Şərhlər: D2 (dopamin) reseptorlarının azalmasının DEHB ilə əlaqəli olduğu düşünülür. Pornodan imtina edən bir çox kişi konsentrasiyaya və diqqət mərkəzində yaxşılaşma görür. Addictions, mükafat devresi ve hipofrontalite içinde dopamin D2 reseptörlerinde bir azalmaya neden olduğu bilinmektedir.
Richard J. Johnson, MD,1 Mark S. Gold, MD,2 David R. Johnson, PhD,3 Takuji Ishimoto, MD,1 Miguel A. Lanaspa, PhD,1 Nancy R. Zahniser, PhD,4 və Nicole M. Avena, Doktorant2,5
Bu məqalənin nəşrin son redaktə olunmuş versiyasını əldə edə bilərsiniz Postgrad Med
PMC-də digər məqalələrə baxın quote dərc edilmiş məqalə.
mücərrəd
Diqqət çatışmazlığı / hiperaktivite pozuqluğu (DEHB) ABŞ-da uşaqların təxminən 10% -ni təsir edir və bu xəstəliyin prevalansı son onilliklərdə sabit olaraq artmışdır. DEHB-nin səbəbi hələ bilinməzdir, baxmayaraq ki, son dövrlərdəki tədqiqatlar dopamin siqnallarında bir pozulma ilə əlaqəli ola bilər və ya dopamin D2 mükafatla əlaqəli beyin bölgələrində reseptorlar azalır. Aşağıdakı dopamin vasitəsi ilə siqnalın azaldılması eyni dərəcədə qida və ya narkomaniya ilə bağlı müxtəlif mükafat çatışmazlığı sindromlarında, eləcə də obeziteyada müşahidə olunur. Genetik mexanizmlər, ehtimal DEHB hadisələrinə böyük təsir göstərsə də, bozukluğun müəyyən bir tezliyi etiyolojide digər faktorlar da iştirak etdiyini göstərir. Bu yazıda, həddindən artıq şəkər qəbulunun DEHB-də əsas rol oynaya biləcəyi hipotezini yenidən nəzərdən keçiririk. DEHB, şəkər və narkomaniya və piylənmə arasında üst-üstə düşməni təklif edən klinik və klinik məlumatları nəzərdən keçiririk. Bundan əlavə, həddindən artıq şəkər qəbulunun xroniki təsirlərinin, mesolimbik dopamin siqnalizasiyasında DEHB ilə əlaqəli simptomlara kömək edə biləcək dəyişikliklərə gətirib çıxara biləcəyi hipotezini təqdim edirik. Kronik şəkər almağı və DEHB arasında mümkün olan əlaqəni araşdıran daha bir tədqiqat aparılmasını təklif edirik.
giriş
Xəstəliklərin İdarəetmə və Müalicə Mərkəzləri yaxınlarda 1-da 10-da yaşayan 4 uşaqlarda təxminən 17-un 5.4 ilində XNUMX milyon uşaq təmsil edən valideyn-diaqnozu pozuqluq / hiperaktivlik pozğunluğu (DEHB) var, onların yarısı dərman preparatları .1 Diqqət çatışmazlığı / hiperaktivite pozğunluğu müəyyən meyarlara görə təyin olunur (Amerikan Psixiatriya Assosiasiyasının Psixi Bozuklukların Diaqnostik və Statistik Manual, Dördüncü Edition, Mətn Revizyonu [DSM-IV-TR]),2 hiperaktivlik və diqqətsizliyi, diqqət mərkəzində olmaması, asanlıqla təhrik ediləcəyi və diqqətsiz səhvlər meydana gətirməsi. Digər xüsusiyyətlər arasında dürtüsellik, emosional lükslik, fidgeting və həddindən artıq söhbət daxildir.3,4 Diqqət çatışmazlığı / hiperaktivite pozuqluğu yaygın olaraq öğrenme bozuklukları ve okulun performansının bozulması ile ilişkilidir; həm də sosializasiyaya təsir göstərə bilər və psixiatrik təzahürlərə (məsələn, əhval pozuqluqları, davranış pozğunluqları və bipolar təzahürlər) malik ola bilər.5 Bundan əlavə, DEHB-nin təzahürləri adətən yetkinliyə,3 3% -ni 5% -lə böyüklər əhalisinə təsir edir.6 DEHB olmayan yetişkinlərlə müqayisədə DEHB olan böyüklər maddə istifadəsi riski (sırasıyla 16% 4%) və antisosyal davranış (sırasıyla 18% vs 2%) var.7 Müalicə həm dopaminin, həm də norepinefrinin və ya selektiv norepinefrin bərpa etmə inhibitoru atomoksetinin ekstrasellüler səviyyəsini artırmaq üçün stimulyasiya maddələr (amfetamin və ya metilfenidat) ilə davranış-modifikasiya proqramları və farmakoterapiya ibarətdir.8 Bu müalicə yanaşmaları tez-tez simptomları yaxşılaşdırır, simptomların tam həlli nadirdir və müalicə çox azdır.3,5,9
DEHB'nin etiyolojisini müəyyən etmək, xəstəliyin qarşısını almaq və müalicə etmək üçün daha yaxşı yolları inkişaf etdirməkdir. Bir sıra tədqiqatlar DEHB-nin genetik əsas ola biləcəyini və dopamin neyrotransmitasiyası ilə məşğul olan genlərdə polimorfizmlərə aid olduğunu sübut edən sübutların artdığını göstərir.10 Həqiqətən, DEHB-nin mesolimbik dopamin siqnallarında dəyişikliklərin olacağını ehtimal edən artan dəlillər var (Şəkil 1). Məsələn, polimorfizm DRD2-TAQ-IAaşağı striatal D ilə nəticələnir2 Alkoqol və opioid asılılıq riski artdıqca,11 obezite,12,13 və DEHB.14-16 Buna baxmayaraq, DEHB-də genetikanın əhəmiyyəti mübahisəsiz olsa da, bu günə qədər müəyyən edilmiş bir neçə genetik əlaqə yalnız DEHB hallarının kiçik bir hissəsini hesablaya bilər.10 Beləliklə, fərdlərin DEHB inkişafına səbəb ola biləcəyi və ya mürəkkəbləşdirə biləcəyi digər mümkün amilləri nəzərə almaq vacibdir.
