ŞƏRHLƏR: DeltaFosb, asılılıq dərmanlarının, yüksək yağlı, yüksək şəkərli və təkərli kronik idarə edilməsi ilə beyində yığan molekulyar bir keçiddir. Beyin, həddindən artıq istehlak edən hər hansı bir həssaslığa səbəb olmaq üçün dəyişir. Beyinin mükafat dövründə strukturu və ünsiyyəti dəyişən genləri açan və söndürən bir transkripsiyon faktorudur. Nəticə: Bu məlumatlar, bağımlılıklı dərmanlar və təkərlərin qaçışları arasında olan oxşarlıqları aşkar edir və ΔFosB üçün həm təbii, həm də dərman vasitəsi ilə yaranan mükafatları tənzimləmək üçün mühüm rol oynayır.
Nörobilim jurnalı, 15 Sentyabr 2002, 22 (18): 8133-8138;
Werme M, Messer C, Olson L., Gilden L., Thorén P, Nestler EJ, Brené S.
+ Müəllif üzvləri
1. 1 Nöroloji kafedraları və
2. 2 Fiziologiya və Farmakologiya, Karolinska İnstitutu, Stokholm, S-171 77 İsveç, və
3. 3 Psixiatriya və Nəzarət Mərkəzi, Texas Southwestern Medical Center Universiteti, Dallas, Texas 75390-9070
mücərrəd
ΔFosB xroniki narahatlıqlardan sonra beynə bölgədə xüsusi bir şəkildə yığılan bir transkripsiya faktoru. Məsələn, sui-istifadənin təkrarlanan idarəsi A-nın səviyyəsini artırırFosB striatumda. Bu işdə, spontan təkərlərin işlədilməsini təbii bir mükafatlandırıcı davranış üçün bir model olaraq ΔFosB striatal bölgələrdə. Bundan əlavə, səmərəliliyin azaldılması ilə səciyyələnən ΔFosBstriatal nöronların xüsusi subpopulyasiyalarında A-nın mümkün rolunu öyrənmək üçün istifadə edilmişdirFosB davranış davranışı. Lewis sıçanları verildi ad libitum 30 d üçün təkərlərin işləmə imkanı ~ 10 km / d-ə uyğun olacaq və ΔFosB kilidli qaçış təkərlərinə məruz qalan siçovullarla müqayisədə nüvə akumbensində. ΔFosB Striatal dynorphin içərisində olan nöronlarda selektiv olaraq nəzarətçi littermates ilə müqayisədə onların gündəlik çalışan artmışdır, lakin Δ aşırtmaq ki, siçanFosB əsasən striatal enkephalin tərkibli neyronlarda nəzarətdən daha az qaçdı. Bu işin məlumatları göstərir ki, sui-istifadəyə görə, könüllü qaçış Δ səviyyəsini artırırFosB beyin mükafat yollarında. Bundan əlavə, ΔFosB fərqli bir striatal çıxış nöron populyasiyasında çalışan davranış artır. Əvvəlki işin ΔFosB Bu eyni nöron populyasiyasında aşırı təzyiq, narkotik maddələrin sui-istifadəsinin mükəmməl xüsusiyyətlərini artırır, bu işin nəticələrinə görə, ΔFosB həm də təbii və dərmanla əlaqədar mükafatların idarə olunmasında əsas rol oynaya bilər.
