeruleus lokus di vitro. J Neurophysiol 85: 2388-2397.
  45. ↵
    Johnson SW, RA Utara. 1992. Opioid ngagentos neuron dopamin ku hyperpolarization tina interneuron lokal. J Neurosci 12: 483-488.
  46. ↵
    Kogan JH, Nestler EJ, Aghajanian GK. 1992. Tingkat pengembangan basal anu teras-terasan ti neuron coeruleus lokus dina irisan otak tina beurit-gumantung beurit: Asosiasi sareng réspon ditingkatkeun ka 8-Br-cAMP. Eur J Pharmacol 211: 47-53.
  47. ↵
    Koo JW, Mazei-Robison MS, Laplant Q, Dietz DM, Ferguson D, Lobo M, Ohnishi YN, Feng J, Ohnishi YH, Mouzon E, et al. 2010. Peran BDNF dina VTA dina réspon réspon molekul sareng tingkah laku pikeun morfin. Di Rapat Taunan 40, Neuroscience 2010, #368.5, Society for Neuroscience, Washington, DC
  48. ↵
    Koob GF, Le Moal M. 2001. Kecanduan narkoba, disregulasi tina pahala, sareng allostasis. Neuropsychopharmacology 24: 97-129.
  49. ↵
    Krishnan V, Han MH, Mazei-Robison M, Iniguez SD, Ables JL, Vialou V, Berton O, Ghose S, Covington HE 3rd., Wiley MD, et al. 2008. AKT sinyal dina jero wilayah penegangan ventral ngatur réspon sélular sareng perilaku pikeun stimulasi stres. Biol Psychiatry 64: 691-700.
  50. ↵
    Kuehn BM. 2007. Resép Opioid soar: Ngaronjatkeun sah anu sah ogé nyiksa. jama 297: 249-251.
  51. ↵
    Lammel S, Hetzel A, Häckel O, Jones I, Liss B, Roeper J. 2008. Sipat unik tina neuron mesoprefrontal dina sistem dopamin mesocorticolimbic dual. Neuron 57: 760-773.
  52. ↵
    Lammel S, Ion DI, Roeper J, Malenka RC. 2011. Modulasi spésifikasi khusus tina dopamin neuron synapses ku rangsangan anu ngabahayakeun sareng ganjaran. Neuron 70: 855-862.
  53. ↵
    Laluan DA, Lessard AA, Chan J, Colago EE, Zhou Y, Schlussman SD, Kreek MJ, Pickel VM. 2008. Parobihan khusus daérah dina distribusi subcellular subunit reséptor GPAR1 di daérah tegmental beurit saatos administrasi morfin akut atanapi kronis. J Neurosci 28: 9670-9681.
  54. ↵
    Lane-Ladd SB, Pineda J, Boundy VA, Pfeuffer T, Krupinski J, Aghajanian GK, Nestler EJ. 1997. CREB (réspon unsur réspérasi-mengikat rémpo) dina lokus coeruleus: Biokimia, fisiologis, sareng perilaku anu dijantenkeun kana peran kagumuran candu. J Neurosci 17: 7890-7901.
  55. ↵
    Leone P, Pocock D, Wise RA. 1991. Interaksi morfil-dopamin: Morphine tegmental Vektip ningkat inti inti accumbens pelepasan dopamin. Pharmacol Biochem Behav 39: 469-472.
  56. ↵
    Liu Y, Wang Y, Jiang Z, Wan C, Zhou W, Wang Z. 2007. Jalur sinyal kinase ekstruksélular anu ngatur régulasi aub dina modulasi pahala anu didorong ku morphine ku mPer1. neurosains 146: 265-271.
  57. ↵
    Luscher C, Malenka RC. 2011. Palastik-evoked palumpuhan synaptic dina kecanduan: Tina parobahan molekular pikeun ngarobaykeun circuit. Neuron 69: 650-663.
  58. ↵
    Madhavan A, He L, Stuber GD, Bonci A, Whistler JL. 2010. endocytosis reséptor mikro-Opioid nyegah adaptasi di daérah penegak ventral ventilasi transmisi GABA ngainduksi nalika ditarikna morfin naloxone-endas. J Neurosci 30: 3276-3286.