İnsanlar arasında bir nəzəriyyə şübhəsiz ki, şəkər istehlakı DEHB-də rol oynaya bilər və valideynlər tez-tez şəkərin kəskin şəkildə alınması uşaqlarda hiperaktivitənin baş verə biləcəyini, sonra sedasyon və hərəkətsizliyə gətirib çıxardığını düşünürlər.17 Buna baxmayaraq, 1980-larda aparılan tədqiqatlar şəkərin DEHB-nin ehtimal olunan səbəbi kimi qəbul edilməməsi kimi göründü. Lakin saqqız qəbuluna və DEHB-ə dair əvvəlcədən tədqiqatlar dizaynda üstün olarkən, şəkərin DEHB simptomları üzərində kəskin təsiri qiymətləndirilmiş və əksər hallarda sükrozun qeyri-qidalandırıcı şirin tatların təsiri ilə müqayisəsi olmuşdur. Əksinə, DEHB kronik bir xəstəlik olduğundan, həddindən artıq şəkər qəbulunun xroniki təsirlərinin DEHB ilə əlaqəli bir mexanizm ola biləcəyi fərziyyəsini təqdim edirik. Bundan əlavə, şəkər və ya süni tatlandırıcılar tərəfindən verilmiş şirin dadın, mesolimbik dopamin sisteminə təsir etmək üçün kifayətdir, bununla DEHB-nin ümumi davranışlarına səbəb ola bilər.
Şəkərin erkən tədqiqi və DEHB
Bəzi erkən tədqiqatlar DEHB-də əlavə şəkərlərin qəbulunun artmasına səbəb ola biləcəyi konsepsiyasını dəstəklədi. Məsələn, Prinz et al18 daha çox sukroz qəbul edən hiperaktiv uşaqların daha çox hiperaktivlik göstərdiyini bildirdi. Bununla belə, Wolraich və başqaları tərəfindən aparılan zərif tədqiqatlar şəkərin (sukrozun) qəbulunun DEHB simptomları ilə əlaqəli olmadığını sübut edən sübutlar vermişdir.17,19-22 Məsələn, 3 həftəsində şəkər administrasiyası sakaroza həssas olmağı düşünən uşaqlarda DEHB əlamətlərini təyin etmək üçün aspartam və ya sakarinin tətbiqindən fərqlənmir.20 Digər bir araşdırmada, "şəkər həssaslığı" olan uşaqlar, valideynlər tərəfindən uşaqların aspartam və sükroz tətbiq edildiyi deyilən hiperaktivite üçün qiymətləndirildi. Valideynlər sukroz qəbul edən uşaqları pis davranış kimi qiymətləndirdi; Ancaq həqiqətdə hər iki qrup aspartam almışdı.22 Başqa bir araşdırmada sükrozun idarəsi hiperaktiv oğlanlarda aspartam administrasiyası kimi oxşar davranışa gətirib çıxardı.19 Şəkərin stimullaşdırıcı təsirlərinə həssas olmağı düşünən hətta hiperaktivitə şəkərlərin təsirini sənədləşdirə bilməməsi (əsasən aspartam kimi digər şirin tatlarla müqayisədə) DEHB-nin şəkər hipotezini əhəmiyyətli dərəcədə azaldıb. Həqiqətən, 15 il əvvəl keçirilmiş klinik araşdırmaların bir meta-təhlili DEHB səbəbinin şəkər olmadığını təsbit etdi.21
Hipotez: Kronik Şəkər Alma ADHD simptomlarına səbəb ola bilər
Bizim əsas hipotezimiz göstərilmişdir Şəkil 2. Əslində, bəzi mövzularda DEHB inkişafına gətirib çıxaran başlanğıc prosesi aşırı şəkər (ya da tatlandırıcı) suqəbuledici olduğunu və dopamin salıcılığının artmasına səbəb olduğunu göstərir. Həftələrdən aylara qədər bu, D-də azalma gətirib çıxarır2 reseptorlar və D2 reseptor vasitəsi ilə siqnalizasiya. Buna görə, şəkər istehlakı artır. Lakin, zamanla şəkərə qarşı dopamin reaksiyası yavaş-yavaş azalır və müdaxilə dövrləri striatal dopamin səviyyələrində azalma ilə əlaqədardır. Nəticədə, təbii mükafatlara qarşı frontal lob həssaslığı azalır və overeat və DEHB kimi davranışların inkişafına səbəb olur.
