Şərhlər: Texniki, lakin əksər tədqiqat məqalələrindən daha yaxşı yazılmışdır. Təbii ləzzətlərimizi və istəklərimizi əvəz edən aşırı öyrənmə kimi asılılığın hekayəsini izah edir.
Steven E. Hyman, MD Am J Psixiatriya 162: 1414-1422, Avqust 2005
mücərrəd
Nörobiyoloji nəhayət narkotik maddə asılılığı üçün müvəffəqiyyətli müalicələrin inkişafına qatqı təmin edərsə, tədqiqatçılar, dərman axtarış davranışlarının kompulsif bir şəkildə istifadə edildiyi molekulyar mexanizmləri, relaps riskinin davamlı davamlılığının altında olan mexanizmləri və mexanizmləri narkotiklə əlaqəli istəklər davranışa nəzarət etmək gəlir. Molekulyar, hüceyrəli, sistemli, davranışçı və hesablama səviyyələrindəki sübutlar, bağımlılığın öyrənmə və yaddaşın neyron mexanizmlərinin patoloji təhlükəsizliyini təmsil etdiyini və normal hallarda şəraitdə yaşamaq davranışlarını formalaşdırmağa xidmət etdiyini düşünmək üçün birləşir. mükafatlar və onları öngörən ipuçları. Müəllif bu sahədə birləşən sübutları ümumiləşdirir və qalan əsas sualları vurğulayır
Bağımlılıq mənfi nəticələrə baxmayaraq kompulsif narkotik maddə istifadəsi kimi müəyyən edilir. Bağımlı adamın hədəfləri, həyat rolları, tibbi xəstəlik, həbs riski və digər problemlərin olmamasına baxmayaraq narkotikdən əldə etmək, istifadə etmək və bərpa etmək üçün daralır. Bağımlılığın əhəmiyyətli bir xüsusiyyəti onun inadkar qalıcılığıdır (1, 2). Bəzi şəxslər tütün, alkoqol və ya qeyri-qanuni dərmanların kompulsiv istifadəsini dayandırmaqla yanaşı, çox sayda fərdin genetik və nongenetik amillər tərəfindən həssas göstəricilərə məruz qaldıqları halda (3-5), bağımlılığı, bir rekalcitrant, kronik və relapsing vəziyyətdir (2). Bağımlılığın müalicəsində başlıca problem, uzun müddətli dərman müddəti keçdikdən sonra, sonuncu çəkilmə simptomundan sonra yaxşılaşdıqda, dərmanla əlaqəli ipuçları ilə tez-tez nizamlanma riski çox yüksəkdir (6, 7). Bu vəziyyət yoxdursa, müalicə sadəcə çəkilmə əlamətləri arxada qalana qədər gələcək davranışlar barədə sərt bir xəbərdarlıq verən və bununla əlaqədar olana qədər qorunan bir mühitdə asılılığı məhdudlaşdırmaqdan ibarət ola bilərdi.
Yaddaş xəstəlikləri tez-tez yaddaş itkisinə səbəb olan şərait kimi düşünülür, amma beyin çox və ya çox güclü şəkildə patoloji birlikləri qeyd edərsə nə olar? Son on il ərzində, mükafatla əlaqəli öyrənmədə dopaminin rolu anlaşılan irəliləyişlər (8) Bağımlılığın davranışları haqqında uzunmüddətli müşahidələrlə uyğundur ki, "patoloji öyrənmə" modeli üçün cəlbedici bir iş görmüşdür (6). Bu iş, dopamin hərəkətlərinin daha son hesablama təhlili ilə birlikdə (9, 10)narkotik və dərmanla əlaqəli stimulların motivasion gücünə nail ola biləcəyi mexanizmləri təklif etdi. Eyni zamanda, hüceyrə və molekulyar tədqiqatlar, asılılıqla mübarizə aparan dərman vasitələri və normal öyrənmə və yaddaş formaları arasındakı oxşarlıqları ortaya çıxardı (11-14)xəbərdarlıqla yaddaşın necə kodlandığına dair mövcud biliklərimizdir (15) və necə davam edir (15, 16) hər hansı bir memeli yaddaş sistemi üçün tamamilə uzaqdır. Burada mən bağımlılığın öyrənmə və yaddaşın neyron mexanizmlərinin patoloji təhlükəsizliyini təmsil etdiyini iddia edirəm ki, normal şəraitdə, mükafatların axtarılması və onların öngördüğü ipuçları ilə bağlı sağalma davranışlarını formalaşdırır (11, 17-20).
Fərdi və növ həyatda qalma, orqanizmlərin xərcləri və risklərinə baxmayaraq ehtiyac duyulan qaynaqları (məsələn, qida və sığınacaq) və cütləşmə imkanlarını tapıb əldə etmələrini tələb edir. Yaşamaqla əlaqəli bu cür təbii hədəflər “mükafat” rolunu oynayır, yəni istehlakının (və ya istehlakının) istənilən nəticələr verəcəyini (yəni “işləri daha da yaxşılaşdıracağını”) gözləyərək həyata keçirirlər. Mükafatlandırıcı hədəfləri olan davranışlar bir nəticəyə qədər davamlı olmağı və zamanla artmağa meyllidir (yəni müsbət şəkildə gücləndirirlər) (21). Aclıq, susuzluq və cinsi arousal kimi daxili motivasion dövlətlər, hədəflə əlaqəli ipuçlarının stimullaşdırıcı dəyərini və hədəf obyektlərini özlərini artırır və istehlakın zövqünü artırır (məsələn, birinin aç olduğu zaman ərzaq zövqləri yaxşıdır) (22). Qidalanma və ya qoxu və estrous bir qadının kokusu kimi mükafatlara (təşviq stimullarına) aid xarici istəklər motivasiya vəziyyətlərini təşviq edə və ya gücləndirə bilər, belə ki, kompleks və tez-tez çətin davranış sıralarına, qida, maneələr qarşısında belə müvəffəqiyyətli bir nəticəyə gətiriləcək. İstənilən mükafatların əldə olunmasında iştirak edən davranış ardıcıllığı (məsələn, ovçuluq və ya bəslənmə ilə məşğul olan ardıcıllıqlar) həddindən artıq həssas olur. Nəticədə, bir idmançının avtomatik olaraq, lakin bir çox şəraitə cavab vermək üçün kifayət qədər çevik olduğu nöqtələrə rutinləri öyrəndiyi kimi kompleks hərəkət sxemləri düzgün və effektiv şəkildə həyata keçirilə bilər. Belə qabaqcıl, automatized davranış repertuarları mükafat predmeti ilə yanaşı, aktivləşdirilə bilər (19, 23).