  59. ↵
    Manchikanti L, Fellows B, Ailinani H, Pampati V. 2010. Anggo terapi, nyiksa, sareng panggunaan opioid: Hiji sudut pandang sapuluh taun. nyeri DOKTER 13: 401-435.
  60. ↵
    Margolis EB, Hjelmstad GO, Bonci A, Widang HL. 2003. Para agonis Kappa-opioid langsung ngahambat neuron dopaminergic midbrain. J Neurosci 23: 9981-9986.
  61. ↵
    Margolis EB, Kunci H, Hjelmstad GO, Widang HL. 2006. Wewengkon tegmental ventral dirévisi deui: Naha aya spidol éléktrofisiologis pikeun neuron dopaminergic? J Physiol 577: 907-924.
  62. ↵
    Margolis EB, Mitchell JM, Ishikawa J, Hjelmstad GO, Widang HL. 2008. Gangguan dopamin Midbrain: Target proyéksa nangtukeun durasi poténsi aksi sareng inhibisi reséptor dopamine D (2). J Neurosci 28: 8908-8913.
  63. ↵
    Matsuoka I, Maldonado R, Defer N, Noel F, Hanoune J, Roques BP. 1994. Administrasi morfis kronis ngabalukarkeun kanaékan daérah spésifik tipe otak VIII adenylyl siklik mRNA. Eur J Pharmacol 268: 215-221.
  64. ↵
    Mazei-Robison MS, Koo JW, Friedman AK, Lansink CS, Robison AJ, Vinish M, Krishnan V, Kim S, Siuta MA, Galli A, et al. 2011. Peran pikeun sinyal mTOR sareng kagiatan neuronal dina adaptasi anu diinduksi morfin dina aréa dopamin tegmental ventralal. Neuron 72: 977-990.
  65. ↵
    McClung CA, Nestler EJ, Zachariou V. 2005. Pangaturan ungkapan gen ku morfin kronis sareng panyabutan morfin dina lokus ceruleus sareng daérah tegmental ventral. J Neurosci 25: 6005-6015.
  66. ↵
    Nair-Roberts RG, SD Chatelain-Badie, Benson E, White-Cooper H, Bolam JP, Ungless MA. 2008. Perkiraan stéologis dopaminergic, GABAergic sareng glutamatergic neuron di daérah tegmental ventral, substantia nigra sareng lapangan retrorubral dina beurit. neurosains 152: 1024-1031.
  67. ↵
    Nestler EJ. 1992. Mékanisme molekular tina kecanduan narkoba. J Neurosci 12: 2439-2450.
  68. ↵
    Nestler EJ. 2001. Dasar polih panjang palapis jangka panjang kaayaan kecanduan. Alam Rev Neurosci 2: 119-128.
  69. ↵
    Nestler EJ. 2004. Review sajarah: Mékanisme molekular sareng sélulér tina kecanduan candu sareng kokain. Tren Pharmacol Sci 25: 210-218.
  70. ↵
    Nestler EJ, Aghajanian GK. 1997. Dasar kecanduan molekular sareng sélular. elmu pangaweruh 278: 58-63.
  71. ↵
    Nestler EJ, Tallman JF. 1988. Perawatan morfin kronis nambahan siklus AMP-kagiatan kinase gumantung protéin dina beurit lokus coeruleus. Mol Pharmacol 33: 127-132.
  72. ↵
    Nestler EJ, Alreja M, Aghajanian GK. 1994. Mékanisme molekular sareng sélulér tina tindakan opiate: Studi dina beurit lokus coeruleus. Otak res Bull 35: 521-528.
  73. ↵
    Niehaus JL, Murali M, Kauer JA. 2010. Narkoba nyiksa sareng ngarusak setrés LTP di ngahambat sinapses di daérah penegangan ventral. Eur J Neurosci 32: 108-117.
  74. ↵
    Nugent FS, Penick EC, Kauer JA. 2007. Opioid ngalangi potentiation jangka panjang konvensional. alam 446: 1086-1090.