Xroniki Şəkər Alma və ADHD Dopamin və D dəyişikliklərini göstərin2 Narkomanlığa bənzər alıcı sinyalleri
Ventral striatumda (nüvə accumbens) və dorsal striatumda (caudate / putamen) kokain və ya heroin kimi dərmanların təkrarlanan stimullaşdırılması asılılıq kimi davranışlara səbəb ola bilər.23,24 Həm D ilə siqnal verməklə1 və D2 reseptor subtipləri bağımlılığa cəlb olunur, ən insan tədqiqatları D analizinə əsaslanır2 reseptorları asılılıq xüsusiyyətləri ilə əlaqələndirirlər və raclopride C11 (pozitron emissiya tomoqrafiyası (PET)11C] raclopride) seçilmişdir2 reseptorları.25 Belə araşdırmalar D2 kokain və eroin bağımlılarının mükafatla əlaqəli beyin bölgələrində reseptorlar azalır.25,26 Dəyişən nüvəli accumbens D2 dərmanlara məruz qalmasından əvvəl reseptorlar da siçovullarda kokain özünü idarə etməyi öngörür.27 Kollektiv olaraq, bu işlər dopaminin təkrarlanan sərbəst buraxılması striatal D-nin aşağı tənzimlənməsi ilə nəticələnə biləcəyini göstərir2 narkomaniyanı inkişaf etdirmək üçün fərdiləşdirən predmetlərdir. Düşünürlər ki, daha az D2 Reseptorların asılılığa qarşı zəifliyini artıra biləcəyi də təsbit edilənlər ilə də dəstəklənir DRD2-TAQ-IA polimorfizm D azaldı2 reseptor sıxlığı və alkoqol və opiat asılılığı riskini artırır.11
Aşağı striatal D2 reseptorların addictive davranışına dopamin siqnalları və kortikal nəzarət mexanizmləri arasında bilinən əlaqəyə aid ola bilər. Dorsolateral prefrontal korteks və medial prefrontal korteks davranış və motivasiyanı idarə etməklə məşğul olur və narkotik asılılığı olan subyektlərdə dəyişir.28 Aşağıdakı subyektlərin D2 polimorfizmlərə görə reseptorlar DRD2-TAQ-IA prefrontal lobun metabolizmasını dəyişdirmiş və nəticədə mənfi nəticələrlə hərəkətlərin qarşısını ala bilməməsi ilə öyrənmə qabiliyyətini göstərmiş, D2 reseptor sıxlığı və kortikal nəzarət davranış mexanizmləri.12 Həddindən artıq obez subyektləri olan əlavə müşahidələr də aşağı D ilə əlaqəli dəyişən prefrontal metabolizmə2 reseptor və addictive davranışlar bu vacib linki daha da dəstəkləyir.29
Sükroz dopamin sərbəst buraxılması üçün güclü stimuludur. Sıçanlarda sükrozun yuyulması nüvəli akumbensdə hüceyrə dopaminin dərhal artmasına gətirib çıxarır,30,31 dopaminin presinaptik geri çevrilməsinin qarşısı alındıqda həm sukroz qəbulu, həm də ekstraselüler dopamin inkişaf etdirilir.32 Dopaminin artması sukrozun daha da alına biləcəyinə səbəb ola biləcək davranış reaksiyalarını artıra bilər. Məsələn, genetik olaraq yüksək dopamin səviyyələrinə malik siçanlar sükroz üçün inkişaf etmiş stimullaşdırıcı performansı göstərir, ərzaqlarını və suyun alınmasını artırır, daha sürətli öyrənir, dağıtıcılığa qarşı müqavimət göstərir və onların məqsədlərinə daha da sürətlə davam edir.33 Sakaroza daha böyük bir "arzu" reaksiyası olmasına baxmayaraq, sukrozun daha yaxşı sevilməsinə (məmnunluq) cavab kimi görünmür.33
Dopaminin kəskin təsiri performansını artıra bilər, baxmayaraq ki, məsələ dopamin stimulyasiya olunmuş cavabların desensitizasiyasının təkrar şəkər administrasiyası ilə baş verdiyindən asılıdır. Saqqızın saqqorların laboratoriya siçovullarında asılılıq kimi davranışlarına təsiri haqqında biliklərimizin çoxu, Princeton Universitetində (Princeton, NJ) mərhum Bart Hoebelin laboratoriyası tərəfindən hazırlanmışdır və onların siçovulların şişkinlik modelini siçovulların gündəlik sakaroza məruz qalır.34 Xüsusilə, siçovulların təxminən 12 həftədə sukroz 3 h / gün təklif gündəlik sukroz almaq və sızma siqnalı gündəlik girişdə tökmə. Bu sıçanlarda nalokson administrasiyası (opioid antaqonist) opiat kimi çəkilmənin (məsələn, dişlərin çökməsi, baş sarsıntıları və forepaw titrəyişləri) və narahatlıq əlamətlərinə gətirib çıxardı.35 Sükroz və qida saxlanıldığı təqdirdə çəkilmə əlamətləri də müşahidə edilir.36 Saqqızda bingeing tarixinə malik olan siçovulların da sui-istifadəyə qarşı həssaslığını göstərir.37,38 Beləliklə, təkrarlanan fasiləsiz şəkərin təsiri klassik narkomaniya ilə müşahidə edilən davranışları ehtiva edən bir "şəkər asılılığına" səbəb ola bilər.34,39
Kesintisiz şəkər istehlakının nucleus accumbens dopamine salınmasına təsiri normal olaraq qəbul edilə bilən yeməklərin qəbuluna cavab olaraq baş verəndən fərqlənir. Doymuş qidalar dopamini azad edərkən, bu təsir ərzaqın yeniliyi ilə daha yaxından əlaqələndirilir və dopaminin sərbəst buraxılması ərzaqdan sonrakı məruz qalma ilə azalır.40 Lakin siçovulların dəfələrlə şəkər yeyirlər (yəni, gündəlik olaraq 1 ay), onlar dopamini nüvəli akkumtslardan yeyərkən azad etməyə davam edirlər30 və ya dadmağı41 sukroz. Buna baxmayaraq, dopamin müdaxiləsinin saqqalın ilkin getdikcə daha yüksək olmasına baxmayaraq, zamanla oxşar olduğunu müşahidə edən bəzi desensitizasiya təklif olunur.