Addictive dərmanlar, təbii mükafatlarla əlaqəli olanları xatırladan davranış nümunələrini ortaya qoyur, baxmayaraq ki dərmanla əlaqəli davranış nümunələri demək olar ki, bütün digər məqsədləri təxmin etmək üçün öz gücləri ilə fərqlənir. Təbii mükafatlar kimi, dərman preparatları, adətən, zərərli reallığa baxmayaraq, müsbət nəticələrə baxmayaraq istənilir, lakin fərdlər asılılığa daha dərindən düşdükdə, narkomaniya valideynləri uşaqları laqeyd etməli, daha əvvəl qanuna tabe olan şəxsləri cinayət törətməyə təşviq edə biləcək gücə malikdir və içmək və siqaret çəkmək üçün ağrılı alkoqol və ya tütünlə bağlı xəstəliklər olan kəslər (24). Təkrarlanan narkotik maddələri ilə alkoqol və opioid vəziyyətində dərmanların dayandırılması ilə çətinlik çəkən sindromlara yol aça biləcək asılılığı yaradan homeostatik adaptasiya olur. Çıxarılma, xüsusilə də təsirli komponent, motivasion bir dövlət təşkil etmək üçün qəbul edilə bilər (25) beləliklə aclıq və ya susuzluq ilə əlaqələndirilə bilər. Geri çəkilmə siqnallarının aradan qaldırılması və ya xitam verilməsi dərman almaq üçün təşviq artırır (26)asılılıq və çəkilmə bağımlılığı açıqlamır (7, 19). Heyvan modellərində, dərmanın dayandırılmasından sonra dərmanların özünü idarə etməsinin bərpası narkotik maddənin geri çəkilməsi ilə daha çox güclü motivasiya edir (27). Bəlkə daha əhəmiyyətli dərəcədə, asılılıq və çəkilmə, detoksifikasiya sonrası uzun müddət relaps riskinin xarakterik davamlılığını açıqlaya bilməz (6, 7, 19).
Detoksifikasiyadan sonra relapse tez-tez insanlar, yerlər, paraphernalia və ya əvvəlcədən narkotik istifadə ilə bağlı bədən hissləri kimi ipuçları ilə çökdürülür (6, 7) və həmçinin stress (28). Kortizol kimi stress və stress hormonları mükafat yolları üzərində fizioloji təsirə malikdir, ancaq maraqlıdır ki, qarışıq dərmanlarla birlikdə stress payları dopaminin (28) ventral tegmental sahədə dopamin nöronları üzərində uyarıcı sinapsların gücünü artırmaq (29). Cues istəyən dərmanı aktivləşdirir (11, 30), dərman axtarır (19, 31)və narkotik istehlakı. Dərman vasitəsi ilə əlaqəli repertoirlərin reaktivləri real dünyaya nail olmaq üçün kifayət qədər çevik olmalıdır, eyni zamanda effektiv olmaları üçün əhəmiyyətli dərəcədə üst-üstə düşmüş və avtomatik keyfiyyətə malik olmalıdırlar (19, 23, 31). Həqiqətən, avtomatlaşdırılmış dərman axtarmağın əmələ gəlməsinin aktivləşdirilməsi, relapsedə əsas rol oynamaq üçün hipotez qoyulmuşdur (18, 19, 23).
Subyektiv narkotik intensivliyi dərman istəyən şüurlu bir təmsildir; subyektiv çağırışlar yalnız dərman preparatlarında mövcud olmadıqda və ya asılılığı olan şəxs istifadəni məhdudlaşdırmaq üçün səy göstərir (19, 23, 31). Subyektiv narkotik intensivliyi stimullaşdırıcı, əsasən avtomatik proseslərdən fərqli olaraq, narkotik maddə axtarma və narkotik maddələrin alınmasında mərkəzi nedensel rol oynayır (32). Şübhəsiz ki, şəxslər hətta bir daha bunu heç vaxt puç bir şəkildə həll edərkən dərmana müraciət edə və özlərini idarə edə bilərlər.
Laboratoriya şəraitində dərman preparatı (33, 34) və narkotiklə əlaqəli istəklər (35-37) simptik sinir sisteminin aktivləşdirilməsi kimi dərman təyavələrini və fizioloji reaksiyalar istehsalını göstərmişdir. Tam konsensus hələ ortaya çıxmamış olsa da, funksional neyroimaging tədqiqatları ümumiyyətlə amygdala, anterior eşitmə, orbital prefrontal və dorsolateral prefrontal korteks və nüvəli akumbenslərdə narkotik maddələrinə aid reaksiyalara cavab olaraq aktivasiyaların olduğunu bildirmişdir.
Dopamin hipotezi
Farmakoloji, lezyon, transgen və mikrodializ tədqiqatları daxil olmaqla, böyük bir işçi orqanı, asılılıq dərmanlarının mükafatlandırıcı xüsusiyyətləri, nüvəsindəki accumbensdə midbrain ventral tegmental sahə neyronları tərəfindən edilən sinapslarda dopamini artırma qabiliyyətindən asılı olduqlarını təsbit etdi (38-40)ventral striatumu tutur, xüsusilə nüvə akumbens qabığının içərisində (41). Prefrontal korteks və amigdala kimi digər önbaxan sahələrinə Ventral tegmental bölgə dopamin proqnozları da narkotik qəbul etmə davranışlarının formalaşmasında mühüm rol oynayır (42).
Addictive dərmanlar müxtəlif kimyəvi ailələri təmsil edir, müxtəlif ilkin molekulyar hədəfləri stimullaşdırır və ya blok edir və ventral tegmental sahəsi / nüvəsindəki accumbens dövrünün kənarında bir çox əlaqəsiz hərəkətlərə malikdir, lakin müxtəlif mexanizmlər vasitəsilə (məsələn, istinadlar 43, 44), hamısı nəticədə nüvəli akumbens ərzində sinaptik dopamini artırır. Mərkəzi roluna baxmayaraq, dopamin bütün asılılıq maddələr, xüsusilə də opioidlər üçün bütün hekayə deyildir. Dopamin azadlığına əlavə olaraq, opioidlər mükafat qazanmaq üçün birbaşa nüvəli akumbenslərdə hərəkət edə bilər və norepinefrin də opioidlərin mükafatlandırıcı təsirlərində rol oynaya bilər (45).