  75. ↵
    Nugent FS, Niehaus JL, Kauer JA. 2009. PKG sareng PKA sinyal dina LTP di GABAergic sinését. Neuropsychopharmacology 34: 1829-1842.
  76. ↵
    Numan S, Lane-Ladd SB, Zhang L, Lundgren KH, Russell DS, Seroogy KB, Nestler EJ. 1998. Peraturan béda tina neurotrofin sareng trk reséptor mRNAs dina inti catecholaminergic nalika perlakuan opiate kronis sareng ditarikna. J Neurosci 18: 10700-10708.
  77. ↵
    O'Brien CP. 2001. Kecanduan narkoba sareng penyalahgunaan narkoba. Dina Goodman sareng Gilman's Cara tukang ubar dasar (ed. JG Hardman, LE Limbird, AG Gilman), pp. 621-642. McGraw-Hill, York énggal.
  78. ↵
    Olson VG, CP Zabetian, CA Bolanos, Edwards S, Barrot M, Eisch AJ, Hughes T, DW Diri, Neve RL, Nestler EJ. 2005. Perda pahala ubar ku réspon anu régatif régulasi cAMP: Buktina pikeun dua subparéntasi anu béda-béda di daérah penegangan ventralal. J Neurosci 25: 5553-5562.
  79. ↵
    Ortiz J, Harris HW, Guitart X, Terwilliger RZ, Haycock JW, Nestler EJ. 1995. Kinase protéin diatur-ékstrakélular (ERKs) sareng ERK kinase (MEK) dina uteuk: Sebaran régional sareng pangaturan ku morpén kronis. J Neurosci 15: 1285-1297.
  80. ↵
    Parlato R, Cruz H, Otto C, Murtra P, JM Parkitna, Martin M, Bura SA, Begus-Nahrmann Y, von Bohlen und Halbach O, Maldonado R, et al. 2010. Balukar tina ablation spésip-spésifik tina sél faktor transkripsi responsif cAMP dina noradrenergic neuron dina penembakan lokus coeruleus sareng ditarikna kabiasaan saatos panyebaran kronis ka morfin. J Neurochem 115: 563-573.
  81. ↵
    Dipatung L, DW DW, Nestler EJ, Taylor JR. 1997. Modulasi sabalikna tina paripolah ditarik opiate kana microinfusion tina protéin kinase A ngahambat ngalawan aktivator kana lokus coeruleus atanapi periaqueductal abu. J Neurosci 17: 8520-8527.
  82. ↵
    Rasmussen K, Beitner-Johnson DB, Krystal JH, GK Aghajanian, Nestler EJ. 1990. Ditarikna opiate sareng coeruleus beurit lokus: Paripolah, éléktrofisiologis, sareng korélasi biokimia. J Neurosci 10: 2308-2317.
  83. ↵
    Robinson TE, Kolb B. 1999. Morfine ngarobih struktur neuron dina inti accumbens sareng neocortex beurit. Synapse 33: 160-162.
  84. ↵
    Robinson TE, Gorny G, Savage VR, Kolb B. 2002. Épék lega tina daérah tapi régional tina ékspérimén- ngalawan morphine-dikaluarkeun diri dina spines dendritik dina accumbens inti, hippocampus, sareng neocortex beurit sawawa. Synapse 46: 271-279.
  85. ↵
    Russo SJ, Bolanos CA, Theobald DE, DeCarolis NA, Renthal W, Kumar A, Winstanley CA, Renthal NE, Wiley MD, Self DW, et al. 2007. Jalur IRS2-Akt di saraf dopamin midbrain ngatur réspon tingkah laku jeung sélular ka candu. Nat Neurosci 10: 93-99.
  86. ↵
    Russo SJ, Mazei-Robison MS, Mampu JL, Nestler EJ. 2009. Faktor neurotrofik sareng plastikitas struktural dina kecanduan. Neuropharmacology 56 (Suplemén 1): 73-82.
  87. ↵
    Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D, Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ. 2010. The addaps synaps: Mékanisme kamampuan synaptic sareng struktural dina inti accumbens. tren Neurosci 33: 267-276.
