Nöroplastik mərhələdə patologiyası kimi narkotik asılılığı (2007)

1. ¹Neurosciences departamentləri, Cənubi Karolina Tibb Universiteti, Charleston, SC, ABŞ
2. ²Psixiatriya Bölümü, Philadelphia VA Tibb Mərkəzi, Pensilvaniya Universiteti, Philadelphia, PA, ABŞ

Yazışmalar: Dr P Kalivas, Neurosciences kafedraları, Cənubi Karolina Tibb Universiteti, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, ABŞ. Tel: + 1 843 792 4400; Faks: + 1 843 792 4423; E-poçt: [e-poçt qorunur]

mücərrəd

NEUROPLASTICITY və BAĞLANMA QAYDALARI

Bu nəzərdən keçirmək üçün nöroplastiklik operativ olaraq iki kateqoriyaya ayrılacaq: ilk növbədə, həftədə bir neçə həftə davam edən neyronal funksiyasında nisbətən dəyişkən dəyişikliklər və həftələrdən uzanan nisbətən sabit dəyişikliklər nisbətən daimi dəyişikliklər olmaq üçün ikinci, nisbətən sabit dəyişikliklərdir. Müvəqqəti nöroplastiklik, yeni bir davranışın inkişaf etdirilməsindən öncə lazım olan dəyişikliklərə cavab verir, sabit nöroplastisiyalı isə öyrənilən davranışın icrasına yönəldilən sabit məlumatlara cavab verir. Bağımlılıq üçün bu mərhələlər ümumiyyətlə inkişaf etməkdə olan bağımlılığı (yəni bağımlı olmaq üçün öyrənmək) və narkotik maddələrin alınması dayandırıldıqdan sonra relapsın yüksək zəiflik nisbətən sabit bir vəziyyəti kimi təsvir olunur. Bağımlılığın inkişafı, adətən, dərmanın təkrar ictimai istifadəsi ilə əldə edilir və dərmanın özünün molekulyar farmakologiyasına əsaslanan beyin kimiyasında və fiziolojidə bir çox nisbətən qısa müddətli dəyişiklikləri əhatə edir (Nestler, 2005). Ilə Şəkil 1a, bu mərhələ sosial məqsədlər üçün istifadə olunur. İkinci mərhələ təkrarlanan dərman təhqirləri ilə nəticələnir və mühüm ekoloji stimullara bilişsel və emosional cavab verən beyin dövrələrinin sinaptik fiziologiyasında dayanıqlı dəyişikliklərə əsaslanır. Bu da budur Şəkil 1a relapsın iki mərhələsi olaraq. Nəfəsin ilk mərhələsi tənzimlənmiş relaps, ikinci kompulsif relaps kimi müəyyən edilir. Tənzimlənmiş relaps, nisbətən deklarativ qərar qəbul etmə prosesinə aiddir ki, bu da addictin mütəmadi olaraq reallaşmasına qərar verir. Məsələn, fərd öz övladlarını ev tapşırığı ilə kömək etmək və bir stəkan şərab içmək arasında seçim edə bilər. Bu mərhələdə, addict tez-tez sosial uyğun seçim edir. Kompulsif relapsda, addict, şüurlu bir seçim etməz. Məsələn, uşağına ev tapşırığına kömək etmək axşam üçün gündəm maddəsi ola bilərdi, fərdlərin təkrarlanan narkotiklə əlaqəli olduğu müxtəlif ətraf mühitə aid istəklər və stressorlara məruz qalması, narkotik maddə axtarışını aktivləşdirir və şüurlu bir qərar heç vaxt qəbul edilmir, avtomatik olaraq relapses.

Aydındır ki, kompulsif relaps daha da şiddətli bir mərhələdir ki, görürük ki, farmakoterapevtik müdaxilələrin inkişaf etdirilməsi üçün potensial nöropatoloji hədəfləri var. Şəkildə göstərildiyi kimi Şəkil 1kompulsif relapsın nöropatolojisinin sabit bir nöroplastisite forması olmasına əsaslanaraq, bu nəzərdən sonuna doğru addımlayaraq psixofarmakologiyanın əsas rolu kompulsiv relapsın tənzimlənməsini təşviq edən dərmanların inkişaf etdirilməsidir. Başqa sözlə, ən qiymətli farmakoterapiya arasında addımın dərman qəbul etməməyi seçməsinə imkan verən, fəal qərar qəbul etməyi asanlaşdıranlar olacaq. Əksinə, tənzimlənmiş relapsın ictimai istifadəyə və ya davamlılığa köçürülməsi yaxşı qərarları gücləndirən və dəstəkləyən farmakoloji və davranış müdaxilələrinin birləşməsi ilə ən yaxşı şəkildə müalicə olunur (Centonze et al, 2005). Məsələn, davranış müdaxilələri istifadəsi təhsili və bilik davranışçı terapiya kimi klassik yanaşmalardan, davamlı bir iş tapmağı və yaxınlarınızla yenidən birləşmədən fərqlənə bilər.

Bağımlılığın mərhələləri və Normal mükafatlandırma mərhələləri

Şəkil 1b bioloji mükafat yaddaşını və öyrənmə proseslərimizi mövcudluq anlayışına addicting mərhələlərinəKelley, 2004; LaLumiere və Kalivas, 2006). Beləliklə, xatirələrin alınması və mühüm stimullara uyğun adaptiv davranış reaksiyalarının inkişaf etdirilməsi əldə edilməsi kimi adlandırılır və sosial narkomaniyaya uyğun gəlir. Tənzimlənən nizamlanmaya qarşı olan tərəfdaş, deklarativ xatirələrin alınmasıdır, yəni şifahi qərarların qəbul edilməsində istifadə olunan sözlərdir. Nəhayət, kompulsiv relaps ailə və ya prosessual xatirələrə bərabər sayılır. Prosessual xatirələrin alınması sözsüzləşdirilmir və adaptiv mühərrik davranışlarının bilinçsiz şəkildə icrasına yönəldir. Bu davranışlar yaxşı öyrənilmiş və davamlı qərar qəbul etmədən (məsələn, velosiped sürmək və ya aç olduğunda buzdolabının qapısını açmadan) ən yaxşı şəkildə hərəkət edir.

Son on il ərzində motivasiya anılarının necə alındığına və öyrənilmiş davranışların icrasında əsas rol oynayan əsas beynin dövriyyəsi və nörotransmitterlər haqqında anlayışımızda böyük irəliləyişlər olmuşdur. Maraqlıdır ki, bu məlumatın çox hissəsi normal tədqiqat mexanizmlərini öyrənən tədqiqatçılar və narkotik maddə asılılığını öyrənənlər normal öyrənmə prosesində patoloji olaraq tədqiq edənlər arasında təkrarlanan kəşf prosesindən keçir. Şəkil 1b əsas beyin sxemlərinin və müvafiq nörotransmitterlərin asılılığın mərhələlərinə necə təsvir etdiyini göstərir. Beləliklə, sosial narkotik vasitələrdən asılılığı öyrənmək tənəffüs yolu ilə dopaminin prefrontal korteksə (PFC), amigdala və nüvəli akumbenslərə (NA) (d) daxil olan ventral tegmental bölgəsində (VTA) dopamin hüceyrələrini tənqid edirBerridge və Robinson, 1998; Kelley, 2004; Schultz, 2004; Müdrik, 2004; Jones və Bonci, 2005). Heyvan modelləri tərəfindən dəstəklənən bir məqam ardıcıllığı narkotik dərmanı yaxşı öyrənildiyi üçün PFC-dən NA-yə glutamateriq proqnozlar üzərində davranışdan asılı olaraqPierce və Kalivas, 1997; Kardinal və Everitt, 2004; canavar et al, 2004). Beləliklə, tənzimlənən relaps qəti olaraq dərmanla əlaqəli xatirələrin alınmasına və bu deklarativ xatirələrin PFK-dan NA-yə glutamateriq proqnozlar vasitəsilə inteqrasiyasına çox asılıdır. Glutamat bu modeldə kompulsiv relapsda dominant rolu oynayarkən, glutamateriqik dövriyyə daha deklarativ, idarəetmə prefrontal dövrəsindən klassik kortiko-striato-talamik motor model generatorlarını əhatə edən vərdiş sxeminə keçid və şüursuz birləşməni aparan prosessual xatirələri yaxşı öyrənilmiş davranışlar (Barnes et al, 2005; Everitt və Robbins, 2005).

Bu araşdırmanın qalan hissəsi asılılığın mərhələlərinin əsasını təşkil edən nöroplastikliyin daha dərin bir şəkildə kəsilməsini və bu nevroplastikliyin kompulsifdən tənzimlənən relapsa keçmələri üçün yeni narkotik inkişafı perspektivlərinə inteqrasiyasını nəzərdə tutur.

Təkrarlanan dərman istifadəsi ilə bağlılıqların əldə edilməsi

İçində olduğu kimi Şəkil 1, təkrarlanan dərman alımı (sosial dərman istifadəsi) VTA içərisində olan hüceyrələrdən DFP-yə, təkrarlanan kompleksə (NA daxil olmaqla) və amigdalana dopaminin təkrar buraxılmasıdır. Bu dövrdə təsvir olunur Şəkil 2a. Motivasiya baxımından uyğun bioloji stimullar ilə axın, bütün asılılıq dərmanlar bu dövrədə dopamin sərbəstliyini, müxtəlif molekulyar fəaliyyət mexanizmləriJay, 2003; Kelley, 2004; Nestler, 2005). Dopaminin ötürülməsi və öyrənmə davranışları arasında artan mükafat əldə etməklə bu derneğin dopamin sərbəstliyinin öyrənilməsini asanlaşdırmaq üçün əsas bir hadisə olduğunu başa düşməsinə gətirib çıxardı. Beləliklə, bir çox tədqiqat göstərir ki, dopamin ötürülməsinin maneə törədilməsi motivasiyanı və öyrənməni azaldır, dopamin stimullaşdırıcı isə tipik olaraq öyrənilən davranışların əldə edilməsinə kömək edir. Dopaminin sərbəst buraxılması, hadisənin reaksiyasının inkişafını tələb edən nisbətən vacib bir hadisədir ki, daxili bir mənada yaranan bir hadisə ilə nəticələnə bilər.Berridge və Robinson, 1998). Bağımlılıkla müalicə olunan dopamin arasında əhəmiyyətli fərqlər var vs motivasiya ilə əlaqəli ətraf mühitin stimulları və bu fərqlərin tənzimlənmiş və kompulsiv dərman axtarışının inkişafı üçün kritik olduğu düşünülür.

Şəkil 2b motivasion bioloji stimulundan sonra dopaminin sərbəst buraxılması arasında iki əsas fərq qoyur vs bir asılılıq dərmanına məruz qaldıqdan sonra. Birincisi, müstəqil narkotiklər tərəfindən dopaminin sərbəstliyi fizioloji mexanizmlər vasitəsilə əldə edilə biləndən daha böyük amplitüd və müddətdir. Sadəcə olaraq, dərman farmakologiyası dopaminin sərbəst buraxılmasını idarə etmək üçün normal homeostatik mexanizmləri aradan qaldırmaqla fizioloji məhdudiyyətlərdən kənara çıxan dopaminin salınmasına səbəb olur. Məsələn, amfetamin kimi psikostimulyatorlar dopaminin sinapslardan aradan qaldırılmasını maneə törədirlər və bəzi hallarda presinaptik dopamin sərbəstliyini (Seiden et al, 1993nikotin və ya opioidlər kimi digər preparatlar dopamin hüceyrələrinin geribildiriminin tənzimlənməsini dəyişdirir və dopamin hüceyrəsinin aktivliyini artırır. Beləliklə, nikotin VTA-da eksitatör glutamat ötürülməsini təşviq edir, opioidlər isə dopamin nöronları üzərində GABA inhibitorunu azaldır (Nader və van der Kooy, 1997; Laviolette və van der Kooy, 2004; Pierce və Kumaresan, 2006). İkinci böyük fərq, Şəkil 2b dərman vasitələrinə səbəb olan dopaminin sərbəst buraxılması və bioloji stimulların istehsal etdiyi tolerantlıq bioloji stimullar ilə dopaminin sərbəst buraxılmasına gətirib çıxarır, buna baxmayaraq asılılıq dərmanları dərman qəbul edildikdə dopamini sərbəst buraxır. Kronik istifadəçilərdə tolerantlığın artması üçün dozanın artırılması tələb olunur, lakin kifayət qədər dozada dopamin artımı etibarlı şəkildə baş verir. Buna istisna amfetamin kimi psixostimulyatorlar olan binges daxildir, bu da dopamin və xroniki stimulyasiya istifadəçilərinin qısa müddətli tükənməsinə səbəb ola bilər və bu, hələ dərk edilməmiş mexanizmlər vasitəsilə dərman aktivləşdirən təsirlərinə həddindən artıq laqeydlik və ya tolerantlıq bildirir (Martinez et al, 2007). Beləliklə, bioloji mükafatlar üçün, insanın bir mükafat əldə etmək üçün ən səmərəli davranışını öyrəndikdən sonra, daha çox öyrənməni asanlaşdırmaq üçün dopamin azad edilməsinin zəruri olmadığı və baş verməməsi (Deutch və Roth, 1990; Schultz, 2004). Bununla yanaşı, dopaminin kondisyonlu stimullarla mükafatın gəlməsinin siqnal verməyə davam etdiyini qeyd etmək vacibdir (Schultz, 1998). Məsələn, qidalanma əmrinə cavab olaraq yemək mükafatının təsdiqi artıq təlim keçmiş bir heyvanda dopaminin ötürülməsini aktivləşdirə bilməz, əvvəllər qidadan istifadəyə aid olan bir göstərişin görünüşü dopamin hüceyrəsinin atəşinin artmasına gətirib çıxaracaq, ehtimal ki, heyvanı adaptiv yeməyi başlamağa hazırlaşır Cavabın cavabı. Belə ki, fizioloji parametrlər çərçivəsində dopamin mühüm stimullara adaptiv cavab vermək üçün əvvəlcə öyrənməni asanlaşdırmaq üçün (1) iki funksiyaya xidmət edir və ətraf mühit şəraitinin proqnozlaşdırıldığı zaman adaptiv davranış reaksiyasını yerinə yetirmək üçün lazım olan informasiyanın alınmasına önəm vermək üçün (2) yaxınlaşdı. Əksinə, bir asılılıq dərman mükafatının hər tətbiqi yeni öyrənmə (yəni narkotik və ətraf mühit arasında yeni birliklər) təşviq etmək və ya əvvəlki öyrənməni gücləndirmək üçün gözlənilən dopaminin geniş yayılması ilə əlaqələndirir və həmçinin, bir narkotik axtarış davranışı (yəni relaps) həyata keçirir. Heyvan modellərində, ipuçları da stimulantlara verilən cavabı artıraraq stimulantın müəyyən bir dozasına həssas cavab verə bilər. Bu yolla, asılılıq dərmanların təkrar istifadəsi narkotik və həyat hadisələri arasındakı artan dərnəkləri təbliğ edir, bioloji cəhətdən vacib stimullar yoxdur. Bu, narkotik maddənin təkrar istifadəsi, narkotik maddə axtarma davranışlarının gündəlik həyatın bütün sahələrinə təsir göstərməsinə səbəb olur.