Dezensizləşmə ilə əlaqəli olaraq, sıçanlarda kronik sukroz qəbuledicisi, nüvəli accumbens D2 nəzarət sıçanlarına nisbətən reseptor mRNA ifadəsi.42 D azalmışdır2 bu bölgədə reseptor bağlama,43 daha da məhdudlaşdırıcı aralıq sükroz təsirinə məruz qalan paradiqmada görüldü.44 Striatal D2 40 gün üçün sükroz saxlayan, kafeterya tərzi dietini istehlak edən siçovullarda reseptorlar da azaldılır və bu sıçanlar tədricən onların qidalanma səviyyəsini və obeziteyi inkişaf etdirirlər.45 Bu siçovullar, nisbətən mükafata nail olmaq üçün sukroz zəngin pəhrizdən daha çox yemək lazım ola biləcəyini düşünərək, nüvənin akumbenslərinin elektrik stimullaşdırılmasına cavab olaraq daha yüksək mükafat eşikasını sərgilədi. Əlavə olaraq, bu sıçanlar yeməklə eşleşmiş cəzaya (ayaq şoku) gedərək davamlı olaraq davam etdi.45 Bu effektlər striatal D-ni yıxaraq gücləndi2 Səkkiz zəngin pəhrizdə siçovulların reseptorları.45 Kollektiv olaraq, bu işlər şəkərin təkrar maruz qalma ehtimalı, qismən D-ə düşmək üçün, doyurucu yeməklərə olan mesolimbik dopaminergik reaksiyanı təsir edə biləcəyini göstərir2 reseptorları.
DEHB olan xəstələrdə beyin dopamin siqnalları da dəyişir. ADHD olan böyüklər D daha az göstərir2sol ventral striatumda (mükafat davranışına qarışmış), sol midbrain və sol hipotalamus (yaddaşda iştirak edən) kimi sağlam reseptlər ilə müqayisədə,2 reseptorları diqqətsizlik dərəcəsi ilə əlaqələndirirlər.46 Bundan əlavə, ADHD olan yetkinlərin prefrontal korteksində qlükoza metabolizması azalır, frontal nəzarət mexanizmlərinin itkisi ilə uyğun gəlir.47 Nəhayət, DEHB olan uşaqlardan alınan beyin omba sıvısı nümunələrində dopamin metabolitlərində də bir azalma var.48 Beləliklə, ADHD sükroz və ya narkotik asılılığı ilə müşahidə edilən oxşar dopamin biosignatusa malikdir, həm də striatal D2 reseptorları. Diqqət çatışmazlığı / hiperaktivite bozukluğu, təbii mükafatlara qarşı frontal lob həssaslığının azalması və diqqətsizliyin daha çox simptomları ilə əlaqələndirilir,46 heyvan şəklində saxlanılan şəkərlə göstərilməməsinə baxmayaraq, striatal D-də genetik bir azalma olduğunu2 reseptorları dəyişmiş frontal lob davranış mexanizmləri ilə əlaqələndirilir12 xroniki şəkər yuyulmasının bənzər təsirlərə sahib olmağı təklif edir. Dopamin D arasında ümumi əlaqə2 reseptorlar və frontal lob nəzarət mexanizmləri Volkow et al46 dopamin salınmasının təkrar stimullaşdırılması postsinaptik dopamin siqnal yollarının desensisizləşməsinə gətirib çıxara bilər ki, bununla da frontal korteks tərəfindən stimullaşdırıcı davranış və emosional nəzarətin itirilməsi və DEHB simptomları ilə nəticələnən inhibitor siqnalları azaldır. Təqdimatımız, əsasən, bu əlaqənin kronik şəkər istifadəsi ilə bağlı ola biləcəyini göstərir. Doğrudur, xroniki şəkər alışımı DEHB-nin artmış yayılması ilə əlaqəli olmalıdır.