Davamlı, fizioloji, hesablama və molekulyar səviyyələrdə son dövrdə işləyən nüvə akumbens, prefrontal korteks və digər forebrin strukturlarında dopaminin hərəkətləri dərmanların qəbul edilməsi üçün stimulları dərman qəbul edərkən nəzarət altına ala biləcək mexanizmləri izah etməyə başladı itirilmişdır. Bu tədqiqatı nəzərdən keçirərkən iki əhəmiyyətli xəbərdarlıq, normal laboratoriyalı heyvanlardan asılılıq kimi qarışıq insan vəziyyətlərinə qədər uzatmaq və insan sindromu ilə bağlı heç bir heyvan modelinin tamamilə ürəkdən çıxarılmaması üçün hər zaman xaindir. Yəni, son bir neçə ildir asılılığın patogenezini araşdırmaqda mühüm irəliləyiş əldə edilmişdir.
Dopamin Fəaliyyəti: Mükafat Tahmin Hata Hipotezi
Ventral tegmental sahədən dopamin proqnozları nüvəli akumbenslərə qədər beyin mükafat dövrünün əsas komponentidir. Bu dövr beyində müxtəlif mükafatların qiymətləndirilməsi üçün ümumi bir valyuta təmin edir (21, 46). Ventral tegmental sahəsi / nüvəsindəki accumbens dövrü içərisində, dopamin, qidalanma və çiftleşmə imkanları kimi təbii stimullar üçün mükafatlandırmaq üçün tələb olunur; buna bənzər bir şəkildə, dopaminin bağımlılık verən dərmanlar mükafat qazanması lazımdır (22, 39, 40, 47). Təbii məqsəd obyektləri, məsələn, qida və asılılıq dərmanları arasında ən açıq fərq budur ki, sonuncu bioloji ehtiyaclara xidmət etmək üçün heç bir daxili qabiliyyəti yoxdur. Bununla birlikdə, hər iki addictiv dərman və təbii mükafatlar nüvə accumbens və digər forebrin strukturlarında dopamini azad olduğundan, asılılıq verən dərmanlar təbii mükafatların təsirlərini təqlid edir və beləliklə davranışı (9, 22, 23). Həqiqətən, müstəqil dərmanların ən təbii stimullara görə rəqabət üstünlüyünə malik olduğunu düşündüklər ki, onlar daha yüksək səviyyədə dopaminin sərbəst buraxılmasına və daha uzun stimullaşdırmalarına səbəb ola bilərlər.
Dopamin azadlığı ilə hansı məlumatlar kodlanır? Dopamin funksiyasının erkən görünüşü hedonik bir siqnal (sinyal zövqü) kimi çıxış edirdi, lakin bu baxım farmakoloji blokada, zədələnmə (48)və genetik tədqiqatlar (49) heyvanların dopamin tükənməsinə baxmayaraq sükroz kimi mükafatlarına üstünlük verməyə davam etdikləri (bu kimi). Üstəlik, nikotinin hərəkətləri bu baxımdan hər zaman bir sirr olaraq qalmışdır, çünki nikotin çox asılılıq yaradır və dopamin ifrazına səbəb olur, lakin eforiya az olur.
Hedonik bir siqnal kimi davranmaq əvəzinə, dopamin mükafatla əlaqəli öyrənməni təşviq etmək, hədəfdən hedonik xüsusiyyətləri arzu və fəaliyyətə bağlamaq, beləliklə sonrakı mükafatla əlaqəli davranışı formalaşdırmaq kimi görünür (48). Alert maymunlardan, Schultz və həmkarlarından qeydləri əhatə edən mühüm bir sıra təcrübələr (8, 50-52) midbrain dopamin nöronlarının mükafatla əlaqəli olduğu şərtləri araşdırdı. Bu təcrübələr dopamin girişləri ilə bağlı mühüm məlumatlar vermişdilər, lakin nüvəli akumbens, dorsal striatum, amigdala və prefrontal korteksdə dopaminin müxtəlif hərəkətləri barədə deyil. Schultz et al. maymunlar gözlənilən və ya şirin suyu, mükafatlandırıcı bir stimul istifadə edərkən dopamin nöronlardan yazıları etdi. Monkeys, əyani və ya eşitmə göstərişindən sonra müəyyən bir müddətdən sonra şirəni gözləmək üçün təlim keçdi. Maymunlar mükafatların baş verdiyi halları öyrəndikləri üçün dopamin nöronlarının atəş açan dəyişən bir nümunəsi ortaya çıxdı. Uyanık maymunlarda dopamin nöronları nisbətən ardıcıl bazal (tonik) atış nümunəsini nümayiş etdirir; bu bazal nümunəyə üstünlük verilmişdir, bu vaxtın mükafatla hayvanın əvvəlki təcrübəsi ilə müəyyənləşdirilmiş sünbül fəaliyyətinin qısa fasik partlayışlarıdır. Xüsusilə, gözlənilməz bir mükafat (şirələrin çatdırılması) atəşdə keçid artımını təmin edir, lakin maymun müəyyən sinyallerin (ton və ya işıq) bu mükafatı öngördüğünü bildiyi üçün bu fasik fəaliyyətin vaxtı dəyişir. Dopamin neyronları artıq suyun çatdırılmasına cavab olaraq fasik partlayış nümayiş etdirirlər, lakin onlar əvvəlcədən xəbərdarlıq stimuluna cavab olaraq bunu edirlər. Normal olaraq mükafatla əlaqəli bir stimul təqdim edildikdə, mükafat saxlanılırsa, mükafatın gözlənilən olacağı anda dopamin nöronlarının tonik atəşində bir fasilə var. Əksinə, bir mükafat gözlənilməz zamanda gəlirsə və ya gözləniləndən artıqdırsa, atəşdə fasik partlayış müşahidə olunur. Bu fasik partlayışlar və duraklamalar bir proqnozlaşdırma-səhv siqnalını kodlaşdırdığına dair fərz edilmişdir. Tonik aktivliyi gözləmədən heç bir sapma deyil, fasik partlayışlar, mükafat çatdırılma tarixinin ümumi tarixinə əsaslanaraq müsbət mükafat proqnozu səhvini (gözləniləndən daha yaxşı) siqnal verir və siqnalları proqnozlaşdırma mənfi bir səhv (gözləniləndən daha pis) (9, 53). Bir çox digər müşahidələrə uyğun olsa da, bu çətin təcrübələrin tapıntıları digər laboratoriyalarda tam olaraq təkrarlanmamış və ya dərman mükafatları üçün həyata keçirilməmişdir; beləliklə, asılılıq yaradan dərmanlara tətbiqi evristik olaraq qalır. Qeyd etmək vacibdir ki, bu iş təbii mükafatlara nisbətən dərmanlar üçün əlavə bir üstünlük proqnozlaşdıracaqdır. Doğrudan farmakoloji hərəkətləri sayəsində dopamin səviyyələrini istehlakdan sonra artırma qabiliyyəti zamanla çürüməzdi. Beləliklə, beyin dəfələrlə dərmanların "gözləniləndən daha yaxşı" olduğuna dair siqnal alacaq.