Yuxarıda göstərildiyi kimi, müxtəlif molekulyar mexanizmlər vasitəsilə sui-istifadəni dopaminin müxtəlif dərmanları. Etanolun hərəkətlərindən biri endogen opioid sisteminin aktivasiyasıdır ki, əgər opiat reseptorları naltrekson kimi bir antagonist tərəfindən bloklanırsa, spirtlə bağlı dopamin artımı baş vermir və mükafat (Gonzales və Weiss, 1998). Beləliklə, insan bağımlılarında plastisitenin davranışçı təzahürləri dərmana görə fərqlənə bilər. Eroin adekvatlarında, məsələn, təkrarlanan dərman istifadəsi, narkotik maddələrin əksinə və ya geri çəkilmə kimi cavab verən (O'Brien, 1975; O'Brien et al, 1977). Kokain asılısında narkotik maddələri kokain istək və limbik aktivləşdirmə (Childress et al, 1999) əlaqəli dopamin sərbəstliyi iləVolkow et al, 2006). Ümumiyyətlə, insan narkomaniyasında tolerantlıq ən çox kokain asılısında da müşahidə edilən neuroadaptasiyaO'Brien et al, 2006). Bu, ilk növbədə əldə edilən dərman təsirlərinə nail olmaq üçün özünü idarə edən dərmanların dozasını artırır.

Tənzimlənmiş və Məcburi Döllənmənin Dopaminə Bağlı Nöroplastiği

D1 və delta-FosB siqnal şəlaləsi

Dopaminin əhəmiyyətli xəbərdarlıq və ya asılılıq verən dərman vasitəsi ilə sərbəst buraxılması nöronların uyarıcı və inhibitor nörotransmissiyanın necə inteqrasiyasında dəyişikliklər meydana gətirir. Dopamin reseptorunun aktivləşdirməsinin təsiri kompleks və D1-kimi aktivləşmə arasında fərqlər mövcuddur vs D2 kimi reseptorları müəyyən bir nüvənin yerli dövrə içərisində pre-və postsynaptic lokalizasiyaların mövcudluğundan asılıdır. Dopaminin siqnalizasiyasına dair məlumatın mövcud vəziyyətini təsvir edən bir sıra əla baxışlar mövcuddur, çünki bu, asılılıq və motivasiyalı öyrənməyə aiddir (Berke və Hyman, 2000; Nicola et al, 2000; El-Qundi, 2007). Bizim məqsədlərimiz üçün, Şəkil 3 nüvə fiziolojisində dayanıqlı dəyişikliklərin motivasiya halında əlaqəli hadisələrə təsiri altındakı dayanıqlı dəyişikliklərin inkişaf etdirilməsi üçün əhəmiyyətli antiseptiklər olduğu düşünülmüş olan D1 reseptor aktivasiyası ilə birbaşa çöküntülən bəzi əsas hadisələri, habelə uyuşturucuya uyğun olmayan narkotik davranışlarını əks etdirir. Əhəmiyyətli olaraq, bu siqnal şüalanma, ictimai istifadədən tənzimlənmiş və kompulsif relapsa keçid altında yatan düşünülmüş olan gen transkripsiyası və kromatinin yenidən qurulmasında dəyişikliklər ehtiva edir. Beləliklə, striatum və korteksdə D1 reseptorlarının stimullaşdırılması, cfos, deltaFosB, CFP kimi bir çox genlərin transkripsiyasını təşviq edən cAMP, cAMP-bağlı protein kinaz (PKA) və cAMP reaksiyası elementli bağlayıcı protein (CREB) Homer və preprodinorfin (Hurd və Herkenham, 1993; Nestler et al, 2001; McClung və Nestler, 2003; Benavides və Bibb, 2004). Vacibdir ki, NAQ-da CREB-nin artması və daha az dərəcədə VTA-nın dərman vasitələrindən istifadəsinin azalması ilə əlaqələndirilmişdir (Carlezon et al, 1998; Nestler, 2005). Baxmayaraq ki, bütün asılılıq dərmanları acumbensdə CREB-niPandey et al, 2004), acumbensdə CREB-nin ov ekspresyonu psychostimulants, mu opioids və bioloji mükafatların mükəmməl təsirlərini maneə törədir, dominant-mənfi CREB mutantının ov ekspresyonu dərman mükafatını artırır (Barrot et al, 2002; Lu et al, 2003; McClung və Nestler, 2003). Maraqlıdır ki, bəzi tədqiqatlar göstərir ki, qarışıq dərmanların və bioloji möhkəmləndirməninJin et al, 2005; Walters et al, 2005; Choi et al, 2006CREB-nin kəskin tənzimlənməsi motivasiya olunmuş davranışlar üçün tələb olunduğuna baxmayaraq, CREB-nin təkrar tənzimlənməsi stimullaşdırıcı stimulların gücləndirici təsirlərinə tolerantlıq yaradır. Preprodynorphin, NAC-1 və Homer kimi müəyyən CREB-tənzimlənən genlər, şübhəsiz ki, dərman mükafatının dəyərini azaltmaq üçün CREB-ni artan kompensasiya təsirinə qatqı təmin edir. Məsələn, artan dynorphin dopamin hüceyrələrinin fəaliyyətini və presinaptik dopamin susuzluğunuCarlezon et al, 1998; Chefer et al, 2000; Hyman et al, 2006) və accumbens-də NAC-1 və ya Homer1c-in viral overspressiyası təkrarlanan kokain (həssaslaşdırılmış mühərrik davranışlarının inkişafına mane olur)Mackler et al, 2000; Szumlinski et al, 2006). Əksəriyyətlə, bu zülallardan ikisi, preprodinorfin və NAC-1, dərman preparatının mükafatlandırılmasının uzunmüddətli kompensasiya verən inhibisyonunuHurd və Herkenham, 1993; Cha et al, 1997). Təəssüf ki, aşağıda ətraflı müzakirə edildiyi kimi, narkotik mükafatlarının dəyərləndirilməsi də bioloji mükafatlara da uzanabilir.

CREB-tənzimlənən genlərin transkripsiya tənzimləyicisindəki artım, deltaFosB, xüsusilə maraqlıdır (Nestler et al, 2001). Çox transkripsiya tənzimləyicilərində və dərhal erkən genlərdə, cfos, Arc, Homer1a, narp kimi bioloji motivasiya stimulları və ya bioloji motivasion stimullar tərəfindən təkrarlanan məruz qalmalarından sonra azalır. Əksinə, deltaFosB korteks və striatumda dopamin-terminal sahələrində birikir (Nestler et al, 2001; McClung və Nestler, 2003). Bu birikim, bu günə qədər sınaqdan keçirilmiş bütün sui-istifadələrin kronik idarə edilməsinə və təkrarlanan bioloji motivasiya edən stimullara cavab olaraq cavab verir. Beləliklə, deltaFosB-nin toplanması ümumiyyətlə motivasiya davranışları öyrənmək və inkişaf etdirmək üçün çox vacibdir. Addictive dərmanlar halında, bu kaskatın farmakoloji və ya genetik pozulması, həssaslaşmış motor davranışları (Nestler et al, 2001; McClung və Nestler, 2003). CREB tərəfindən tənzimlənən genlərə axın, birbaşa deltaFosB tərəfindən tənzimlənən bəzi genlər kompensasiya verə bilər və narkotik stimullaşdırmağı məhdudlaşdırmağa və bəlkə də,Nestler, 2005). Beləliklə, Cdk5'un induksiyası dopamin tənzimlənən fosfataz DARPP-32-ni phsophorilates, beləliklə onun fosforilasyonu və PKA (Benavides və Bibb, 2004). Lakin, deltaFosB tərəfindən digər genlərin induksiyası, dərman mükafatını artırır və tədqiqatların əksəriyyəti göstərir ki, deltaFosB'nin ov ekspresyonu dərman mükafatını artırır (Kelz et al, 1999; Colby et al, 2003; Zachariou et al, 2006). Dərman mükafatını təşviq edən deltaFosB gen tənzimlənməsinin nümunələrinə akumbensin qabığında GluR2 induksiyası daxildir (Todtenkopf et al, 2006) və dynorphin ifadəsinin basdırılması (Zachariou et al, 2006). Vacibdir ki, deltaFosB və onun tənzimləyən gen məhsullarının induksiyası nisbətən müvəqqəti görünür və qəsd zamanı normallaşır. Buna görə də, narkotik maddə axtaran davranışların əldə edilməsi üçün vacib olsa da, deltaFosB özü tənzimlənmiş və ya kompulsif relapsın icrasına birbaşa vasitəçilik edən narkotik maddələrdən asılı olmayan nöroplastisiyaya nümunə deyildir. Həqiqətən, deltaFosB ifadəinin keçid təbiəti, onu ictimai istifadədən relapsing narkotikdən istifadə etməyə keçid edən bir protein üçün ideal bir namizəd təşkil edir (Nestler et al, 2001). Buna görə də, deltaFosB tənzimlənmiş gen ifadəsinin özü keçiddirsə, bu genlər tərəfindən tənzimlənən nöroplastisizlik qaçırma zamanı son dərəcə sabit ola bilər. Məsələn, xroniki psixostimulyant idarədən uzaq qalma zamanı ağcaqanadlar ürək hüceyrələrində dendritik bel yoğunluğunda davamlı artım müşahidə edilmişdir (Robinson və Kolb, 2004) və bu artım, qismən Cdk5 (deltaFosB stimullaşdırılmasıNorrholm et al, 2003).

Xülasə olaraq, D1, CREB və deltaFosB sinyalizasiya kaskadının aktivasiyası həm bioloji motivasiya edilmiş öyrənmənin əsas səbəbi olan neyroplastikliyi idarə etmək,Nestler, 2001; Hyman et al, 2006). Bununla yanaşı, narkotik maddə axtarışının aparılmasında və ya relapsa məruz qalmasında bu cazkadakı uyuşturucuya səbəb olan adaptasiyaların rolu mürəkkəbdir. Məsələn, CREB-in aktivasiyası nəticəsində yaranmış qısa müddətli və davamlı nöroplastisitenin əksəriyyəti, accumbensdə dopamin və ya glutamat ötürülməsini azaltmaq üçün kompensasiya funksiyasına xidmət göstərməkdədir, lakin artan deltaFosB, gen ekspresyonunu kompensasiya verən bir şəkildə tənzimləyir (artan Cdk5 ) və dərman mükafatını dəstəkləyən (GluR2 artan, dynorphin azalmış). Ümumiyyətlə, bu adaptasiya motivasion bioloji stimulların nisbətən dəyərini azaldacaq və bu, narkotik vasitələrin axtarışına davamlı olaraq davamlı zəifliyə dolayı yol tapdı. Beləliklə, bütün mükafatları devalue etmək üçün kompensasiya üsulu ilə işləyərək, D1-CREB sinyalləşdirmə kaskatının (məsələn, artan dynorphin, NAC1 və Homer1c) keçid potensialının davamlı molekulyar nəticələri bioloji mükafatların alınması xahişi ilə narkotik maddələrin axtarışı ilə məşğul olur.