  88. ↵
    Saal D, Dong Y, Bonci A, RC Malenka. 2003. Narkoba nyiksa sareng setrés micu adaptasi umum synaptic dina neuron dopamin. Neuron 37: 577-582.
  89. ↵
    Sarti F, Borgland SL, Kharazia VN, Bonci A. 2007. Pékuan kokain akut ngarobih tulang tonggong sareng potentina jangka panjang di daérah penegangan ventral. Eur J Neurosci 26: 749-756.
  90. ↵
    SR Sesack, Rahasia AA. 2010. Jaringan pahala Cortico-Basal Ganglia: Microcircuitry. Neuropsychopharmacology 35: 27-47.
  91. ↵
    Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Badai D, Nestler EJ. 2002. Pemetaan régional sareng sélular tina réspon réspon elemen-dimédiasi cAMP salami ditarikna morphine-diturunkeun. J Neurosci 22: 3663-3672.
  92. ↵
    Sklair-Tavron L, Shi WX, Lane SB, Harris HW, Bunney BS, Nestler EJ. 1996. Morphine kronis mendorong parobahan anu katingali dina morfologi neuron dopamin mesolimbic. Proc Natl Acad Sci 93: 11202-11207.
  93. ↵
    Spiga S, GP Serra, Puddu MC, Foddai M, Diana M. 2003. Abnormalitas ditarikna morfaksis ditarikna di VTA: mikroskop scan scan laser. Eur J Neurosci 17: 605-612.
  94. ↵
    Swanson LW. 1982. Unjuran daérah penegangan ventralal sareng daérah anu padeukeut: A tracer retrograde fluorescent gabungan sareng kajian immunofluorescence di beurit. Otak res Bull 9: 321-353.
  95. ↵
    Torrecilla M, Marker CL, Cintora SC, Stoffel M, Williams JT, Wickman K. 2002. Saluran kalium-gated protein-gén anu ngandung Kir3.2 sareng Kir3.3 subunits nyusun épék inhibisi akut opioid dina neuron ceruleus. J Neurosci 22: 4328-4334.
  96. ↵
    Torrecilla M, Quillinan N, Williams JT, Wickman K. 2008. Peraturan pra- sareng postynaptic tina neuron coeruleus locus saatos perlakuan morfin kronis: Studi beurit GIRK-knockout. Eur J Neurosci 28: 618-624.
  97. ↵
    Van Bockstaele EJ, Reyes BA, RJ Valentino. 2010. The cousuleus lokus: Intina inti dimana setrés sareng opioid bersimpang pikeun ngaranté kerentanan pikeun nyiksa nyiksa. otak res 1314: 162-174.
  98. ↵
    Williams JT, Egan TM, RA Utara. 1982. Enkephalin muka saluran kalium dina saraf pusat mamalia. alam 299: 74-77.
  99. ↵
    Williams JT, Bobker DH, Harris GC. 1991. Poténsi synaptic dina lokét coeruleus lokus dina keureut uteuk. Prog Brain res 88: 167-172.
  100. ↵
    Williams JT, Christie MJ, Manzoni O. 2001. Adaptasi sélular sareng synaptic nyapekeun gumantungna opioid. Physiol blk 81: 299-343.
  101. ↵
    Wolf DH, Numan S, Nestler EJ, Russell DS. 1999. Perda fosfipipase Cgamma dina sistem dopamin mesolimbik ku administrasi morfin kronis. J Neurochem 73: 1520-1528.
  102. ↵
    Wolf DH, Nestler EJ, Russell DS. 2007. Perda PLCgamma neuronal ku morpén kronis otak res 1156: 9-20.
  103. ↵
    Zachariou V, Liu R, LaPlant Q, Xiao G, Renthal W, Chan GC, Storm DR, Aghajanian G, Nestler EJ. 2008. Peran béda tina siklus adenylyl 1 sareng 8 dina dependence opiate: Paripolah, éléktrofisiologis, sareng studi molekular. Biol Psychiatry 63: 1013-1021.