Berridge və Robinson (48) saxarozanın xoşagələn (hedonik) xüsusiyyətləri üçün dopamin tələb olunmadığını göstərdi, bu araşdırmalarda dopamini tükənmiş siçovulların “bəyənməsinə” davam etdi. Bunun əvəzinə nüvə accumbens dopamin ötürülməsinin mükafat və mükafatla əlaqəli işarələrə “təşviq qabarıqlığı” atanmasına vasitəçilik etməsini təklif etdilər, beləliklə bu işarələr sonradan hədəf obyektinə “bəyənmə” dən fərqli olaraq “istəyən” vəziyyəti tetikleyebilir. Onların fikrincə, bir heyvan hələ də dopamin ötürülməməsi halında bir şey "bəyənə" bilər, lakin heyvan bu məlumatları əldə etmək üçün lazımi davranışları motivasiya etmək üçün istifadə edə bilməz. Ümumiyyətlə, dopamin sərbəstliyinin bir obyektin hedonik xüsusiyyətlərinin daxili nümayişi olmadığı qənaətinə gəlmək olar; Schultz və digərlərinin təcrübələri. bunun əvəzinə dopaminin ən səmərəli mükafat əldə etmək üçün davranışı formalaşdıran bir proqnoz səhv siqnalı kimi xidmət etdiyini təklif edin.
Dopamin funksiyasının bu görünüşü möhkəmləndirilmənin öyrənmə modelləri ilə uyğundur (9, 53, 54). Gücləndirmə öyrənmə modelləri, bir orqanizmin məqsədinin gələcək mükafatları maksimum dərəcədə artıracaq şəkildə hərəkət etməyi öyrənmək olduğu fərziyyəsinə əsaslanır. Bu cür modellər əvvəllər təsvir olunan fizioloji məlumatlara tətbiq edildikdə, dopamin nöronlarının fasilələri və fazik sıçrayışı, meymunun ("agent") planlı və ya həqiqi hərəkətlərinin "tənqid etdiyi" mükafat proqnozlaşdırma səhvlərinin daxili nümayişi kimi konsepsiya edilə bilər. möhkəmləndirmə siqnalları (yəni daha yaxşı, daha pis və ya proqnozlaşdırıldığı kimi çıxan mükafatlar). Dopaminin sərbəst buraxılması, bununla da proqnozu yaxşılaşdırmaq üçün stimul-mükafat öyrənmə şəklini qoya bilər, eyni zamanda stimul-hərəkət öyrənməsini, yəni mükafatla əlaqəli stimullara davranış reaksiyasını formalaşdırır. (8, 9). Bağımlılıklı uyuşturucuların sinaptik dopamin düzeylerinin artması, miktarının ve kalıcılığının doğal uyarılarını aşması ihtimali göz önüne alındığında, bu hipotezlerin tahmin edilen bir sonucu, ilaçların verilmesini öngördüğü ipuçlarının motivasyonel önemi üzerinde derin uydurma olacaktır. Eyni zamanda, çox aydın deyil. Məsələn, Schultz və həmkarları tərəfindən araşdırılan maymunlarda dopamin nöronlarının atılmasında qısa bursts və pauzələr bir proqnozlaşdırma-səhv siqnal kimi xidmət edirdi. Lakin, amfetamin kimi dərmanlar bir neçə saat ərzində hərəkət edə bilər və beləliklə də, tonik və fasik dopaminin sərbəst buraxılmasının bütün normal nümunələrini pozur, belə ki, dopamin anormal siqnal çıxarır. Dərmanla əlaqəli dopamin kinetikasının mükafatla əlaqəli davranışlara təsirləri yalnız araşdırmağa başlayır (55).
Prefrontal korteks üçün rol
Normal şəraitdə, orqanizmlər bir çox hədəfi dəyərləndirərək, aralarında seçim etmək lazımdır. Bağımlılığın əhəmiyyətli bir xüsusiyyəti, hədəf seçilməsinin narkotik ilə əlaqəli olanların patoloji daralmasıdır. Məqsədlərin təqdim edilməsi, onlara dəyər verilməsi və nəticələrin qiymətləndirilməsinə əsaslanan hərəkətlərin seçilməsi prefrontal korteksə (56-59). Qəhrəmanlıq (ya da müasir dövrdə, alış-veriş) və ya heroin üçün yemək üçün hazırlanmış məqsədli davranışın müvəffəqiyyətlə başa çatdırılması, maneələrə və dəlilələrə baxmayaraq davam etdirilməkdə olan kompleks və geniş bir sıra ardıcıllıq tələb edir. Hedefli davranışları müvəffəqiyyətli bir nəticə əldə etməyə imkan verən bilişsel nəzarətin, prefrontal korteks içərisində məqsəd təqdimatlarının aktiv şəkildə saxlanmasından asılı olduğu düşünülür (56, 59). Bundan əlavə, yeni hədəflərin seçilməsi və kədərlənməməsi kimi prefrontal korteks daxilində məlumatların yeniləşdirilməsi qabiliyyətinin fasik dopamin azadlığı ilə bağlı olduğunu fərz etmişdir (8, 60).