Bağımlılıkta Sinaptik Plastisitenin Brain-Derived Nörotrofik Faktor Tənzimlənməsi

Zülal sintezində başqa bir dopamine bağlı dəyişiklik fizioloji və dərmanla bağlı nevroplastikliyin yaradılmasında xüsusilə vacibdir, beyin kökündən neyrotrofik amil (BDNF) artımıdır. BDNF, Arc, c-fos və zif / 268 (daxil olmaqla) psixostimulyativ tənzimlənən dərhal erkən genlərin sinifindədirDunais və McGinty, 1994; Moratalla et al, 1996). Lakin, BDNF və Arc unikal görünür, çünki mRNA qüvvətləndirilmiş və hüceyrə fəaliyyəti ilə dendritlərə nəql olunur (Steward və Worley, 2001). Xüsusilə maraq, və deltaFosB tərəfindən tənzimlənən genlərdən fərqli olaraq, psikostimulyant maddələr tərəfindən yüksəlmiş digər fəaliyyətə bağlı genlər, BDNF-da davamlı dəyişikliklər,Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a; Filip et al, 2006). Həmçinin, amygdala, NA və ya VTA-da BDNF reseptorlarını stimullaşdırır (Hörger et al, 1999; Lu et al, 2004b; Graham et al, 2007; Pu et al, 2006), BDNF-nin PFC-yə mikroinjectionu isə narkotik maddə axtarmağa mane olur (Berglind et al, 2007), deltaFosB aktivləşdirilməsi üçün BDNF nəhayət, tənzimlənmiş və kompulsif relaps müəyyən etmək üçün asılılıq dərmanları tərəfindən qəsb olunan neuroplasticity dəstək ümumi fizioloji rol xidmət edir.

BDNF erkən və gec faza uzunmüddətli potensiasiya (LTP) kimi həyəcanlı sinaptik plastisitənin formalarını təşviq etmək üçün yaxşı bilinir və həmçinin dendritik belformanın formalaşmasına kömək edir (Bramham və Messaoudi, 2005). Ümumiyyətlə, həyəcan verici ötürülmənin inkişafı altında olan mexanizmlər müxtəlifdir və sinaptik vəzikulyar plitələrin artması, glutamatın yayılmasının artması və postsinaptik NMDA siqnalının təşviqi daxildir. Bu hüceyrə mexanizmləri nəzərə alınmaqla, BDNF normal öyrənmə və yaddaş proseslərinin təməlində olan nöroplastikada tətbiq olunduğu təəccüblü deyil. Narkotik asılılığına gəldikdə, BDNF təkrarlanan kokain tətbiqi ilə yaranan VTA-da dopamin hüceyrələrinə eksitatör ötürülmənin davamlı potensiasiyasına vasitəçilik edir (Pu et al, 2006) və ya orexin azad ilə birlikdə (Borgland et al, 2006), bir asılılıq dərmanının tək bir tətbiqindən sonra VTA dopamin hüceyrələrində potensiallaşmış LTP müşahidələrinin həyəcan verici seriyasına qatqı verə bilər (bu nəticələrin nəzərdən keçirilməsi və relapsın altında olan davamlı nöroplastikliyin davamlı olmasına kömək edə biləcəyi, bax Jones və Bonci, 2005). Vacibdir ki, VTA-da, həmçinin NA və amigdala-da BDNF səviyyəsinin qalxması zamanı getdikcə artırGrimm et al, 2003). Bu proqressiv artım kobud D3 reseptor ifadəini artıraraq, qismən meydana çıxa biləcək kokain çəkilmə zamanı baş verən dərman axtarışında mütərəqqi artıma əsaslanaraq hipotez edilmişdirGuillin et al, 2001; Le Foll et al, 2005). BDNF'nin dərman preparatlarının idarə edilməsi ilə yüksək olması və həmçinin uzun müddət davam edən abstinensiya sonrası bəzi beyin bölgələrində yüksəldiyi faktı, bu proteinə narkotik maddə axtarışının əldə edilməsinə və dərman istifadəsinin əldə olunmasına kömək edə biləcək sabit bir nöroplastiklik namizədi olaraq işarə edir qəsd müddətləri.

Molekulyar Narkotik Əməliyyatı ilə əlaqəli keçid nevroplastiyası

Bağımlılıklı dərmanlar tərəfindən səbəb olunan nöroplastisiyanın nisbətən keçid formaları da təsvir edilmişdir. Lakin, D1-CREB-deltaFosB sinyalizasiya yolundan fərqli olaraq, bu sinyalizasiya hadisələri fərdi dərmanlara daha dəqiqdir. Məsələn, dopamin daşıyıcılarında dəyişikliklər amfetamin kimi psixostimulyatorlar (Daws et al, 2002), GABA-A reseptor dəyişiklikləri xroniki alkol (Charlton et al, 1997) və nikotin nikotinik reseptorları desensitizasiya edir (Mansvelder və McGhehee, 2000). Bu dərmana özgü dəyişikliklər hər bir dərmana asılılığın əhəmiyyətli nüanslarına kömək edir, xüsusilə çəkilmə sindromu hər bir dərman sinifi üçün unikal xüsusiyyətləri ehtiva edir. Ayrıca, narkotik xüsusi dəyişikliklər normal mükafat və dərman öyrənmə üçün kritik circuit təsir edir. Ümumiyyətlə, dərmana xas olan təsirlər ən çox və ya bütün narkotik maddələri və ümumi prinsiplər arasında paylaşılan beynin plastisitik xüsusiyyətlərinin ümumi xüsusiyyətləri kimi görünənlərə yönəldilən bu baxışın əhatəsindən kənarda, ümumiyyətlə motivasion bioloji stimullarla da paylaşılır.

Narkotik maddələrin istifadəsi və sosiallaşmanın senzuradan istifadəsinə əsaslanan neuroplastikliyin xülasəsi tənzimlənən və kompulsif dayandırılmasına qədər

Şəkil 4 asılılıq dərmanlarının təkrar istifadəsi və sonradan aradan qalxması ilə əlaqəli müxtəlif nörolozistlik temporal kateqoriyalarını təsvir edir. Qeyd edək ki, təkrar psixostimulyant idarələrlə və daha az dərəcədə opioidlərlə aparılmış təcrübələr, məlumatların əksəriyyətində göstərilən nümunələrin əsasını təşkil edir. Şəkil 4a. Üç ümumi kateqoriyaya təklif olunur. Birinci kateqoriyaya aktivliyə bağlı genlərin aktiv olaraq idarə edilməsi və təkrarlanan administrasiyadan sonra bu induksiyanın inkişafı daxildir. Bu kateqoriyada proteinlər c-fos, Arc, Homer1a, narp və zif / 268 daxildir. Əhəmiyyətli olaraq, bir müddətdən sonra tolerantlıq azalır və bu zülallar yenidən dərman psixostimulyator müalicəsi ilə başlaya bilər, tez-tez səviyyələrdə və ya ilk dərmana məruz qaldıqdan fərqli ifadə nümunələri ilə. Bu zülalların yeni davranışlar əldə etmək üçün lazım olan nöroplastikliyin başlanması, eləcə də dərman axtarışını da əhatə edən öyrənilmiş davranışları yenidən nəzərdən keçirmək üçün vacibdir.

İkinci kateqoriyadan olan ifadələr tədricən təkrarlanan dərmana məruz qalma ilə azalır və ya azalır və fərqli dövrlər üçün dayanan zülallar ilə xarakterizə olunur. İki alt kateqoriya göstərilir Şəkil 4b. Birincisi, bir neçə saatdan bir neçə günə qədər çəkinməyə davam edən və ümumiyyətlə dərmanın molekulyar təsir sahəsi ilə sıx əlaqəli dəyişikliklərə cavab verən protein dəyişikliklərini ehtiva edir. Digər alt kateqoriya, yüksək səviyyələrin günlər və ya həftələr davam edə biləcəyi deltaFosB yığılması ilə tipləşdirilir. Bu son alt kateqoriyanın motivasiyalı öyrənmə əldə edilməsinə töhfə verdiyi düşünülür, lakin ən əsası, təkrarlanan narkotik istifadəsinə cavab olaraq, deltaFosB, sosial dərman istifadəsinin relaps istifadəsinə keçid üçün vasitəçi olduğu fərziyyəsi edilmişdir (Nestler, 2005).

Üçüncü kateqoriya uzun müddət qalıb sonra yüksəlmiş və ya azalmış zülalları ehtiva edir. İki alt kateqoriyaya baxılır Şəkil 4c. Birincisi, təkrarlanan psixotraktiv idarəetmədən sonra müəyyən beyin bölgələrində yığılmış BDNF tərəfindən təsvir olunur və bu yığım davamlılıq müddətinin uzadılması ilə davam edir (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a). İkinci alt kateqoriya aşağıda daha ətraflı olaraq nəzərdən keçiriləcək və dərman preparatlarının tətbiqi zamanı əhəmiyyətli dərəcədə dəyişməyən zülalları ehtiva edir, amma istifadəsi zamanı yüksəlmiş və ya azalmışdır. Bu kategoriyada ehtimal olunan relapsın vəziyyətinə görə məsuliyyət daşıyan nöroplastik hadisələr ehtiva edən fərz edilir. Bu davamlı dəyişmələrin əksəriyyəti təkrarlanan motivasion bioloji stimullara məruz qaldıqda ortaya çıxmamışdır və asılılığın nöropatolojisi üçün biomarker ola bilər.

İLƏ BAĞLI VƏZİYYƏTİ TƏKMİLLƏMƏK İSTƏYİR

Yuxarıda təsvir edildiyi kimi, mükafat almaq və ya mənfi nəticələrdən qaçınmaq üçün nəzərdə tutulmuş bir davranış öyrənildikdən sonra, yeni öyrənmənin təşviq edilməsindən biri olan dopaminin dəyişməsinin rolu öyrənilən informasiyadan istifadə etmək üçün adaptiv davranış reaksiyasını effektiv şəkildə yerinə yetirməyə imkan verirSchultz, 2004). Əksinə, korteks və distorteksdən glutamat ötürülməsi (məsələn, amigdala və hipokampus) striatal mühərrik dövrünə (NA da daxil olmaqla) öyrənilmiş bir hərəkətin icrası üçün vacibdir (Kalivas və Volkow, 2005). Bundan əlavə, davranışın dəfələrlə yerinə yetirildiyi düşünülür ki, kortikofugal glutamatın PFC və amigdalandan NA-ya daxil olmağının rolu sensor motor kortikal bölgələrindən dorsal striatuma qədər glutamatın proqnozlaşdırılması baxımından daha az əhəmiyyət kəsb edir (Everitt və Robbins, 2005). Beləliklə, davranış prefrontal idarəetmə funksiyalarını əhatə edən deklarativ bir proses olmağından, iş yaddaşının sxemindənBarnes et al, 2005). Fizioloji cəhətdən, dekstativdən avtomatik davranışlara bu keçid yaxşı bilikli davranışları şüurlu iştirak etmədən səmərəli şəkildə keçməsinə icazə verərək adaptiv ola bilər və əgər motivasiya baxımından əhəmiyyətli stimul və ya kontekst dəyişikliyi varsa, icra funksiyaları yeni uyğunlaşma davranışının inkişaf etdirilməsinin bir hissəsi kimi vərdişi pozmaq üçün inteqrasiya olunur ətraf mühitin dəyişməsinə uyğun. Dərman axtarışında, prefrontal dövrdən vərdişli mühərrik dövrə qədər bu keçid nəzarət və kompulsif relapsın itkisini ifadə edir. Bağımlılığın patologiyası üçün vacib olan prefrontal, deklarativ dövriyyənin narkotik maddə axtarma vərdişini ziyan etmək və pozmağa yönəldilməsi, icra qərarının narkotik maddə axtarmağa məcbur edilməsiEveritt və Robbins, 2005; Kalivas və Volkow, 2005). Nörofizyolojiyi anlayaraq, bu maladaptive keçid tənzimlənən kompulsiv narkotik axtarmaq üçün gücləndirir və narkotik axtarmaq üçün prefrontal nəzarət gücləndirilməsi pozulma təkrar narkotik istifadə edərək davamlı mobil neuroplasticity anlaşma tələb edir. Xüsusilə, bu, glutamatın ötürülməsindəki dəyişikliklərin müəyyənləşdirilməsini və hipofrontaliyanın ortaya çıxmasını, dərman vasitələrinin şüurlu müdaxilələr olmadan davam etməsini təmin edirJentsch və Taylor, 1999; Goldstein və Volkow, 2002).

Kortikal Glutamat Sirkulyasiyasında davamlı Neuroplastiklik: İnsan Nöroimaging

Kortik sxemlərdə olan nöroplastikanın əksəriyyəti müxtəlif nöro-tənzimləyici yanaşmalardan istifadə edərək birbaşa bağımlılarda görülə bilər. Beləliklə, kokaindən opioidlərə qədər spirtə qədər dəyişik müxtəlif narkotik maddələrdən asılı olan şəxslərdə hüceyrə metabolizmi və qan axını prefrontal kortikal tədbirlərdə ümumi azalma varGoldstein və Volkow, 2002). Bu, ön cingulate və ventral orbital korteks kimi bölgələri əhatə edir. Anterior sindromun aktivləşdirilməsi və bioloji cəhətdən müvafiq motivasiya davranışları (Rilling et al, 2002) və ventral orbital korteksin aktivləşdirilməsi və yaxşı öyrənilmiş davranışı yeni adaptiv davranışa keçə bilmə qabiliyyətiKolb et al, 2004), bu hipofrontalite narkotik dərkçiliyinin tənzimlənməsini azaltmaq qabiliyyətinin güclü göstəricisi kimi xarakterizə edilmişdir. Frontal kortikal neyronların azalması da narkotik olmayan kokain bağımlılarındaFranklin et al, 2002), lakin hipofrontaliyanın bu funksional və anatomik əlamətləri kokain istifadəindən əvvəl mövcud olan zəiflik faktorları və ya xroniki stimulantların istifadəsinin təsirləri olub-olmaması məlum deyil. Maraqlıdır ki, əvvəllər dərman istifadəsini azaldan narkotik maddə istifadəsi ilə əlaqəli bir müdaxiləyə məruz qaldıqda, PFC-də ön cinqulyasiya və ventral orbital kortekslər (Goldstein və Volkow, 2002; Wilson et al, 2004; Kalivas və Volkow, 2005). Bir çox tədqiqatlarda, PFK-da artmış aktivlik dərmana bağlı istək arzusunun intensivliyi ilə müsbət qarşılıqlı olmuşdur. Beləliklə, narkotik maddə tapıntıları ilə stimullanan bazal və səviyyələr arasındakı prefrontal fəaliyyətdə fərqlilik cinsi olaraq evocative visual stimuli kimi bioloji mükafatla əlaqəli tapşırıqlara cavab olaraq nəzarət obyektində baş verəndən daha böyükdür. Bundan əlavə, bağımlılığa uyğun olaraq, bioloji mükafatlara az cavab verən, kokain bağımlılarına cinsi stimul verildikdə, prefrontal aktivasiya nəzarətə nisbətən əhəmiyyətli dərəcədə pozulmuşduGaravan et al, 2000). Kokain göstərişlərinə cavab olaraq istəklərinə qarşı müqavimət göstərmək üçün səylər də frontal lob aktivliyiniChildress et al, 2007), frontal funksiyanın pozğunluğuna qarşı müqavimət göstərə bilməməsi səbəb ola bilər.