Xroniki Şəkər Alınmasının və DEHB'nin Tarazlığı Paralel olaraq artdı
Şəkər alımı və ADHD son illərdə paralel olaraq artmışdır. İngiltərədə və ABŞ-da əlavə şəkərlərin alınması ötən 2 əsrlər boyu əhəmiyyətli dərəcədə artmışdır və keçmiş 40 ilində yüksək fruktoza qarğıdalı şərbətinin (HFCS) tətbiqi ilə əlaqədar qeyd olunan sürətlə artmışdır.49,50 Bu gün əlavə şəkər qəbulu, yetkinlərdə gündəlik kalori istehlakının% 15-20% -ni təşkil edir; böyüklərin% 10-da və uşaqların% 25-də əlavə şəkər qəbulu onların diyetlərinin> 25% -i ola bilər.51-53
DEHB-nin yayılmasının qiymətləndirilməsi çətindir, çünki illər ərzində təriflər dəyişib və az miqyaslı əhali tədqiqatları mövcuddur. Lakin, 20 əsrin əvvəllərində uşaqlıq dövründə psixiatrik xəstəliklər üzərində dərc edilən araşdırmalar afazi, disleksiya və otizmə yönəldi.54 Uşaqlarda hiperkinetik uşaq və ya anormal yorğunluq hesabatları 20 əsrin ilk yarısında nisbətən məhduddur.55,56 Gec 1960s və 1970s-dan başlayaraq, DEHB olan uşaqlar üzərində nəşrlərdə dramatik artım müşahidə oluna bilər ki, bu zamanda "minimal beyin disfunksiyası" adlanır.4 1990 kimi yaxın bir zamanda qiymətləndirmələrə görə, ABŞ məktəblilərinin təxminən 2% -ə nisbətində hiperaktivlik sindromu var.47,57,58 Bu yaxınlarda Milli Uşaq Sağlamlığı Araşdırması, həm 70-000-ci illərdə keçirilmiş 4 ilə 17 yaş arasındakı uşaqları olan> 2003 2007 ev təsərrüfatında aparılan randomizə edilmiş, milli və kəsikli bir anketdən ibarət idi. > 20-2003-ci illərdə valideynlər tərəfindən bildirilən DEHB-də% 2007 artım, uşaqların% 7.8-dən 9.5% -dək artmışdır (oğlanlarda 11.0% -dən 13.2% -ə, qızlarda 4.4% -dən 5.6% -ə qədər artımdan ibarətdir).1 Milli Sağlamlıq İncelemesi Anketi ayrıca, 1997 ve 2006 arasında DEHB'sinde yıllık% 3 oranında bir artış bildirmişti.59
DEHB-nin artan yayılması, ABŞ-da şəkər istehlakının bilinən artımlarına uyğun gəlir. Bizim biliklərimizə baxmayaraq, heç bir tədqiqat birbaşa DEHB-nin yayılması və şəkər istifadəsi arasında bir korrelin mövcud olub-olmadığını birbaşa qiymətləndirmədikdə, DEHB-ni şəkər istehlakı ilə birləşdirən bir neçə hesabat var. DEHB olan uşaqların valideynləri şəkər alışının artması ilə əlaqədar yuxu pozuntularını bildirirlər.60 Əlavə olaraq, yüksək şəkərli tərkibli "qüsursuz yemək" ilə zəngin bir pəhriz istehlak edən məktəbəqədər yaşlı uşaqlar 7 ilində hiperaktivliyini daha az adi yemək yeyən uşaqlarla müqayisədə daha çox göstərmək ehtimalı daha çox idi.61
Xroniki Şəkər İstifadəsi və DEHB Hər ikisi Obezite ilə əlaqəli
Şəkər içərisində qeyd olunan artım epidemioloji və fizioloji olaraq obezitenin və metabolik sindromun artması ilə əlaqədardır.49,62 Diqqət çatışmazlığı / hiperaktivite pozuqluğu da obeziteye bağlıdır.63,64 1 ilə 3 yaş arası DEHB olan uşaqların 18 tədqiqatında,% 29-unun bədən kütlə indeksi (BMI)> 85-ci faiz təşkil etdiyi, bu normal populyasiyada müşahidə olunan tezliyin iki qatına bərabərdir.65 Başqa bir tədqiqat DEHB olan 20-5 yaş arası oğlan uşaqlarının təxminən% 14-nin BMI> 90-cı faiz olduğunu göstərir.65 DEHB'li Çinli yeniyetmələrin (yaşlı 13-17 il) bir tədqiqatında obezitenin tezliyi 1.4-yə nisbətən yalınlıq tezliyindən daha çox idi.66
DEHB olan böyüklər də ümumiyyətlə obez olur. DEHB'li yetkinlərin birində, 1.58 (odds nisbəti [OR], 1.58, 95% confidence interval [CI], 1.05, 2.38) və obezite üçün 1.81 (95% CI, 1.14, 2.64).6 Digər bir araşdırma DEHB və hiperaktivliyin gənc yetkinlərdə hem obezite hem de hipertansiyonla bağlı olduğunu təsbit etdi.67 Əksinə, obez subyektlər də DEHB riski artır. Piylənmə səbəbiylə xəstəxanaya yerləşdirilən uşaqlar arasında DEHB halların> 50% -də diaqnoz qoyuldu.68 Bundan əlavə, bariatrik cərrahiyyə əməliyyatı aparan obez yetkinlərdə DEHB xəstələrin% 27-də aşkar edilmişdir və xəstələnmə obezliyi olanlarda (BMI> 42 kq / m) tezliyi daha yüksək idi (% 40).2).69
DEHB ilə piylənmə arasında birləşmə üçün bir neçə potensial şərh var. Əvvəlcə DEHB ilə bağlı depressiya və ya binge yemək kimi xüsusiyyətlər obeziteye səbəb ola bilər.6,63 Konversiya da doğru ola bilər ki, DEHB-nin olması pəhriz proqramları və ya bariatrik cərrahiyyə vasitəsi ilə kilo vermək qabiliyyətinə mane ola bilər.69 Bu yazıda təklif etdiyimiz son bir açıqlama, şəkər alışının həm DEHB və həm də obezite riski ola biləcəyi ola bilər. Davis63 xüsusilə yaxınlarda hamiləlik dövründə (o, bir fetal şəkər spektri bozukluğu kimi təsvir olunduğu) qəbul edildikdə, DEHB patogenezində yağ və şəkərlərin diet qəbulunu nəzərdə tuturdu.