Fasik dopamin sərbəstliyi prefrontal korteksdə qapaq siqnalı təmin edərsə, asılılıq verən dərmanlar prefrontal korteksdə normal dopaminlə bağlı öyrənməni pozan, eləcə də nüvəli akumbens və dorsal striatumda pozğunluq yaradan güclü, (9, 19). Bundan əlavə, bir asılısı şəxsdə, təkrarlanan, həddindən artıq dopaminergik bombardmana neyron uyğunlaşma (61) dopaminin sərbəst buraxılmasına səbəb olan dərmanlarla müqayisədə zəif dopaminin stimullaşdırılmasına gətirib çıxaran təbii mükafatlara və ya mükafatla əlaqəli ipuçlarına cavabları azalda bilər; təbii xəbərdarlıq, həssaslaşdırılmış prefrontal qapaq mexanizmini asılı bir şəxsdə aça bilməyəcək və buna görə də məqsəd seçməsinə təsir göstərə bilməz. Belə bir ssenarinin görünüşü, narkotik maddələrlə əlaqəli ipuçlarına qarşı daha çox kilidlənmiş və digər seçimlərdən uzaqlaşaraq dünyadakı qərəzli bir təmsilçilik ola bilər, beləliklə, bağımlılığı xarakterizə edən narkotik istifadə üzərində nəzarəti itirməyə kömək edir. Qeyd edək ki, ilk neyroimaging tədqiqatları, sindikat korteksində və orbital prefrontal korteksdə asılılığı olan subyektlərdə anormal aktivləşdirmə nümunələri bildirilmişdir (62-64).
Tonik və fasik dopamin siqnallarının təsirlərini anlamaq üçün daha çox nörobiyoloji tədqiqat aparılmasına baxmayaraq, müstəqil dərmanların onları pozan yolları və bu pozğunluğun funksional nəticələri, həm stimul-mükafat öyrənmə və stimulda dopaminin rolu ilə bağlı mövcud anlayış Tədqiqatın öyrənilməsi narkotik asılılığının inkişafı üçün bir sıra mühüm nəticələrə gətirib çıxarır. Dərman mövcudluğunu proqnozlaşdırır ki, nüvəli akumbens və prefrontal korteksdə dopamin hərəkətləri və narkotik axtarış davranış repertuarları prefrontal korteks və dorsal striatumda dopamin hərəkətləri ilə güclü şəkildə konsentrasiya ediləcəkdir. (9, 18, 19, 23, 65).
Stimulus-mükafat və stimulverici fəaliyyət öyrənmə, müəyyən kontekstlərdə baş verən xüsusi işarələri, mükafat “istəmək”, mükafat qazanmaq üçün tədbir görmək və mükafatın istehlakı ilə əlaqələndirir. (Kontekstin vacib bir tərəfi, işarənin mükafata az və ya çox yaxın çatdırılmasıdır [66]; məsələn, laboratoriyada dərmanla əlaqəli bir tapşırığın yaşandığı bir ciyərdə eyni tapşırığın yaşandığından daha çox hərəkətə səbəb olur). Bir tapşırıqın əhəmiyyətini öyrənmək və bu məlumatı uyğun bir cavab ilə əlaqələndirmək, xüsusi məlumatların nümunələrinin saxlanılmasını tələb edir beyində. Bu saxlanılan məlumat mükafatla əlaqəli stimulun, onun qiymətləndirilməsinin və bir sıra fəaliyyət sxemlərinin daxili təqdimatlarını təmin etməlidir ki, bu qaydalar təsirli və effektiv davranış reaksiyasına səbəb ola bilər (19). Eyni təhlükəni siqnal edən maneəsiz istəklər üçün doğrudur.
Dopamin hərəkətinin proqnozlaşdırma-səhv fərziyyəsi düzgündürsə, beyin üçün ipuçlarının proqnozlaşdırıcı əhəmiyyətini yeniləmək üçün fasik dopamin tələb olunur. Prefrontal korteks funksiyasının dopaminlə bağlı hipotezi düzgündürsə, məqsəd seçimi yeniləmək üçün fasik dopamin tələb olunur. Hər iki halda, dopamin, orqanizmin motivasiya vəziyyətinə dair ümumi məlumat verir; Dopamin nöronları, mükafatla əlaqədar fərziyyələr, planlar və ya hərəkətlər haqqında ətraflı məlumat vermir. Dopamin sisteminin arxitekturası - ortada atəş aça bilən və önbaxan boyunca yayıla bilən, birdən çox hədəfləri innervasiya edən tək nöronlarla yayılmış mayenin içərisində olan nisbətən az miqdarda hüceyrə orqanlarının arxitekturası dəqiq məlumatın saxlanmasına kömək etmir (67). Bunun əvəzinə, bu "sprey kimi" arxitektura, həssas məlumatların və ya hərəkət ardıcıllığının dəqiq təsvirlərini dəstəkləyən bir çox beyin dövrəsi boyunca gözə çarpan stimullara cavabları əlaqələndirmək üçün idealdır. Bir stimul və proqnozlaşdırdıqları (məsələn, müəyyən bir xiyabanın, müəyyən bir ritualın və ya müəyyən bir qoxunun - ancaq bir-birinə yaxın qoxunun olmaması - dərman verilməsini proqnozlaşdırması) haqqında dəqiq məlumat, təcrübənin təfərrüatlarını qeyd edən sensor və yaddaş sistemlərindən asılıdır. yüksək sədaqətlə. İstiqamətlərə dair spesifik məlumatlar, onların əhəmiyyətinin qiymətləndirilməsi və öyrənilən motor cavabları dəqiq nöqtədən nöqtəyə nörotransmissiyanı dəstəkləyən və glutamat kimi həyəcan verici nörotransmitterlərdən istifadə edən sxemlərdən asılıdır. Beləliklə, nüvə akumbens, prefrontal korteks, amigdala və dorsal striatum kimi funksional müxtəlif strukturlarda glutamat və dopamin nöronları arasındakı assosiativ qarşılıqlı təsirdir. (68, 69) orqanizmin motivasion vəziyyəti və ətraf mühitə aid istəklərin təşviq edilməsi haqqında məlumatları olan xüsusi sensor məlumatları və ya xüsusi fəaliyyət sxemlərini bir araya gətirən bir məsələdir. Ödülle bağlı stimullar və hərəkət reaksiyaları haqqında ətraflı məlumatların qeyd edilməsi üçün funksional tələblər, birbaşa əlaqəli uzunmüddətli yaddaşın digər formaları altında olanlara bənzədilə bilər, bu da birbaşa bağımlılığın mükafatla bağlı yaddaş sistemlərinin patoloji qaçırılma olduğunu ifadə edir (11, 19).