Bağırsaqlarda bioloji mükafata cavabın azaldılmasını göstərən neyroimaging tədqiqatlarından başqa bir təəccüblü nəticə, aşağı dozalarda olan psevdostimulyantlara cavab olaraq dopamin qəbuledici aktivasiyasında azalma olur (Volkow et al, 2004, 2005). Beləliklə, striatuma metilfenidatla bağlı dopaminin salınması nəzarət subyektlərinə nisbətən kokain bağımlılarında pozulub. Bundan əlavə, istifadənin başlıca səbəbi asılı olmayaraq, asılılar striatumda D2 reseptorlarının azaldığını göstərir (Volkow et al, 2004). D2 reseptorlarının azaldıqca dopamin ötürülməsinin blunting olduğunu göstərir, çünki nəzarət altında olan subyektlərə nisbətən metilfenidata qarşı yüksək səviyyədə və ya zövqlə bağlı hesabatlar azalır. Buna baxmayaraq, metilfenidat, asılılıqda güclü istəkləri ortaya qoyarkən, müqayisəli mövzularda heç bir özlem yoxdur. Bununla yanaşı, narkotik maddənin istifadəsinə nəzarət subyektləri striatal D2 reseptor sıxlığına görə dəyişir. Aşağı D2 sıxlığı olanlar metilfenidatdan müsbət, xoşagəlməz təsirlər bildirir, yüksək D2 sıxlığı olanlar isə stimulyatorun təsirləriniVolkow et al, 2002). Normal insan mövzusundakı bu tapıntı qeyri-humanist primatlarda bənzər bir tapıntı ilə paraleldir (Nader və Czoty, 2005).

Birlikdə aparılan bu nöro-əvəzedici işlər, mesocorticolimbic circuitry-də davamlı dəyişikliklərə işarə edir. Beləliklə, təməl vəziyyətdə, addict bioloji motivasion stimullara nisbətən hiporesponsivdir, çünki iki neyrodukimya xəstəliyi (1) PFC-də fəaliyyətini azaldır və (2) dopamin D2 reseptorlarının striatal səviyyələrini azaldır. Əlbəttə ki, asılılıq patologiyası üçün daha vacib olan BİO-nu aktivləşdirmək üçün bioloji uyğun stimulların potensialı pozulur. Eynilə, striatumda dopaminin farmakoloji cəhətdən səbəb olduğu sərbəst buraxılması və yüksək və ya zövqün müvafiq subyektiv hissi pozulmuşdur. Bununla yanaşı, dərmanla əlaqəli uyarıcılar narkotik asılılığı ilə əlaqəli bir şəkildə narkotik maddələri olan xəstələrdə PFK-nı aktivləşdirirlər. Birlikdə alındıqda, bu nöro-məlumatlandırma məlumatları, bağımlılığın başlıca xüsusiyyətləri üçün neyroxirsüz şablon təmin edir; narkotik üçün həddindən artıq, nəzarətsiz cavab verən və bioloji cəhətdən vacib stimullar üçün yoxsul və ya qeyri-münasib cavab vermək.

Kortikal Glutamat Circuitry'sində davamlı Neuroplastiklik: Heyvan Modelleri

Kortikolimbik dövranda bu dəyişikliklərin necə meydana gəldiyi üçün hücresel əsasları anlamaq və ümid edirəm ki, dəyişikliklərin geri alınması və ya qarşı çıxması üçün mexanizmləri müəyyənləşdirmək üçün daha çox mexaniki analiz etməyə imkan verən heyvan modellərini istifadə etmək lazımdır. Əhəmiyyətli olaraq heyvanlar, insanlarda asılılıq edən dərmanları öz-özünə tətbiq edir və narkotik maddələr axtarışında dopaminə bağlı olaraq dərman vasitəsi axtarışından glutamata asılı olaraq aparmaq üçün dövrə əsaslı keçidlər heyvan araşdırmalarında açıq-aşkar görünür.

Nüfusun ən geniş şəkildə işlənmiş modeli, dərman preparatına özünü idarə etmək, heyvanı zorla ələ keçirməklə ya yoxlanılmayan və ya yoxkən, heyvanları dərman kontekstinə yenidən məruz qoymaq, xüsusilə də dərman çatdırmaq, stress və ya dərman vasitəsi ilə əlaqələndirməklə əlaqələndirir. dərman özü (Epstein et al, 2006). Bu xəbərdarlıqlara cavab olaraq, dərmanla yetişdirilmiş heyvan dərman əldə edilmədikdə belə narkotik vasitələrlə məşğul olur.

Heyvanlarda relapsın erkən tədqiq edilməsi naloxon və ya naltreksonla müalicə olunan opiatlara aid olan siçovulların istifadəsinə aiddir. Opiate mükafatının qarşısı alındı ​​və ilkin olaraq cavab verdikdən sonra sürətli azalmalar meydana gəldi (Davis və Smith, 1974). Daha yaxınlarda spirtin özünü idarəsi NA-da dopamin salınması və heyvanı axtaran spirtli içkilər istehsal edən endogen opioid sistemini aktivləşdirmək tapıldıGonzales və Weiss, 1998). Spirtli içkilərin özünü idarə etməsinə və sonra naltreksona verilmiş sıçanlar NA-da dopamin artımının dayandırılmasını və spirtin özünü idarə etməsinin dayandırılmasını göstərəcəkdir. Bu sadə tükənmə modeli naltreksonla müalicə edildikdə spirt mükafatının azaldılması və ya olmaması barədə məlumat verən insan alkoqolunda yansıtılır (Volpicelli et al, 1995).

Daha yaxınlarda, müxtəlif beyin nüvələrinin GABA agonistləri və ya hərəkət potensialını maneə törətmiş birləşmələri ilə qeyri-aktivləşdirməsi, narkotik axtarışını həyata keçirmək üçün lazım olan beyin nüvələri eşlenmiştir (McFarland və Kalivas, 2001; Baxın, 2002; McFarland et al, 2004). Son on il ərzində aparılan bu tədqiqatların nəticələri yuxarıda göstərilən insan görüntüləmə tədqiqatları ilə paraleldir. Dorsolateral striatum, dərman axtarışını və ya tükənmə təhsili mövcudluğunun və ya olmamasının üsulu nə olursa olsun, məcburi olduğu göstərilmiş beyin bölgəsidir. Bu, vərdiş mühərriki dövrünün narkotik maddə axtarışı kimi yaxşı təlim keçmiş davranışda iştirakını müəyyənləşdirir. Təəccüblüdür ki, hayvanlar yox olma təhsili keçirmədən heyvanları dərman kontekstində yerləşdirməklə əmələ gələn dərman istifadəsi, asılılığın neyroimaging tədqiqatlarında (məsələn, ərazilərdə) motivasiya edilmiş öyrənmə və ya replika səbəbli özlem ilə klassik əlaqəli başqa bir beyin strukturunu PFC, amigdala və ya NA) (Tülkü et al, 2006). Bununla birlikdə, əgər heyvan yox olma təhsili altına girərsə, istəklər, stress və ya dərman vasitəsi ilə istifadəsi olan narkotik maddələri daha çox zənginləşdirilmiş bir dövrə keçirir. Məsələn, bir eksperiment VTA'dan dopamin proyeksiyasını dorsal PFC-yə qədər olan seriya dövrə içində hər hansı bir nüvəni inhibe edərsə, PFC-dən glutamat proqnozu NA'ya və ya akkumtslardan ventral pallidə qədər GABA / peptid proyeksiyasına (VP), söndürülmüş bir heyvanda narkotik axtarmağı maneə törətdi. Beləliklə, soyğunçuluq təhsili narkotik maddə axtarma davranışında daha çox deklarativ və emosional işlənmə ilə məşğul olan beyin bölgələrini əhatə edir (McFarland və Kalivas, 2001; Baxın, 2002; McFarland et al, 2004), icra davranış modülasyonu iddiasını nəzərdə tutur. Davranış nəzarəti gətirən yoxa çıxma təliminə uyğun olaraq, tərkibində olan heyvanlarda dərman kontekstində əmələ gələn dərman vasitələrinin axtarışı (məsələn, qolu basmaqla) miqdarı sönmüş heyvanlarda əmələ gələn narkotik maddənin istifadəsindən çoxdur (Tülkü et al, 2006). Birlikdə dövrə və davranış məlumatları göstərir ki, söndürülmüş subyektlərdə dərman preparatları ilə əlaqəli olan daha zənginləşdirilmiş dövrə narkotik maddələrin axtarışı ilə məşğul olur. Bu imkanları dəstəkləyərkən, tükənmə təhsili kokain təlim keçmiş siçovulların NA-da GluR1 və GluR2 glutamat reseptor alt birimləriniSutton et al, 2003). Eynilə, qorxuya məruz qalan heyvanlarda yoxa çıxma təhsili NA-yə (proqnozlaşdırılan) infralibik korteksin aktivləşdirilməsini nəzərdə tuturSierra-Mercado et al, 2006). Beləliklə, insan narkomanları içərisində psixoloji müdaxilələr, narkotik maddə axtarma vərdişləri üzərində icra hakimiyyətini bərpa etmək üçün səy göstərdiyi üçün, heyvanlarda yoxa çıxma təhsili ipuçlarını, stressı və ya dərmanın özünə cavab olaraq narkotik maddə axtarışını modullaşdıran daha zənginləşdirilmiş prefrontal dövrə aiddir.

Dərmanla hazırlanmış heyvanlar və insan asılıları arasında prefrontal dövriyyədə olan oxşarlıqlar, söndürülmüş dərman axtarışında glutamat ötürülməsində dramatik bir yüksəlmə ilə də əks olunur. Beləliklə, kokain və ya heroin özünü idarə etmək üçün hazırlanmış siçovulların narkotik maddələrə və ya stressə səbəb olan dərman preparatlarına (məs.McFarland et al, 2003, 2004). Üstəlik, bu artım dorsal PFC-nin inhibisyonu ilə ləğv edilir və ya yoxlanılmış salin və ya çəkilmiş kokain və ya heroin nəzarət qruplarında baş vermir. Başqa sözlə, təkrarlanan dərman administrasiyasından asılı olmayaraq, əgər heyvanlar narkotik maddə axtarma davranışında iştirak etmirsə, sinaptik glutamatın tənzimlənməməsi yoxdursa. Müvafiq olaraq, dərhal dərman administrasiyası prefrontal akumbens glutamat yolunu aktivləşdirmək üçün kifayət deyil, əksinə, bu yol bir dərman axtaran vəzifəni öyrənən heyvanlar tərəfindən işə salınır. Mühüm olaraq, qida maddələrində özünü idarə etmək üçün hazırlanan heyvanlarda qidalanma zamanı glutamat artımı müşahidə olunmayıb, bu nöroplastikliyin bioloji mükafatların əldə edilməsini öyrənməklə nəticələnmədiyini bildirir (McFarland et al, 2003). Glyutamat antagonistlərinin intra-accumbens administrasiyası, dərman preparatının hərəkətsizliyində glutamat sindromunun tənzimlənməsinin əhəmiyyətini dəstəkləyərək, dərman preparatlarının istifadəsini maneə törədir,Cornish və Kalivas, 2000; Di Ciano və Everitt, 2001). Son zamanlar, prefrontal glutamat proqnozunun NA-yə disregulasyonuna səbəb olan molekulyar nöroplastikanın bəzi tədqiqləri tədqiq edilmişdir. Bundan əlavə, narkotik maddə axtarış zamanı glutamatın təkrar buraxılmasının bəzi davamlı nəticələri araşdırılmışdır.