Obezitenin DEHB və kronik sukrozun yuyulmasına bənzər bir Dopamin Biyosignatı var
Striatal D2 reseptor mövcudluğu obez subyektlərdə PET scanning ilə müəyyən edilən kimi kronik olaraq azalır [11C] raclopride.70 Obez subyektlərdə də daha az striatal D var2 frontal və somatosensory kortekslərdə azalmış qlükoza metabolizması ilə əlaqəli olan reseptorları.29 Obez bireyler ayrıca funksional maqnit rezonans görüntülemesi (fMRI) tərəfindən dorsal striatal reaksiya ilə aşağı dopamin cavab və / və ya aşağı D2 reseptorları.71 Beləliklə, obez şəxslər dəyərsizləşən mükafat cavablarını kompensasiya etmək üçün çox istisna ola bilərlər. Şişman şəxslər, adətən, doyurucu qida qəbuluna azaldılmış dopaminergik reaksiyanı göstərsələr də, qidalandırıcılara daha çox cavab verə bilərlər.71 Müəllif [11C) raclopride D2 metilphenidatla müalicə olunan subyektlərin iştahaaçan qidaları görəndə dorsal striatumda azalır və bu, qida üçün arzu olunan dopamin və işğalın (stimullaşdırmanın) kəskin şəkildə sərbəst buraxılması ilə uyğundur2 reseptorları.72 Bundan əlavə, qida stimuluna artan dopaminergik reaksiya obez subyektlərdə binge-yemək davranışı ilə əlaqəli olduğu aşkar edilmişdir.73 Beləliklə, azalmış dopamin stimullu D2 qida qəbuluna reaksiya verən cavab qidalanma qabiliyyətinə (dopamin cavablarını artırmaq üçün) daha çox yemək yemək və daha çox arzu və dopamin aktivləşməsinə səbəb ola bilər (ehtimal ki, frontal korteksə asılı idarəetmə nəzarətinin qarşısının alınması nəticəsində) .
Diyetə səbəb olan obez heyvanlar, əsasən dadlı dopamin səviyyələrini göstərir, buna görə də qəbuledici yeməklərə cavab olaraq artır, lakin standart gəmirici qida deyil.74 Digər tədqiqatlar göstərir ki, obez olan xolesistokinin çatışmazlığı olan Otsuka Long Evans Tokushima Fat (OLETF) sıçanları D azalmışdır2 reseptorun nüvəsindəki accumbens qabığında bağlanması,75 və D2 reseptor aktivasiyası obez OLETF siçovullarında sükroz üçün avidliyə kömək edir.76
Kronik, həddindən artıq Şəkər Qidalanma Dopamin və D-də Anormallıqlara necə səbəb ola bilər?2 Receptor Sinyalizasiya?
Sucrose, ehtimal ki, bir neçə mexanizm vasitəsilə beyində dopamin sərbəstliyini aktivləşdirir. Bir yol dil və bağırsaqda mövcud olan şirin reseptorların (T1R2 və T1R3) aktivləşdirilməsini nəzərdə tutur.77 Saqqız və ya sukralozdan olan şirin dad, dadın üstünlüyünü və nüvə akumbensində dopaminergik cavab verəcəkdir.78 Dad reseptorlarının əhəmiyyəti də mədə fistulasının qida emiliyinin minimuma endirildiyi şam qidalanması ilə də təklif edilmişdir. Bu şərtlərdə sükroz hələ də nüvəli akumbenslərdə ekstraselüler dopamini artıra bilər.31,41,79 Lakin, dad reseptoru sükrozla qidalanan siçovullarda dopaminin salınması üçün tək mexanizm deyil. Beləliklə, funksional dad reseptorları olmayan siçanlar (trpm5- / - şokolad dad reseptorları vasitəsilə siqnalizasiya edən knockout siçanlarının qarşısı alınır) hələ də dopamin cavabını və sükrozun üstünlüyünü göstərir, halbuki sükraloza dopamin reaksiyası aradan qaldırılır.78 Eyni şəkildə, genetik cəhətdən T1R3-dən zövqlü qişa və bağırsaqda siçovulların mədə infuziyası ilə təmin olunmasına baxmayaraq, sükroz üçün üstünlük göstərməyə davam edir.80 Saqqaloz kimi süni şəkərlərin süni şəkərlərin normal siçanların nüvəsindəki akumbenslərində stimullaşdırması ilə müşayiət olunması, saqqorun aspartamla müqayisə edildiyi əvvəlki tədqiqatların DEHB simptomlarında heç bir fərq göstərməməsi üçün bir izahat verə bilər.
Şirin reseptorları olmayan siçovulların sükrozu üstün tutması və artmış striatal dopamin cavabının müşahidə olunması sakarozun metabolizmasının nəticəsi olaraq mezolimbik dopamin siqnallarına təsir göstərə biləcəyini göstərir. Sükroz bağırsaqda sukraza ilə fruktoza və qlükoza qədər parçalanır, sonra udulur və metabolizə olunur. Beləliklə, sükrozun, həmçinin HFCS-nin təsirləri, ehtimal ki, qlükoza və / və ya fruktozanın metabolik təsirlərinə aiddir. Araşdırmalar böyük ölçüdə Ackroff et al81,82 siçovulların həm qlükoza, həm də polimerlər (polikoz) və fruktoza üçün dad seçimini nümayiş etdirdiyini irəli sürsələr də, bu şəkərləri postoral yolla verdikdə (administrasiyanın ağızdan aromatik bir maddə ilə bağlanması ilə həyata keçirilir). Hem glikozun alınması83 və fruktoza84 dopamin reseptor antagonistlərinin nüvəsindəki akumbenslərdə enjeksiyonu ilə azalda bilər. Qlükoza istifadə edərək "şəkər asılılığı" nın qiymətləndirilməsinə dair tədqiqatlar aparılıb və nəticələr göstərir ki, qlükoza fasiləsiz olaraq təmin edildikdə, naloksona qarşı məsuliyyətlə bingeing davranışları, çəkilmə kimi simptomlar və asılılıq kimi sindromu yarada bilər.2 reseptorları.35,43 Bu məlumatlar qlükoza və fruktozun DEHB-nin anlaşılması ilə əlaqəli ola biləcək dopamin reaksiyalarına səbəb ola biləcəyini göstərir.