Robinson və Berrij (30, 70) alternativ bir görünüş təklif etdi - bağımlılığın təşviq sensitization fərziyyə. Bu baxımdan, gündəlik dərman administrasiyası bəzi dərman təsirlərinə tolerantlıq yaradır, lakin başqalarının irəliləyişini artırır və ya həssaslaşdırır (71). Məsələn siçovullarda gündəlik kokain və ya amfetamin inyeksiya lokomotor fəaliyyətdə mütərəqqi artım yaradır. Həssaslaşdırma, asılılıq üçün cəlbedici bir modeldir, çünki həssaslaşdırma uzun müddətli prosesdir və həssaslığın bəzi formaları kontekstə asılı olaraq ifadə edilə bilər (72). Beləliklə, məsələn, siçovullara gündəlik ev qəfəslərindən daha çox bir test qəfəsində bir amfetamin inyeksiyası verilirsə, yenidən həmin test qəfəsinə yerləşdirildikdə həssas lokomotor davranış nümayiş etdirirlər. Həvəsləndirici həssaslaşma nəzəriyyəsi, lokomotor davranışın həssaslaşdırıla biləcəyi kimi, təkrarlanan dərman qəbulu, dərmanlara və dərmanla əlaqəli işarələrə stimullaşdırıcılıq (hedonik dəyər və ya "bəyənmə" nin əksinə) təyin edən bir sinir sistemini həssaslaşdırır. Bu həvəsləndirici diqqət, narkotiklə əlaqəli işarələrlə aktivləşdirilə bilən dərmanların sıx "istənilməsinə" gətirib çıxaracaqdır. (30, 70). Əsas olaraq, stimullaşdırıcı həssaslaşdırma görünüşü dopamin funksiyalarının bir mükafat proqnozu-səhv sinyali kimi görünüşü ilə uyğun gəlir (9). Bu narkotik maddə ilə əlaqəli istəklərin stimullaşdırıcı istifadəsi asılı fərdlər içərisində gücləndiyini qarşıya qoymayan bir görünə bilər. Bununla yanaşı, bu ipuçlarının narkotik maddə istəyi və ya dərman istifadəsini aktivləşdirmək qabiliyyəti birləşmə təlim mexanizmlərindən asılıdır. Uyuşmazlıq nöqtəsi, həssaslaşdırmanın neyron mexanizmi, hazırda heyvan modellərindən aydın olduğu kimi, insan asılılığında vacib rol oynayır. Heyvan modellərində ventral tegmental sahədə həssaslaşdırılmış lokomotor davranışlar başlanır və daha sonra nüvəli akumbenslərdə ifadə edilir (73, 74)ehtimal ki, dopamin cavablarının artırılması vasitəsilə. Ventral tegmental bölgə proqnozlarının nisbi homojenliyini nəzərə alaraq, nüvəli akumbenslərə və ya prefrontal korteksə və bu proqnozların bir çox neyronlarla qarşılıqlı əlaqə qurma qabiliyyətini nəzərə alaraq, belə genişləndirilmiş (həssaslaşdırılmış) dopaminin cavabdehliyinin xüsusi dərman preparatlarına necə uyğunlaşa biləcəyini izah etmək çətindir. birləşmə yaddaşının mexanizmlərinə çağırılmadan əlaqəli ipuçları. Hələ qarışıq bir eksperimental ədəbiyyata baxmayaraq, funksional AMPA glutamat reseptorları çatışmazlığı olan gen-knockout siçanlarının işindən son sübutlar kokainlə əlaqəli lokomotor həssaslaşdırma (knockout siçanlarında saxlanılan) və birləşməli öyrənmə arasında ayrışma aşkar etdi; yəni siçanlar daha əvvəl kokain ilə əlaqəli bir kontekstə yerləşdirildikdə şərtli bir lokomotor cəlb göstərməmişdir və onlar da kondisyonlu yerin üstünlüklərini göstərməmişdilər (75). Ən azı bu təcrübələr kodlaşdırma üçün birləşmə təlim mexanizmlərinin kritik rolunu vurğulayır xüsusi narkotik istəkləri və bu ipuçlarını birləşdirmək üçün xüsusi Cavablar (19, 23). İnsanda həssaslaşdırma nümayiş olunduqda da (inandırıcı deyildir), onun rolu xüsusi kontekstlərdə dopaminin sərbəst buraxılması yolu ilə dopaminə bağlı öyrənmə mexanizmlərinin artırılmasının nə dərəcədə kənara çıxacağının aydın deyil. Son olaraq, son dərəcə spesifik, güclü dərəcədə köklənmiş narkotik maddələri ilə əlaqələndirmənin kodlaşdırılmasından və narkotik maddələrdən istifadənin xüsusi davranışları və emosional cavablarla əlaqələndirilməsi üçün məsuliyyət daşıyırlar.
Nəhayət, bağımlılığın izahı onun davamlılığı nəzəriyyəsini tələb edir. Uzunmüddətli anıların uzun illərdir və ya bir ömür boyu davam etdiyi mexanizmlər haqqında bir çox suallar qalır (15, 16, 76). Bu baxımdan dərmanlara və narkotik maddələrə aid olan həssas dopamin reaksiyaları dərmanla əlaqəli birləşən xatirələrin gücləndirilməsinə gətirib çıxara bilər, amma asılılığın davamlılığı, sinapsların və sxemlərin xarakterik olduğu düşünülmüş sxemlərin yenidən qurulmasına əsaslanır uzun müddətli assosiativ yaddaş (15, 16).
Yuxarıda göstərilən müzakirədən də bəhs edildiyi kimi, davranış və sistem səviyyələrində namizədin molekulyar və hüceyrə asılılığı mexanizmləri nəticədə 1) təkrarlanan dopamin epizodlarının dərman qəbul etmə davranışını kompulsif istifadəyə necə birləşdirdiyini, 2) bir dərmandan nəfəs alma riskinin necə olduğunu izah etməlidir. sərbəst dövlət illərlə davam edə bilər və 3) narkotiklə əlaqəli işarələrin davranışı necə idarə etməsinə gəldi. Sinaptik plastisiyanı istehsal edən hüceyrədaxili siqnal mexanizmləri, dopamin salınması kimi dərmanla əlaqəli siqnalları sinir funksiyasında uzun müddətli dəyişikliklərə və nəticədə nöronal dövrələrin yenidən qurulmasına çevirə bildikləri üçün asılılıq üçün cəlbedici namizəd mexanizmləridir. Sinaptik plastiklik mürəkkəbdir, lakin heuristically mövcud əlaqələrin gücünü və ya “ağırlığını” dəyişdirən və dendritlərin və ya aksonların sinaps əmələ gəlməsinə və ya aradan qaldırılmasına və yenidən qurulmasına səbəb ola biləcək mexanizmlərə bölünə bilər. (15).