Dezregüllü glutamat ötürülməsinə kömək edən neuroplastiklik

Glutamatın genişlənmə azadlığı davamlı olduğundan, müvafiq molekulyar plastisitə də davamlıdır. Bu molekulyar adaptasiyalar arasında əsas systin-glutamat mübadiləsinin aşağı salınması (xc-) (Çörəkçi et al, 2003). xc- hüceyrələr hüceyrələrarası antioksidant glutatyonu etmək üçün sistin əldə edəcəyi dərəcə məhdudlaşdıran addımdır və bir molekula hüceyrə glutamatının ekstrasellüler məkana salınması əvəzinə bir systin almasının mübadiləsi ilə meydana gəlir (McBean, 2002). Normal olaraq, bu nonsynaptic glutamat sintezi inhibitor presinaptik metabotropik glutamat autoreseptorlar (mGluR) stimullaşdırmaq üçün kifayət qədər hüceyrə boşluğunda səviyyələrə gətirib çıxarır və bununla da sinaptik glutamat susuzluğunuMoran et al, 2005). Bununla belə, kronik kokaindən sonra NA-da xc-nin azalması bu tonik inhibisiyasını aradan qaldırır, sinaptik glutamat sərbəstliyi ehtimalı artır. Tonda bu azalma presinaptik mGluRs vasitəsilə siqnalın azaldılması ilə birləşir ki, bu da artan reseptor fosforilasyonundanXi et al, 2002) və G-protein siqnalizasiya 3 (AGS3) aktivatoru adlı bir proteinin induksiyası, bu da Gi ilə reseptor siqnalını məhdudlaşdırmağa xidmət edirα G proteinlərinin sinfi (Blumer və Lanier, 2003; Budayıcılar et al, 2004; Yao et al, 2005). Bu əlaqənin içində təsvir olunur Şəkil 5.

Təkrarlanan narkotik dərmanı epizodları zamanı sinaptik glutamatın təkrarlanan tənzimlənməsinin sərbəst buraxılması bir sıra davamlı postsinaptik dəyişikliklərə kömək etmək fikrindədir. Bunlardan birincisi, NA və prefrontal kortikal bölgələrdə görülən dendritik bel yoğunluğunda asılılıq dərmanlarınınRobinson və Kolb, 2004). Glutamatın neyronlara tətbiq edilməsi glutamat qəbuledici stimullaşdırma miqdarı və bəlkə də stimullaşdırılan alt tiplərdən asılı olaraq artma və ya azaldılması üçün spinal sıxlığını dəyişirLippman və Dunaevski, 2005; Richards et al, 2005). Beləliklə, bəlkə də təəccüblü deyil ki, hansı dərmanın xroniki olaraq tətbiq olunduğuna bağlı olaraq, omuruq sıxlığında artım (psixostimulyar maddələr) və ya azalma (opioidlər) varRobinson və Kolb, 1999, 2004; Jedynak et al, 2007). Bel ürək-damar morfologiyasını tənzimləyən nöroplastikliyin əsas mexanizmləri olduqca sıx bir tədqiqat fəaliyyətinin ortaya çıxardığı bir sahədir. Bununla belə, bel ürək morfologiyasını sabitləşdirmək və ya dəyişdirə bilən aktin sitoskeletinin tənzimlənməsi belin sıxlığında dəyişikliklərə səbəb ola biləcək bir proses üçün başlıca namizəddir (Rao və Craig, 2000; Lisman, 2003; Blanpied və Ehlers, 2004; Matus, 2005). Buna görə, kronik psixostimulyant idarədən çəkildikdən sonra aktin velosipedində davamlı artım var (Hər et al, 2006). Aktin velosipedində artım, ən azı qismən, Limin kinazında azalma ilə baş verir və F-aktin depolimerizasiyası tənzimlənir,Meng et al, 2002; Soosairajah et al, 2005). Omurğa morfologiyasındakı dəyişikliklərə əlavə olaraq, aktin velosipedinin artımının başqa bir nəticəsi postinaptik membrana zülalların qaçaqmalçılığında dəyişiklik ola bilər (Kasai et al, 2003). Aktivin artımının artması nəticəsində mütləq olmasa da, postsinaptik reseptorların qaçaqmalçılığında potensial olaraq kritik bir dəyişiklik AMPA glutamat reseptorlarının membrana yerləşdirilməsində davamlı artımdır (Mangiavacchi və Wolf, 2004; günəş et al, 2005; Boudreau və Wolf, 2005). Amma təəccüblə AMPA reseptorlarının artması uzunmüddətli depressiyanı (ümumiyyətlə azaldılmış AMPA reseptorları ilə əlaqəli) gətirə bilməməsi ilə bağlıdırMartin et al, 2006). Bu tapıntı son zamanlarda kokaindən çəkildikdən sonra AMPA akkumtsiyalarında spiny hüceyrələrdə ciddi bir artım olduğunu göstərir.Kourrich et al, 2007). Ümumiyyətlə, acumbens spiny hüceyrələrində asılılığın elektrofizyolojik əlaqələri hazırda ədəbiyyatdakı bəzi qarışıqlıqların bir hissəsidir (Kalivas və Hu, 2006).

Maraqlıdır ki, stimullaşdırıcı BDNF reseptorları aktin velosipedini təşviq edir və bel yoğunluğunuBramham və Messaoudi, 2005), BDNF'nin çəkilmə zamanı yuxarıda göstərilən mütərəqqi yüksəlişinin həyəcan verici ötürülmənin davamlı adaptasiyalarına birbaşa təsir edə biləcəyini ifadə edir. Bu hipotezə aydın zidd olaraq, akumbendəki BDNF reseptorlarını stimullaşdırmaq kokain axtarışını (Graham et al, 2007), NA-da aktin bisikletini inhibe edici bir təsirHər et al, 2006). Bununla yanaşı, yeni bir araşdırma, PFS-ə tətbiq edildikdən sonra BDNF-in sürətləndirici maddələrə salınmasının həm kokainə səbəb olan dərman axtarışını, həm də kokain-axtarışda olan glutamatınBerglind et al, 2007). PFK-yə daxil olan BDNF anterogradely nəql edilmiş və bu davranış təsiri yaratmaq üçün NA-ya salınmışdırAltar et al, 1997). Beləliklə, BDNF-nin prefrontal afferentlərdən NA-ya endojen salınması mikroarqanizmin farmakoloji miqdarlarından fərqli bir təsir göstərə bilər.

NA və striatumda dayanıqlı nöroplazisiyaya baxmayaraq, neyroimaging addiktlərdə müşahidə edilən hipofrontalite əks oluna bilərsə də, davamlı nöroplastisiyanın da PFC-də baş verdiyi ehtimal edilir. Həqiqətən təkrarlanan psixostimulyar aparat prefrontal piramidal hüceyrələrdəki dendritik bel yoğunluğunu artırır (Robinson və Kolb, 2004). Arxa qalınlığının artması daha az intrinsik membran həyəcanına səbəb olan akumbensin spiny hüceyrələrindən fərqli olaraq (Zhang et al, 1998), prefrontal piramidal hüceyrələr daha asan stimullaşdırılır (sik et al, 2005). Bu, narkotik maddə axtarma zamanı istehsal edilən NA-da sinaptik olaraq serbest glutamatın böyük artması ilə uyğun gəlir və qismən, AGS3 (yüksək səviyyəli) səbəbiylə, Gi-coupled reseptorları vasitəsilə siqnalların azaldılması kimi hücresel neuroadaptations ilə əlaqəli ola bilərKalivas et al, 2005). Buna görə prefrontal hüceyrə atəşində D2 reseptor vasitəçiliyi dəyişikliyində kronik kokaindən çəkildikdən sonra blunted görünür, aktivləşdirən Gs-birləşən D1 reseptorlarının təsiri artırılır (Nogueira et al, 2006). Bu, kronik kokaindən sonra prefrontal neyronlarda bildirilmiş membran bistabilitesinin artmış excitability və zərərinə kömək edə bilər (Trantham et al, 2002), D1 reseptor stimullaşdırılması AMPA reseptorunun membrana yerləşdirilməsinə kömək edir (günəş et al, 2005). PX-da D1 reseptor stimullaşdırılması narkotik vasitələrin axtarışını bərpa etmək üçün zəruridir, bu ehtimala uyğun gəlir (Capriles et al, 2003; Sun və Rebec, 2005).

Nəzərdən keçirilmiş və kompulsif nizamlanmanın icrasına əsaslanan neuroplastikliyin xülasəsi

Göründüyü kimi Şəkil 4cAbstinensiya zamanı dayandıqları nöroplastisitenin formaları, asılılıqda davamlı zəifliyin altında yatan nöroplastik substratları təmin edir. Müxtəlif tədqiqatlar NA-ya dərman preparatının kritik vasitəçisi kimi prefrontal glutamatın yayılmasını artırır. Eynilə, postsynaptic glutamat siqnallarında qeyd olunan dəyişikliklər, striatal neyronların morfoloji dəyişiklikləri də daxil olmaqla, dəyişikliklərə kömək edə bilər. Hipofrontalitenin başlanğıcda ortaya çıxdığı və PFC-nin güclü reaksiyası və dərman dərmanı və ya dərman istəkləri zamanı NA-ya çıxışı olan hüceyrə plastisiyası aydınlaşmağa başlayır və aşağıda göstərildiyi kimi, müalicə üçün farmakoterapiya inkişaf etdirmək üçün yeni potensial sahələri təşkil edir asılılıq.

GƏLƏCƏK DİREKTORLARI və KLİNİK TƏDBİRLƏR

Təkrarlanan dərmanlara məruz qalma zəifliyini təkrarlamağa imkan verən dövrə və hüceyrə mexanizmləri haqqında anlayışımızı artırdığımıza görə yeni potensial narkotik məqsədləri aydın görünür. Tənzimlənmiş və kompulsif relaps arasında bu zəifliyin necə keçməsi yeni dərmanların inkişafı üçün məntiqə səbəb olur və dərmanların psixososial müalicələrin nəticələrini yaxşılaşdırdıqları yolların anlayışını artırır.

Kompulsifi tənzimlənən Relaps'a çevirmək

Bağışlayanların daha çox deklarativ, cəlbedici hallarda qərar vermə proseslərini cəlb etmək üçün potensialını asanlaşdırmaq üçün farmakoterapiya istifadə edərək, kompulsiv relapsın azaldılması vacibdir. Yuxarıda qeyd edildiyi kimi, relapsın keçməsinə keçid, bilinçsüz iş yaddaşına əsaslanan bir vərdiş halına gətirmək, prefrontal tənzimləmənin itkisinə səbəb olur. Bəzi narkotik maddələri ilə bu, diqqət, dürtüsüzlük və yeni məlumatlara əsaslanan davranışı dəyişdirmək qabiliyyəti ilə bağlı funksiyalarda bilişsel çatışmazlıqlar ilə ortaya çıxır. Bu nəticələrə əsaslanaraq, striatal vərdiş dövriyyəsini tənzimləmək üçün PFC-də istehsal olunan farmakoloji tənzimləmə və ya nöroplastikaya qarşı mübarizə qiymətli yanaşma kimi görünür. Yuxarıda qeyd edildiyi kimi, molekulyar dəyişikliklər azalmış dopamin ötürülməsi yolu ilə bioloji mükafatın aşağı düşməsi ilə əlaqədardır və ilkin dərman axtarışını sürətləndirmək üçün glutamatın ötürülməsinə daha çox prefrontal aparılır. Beləliklə, dopamin ötürülməsini dəyişdirən dərmanlar, glutamat ötürülməsi və ya GABA ötürülməsi potensial namizəddir. Bundan başqa, NA-dan olan GABA proqnozu müxtəlif nöropeptidlər ilə colocalized olunur (McGinty, 2007) və bu peptidlər, eləcə də kortikolimibikdə başqalar da narkotik inkişafı üçün namizədlərdir.

Dopaminergiklər

Dopamin ötürülməsi reseptor alt növündən asılı olaraq fərqli dəyişikliklərə məruz qalır. Beləliklə, D2 reseptor siqnalının azalması (Volkow et al, 2004), D1 sinyalizasiya potensial artımı (Kalivas et al, 2005) və BDNF-də davamlı artım nəticəsində D3 reseptorlarında müəyyən bir yüksəliş (Neisewander et al, 2004). Bu, dopamin ötürülməsinin ən yaxşı şəkildə necə hədəf olacağını təxmin etmək çətindir. Bununla yanaşı, D3 antagonistlərinin narkotik maddə axtarışını maneə törətmək üçün istifadə edən əla kliniki məlumatlar var (Xi et al, 2006).

Glutamatergics

Yuxarıda göstərilən nöroplastikliyə əsaslanaraq, narkotik maddə axtarma ilə əlaqəli sinaptik glutamatın sərbəst buraxılmasının qarşısının alınması, təkrarlanmağın motivasiyasını azaltmaq üçün əla yanaşma kimi görünür. Bununla yanaşı, qəbuledilməz yan təsirlərdən ötəri ionotropik glutamat reseptorlarının tam antagonistlərini istifadə etmək mümkün deyil. Buna görə, glutamat ötürülməsinin qarşısını almaqdan çox modullaşdırmaq üçün müxtəlif farmakoloji mexanizmləri ortaya çıxır. Bu birləşmələrdən bəziləri klinik sınaqlara girmiş və təvazökar təsir göstərmişdir. Məsələn, acamproate və topiramat AMPA reseptor antagonistləri kimi zəif hərəkətlərə malikdir (Myrick və Anton, 2004; Cubells, 2006). Topiramata kokain asılısında relapsın azaldılmasıKampman et al, 2004). Həmçinin, modafinil və Nekstrasellüler glutamatın artması üçün hərəkət edən və bununla da sinqeptik glutamatın mGluR-inaktivləşdirilməsinin stimullaşdırılması üçün hərəkət edən asetilsistein müvafiq olaraq kokain relapsına və ya replika səbəbli özlemə təsir göstərmişdir (Dackis et al, 2005; LaRowe et al, 2007). Üç müstəqil laboratoriya (Dackis, 2004; Malcolm et al, 2006; Hart et al, 2007modafinil yuxarıda təsvir edildiyi kimi, ekstraselüler glutamatın artırılması və inhibitor mGluR aktivləşdirilməsi ilə mümkün qədər yüksək kokain azaldır. Bundan başqa, preklinik modellərdə, mGluR2 / 3 agonistləri narkotik maddə axtarışını (Baptista et al, 2004; Peters və Kalivas, 2006).