Fruktoza və qlükoza onların təsirlərində bəzi oxşarlıqları göstərirsə də, tədqiqatlar göstərir ki, onlar müxtəlif yollarla dad seçimlərinə təsirlərini vasitələndirə bilərlər.85 Sıçanlarda, məsələn, fruktoza daha güclü postoral mexanizmlərdən ötrü fruktoza üstünlük verilir, fruktoza daha güclü bir reaksiya verə bilər.81,86 Fruktoz və qlükoza onların maddələr mübadiləsində də fərqlənir (Şəkil 3). Fruktozadan fərqli olaraq, fruktoza fruktoza-1-fosfata fruktozinanın fosfatozanın fosfatlanmasının ilkin fosforlaşmasının ATP-nin sürətli istehlakına gətirib çıxardığı üçün, fruktoza asanlıqla intraselüler fosfat və adenozin tri-fosfatın (ATP) tükənməsini asanlıqla dərinləşdirir.87 Əksinə, qlükoza metabolizmi zamanı ATP tükənməsi heç vaxt baş vermir, çünki həddindən artıq fosforiliyanı maneə törətmiş mənfi rəy sistemi. Fruktoz metabolizması zamanı meydana gələn hüceyrə fosfatında azalma da AMP inozin monofosfata (IMP) və nəticədə ürik turşusuna çevrən adenozin monofosfat (AMP) deaminazının stimullaşdırılmasına gətirib çıxarır. Urik turşusu qaraciyərdə fruktoza sindikdən sonra 1 saat ərzində zirvəyə çatan serum urik turşusu ilə sürətlə inkişaf edir.88 Bundan əlavə, bəzi tədqiqatlar göstərir ki, fruktoza hipotalamusa metabolizə edilə bilər; Əgər belədirsə, bu saytda bu da intraselluler ürik turşusunun yaranmasına səbəb olmalıdır.89,90
Sıçanda kəskin şəkildə artan urik turşusu əsasən nigra içərisində ekstrasellüler dopamini artırmağı bildirir.91 Teorik olaraq, bu, inhibitor somatodendritik D-nin stimullaşdırılması səbəbindən dopamin nöronal atışını maneə törətməlidir2 dopamin nöronlarında otoroziflər. Lakin kəskin şəkildə artan ürik turşusu da lokomotor aktivliyi stimullaşdırır.92 Bu müşahidə göstərir ki, terminal sahələrdəki dopamin də yüksəkdir və postsinaptik D-ni stimullaşdırır1 və D2 lokomotor aktivliyinə səbəb olan reseptorlar. Öz növbəsində, davamlı reseptorların aktivləşdirilməsi striatumda dopamin reseptorlarının aşağı tənzimlənməsinə səbəb ola bilər. Urik turşusu dopaminin oksidləşdirici son məhsuluna, dihidroksifenilasetik turşusuna metabolizmasını maneə törətməklə dopamini artıra bilər.91,93
Dəlillərin əlavə hədləri DEHB-də ürik turşusu üçün mümkün bir rolu dəstəkləyir. Birincisi, DEHB olan uşaqlarda nəzarətdən yüksək serum ürik asit səviyyələri var. Xüsusilə, 40 qızlar və 50 oğlanların (yaşlı 3.5-4.5 il) bir araşdırmasında, serum ürik asit səviyyələri hiperaktivlik, qısa diqqət span, dürtüsellik və hirs idarəsi ilə əlaqəlidir.94 Aşağı səviyyəli aparıcı intoksikasiya DEHB üçün artmış risk ilə əlaqələndirilmişdir,95 və qurğunun intoksikasiyası urik turşusu səviyyəsinin artırılması üçün bir mexanizmdir.96,97 Diqqət çatışmazlığı / hiperaktivite pozğunluğu oğlanlarda oğlanlara nisbətən qızlarda nisbətən çox olur, bu da qızların qızlara nisbətən daha yüksək ürik turşusu səviyyəsinə sahib olmasıdır.94
Fruktozun bəziləri sukroz və HFCS-də obeziteyi və metabolik sindromu idarə edən kritik komponent kimi düşünürlər.98-100 Fruktoza bir neçə mexanizm vasitəsilə obeziteyi səbəb ola bilər, o cümlədən qlükoza ilə müqayisədə leptin sekresiyasını stimullaşdırmır101 və insulin və leptin müqavimətini maneə törətməklə, sonuncu hipotalamusun leptin pozğunluğuna səbəb olur.102 İnsülin və leptin dopamin siqnalını maneə törətdiyinə görə, bu hormonlara qarşı müqavimətin artması dopamin siqnalının artmasına kömək edə bilər.23 Fruktoza həmçinin qaraciyərdə ATP tükənməsinə səbəb ola bilər,103-105 və qaraciyərdə ATP tükənməsi aclığı stimullaşdırdı.106-108 Fruktoz həmçinin hipotalamusda ATP-ni azaldır, AMP kinaza aktivləşdirir və malonil-CoA-nı azaldır, artan POMC (pro-opiomelanokortin) və aclıqla nəticələnən asetil-COA karboksilazı (fosforilatlaşdırmaqla) inhibe edir.89,90 Bundan əlavə, fMRI-nı istifadə edərək son vaxtlar edilən bir işdə, qlükoza mükafat nəzarət sahələrində kortikal aktivliyin artdığını, fruktoza qarşı təsir göstərdiyini bildirdi.109 Beləliklə, fruktoza və qlükoza fərqli mexanizmlərə malik ola bilər ki, bununla da dopamin siqnalını dəyişirlər.