Təsvir olunduğu kimi, narkotik maddə tapıntılarının spesifikliyi və onların xüsusi davranış sıralarına olan münasibətləri, ən azı asılılığı altına alan mexanizmlərin bir hissəsi assosiativ və sinaps xarakterli olmalıdır. Sinaptik gücün dəyişməsi üçün ən yaxşı xarakterizə olunan namizəd mexanizmləri həm assosiasiya, həm də sinapsın spesifik xüsusiyyətləri uzunmüddətli potensiasiya və uzun müddətli depressiyadır. Bu mexanizmlər təcrübə-bağlı plastisitənin bir çox formalarında, o cümlədən öyrənmə və yaddaşın müxtəlif formaları ilə tənqidi rol oynamağa həvalə olunmuşdur (77, 78). Sinaptik plastisiyanın bu cür mexanizmləri sonradan uzun müddətli potensiasiya və uzunmüddətli depressiya nəticəsində daha güclü və ya azalmış siqnalları olan neyronlarda gen və protein ifadəsini dəyişdirərək neyron dövriyyənin yenidən qurulmasına səbəb ola bilər. Uzunmüddətli potensiasiya və uzunmüddətli depressiya bu səbəbdən narkomaniya funksiyasından asılılığı ilə meydana gətirən dərman vasitələrinə bağlı dəyişikliklərin əhəmiyyətli namizəd mexanizmləri halına gəldi (11). Hər iki mexanizm dərman preparatlarının tətbiqi nəticəsində nüvələrin və ya mezolimbik dopamin neyronlarının digər hədəflərində meydana gəldikləri üçün yaxşı bir sübut var və artan dəlillər onların asılılığın inkişafında mühüm rol oynaya biləcəyini göstərir. Bu tapıntıların detallı müzakirəsi bu baxışın əhatəsini artırır (təhlil üçün istinadlar baxın 11, 79-81). Uzunmüddətli potentiasiya və uzunmüddətli depressiyaya əsaslanan molekulyar mexanizmlər əsas proteinlərin fosforilyasiya vəziyyətinin tənzimlənməsini, sinapsda glutamat reseptorlarının mövcudluğunda dəyişikliklərin və gen ifadəsinin tənzimlənməsini (78, 82).
Anıların necə davam etdiyinə dair sual (15, 16, 76) bağımlılığa çox uyğun gəlir və hələ də kifayət qədər cavab vermir, lakin nəticədə sinapsların və sxemlərin fiziki yenidən qurulmasını ehtiva edirlər. Provokatif erkən nəticələr göstərir ki, amfetamin və kokain əsasən dendritlərdə morfoloji dəyişikliklər edə bilir, nüvəli akumbens və prefrontal korteks (83, 84).
Dendritlərin, aksonların və sinapsların fiziki yenidən qurulması üçün vacib bir namizəd mexanizmi gen ifadəsində və ya proteinin tərcüməsində dərmanla bağlı dəyişikliklərdir. Zaman kursunun aşırtılmasında iki növ gen tənzimlənməsi uzunmüddətli yaddaşa, həssas patoloji yaddaş prosesləri daxil olmaqla, bağımlılığa əsaslanan həssaslıqlara səbəb ola bilər: 1) uzun müddətli bir gen və ya protein və 2 ifadəsinin aşağı tənzimlənməsi sinapsların fiziki yenidən qurulmasına gətirib çıxaran (yəni synaptic gücün dəyişməsinə gətirib çıxaran morfoloji dəyişikliklər, yeni sinapsların yaranması və ya mövcud sinapsların budama) qısamüddətli gen ifadəsinin (ya da proteinlərin tərcüməsinin) bir hissəsi və beləliklə, sxemlər. Dopaminin stimullaşdırılması və kokain kimi asılılıq verən narkotik maddələrə cavab olaraq gen ifadəsində hər iki növ dəyişiklik müşahidə edilmişdir (85, 86).
Nüvə accumbens və dorsal striatumda asılılıq dərmanlarına (və digər xəbərdarlıqlara) cavab olaraq ortaya çıxan ən uzun ömürlü molekulyar dəyişiklik, transkripsiyon faktoru olan ΔFosB (85). Temporal spektrin digər ucunda dopamin D-nin aktivliyindən asılı olan çox sayda genin keçici (dəqiqə dəqiqə) ifadəsi1 reseptorlar və transkripsiya amil CREB, çevik AMP-cavab elementli bağlayıcı protein (86). CREB, siklik AMP-bağlı protein kinaz və bir neçə Ca daxil olmaqla bir çox protein kinaza ilə aktivləşdirilir2+kalsium / calmodulin asılı protein kinaz növü IV kimi müstəqil protein kinazları (87, 88). CREB hem cyclic AMP və Ca-ə cavab verə bilər2+ yollar və buna görə də bir təsadüf dedektoru kimi çıxış edə bilər, onun aktivləşdirilməsi uzunmüddətli potentləşdirmə və assosiativ yaddaşa cəlb etmək üçün namizəd kimi görünür. Əslində, həm də omurgasız və siçanlarda böyük bir araşdırma orqanı CREB üçün uzun müddətli yaddaşda əhəmiyyətli rol oynayır (təhlil üçün, istinadlara baxın) 87 və 88).