GABAergics

Kokain və eroin preklinik modelləri göstərir ki, NA afferents tərəfindən VP-yə azaldılmış GABA sərbəstliyi dərman preparatıCaille və Parsons, 2004; Kəskin dad et al, 2005). Bu adaptasiyanın vacibliyini dəstəkləyən GABA ötürülməsini təşviq edən dərmanlar preklinik və klinik tədqiqatlarda, vigabatrin (GABA transferaz inhibitoru), gabapentin (mexanizm aydın olmayan) və baclofen (GABAb agonisti) vəd verdilər. Oxucular, GABAergics-in narkotik maddə asılılığının müalicəsində istifadə edilən son nəticələrə istinad edirlər (O'Brien, 2005; Vocci və Ling, 2005).

Peptideriqlər

Bir çox neyropeptid NAB-dan proqnozda, nörotensin, maddə P, dynorphin və CART (McGinty, 2007). Bu peptidlərin pallidum proqnozuna vasitəçiliyi olan narkotik maddələrin idarə edilməsinin necə tənzimlənməsinə kömək etməsi və ya olmaması barədə məlumatımız nisbətən zəifdir, baxmayaraq ki, VP-dəki enkephalin reseptorlarının bloklanması heyvan modellərində kokain axtarışını maneə törədirKəskin dad et al, 2005), etanol bağımlılığında naltreksonun faydalı olmasına təsir göstərə bilər (Vocci və Ling, 2005).

Nəticələr

Bağımlılığın inkişafı və relapsın davamlı həssaslığının təməlində olan nöroplastikliyin anlayışında əhəmiyyətli irəliləyişlər olmasına baxmayaraq, bu yeni məlumatları bağımlılarla müalicə etmək üçün tətbiq etmək bacarığımız çox inkişaf edən bir mərhələdədir. Bəzi hallarda diaqnostikada göstərilən nöronlar arasında nörotransmissiyanın tənzimlənməsi üçün farmakoloji namizədləri müəyyən edilmiş olsa da, asılılıq üçün çox vacib olan intraselluler siqnallarda istehsal olunan nöroplastisiteyi manipulyasiya etmək çətindir. Bu yeni informasiyanı istifadə edərək, sinyal yollarının hədəflənmiş proteinləri üçün selektiv birləşmələrin inkişafını gözləyir və daha önəmlisi, birləşmələri çatdırmaq deməkdir. Buna baxmayaraq, bu günə qədər təsbit edilən nöroplastikliyin təsdiqi, çatdırılma texnologiyası inkişaf edəcəyi gələcək müalicələrə doğru yol göstərir.

Qeydlər

AÇIQLANMASI

Dr O'Brien son üç ildə Alkermes, Cephalon, Forest və McNeil Laboratories-də məsləhətçi kimi xidmət etmişdir. Dr Kalivas'ın açıqlayacağı bir şey yoxdur.