Bu sonrakı tədqiqatlar sükrozun obeziteyə və DEHB ilə necə əlaqəli olacağına əsas faktoroza səbəb olsa da, qlükozaya aralıq şəkildə təsir göstərə biləcək binge davranışı və dopamin siqnalları da böyük bir köməkçi rol oynaya bilər. Aydındır ki, bu 2 şəkərlərinin tək başına və birləşməsində DEHB ilə əlaqəli davranışlarla əlaqəli ola biləcəyi üçün rolu müəyyənləşdirmək üçün daha çox işə ehtiyac var.
Nəticə
Biz ki, şəkər kəskin şəkildə dopamini artırır, bu da zamanla azalmış D sayına gətirib çıxarır2 reseptorları və ehtimal ki, bu dopamin siqnal ekssinin desensitləşdirilməsinə gətirib çıxaran ekstrasellüler dopaminin özü azalmışdır. Bu təsirlər şəkərin kəskin təsiri ilə əlaqədardır, əksinə, xroniki olaraq yüksək və aralıklı şəkər yuyulması ilə həftələrdən aylara qədər baş verəcəkdir (Şəkil 2). Əgər bu doğru olarsa, DEHB olan uşaqlar dopaminin çatışmazlığını aradan qaldırmaq üçün digər uşaqlara nisbətən daha çox şəkər yeyə bilərlər. Beləliklə, "şəkərli bağımlılığa" gətirib çıxara bilər və şişmanlıq riski artır. Bu uşaqlar şəkər istehlakının artımını əks etdirən az miqdarda ürik turşusu səviyyələri ilə ifadə edərdilər. Bakıcılar şəkərin kəskin təsiri DEHB səbəbi olduğunu düşünə bilərlər. Lakin, şəkərin günlərdən həftələrə qədər idarə edilməsi DEHB-nin daha çox əlamətlərini ortaya çıxartmaq mümkün olmayacaq, xüsusilə də sükroz qəbulunun süni tatlandırıcılarla müqayisədə də dopamin reaksiyasına səbəb ola biləcəyi ilə müqayisə olunarsa. Buna görə, sukroz və DEHB arasında potensial səbəbli əlaqə əvvəlki araşdırmalarda qaçırılmış ola bilərdi.
DEHB'nin dopamin çatışmazlığı olan bir dövlət olduğunu müşahidə edə bilərik ki, amfetamin və metilfenidat kimi nüvə akumbenslərində dopaminin səviyyəsini artıran müalicələr ən azı kəskin şəkildə simptomları yaxşılaşdırır.3 Ancaq, D üçün artan sübutlara əsaslanaraq2 DEHB-nin əsasını təşkil edən bir mexanizm kimi qəbuledici desensitizasyon / aşağı tənzimləmə, bu narkotiklərin asılılığa səbəb olmaq üçün inkişaf etmiş bir potensiala malik olmasını gözləmək olar. Həqiqətən də, bu məsələ modafinil ilə artırılmışdır ki, bu da hüceyrə dopamini artırır və narcolepsi müalicəsində istifadə olunur.110 Dopamin reseptor agonistləri Parkinson xəstəliyi olanlarda qumar və asılılıq davranışlarına gətirib çıxardığı bildirilmişdir.111 ADHD-də dopamin reseptor agonistlərinin rolunu qiymətləndirən daha çox tədqiqatlara ehtiyac var.
Hipotezimizi sınamaq üçün xüsusi eksperimental və klinik tədqiqatları tövsiyə edirik (Cədvəl 1). DEHB-nin əlavə edilmiş şəkər qəbulunun nəzərəçarpacaq dərəcədə artmasının bir nəticəsi olduğu müəyyən edildikdə, şəkər qəbulunu azaltmaq üçün xalq sağlamlığı tədbirləri, xüsusilə DEHB inkişafına ən çox meyilli olan kiçik uşaqlarda (7 yaşdan yuxarı) göstərilir. DEHB məktəb fəaliyyətinin pozulması, antisosial davranış və narkotik asılılığı ilə əlaqəli ola bildiyindən bu cür yanaşmanın əhəmiyyəti çox geniş ola bilər.
Minnətdarlıq
Müəlliflər Milli Sağlamlıq İnstitutları (NIH), NIH HL-68607 (RJJ), K05 DA015050 (NRZ), K01 DA031230 və Milli Yeme Bozuklukları Fondu (NMA) tərəfindən dəstəklənmişdir. Müəlliflər Miaoyuan Wang'a rəqəmləri hazırlamaqla kömək etdiyi üçün təşəkkür edirlər.
Dəyişikliklər
Maraqların Münaqişəsi
Richard J. Johnson, MD və Takuji Ishimoto, MD şəkər istəklərini müalicə etmə mexanizmi olaraq fruktokinazın inhibe edilməsinə dair bir patent müraciəti var. Richard J. Johnson müəllifidir Şəkər Fix (Rodale, Simon və Schuster, 2008 və 2009). Mark S. Gold, MD, David R. Johnson, PhD, Miguel A. Lanaspa, Ph.D., Nancy R. Zahniser, PhD və Nicole M. Avena, PhD heç bir qarşılıqlı maraqları açıqlamır.
References
;