Uzunmüddətli yaddaşın bir patoloji qəsb edilməsi kimi bağımlılıq nəzəriyyəsi nəzərə alaraq, CREB üçün uzun müddətli yaddaşın bir neçə formasında getdikcə daha yaxşı qurulmuş rolunu nəzərə alaraq (87, 88), kokain və amfetaminin CREB'i aktivləşdirmək qabiliyyətini nəzərə almışdır (88-90)mükafatla əlaqəli xatirələrin birləşdirilməsində CREB-nin mümkün rolu üçün çox maraq var (11, 19). Belə bir rol üçün birbaşa sübut hələ də yoxdur. Bununla belə, dopamin D-nin kokain və amfetamin stimulyasiyasını birləşdirən nisbətən güclü sübut var1 tolerantlıq və asılılıq üçün qəbuledici-CREB yoludur. Tolerantlıq və asılılığa cəlb edilə biləcək ən yaxşı öyrənilmiş CREB-tənzimlənən hədəf genin prodynorphin genidir (91-93), kappa opioid reseptor agonistləri olan endogen opioid dynorphin peptidlərini kodlayan. Kokain və ya amfetamin D-nin dopamin stimullaşdırmasına gətirib çıxarır1 Nucleus accumbens və dorsal striatumda neyronların reseptorları, bununla da CREB fosforiliyinə və prodynorphin gen ifadəsinin aktivləşdirilməsinə gətirib çıxarır (93). Nəticədə alınan dynorphin peptidləri striatal nöronların təkrarlanan kollateral aksonlarına nəql olunur, bu səbəbdən onlar midbrain dopamin nöronlarının terminallarından dopamin sindromunu maneə törədəcək, beləliklə dopamin sistemlərinin (91, 94). D1 dynorphin-də reseptor vasitəçiliyində artımlar, beləliklə, dopamin azadlığını azaltmaq üçün geri qidalandıran nüvə accumbens və dorsal striatumda hədəf nöronların həddindən artıq dopamin stimullaşdırılması üçün homeostatik adaptasiya kimi qəbul edilə bilər (91). Bu ideyaya uyğun olaraq, bir viral vektordan vasitəçiliyin nüvəsindəki acumbensdə CREB-nin ov ekspresyonu prodinorfin gen ifadəini artırır və kokainin mükəmməl təsirlərini azaldır (95). Kappa reseptor antagonistinin tətbiqi ilə kokainin mükəmməl təsirləri bu modeldə bərpa edilə bilər (95).
Dopamin sistemlərinin cavabdehliyini azaldacaq dynorphin induksiyası kimi homeostatik adaptasiya, asılılıq və çəkilmə prosesində rol oynayır (26, 96). Bağımlılığın patogenezindəki asılılığın məhdud rolunu nəzərə alaraq (6, 11, 19, 27, 40)digər tədqiqatlar dərman mükafatının artırılmasına kömək edə biləcək potensial molekulyar mexanizmlərə yönəldilmişdir (təhlil üçün bax 12, 13). Ən yaxşı öyrənilmiş namizəd olan ΔFosB transkripsiyası amilidir. ΔFosB'nin inducible transgenic sichqon modelində uzun müddətli aşırı ekspresyonu kokainin mükafatlandırıcı təsirlərini artıran və CREB-nin aşırı ekspresyonu və ΔFosB-nin qısa müddətli ifadəsi dərman preparatının azaldılması (97). Bundan əlavə, siçan beyinində gen ifadəsinin fərqli fərqli bir forması, ΔFosB'nin uzun müddətli ifadəsi ilə CREB ya da ΔFosB (97). Bu tapıntıların nəticələrinə görə, ən azı CREB-nin aşağı hissəsində ifadə olunan bəzi genlər, məsələn, pro-dynorphin geni (93)tolerantlıq və asılılığa cəlb olunur və ΔFosB-nin aşağı axınında ifadə edilən genlər mükafatların cavablandırılmasına və mükafatla əlaqəli ipuçlarını artırmağa namizəd ola bilərlər. Analiz, mövcud eksperimental texnologiyalarla çətinləşir, çünki CREB-ni süni şəkildə aşırmaq üçün bütün mexanizmlər normal şəraitdə CREB fosforilyasiya və deposforiliyadan normal vaxt kursunu (dəqiqələrini) çoxdan aşır. Beləliklə, mükafatla əlaqəli birləşən xatirələrin konsolidə edilməsində CREB-in rolu mövcud sübutlar əsasında götürülməməlidir. Əlilliyin heyvan modellərini inkişaf etdirmək üçün yeni səylər (98, 99) sinaptik plastisite, sinaptik remodeling və müvafiq davranışlara dərmanla indulə edilə bilən gen ifadəsini əlaqələndirmək üçün çox səy göstərə bilər.
Dərman əməliyyatının dopamin hipotezi 20 il əvvəlki valyutadan az olmuşdur (38-40). O dövrdə dopamin əsasən hedonik bir siqnal kimi konseptuallaşdırılmışdır və asılılıq əsasən hedonik baxımdan başa düşülürdü, asılılıq və geri çəkilmə isə kompulsiv dərman qəbul edən əsas sürücülərdir. Analizin müxtəlif səviyyələrində daha son səylər dopamin hərəkətlərinin daha zəngin və daha mürəkkəb bir görünüşünü və asılılığı necə yarada biləcəyini, lakin yeni məlumatlar və yeni nəzəri konstruksiyalar cavab verdikləri kimi bir çox sualları qaldırdılar. Bu nəzərdən keçirdiyim tarixə görə asılılıq haqqında bildiyimiz şey, mükafatla əlaqəli öyrənmə və yaddaş mexanizmlərinin patoloji təhrik etməsini əks etdirdiyini nəzərə alsaq yaxşıdır. Bununla yanaşı, aydın olur ki, bir çox ədəd cızılödəki eksikliklər, o cümlədən, müxtəlif dərmanların fərqli dövrlərdə tonik və fasik dopamin siqnallarının pozulmasının, bu pozuntunun funksional nəticələrinin pozulmasına, hüceyrə və molekulyar mexanizmlər, asılılıq edən dərmanların sinapsları və sxemləri yenidən qurur. Buna baxmayaraq, bu problemlər, əsas və klinik nevroloji bir neçə il bundan qabaq daha çox dəqiq və möhkəm bir asılılıq şəkilləri yaratdı.
Aug 19, 2004; Xülasə 15, 2004; Dekabr 3, 2004 qəbul edildi. Nörobiyoloji Departamentindən Boston, Harvard Tibb Məktəbi; və Provost Bürosu, Harvard Universiteti. Dr. Hyman, Provost Ofisi, Massachusetts Hall, Harvard Universiteti, Cambridge, MA 02138 ünvanlarına yazışma və yazışmalara müraciət; [e-poçt qorunur] (e-poçt).
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[PubMed]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[PubMed]
[PubMed]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[PubMed]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[PubMed]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[PubMed]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]
[PubMed]
[CrossRef]