References

1. Altar CA, Cai N, Bliven T, Juhasz M, Conner JM, Acheson AL et al (1997). Beyin mənşəli nörotrofik amilin anterograd nəqli və beyindəki rolu. Təbiət 389: 856-860. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
2. APA (1987). Psixi Bozuklukların Tanı ve İstatistiksel El Kitabına. Üçüncü versiya, yenidən nəzərdən keçirildi (DSM III-R). Amerika Psixiatriya Assosiasiyası: Vaşinqton, DC.
3. Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Tang XC, Toda S et al (2003). Sistin-glutamat mübadiləsindəki neyroadaptasiyalar kokain residivinin əsasında durur. Nat Neurosci 6: 743-749. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
4. Baptista MA, Martin-Fardon R, Weiss F (2004). Metabotropik glutamatın 2 / 3 reseptor agonisti LY379268-in şərti bərpasına üstünlükləri vs ilkin möhkəmləndirmə: kokain və güclü ənənəvi gücləndirici arasında müqayisə. J Neurosci 24: 4723-4727. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
5. Barnes TD, Kubota Y, Hu D, Jin DZ, Graybiel AM (2005). Striatal neyronların fəaliyyəti, prosedur yaddaşlarının dinamik kodlanmasını və yenidən kodlanmasını əks etdirir. Təbiət 437: 1158–1161. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
6. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ et al (2002). Nüvə accumbens qabığındakı CREB aktivliyi, emosional stimullara davranış reaksiyalarının qapılmasını nəzarət edir. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435–11440. | Məqalə | PubMed | ChemPort |
7. Benavides DR, Bibb JA (2004). Cdk5-in dərman istifadəsində və plastisiyasında rolu Ann NY Acad Sci 1025: 335-344. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
8. Berglind W, bax R, Fuchs R, Branham R, Whitfield T, Miller S et al (2007). Medial prefrontal korteksə BDNF infüzyonu kokain axtarış davranışını basdırır. Eur J Neurosci 26: 757-766. BDNF-nin traninaptik sərbəst buraxılması narkotik maddə axtarışını yaxşılaşdırmağı göstərib. | Məqalə | PubMed |
9. Berke JD, Hyman SE (2000). Asılılıq, dopamin və yaddaşın molekulyar mexanizmləri. Neyron 25: 515-532. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
10. Berridge K, Robinson T (1998). Dopaminin mükafatda rolu nədir: hedonik təsir, mükafat öyrənmə və ya təşviq qabarıqlığı? Brain Res Rev 28: 309-369. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Blanpied TA, Ehlers MD (2004). Dendritik bellərin mikroanatomiyası: psixiatrik və nevroloji xəstəliklərdə ortaya çıxan sinaptik patologiyanın əsasları. Biol Psixiatriya 55: 1121-1127. | Məqalə | PubMed | ISI |
12. Blumer J, Lanier SM (2003). G zülal siqnal sistemləri üçün aksesuar zülalları: G zülalı siqnalizasiya aktivatorları və G zülallarının aktivasiya vəziyyətini təsir edən digər qeyri-reseptor zülalları. Reseptorlar Kanalları 9: 195–204. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
13. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A (2006). VTA-dakı Orexin A, sinaptik plastiklik və kokainə qarşı davranış həssaslaşması üçün vacibdir. Neuron 49: 589-601. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
14. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Kokainə qarşı davranış həssaslaşması nüvəli akumbenslərdə artan AMPA reseptor səthi ifadəsi ilə əlaqələndirilir. J Neurosci 25: 9144-9151. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
15. Bows MS, McFarland K, Lake RW, Peterson YK, Lapish CC, Gregory ML et al (2004). G-protein siqnal 3 aktivatoru: kokain həssaslaşması və narkotik axtaran qapıçı. Neyron 42: 269-281. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
16. Bramham CR, Messaoudi E (2005). Yetkin sinaptik plastisiyada BDNF funksiyası: sinaptik konsolidasiya fərziyyəsi. Prog Neurobiol 76: 99-125. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
17. Caille S, Parsons LH (2004). İntravenöz eroinin özünü idarəsi ventral pallidumda GABA effluxunu azaldır: a vivo ilə siçovullarda mikrodializ tədqiqatı. Eur J Neurosci 20: 593–596. | Məqalə | PubMed | ISI |
18. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J (2003). Siçovullarda kokain axtaran stres və kokain səbəb olduğu bərpa edilməsində prefrontal korteks üçün bir rol. Psixofarmakologiya (Berl) 168: 66-74. | Məqalə | PubMed | ChemPort |
19. Kardinal RN, Everitt BJ (2004). İştah öyrənmənin əsasını təşkil edən sinir və psixoloji mexanizmlər: narkotik asılılığına əlaqələr. Curr Opin Neurobiol 14: 156-162. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
20. Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N et al (1998). CREB tərəfindən kokain mükafatının tənzimlənməsi. Elm 282: 2272–2274. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
21. Centonze D, Siracusano A, Calabresi P, Bernardi G (2005). Patogen xatirələrin aradan qaldırılması: psixoterapiyanın neyrobiologiyası. Mol Neurobiol 32: 123-132. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
22. Cha XY, Pierce RC, Kalivas PW, Mackler SA (1997). Sıçan beyin mRNA'sı olan NAC-1, xroniki kokainin öz-özünə tətbiq edilməsindən üç həftə sonra nüvəli akumbenslərdə artır. J Neurosci 17: 6864-6871. | PubMed | ISI | ChemPort |
23. Charlton ME, Sweetnam PM, Fitzgerald LW, Terwilliger RZ, Nestler EJ, Duman RS (1997). Kronik etanol administrasiyası GABA ifadəsini tənzimləyir_A reseptor ₁ və ₅ ventral tegmental bölgədəki alt birləşmələr və hipokampus. J Neurochem 68: 121-127. | PubMed | ISI | ChemPort |
24. Chefer VI, Moron JA, Hope B, Rea W, Shippenberg TS (2000). Kappa-opioid reseptor aktivasiyası, kokaindən imtina zamanı meydana gələn mezokortikal dopamin nörotransmisyonunda dəyişikliklərin qarşısını alır. Neuroscience 101: 619-627. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
25. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgeral J, Reivich M, O'Brien CP (1999). İstəklə əlaqəli kokain istəyi zamanı limbik aktivasiya. Am J Psixiatriya 156: 11-18. | PubMed | ISI | ChemPort |
26. Childress AR, Wang Z, Li Z, Erman R, Hole A, MacDouball M et al (2007). Makina sınıflandırıcısının öyrənilməsi nəticəsində ortaya çıxardığı kimi, cue-induced kokain istək (GO!) Və onu sinhibition (STOP) üçün beyin substratlar. Dərman Bağlılığının Problemləri üzrə Kollecin İllik Yığıncağı, Quebec Şəhər (özet).
27. Choi KH, Whisler K, Graham DL, Self DW (2006). Nüvə akumbensinin siklik AMP cavab elementini bağlayan zülalı antisense səbəb olan azalma kokain möhkəmləndirməsini zəiflədir. Nevrologiya 137: 373-383. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
28. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW (2003). DeltaFosB-nin striatal hüceyrə tipinə xüsusi həddindən artıq ekspresiyası kokain üçün stimulu artırır. J Neuroscience 23: 2488-2493. | ISI | ChemPort |
29. Cornish J, Kalivas P (2000). Nüvə akumbensindəki glutamat ötürülməsi, kokain bağımlılığında relapsın yaranmasına vasitəçilik edir. J Neurosci 20 (RC89): 81-85. | PubMed | ISI | ChemPort |
30. Cubells JF (2006). Kokaindən asılılıq üçün topiramat. Curr Psixiatriya Rep 8: 130-131. | Məqalə | PubMed |
31. Dackis CA (2004). Kokain asılılığının farmakoterapiyasındakı son inkişaflar. Curr Psixiatriya Rep 6: 323-331. | Məqalə | PubMed |
32. Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP (2005). Modafinilin kokain asılılığına görə ikiqat kor, plasebo nəzarətli bir sınaq. Nöropsikofarmakologiya 30: 205-211. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
33. Davis WM, Smith SG (1974). Opat axtaran davranışı aradan qaldırmaq üçün Naloksonun istifadəsi: şərti möhkəmləndirmənin yox olmasına ehtiyac. Biol Psixiatriya 9: 181-189. | PubMed | ISI | ChemPort |
34. Daws LC, Callaghan PD, Moron JA, Kahlig KM, Shippenberg TS, Javitch JA et al (2002). Kokain dopamin qəbulunu və dopamin daşıyıcılarının hüceyrə səthindəki ifadəsini artırır. Biochem Biophys Res Commun 290: 1545-1550. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
35. Deutch AY, Roth RH (1990). Prefrontal kortikal dopamin sisteminin streslə aktivləşdirilməsinin determinantları. Prog Brain Res 85: 357-393. | PubMed |
36. Di Ciano P, Everitt BJ (2001). Nüvədə yerləşən NMDA və AMPA / KA reseptorlarının antaqonizminin nüvəsi və qabığının kokain axtaran davranışa ayrılan təsirləri. Nöropsikofarmakologiya 25: 341-360. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
37. Dong Y, Nasif FJ, Tsui JJ, Ju WY, Cooper DC, Hu XT et al (2005). Prefrontal korteks piramidal neyronlarda daxili membran xüsusiyyətlərinin kokainlə əlaqəli plastisiyası: kalium cərəyanlarındakı uyğunlaşmalar. J Neurosci 25: 936-940. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
38. Dunais JB, McGinty JF (1994). Kəskin və xroniki kokain tətbiqi fərqli olaraq striatal opioid və nüvə transkripsiyası faktoru mRNA-nı dəyişdirir. Sinaps 18: 35-45. | Məqalə | PubMed | ChemPort |
39. El-Ghundi M, O'Dowd BF, George SR (2007). Dopaminin öyrənmə və yaddaşdakı roluna dair anlayışlar. Rev Neurosci (mətbuatda).
40. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y (2006). Dərman residivi modelinə doğru: bərpa prosedurunun etibarlılığının qiymətləndirilməsi. Psixofarmakologiya (Berl) 189: 1-16. | Məqalə | PubMed | ChemPort |
41. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Narkomaniya üçün möhkəmləndirici sinir sistemləri: hərəkətlərdən vərdişlərə məcbur etməyə. Nat Neurosci 8: 1481-1489. Prefrontal glutamatdan kortiko-striatal glutamata keçidlərin əvvəlcədən müəyyənləşdirilməsi, kompulsiv relapsın tənzimlənməsindən asılı keçid kimi. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
42. Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M (2006). Kəskin və ya həssaslaşdıran kokain müalicəsi və çəkilmədən sonra BDNF və trkB mRNA-larında dəyişikliklər. Beyin Res 1071: 218-225. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
43. Franklin TR, Acton PD, Maldjian JA, Boz JD, Croft JR, Dackis CA et al (2002). Kokain xəstələrinin insular, orbitofrontal, singulat və temporat kortekslərində boz maddə konsentrasiyasının azalması. Biol Psixiatriya 51: 134-142. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
44. Fuchs RA, Branham RK, RE (2006) -ə baxın. Müxtəlif neytral substratlar kasta qaçışdan sonra axtarırlar vs tükənmə təhsili: dorsolateral caudate-putamen üçün kritik bir rol. J Neurosci 26: 3584-3588. Soyğun təhsili dərman vasitəsi axtarışına reallaşdıran daha zəngin bir dövrə çəkdiyini kritik nümayiş etdirir. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
45. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ et al (2000). İşarə ilə əlaqəli kokain istəyi: narkotik istifadəçiləri və dərman stimulları üçün neyroanatomik spesifiklik. Am J Psixiatriya 157: 1789-1798. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
46. Goldstein RA, Volkow ND (2002). Narkotik asılılığı və bunun altında yatan nörobioloji əsas: frontal korteksin iştirakı üçün neyro görüntüləmə sübutu. Am J Psixiatriya 159: 1642-1652. | Məqalə | PubMed | ISI |
47. Gonzales RA, Weiss F (1998). Nüvə akumbenslərindəki dializat dopamin səviyyələrində etanol ilə əlaqəli artımın azalması ilə naltrekson ilə etanolla gücləndirilmiş davranışın basdırılması. J Neuroscience 18: 10663–10671. | ISI | ChemPort |
48. Graham DI, Edwards S, Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW (2007). Kokain istifadəsi ilə akumbens nüvəsindəki dinamik BDNF aktivliyi özünü idarə etməyi və relapsı artırır. Nat Neuroscience 10: 1029-1037. | Məqalə | ChemPort |
49. Grimm JW, Lu L, Hayashi T, Hope BT, Su TP, Shaham Y (2003). Kokolundan çəkildikdən sonra mezolimbik dopamin sistemi içərisində beyindən qaynaqlanan nörotrofik faktor zülal səviyyələrində zamana bağlı artımlar: kokain özleminin inkubasiyası üçün təsirlər. J Neurosci 23: 742-747. | PubMed | ISI | ChemPort |
50. Guillin O, Diaz J, Carroll P, Griffon N, Schwartz JC, Sokoloff P (2001). BDNF dopamin D3 reseptorlarının ifadəsini idarə edir və davranış həssaslığına səbəb olur. Təbiət 411: 86-89. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
51. Hart CL, Haney M, Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW (2007). Dumanlı Kokainin özünü idarə etməsi Modafinil tərəfindən azaldılır. Nöropsikofarmakologiya (əvvəlcədən onlayn nəşr, 13 iyun 2007).
52. Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). Beyin mənşəli nörotrofik faktorla lokomotor aktivliyin və kokainə şərti mükafatın artırılması. J Neurosci 19: 4110-4122. | PubMed | ISI | ChemPort |
53. Hurd YL, Herkenham M (1993). İnsan kokain aludəçilərinin neostriatumunda molekulyar dəyişikliklər. Sinaps 13: 357-369. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
54. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Bağımlılığın sinir mexanizmləri: mükafatla əlaqəli öyrənmə və yaddaşın rolu. Annu Rev Neurosci 29: 565–598. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
55. Jay TM (2003). Dopamin: sinaptik plastiklik və yaddaş mexanizmləri üçün potensial substrat. Prog Neurobiol 69: 375-390. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
56. Jedynak JP, Uslaner JM, Esteban JA, Robinson TE (2007). Dorsal striatumda metamfetamin səbəb olduğu struktur plastiklik. Eur J Neurosci 25: 847-853. | Məqalə | PubMed | ISI |
57. Jentsch K, Taylor J (1999). Narkotik istifadəsində frontostriatal disfunksiyadan yaranan impulsivlik: davranışa mükafatla əlaqəli stimullar tərəfindən nəzarət edilməsinə təsirlər. Psikofarmakol 146: 373-390. | Məqalə | ISI |
58. Jin SH, Blendy JA, Thomas SA (2005). Normal ana qidalanma davranışı üçün tsiklik AMP cavab elementini bağlayan protein tələb olunur. Nevrologiya 133: 647–655. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
59. Jones S, Bonci A (2005). Sinaptik plastisitə və narkomaniya. Curr Opin Pharmacol 5: 20-25. Bu nəzəriyyə qısa və uzunmüddətli nöroplastiklik arasında keçid dövründə VTA rolunu yaxşıca yekunlaşdırır. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
60. Kalivas PW, Hu XT (2006). Psixostimulyator bağımlılığında həyəcan verici bir inhibisiya. Trendlər Neurosci 29: 610-616. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
61. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J (2005). Asılılıqda idarəedilməz motivasiya: prefrontal-akumbens glutamat ötürülməsində bir patoloji. Neyron 45: 647-650. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
62. Kalivas PW, Volkow ND (2005). Bağımlılığın sinir əsası: motivasiya və seçim patologiyası. Am J Psixiatriya 162: 1403-1413. | Məqalə | PubMed | ISI |
63. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, Dakis C, Sparkman T, Weigley C et al (2004). Kokaindən asılılığın müalicəsi üçün topiramatın pilot sınağı. Dərman Alkoqolundan 75: 233-240 asılıdır. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
64. Kasai H, Matsuzaki M, Noguchi J, Yasumatsu N, Nakahara H (2003). Dendritik tikanların struktur-stabillik-funksiya əlaqələri. Trendlər Neurosci 26: 360–368. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
65. Kelley AE (2004). Yaddaş və asılılıq: paylaşılan neyron dövriyyəsi və molekulyar mexanizmlər. Neuron 44: 161-179. Normal əsaslı öyrənmə və asılılığın inkişafı arasında üst-üstə düşmənin çox aydın ifadəsi. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
66. Kelz MB, Chen J, Carlezon Jr WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM et al (1999). Transkripsiya faktoru deltaFosB-un beyində ifadəsi kokainə həssaslığı idarə edir. Təbiət 401: 272-276. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
67. Kolb B, Pellis S, Robinson TE (2004). Orbital frontal korteksin plastisiyası və funksiyaları. Brain Cogn 55: 104–115. | Məqalə | PubMed | ISI |
68. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Kokain təcrübəsi nüvə akumbenslərindəki iki istiqamətli sinaptik plastisiyanı idarə edir. J Neurosci 27: 7921-7928. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
69. LaLumiere R, Kalivas P (2006). Qiymətləndirmə və sui-istifadə qaydaları. In: Kesner R, Martinez J (eds). Yaddaş və öyrənmənin neyrobiologiyası, 2nd edn. Akademik Press: New York. pp 459-483.
70. LaRowe S, Myrick H, Hedden S, Stroud Z, Mardikian P, Saladin M et al (2007). Kokain arzusu azalır N-asetilsistein. Am J Psixiatriya 164: 1115–1117. | Məqalə | PubMed |
71. Laviolette SR, van der Kooy D (2004). Nikotin asılılığının nörobiyolojisi: molekullardan davranışa qədər olan boşluğu aradan qaldırmaq. Nat Rev Neurosci 5: 55-65. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
72. Le Foll B, Diaz J, Sokoloff P (2005). Tək bir kokain təsiri BDNF və D3 reseptorlarının ifadəsini artırır: dərman kondisionerinə təsirləri. Neuroreport 16: 175-178. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
73. Lippman J, Dunaevski A (2005). Dendritik onurğa morfogenezi və plastisiyası. J Neurobiol 64: 47-57. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
74. Lisman J (2003). LTP ilə əlaqəli sinaps böyüməsində Actin hərəkətləri. Neyron 38: 361-362. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
75. Lu L, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y (2004b). Beyin mənşəli nörotrofik faktorun ventral tegmental bölgəyə tək bir infuziyası, çəkildikdən sonra axtaran kokainin uzunmüddətli güclənməsinə səbəb olur. J Neurosci 24: 1604-1611. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
76. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Şaham Y (2004a). Çəkildikdən sonra kokainin özlemini inkubasiya: preklinik məlumatların nəzərdən keçirilməsi. Nörofaroqoloji 47 (Suppl 1): 214-226. Abstinences və progressiv plastisitenin davranış nəticələri nəticəsində irəliləyir neuroplasticity əhəmiyyətini gözəl bir baxış. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
77. Lu L, Grimm JW, Shaham Y, Hope BT (2003). Siçovullarda kokainin öz-özünə tətbiq edilməsindən məcburi imtina edilməsinin ilk 90 günü ərzində akumbenslərdə və ventral tegmental bölgədə molekulyar neyroadaptasiyalar. J Neurochem 85: 1604-1613. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
78. Mackler SA, Korutla L, Cha XY, Koebbe MJ, Fournier KM, Bowers MS et al (2000). NAC-1, siçovulda kokain səbəb olduğu həssaslığın qarşısını ala bilən bir beyin POZ / BTB proteinidir. J Neurosci 20: 6210-6217. | PubMed | ISI | ChemPort |
79. Malcolm R, Swayngim K, Donovan JL, DeVane CL, Elkashef A, Chiang N et al (2006). Modafinil və kokain qarşılıqlı təsiri. Am J Narkotik Alkoqol İstismarı 32: 577-587. | Məqalə | PubMed | ISI |
80. Mangiavacchi S, Wolf ME (2004). D1 dopamin reseptorlarının stimullaşdırılması, protein kinaz A. J Neurochem 88: 1261-1271-dən asılı olan bir yolla kulturasiya olunmuş nüvə accumbens nöronlarının səthinə AMPA reseptorlarının yerləşdirilmə sürətini artırır. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
81. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Nikotinlə beyin mükafatlandıran sahələrə həyəcanverici girişlərin uzunmüddətli gücləndirilməsi. Neuron 27: 349-357. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
82. Martin M, Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A (2006). Kokainin öz-özünə idarəsi, LTT-ni nüvəli akumbensin özəyində seçici olaraq ləğv edir. Nat Neurosci 9: 868-869. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
83. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A. et al (2007). Amfetaminin səbəb olduğu dopaminin sərbəst buraxılması kokaindən asılılıqda və kokainin özünü idarə etməsi seçiminin proqnozlaşdırıcı şəkildə nəzərəçarpacaq dərəcədə pozulmuşdur. Am J Psixiatriya 164: 622-629. | Məqalə | PubMed | ISI |
84. Matus A (2005). Dendritik tikanların böyüməsi: davam edən bir hekayə. Curr Opin Neurobiol 15: 67-72. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
85. McBean GJ (2002). Serebral sistinin mənimsənilməsi: iki daşıyıcının nağılı. Trends Pharmacol Sci 23: 299-302. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
86. McClung CA, Nestler EJ (2003). CREB və DeltaFosB tərəfindən gen ekspresyonunun və kokain mükafatının tənzimlənməsi. Nat Neurosci 6: 1208-1215. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
87. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW (2004). Kokain axtarma davranışının təməlində dayanan limbik və motor dövrəsi. J Neurosci 24: 1551-1560. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
88. McFarland K, Kalivas PW (2001). Kokainin səbəb olduğu narkotik axtarma davranışının bərpa edilməsinə vasitəçilik edən dövrə. J Neurosci 21: 8655–8663. | PubMed | ISI | ChemPort |
89. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW (2003). Nüvə akumbensinin nüvəsinə prefrontal glutamat salınması, narkotik axtaran davranışın kokain səbəb olduğu bərpa edilməsinə vasitəçilik edir. J Neurosci 23: 3531-3537. | PubMed | ISI | ChemPort |
90. McGinty JF (2007). GABA-nın bazal qanqliyadakı digər neyroaktiv maddələrlə birgə lokalizasiyası. Prog Brain Res 160: 273-284. | PubMed | ChemPort |
91. Meng Y, Zhang Y, Tregoubov V, Janus C, Cruz L, Jackson M et al (2002). LIMK-1 nakavt siçanlarında anormal onurğa morfologiyası və inkişaf etmiş LTP. Neyron 35: 121-133. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
92. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK (2005). Sistin / glutamat mübadiləsi, metabotropik glutamat reseptorunun həyəcanverici ötürülmənin presinaptik inhibisyonunu və kokain axtarmağa qarşı həssaslığını tənzimləyir. J Neurosci 25: 6389-6393. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
93. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM (1996). Xroniki kokain müalicəsi və çəkilmə zamanı striatumdakı induktiv fos-jun proteinlərinin ekspresiyasında şəbəkə səviyyəsində dəyişikliklər. Neyron 17: 147-156. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
94. Myrick H, Anton R (2004). Alkoqolizmin farmakoterapiyasındakı son inkişaflar. Curr Psixiatriya Rep 6: 332-338. | Məqalə | PubMed |
95. Nader K, van der Kooy D (1997). Məhrumiyyət vəziyyəti, ventral tegmental bölgədə opiyat mükafatına vasitəçilik edən nörobiyoloji substratları dəyişdirir. J Neurosci 17: 383-390. | PubMed | ISI | ChemPort |
96. Nader MA, Czoty PW (2005). Kokain istifadəsinin maymun modellərində dopamin D2 reseptorlarının PET görüntülənməsi: genetik meyl vs ətraf mühitin modulyasiyası. Am J Psixiatriya 162: 1473-1482. | Məqalə | PubMed | ISI |
97. Neisewander JL, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Coffey GP, Joyce JN (2004). Kokainin öz-özünə tətbiq edilməsindən sonra müxtəlif vaxtlarda kokain problemi alan siçovullarda dopamin D3 reseptorlarının bağlanmasında artımlar: kokain axtarma davranışına təsirlər. Nöropsikofarmakologiya 29: 1479-1487. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
98. Nestler E (2001). Bağımlılığın altında yatan uzunmüddətli plastisiyanın molekulyar əsasları. Nature Rev 2: 119–128. | Məqalə | ISI | ChemPort |
99. Nestler EJ (2005). Bağımlılıq üçün ortaq bir molekulyar yol varmı? Nat Neurosci 8: 1445-1449. Uyuşturucu maddeleri tarafından üretilen moleküler plastikleşmenin mükemmel bir bakış açısı, ilaçlar arasında genelleştirilen plastikliği belirlemeye odaklanmaktadır. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
100. Nestler EJ, Barrot M, Self DW (2001). DeltaFosB: asılılıq üçün davamlı bir molekulyar keçid. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042–11046. | Məqalə | PubMed | ChemPort |
101. Nicola SM, Surmeier J, Malenka RC (2000). Striatum və nüvə akumbenslərindəki nöronal həyəcanın dopaminerjik modulyasiyası. Annu Rev Neurosci 23: 185-215. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
102. Nogueira L, Kalivas PW, Lavin A (2006). Təkrarlanan kokain müalicəsindən çəkilməklə yaranan uzunmüddətli neyroadaptasiyalar: dopaminerjik reseptorların kortikal həyəcanlanmanın modulyasiyasındakı rolu. J Neurosci 26: 12308–12313. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
103. Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P (2003). Nüvə akumbensindəki dendritik tikanların kokainlə əlaqəli yayılması siklinə bağlı kinaz-5-in fəaliyyətindən asılıdır. Nevrologiya 116: 19-22. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
104. O'Brien CP (1975). İnsan narkotik asılılığındakı kondisioner amillərinin eksperimental təhlili. Pharmacol Rev 27: 533-543. | PubMed | ChemPort |
105. O'Brien CP (2003). Bağımlılığın anlaşılması və müalicəsindəki araşdırmalar. Am J Addict 12 (Əlavə 2): S36 – S47. | PubMed | ISI |
106. O'Brien CP (2005). Nüksün qarşısının alınması üçün antikraving dərmanları: yeni bir psixoaktiv dərman sinfi. Am J Psixiatriya 162: 1423–1431. | Məqalə | PubMed | ISI |
107. O'Brien CP, Brady JP, Wells B (1977). Jumanlarda narkotik maddənin çıxarılması. Elm 195: 1000-1002. | Məqalə | PubMed | ChemPort |
108. O'Brien CP, Volkow N, Li TK (2006). Bir söz nə var? Asılılıq vs DSM-V-də asılılıq. Am J Psixiatriya 163: 764-765. | Məqalə | PubMed | ISI |
109. Pandey SC, Roy A, Zhang H, Xu T (2004). CAMP cavab elementini bağlayan protein geninin qismən silinməsi alkoqol içmə davranışlarını təşviq edir. J Neurosci 24: 5022–5030. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
110. Peters J, Kalivas PW (2006). Qrup II metabotropik glutamat reseptor agonisti, LY379268, siçovullarda həm kokain, həm də qida axtarma davranışını maneə törədir. Psixofarmakologiya (Berl) 186: 143-149. | Məqalə | PubMed | ChemPort |
111. Pierce RC, Kalivas PW (1997). Amfetaminə bənzər psixostimulyatorlara davranış həssaslığının ifadəsinin bir dövrə modeli. Brain ResRev 25: 192-216. | Məqalə | ChemPort |
112. Pierce RC, Kumaresan V (2006). Mezolimbik dopamin sistemi: sui-istifadə dərmanlarının gücləndirici təsiri üçün son ümumi yol? Neurosci Biobehav Rev 30: 215-238. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
113. Pu L, Liu QS, Poo MM (2006). Kokain çəkildikdən sonra orta beyin dopamin neyronlarında BDNF-yə bağlı sinaptik həssaslaşma. Nat Neurosci 9: 605-607. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
114. Rao A, Craig AM (2000). Aktin sitoskeletonu ilə dendritik bellərin postsinaptik sıxlığı arasında siqnal. Hippokamp 10: 527-541. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
115. Richards DA, Mateos JM, Hugel S, Paola V, Caroni P, Gahwiler BH et al (2005). Glutamat hipokampal dilim kulturalarında onurğa sütunu çıxıntılarının sürətli əmələ gəlməsinə səbəb olur. Proc Natl Acad Sci USA 102: 6166-6171. | Məqalə | PubMed | ChemPort |
116. Rilling J, Gutman D, Zeh T, Pagnoni G, Berns G, Kilts C (2002). Sosial əməkdaşlıq üçün sinir əsası. Neuron 35: 395-405. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
117. Robinson TE, Kolb B (1999). Morfin, siçovulların nüvəli akumbenslərindəki və neyrokorteksindəki neyronların quruluşunu dəyişdirir. Sinaps 33: 160–162. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
118. Robinson TE, Kolb B (2004). İstifadəsi maddələrinə məruz qalma ilə bağlı struktur plastisitə. Nörofaroqoloji 47 (Suppl 1): 33-46. Bağırsaq dərmanların kronik istifadə ilə bağlı bel yoğunluğundaki dəyişikliklərə üstün baxış. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
119. Schultz W (1998). Dopamin neyronlarının proqnozlaşdırıcı mükafat siqnalı. Am J Physiol 80: 1-27. | ChemPort |
120. Schultz W (2004). Heyvan öyrənmə nəzəriyyəsi, oyun nəzəriyyəsi, mikroiqtisadiyyat və davranış ekologiyasının əsas mükafat şərtlərinin sinir kodlaması. Curr Opin Neurobiol 14: 139-147. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
121. Bax RE (2002). Kondisionerli relapsın sinir substratları, narkotik axtaran davranışa. Pharmacol Biochem Behav 71: 517-529. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
122. Seiden LS, Sabol KE, Ricuarte GA (1993). Amfetamin: katekolamin sistemlərinə və davranışına təsirlər. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33: 639–677. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
123. Sierra-Mercado Jr D, Corcoran KA, Lebron-Milad K, Quirk GJ (2006). Ventromedial prefrontal korteksin təsirsiz hala gətirilməsi şərti qorxunun ifadəsini azaldır və sonradan yox olmağı xatırladır. Eur J Neurosci 24: 1751–1758. | Məqalə | PubMed | ISI |
124. Soosairajah J, Maiti S, Wiggan O, Sarmiere P, Moussi N, Sarcevic B et al (2005). Yeni bir LIM kinaz-azmış fosfataz kompleksinin komponentləri arasında qarşılıqlı təsir kofilini tənzimləyir. EMBO J 24: 473-486. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
125. Steward O, Worley PF (2001). Yeni sintez olunmuş mRNA-ları dendritlərdəki sinaptik sahələrə yönəltmək üçün hüceyrə mexanizmi. Proc Natl Acad Sci USA 98: 7062-7068. | Məqalə | PubMed | ChemPort |
126. Sun W, Rebec GV (2005). Siçovullarda kokain axtarma davranışında prefrontal korteks D1 və D2 kimi reseptorların rolu. Psixofarmakologiya (Berl) 177: 315-323. | Məqalə | PubMed | ChemPort |
127. Sun X, Zhao Y, Wolf ME (2005). Dopamin reseptor stimullaşdırılması prefrontal korteks neyronlarında AMPA reseptor sinaptik yerləşdirilməsini modulyasiya edir. J Neurosci 25: 7342-7351. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
128. Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D et al (2003). AMPA qəbuledicilərində extinction-induced upregulation kokain axtarış davranışını azaldır. Təbiət 421: 70-75. Yoxlamanın göstərir ki, cəsarətli tədqiqat fəal öyrənmə prosesidir.. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
129. Szumlinski KK, Abernathy KE, Oleson EB, Klugmann M, Lominac KD, O DY et al (2006). Homer izoformları, kokainin yaratdığı nöroplastikliyi fərqli şəkildə tənzimləyir. Nöropsikofarmakologiya 31: 768-777. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
130. Tang XC, McFarland K, Cagle S, Kalivas PW (2005). Kokainlə əlaqəli bərpa ventral pallidumda mu-opioid reseptorlarının endogen stimullaşdırılmasını tələb edir. J Neurosci 25: 4512–4520. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
131. Toda S, Shen HW, Peters J, Çagle S, Kalivas PW (2006). Kokain aktin bisikletini artırır: narkotik axtaran bərpa modelində təsirlər. J Neurosci 26: 1579-1587. Bağımlılıkta uyarıcı ötürülməni tənzimləyən aktin velosipedinin artım rolunu izah edən sənəd. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
132. Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon Jr WA (2006). Nüvə accumbens qabığında AMPA reseptor subunitləri tərəfindən tənzimlənən beyin mükafatı. J Neurosci 26: 11665–11669. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
133. Trantham H, Szumlinski K, McFarland K, Kalivas P, Lavin A (2002). Təkrarlanan kokain tətbiqi prefrontal kortikal neyronların elektrofizyolojik xüsusiyyətlərini dəyişdirir. Nevrologiya 113: 749. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
134. Vocci F, Ling W (2005). İlaçların inkişafı: uğurlar və problemlər. Pharmacol Ther 108: 94-108. Bağımlılığa qarşı bir çox potensial müalicənin mövcud vəziyyətinə üstün baxış. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
135. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004). Dərman istifadəsi və asılılıqda dopamin: görüntüləmə tədqiqatları və müalicə nəticələrinin nəticəsi. Mol Psixiatriya 9: 557-569. Bu yazıda dipamin ötürülməsinin diqqətəlayiq azalması striatumda müxtəlif narkotik maddələrdən asılılığı müşayiət edən müşayiət olunur. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
136. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ et al (2002). Beyin DA D2 reseptorları insanlarda stimulyatorların gücləndirici təsirlərini proqnozlaşdırır: replikasiya işi. Sinaps 46: 79-82. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
137. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS et al (2005). Kokain bağımlısı subyektlərdə metilfenidat ilə orbital və medial prefrontal korteksin aktivləşdirilməsi, lakin nəzarətdə deyil: asılılığa uyğunluq. J Neurosci 25: 3932-3939. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
138. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR et al (2006). Dorsal striatumdakı kokain işarələri və dopamin: kokain bağımlılığında özlem mexanizmi. J Neuroscience 26: 6583–6588. | Məqalə | ISI | ChemPort |
139. Volpicelli JR, Watson NT, King AC, Sherman CE, O'Brien CP (1995). Naltreksonun alkoliklərdə 'yüksək' alkoqola təsiri. Am J Psixiatriya 152: 613-615. | PubMed | ISI | ChemPort |
140. Walters CL, Cleck JN, Kuo YC, Blendy JA (2005). Nikotin mükafatı üçün mu-opioid reseptoru və CREB aktivasiyası tələb olunur. Neyron 46: 933-943. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
141. Wilson SJ, Sayette MA, Fiez JA (2004). Dərman xəbərdarlıqlarına prefrontal reaksiyalar: neyrokognitiv analiz. Nat Neurosci 7: 211-214. | Məqalə | PubMed | ISI |
142. Müdrik RA (2004). Dopamin, öyrənmə və motivasiya. Nat Neuro Rev 5: 483-494. | Məqalə | ChemPort |
143. Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ (2004). Psikomotor stimulantlar və nöronal plastiklik. Neyrofarmakoloji 47 (Əlavə 1): 61-79. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
144. Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby Jr CR et al (2006). Yeni dopamin D3 reseptor antagonisti NGB 2904, kokainin mükafatlandırıcı təsirlərini və siçovullarda narkotik axtarma davranışının kokain səbəbiylə bərpa edilməsini maneə törədir. Nöropsikofarmakologiya 31: 1393-1405. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
145. Xi ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002). Xroniki kokain ilə qrup II metabotropik glutamat reseptor siqnalının modulyasiyası. J Pharmacol Exp Ther 303: 608-615. | Məqalə | PubMed | ISI | ChemPort |
146. Yao L, McFarland K, Fan P, Jiang Z, Inoue Y, Diamond I (2005). G protein siqnal 3 aktivatoru, protein kinaz A siqnalının və eroin axtarma davranışının relapsının tiryək aktivləşdirilməsini tənzimləyir. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8746–8751. | Məqalə | PubMed | ChemPort |
147. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB et al (2006). DeltaFosB üçün morfin təsirindəki akumbens nüvəsində vacib rol oynayır. Nat Neuroscience 9: 205-211. | Məqalə | ISI | ChemPort |
148. Zhang XF, Hu XT, White FJ (1998). Kokain çəkilməsində bütün hüceyrələrin plastisiyası: nüvədə akumbens neyronlarda azalmış sodyum axınları. J Neurosci 18: 488-498. | PubMed | ISI | ChemPort |