giriş
ΔFosB transkripsiyon faktorlar Fos ailəsinə aiddir və alternativ birləşmə yolu ilə fosb genindən əldə edilir. Qısa yarım ömrü olan bütün Fos kimi zülallardan fərqli olaraq, 35 və 37 kDa isoformları ΔFosB müxtəlif izoformlardan sonra, ehtimal ki, bu izoformların yüksək sabitliyindən (məsələn,Hope et al., 1994a; Chen et al., 1997; Nestler və digərləri, 1999). ΔFosB Striatal bölgələrdə təkrarlanan narkotik maddələri tətbiq etdikdən sonra xüsusilə yaxşı öyrənilmişdir (Hope və digərləri, 1994b; Moratalla və digərləri, 1996; Chen et al., 1997; Nestler və digərləri, 1999). Mezolimbik dopamin yolunun dərman mükafatında mərkəzi rolu var (Koob və digərləri, 1998). Bu, midbrenin ventral tegmental bölgəsində baş verir və nüvəli akumbens adlanan striatumun ventral hissəsində sonlanır. Fövqəladə istifadənin bir neçə dərmanının kəskin şəkildə idarə edilməsi, nüvəli akumbenslərdə və dorsal striatumda bir neçə Fos ailənin zülallarını doğurur. Bu zülallar, Jun ailənin zülalları ilə heterodimerlər meydana gətirərək aktivator proteini-1 (AP-1) transkripsiyası faktoru komplekslərini qısa yarım ömrü ilə yaradır. Əksinə, təkrarlanan dərman müalicəsindən sonra, dərhal erkən gen məhsullarının indüksiyası azalır və bunun əvəzinə sabit ΔFosB isoforms. ΔFosB JunD ilə və daha az dərəcədə JunB (daha çox) ilə heterodimerləşirHiroi et al., 1998; Perez-Otano və digərləri, 1998) xüsusi beyin bölgələrində uzunmüddətli AP-1 kompleksləri yaratmaq. Bu uzunmüddətli AP-1 komplekslərindən asılılığa əsaslanan beyin mükafat yolları üzərində sui-istifadənin dərman vasitələrinin uzunmüddətli təsirlərinə vasitəçilik edilməsi təklif edilmişdirNestler və digərləri, 2001).
Davranış tədqiqatları gəmiricilərdə çalışan təkərlərin mükafatlandırıcı olduğunu göstərir. Bu fərziyyə siçovulların təkərlərdən çıxmağı təmin edən lever-pressun nümayiş etdirdiyi təcrübələrə əsaslanır və eyni zamanda təkərlərin işlədilməsinin nəticəsi ilə əlaqəli bir mühitə şərti yerin üstünlüklərini inkişaf etdirir (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett və ark., 2000). Bundan əlavə, uzaq məsafələrdə çalışan siçovulların gündəlik çalışan təkərlərə girişdən imtina edildikdə artan təcavüz kimi çəkilmə əlamətləri nümayiş etdirir (Hoffmann et al., 1987). Yüksək səviyyədə işləyən insan yarışçıları arasında aparılan sorğularda, çalışanların bir çox fərdlər üçün bir addictive davranış olduğunu göstərir (Rudy və Estok, 1989; Chapman və De Castro, 1990; Furst və Germone, 1993). Həqiqətən də, Tədqiqatın Tədqiqatın Statistika Təlimatına daxil olan bir çox kriteriAmerika Psixiatriya Assosiasiyası, 1994) asılılıq diaqnozu üçün.
Bu işin məqsədi ΔFosB işlədilməsi və Δ-nin inducible overrexpressiyası kimi təbii bir mükafatlandırıcı davranışla dəyişdirilirFosBstriatal bölgələrdə qaçış davranışını tənzimləyə bilər. Burada göstəririk ki, sui-istifadəsi kimi, kronik qaçaq ΔFosB nüvə akumbensində; Bundan əlavə, ΔFosB striatal proyeksiya nöronlarının iki fərqli altkəndində təkər üzərində çalışan əks təsirlər vardır. Məlumatlar, bağımlılıklı dərmanlar və təkərlərin qaçışları arasında olan oxşarlıqları aşkar edir və Δ üçün vacib rol oynayırFosB həm də təbii və dərmanla əlaqəli mükafatların tənzimlənməsində.
MATERİALLAR VƏ METODLAR
Heyvanlar. Denemenin başlangıcında 250 gm ağırlığında olan Male Lewis sıçanları (Møllegaard Breeding Center, Skansved, Danimarka) kullanılmıştır. Siçovulların girişi var idi ad libitum su, qida və qaçış təkərləri. Onlar 12 AM-da işıqlar və 10 PM kafeslərində (10 × 43 × 22 sm) 20 santimetr diametri ilə işləyən bir təkəri olan 34 hr işıqlı / qaranlıq dövr idi; buna görə bir inqilab 1.07 m-ə bərabərdir. 4 həftə könüllü təkərlərdən sonra siçovulların dekapitasiyası ilə öldürüldü və toxumalar Western blotting və ya immunohistokimya üçün fiksatif və emal olunmuşdu. on-sitemelezləşdirmə.
Dəyişkən bir şəkildə aşındırıcı birləşmə edə bilən bitransgen siçanların iki xəttiFosB tetrasiklin gen tənzimləmə sistemi nəzarəti altında striatal bölgələrdə seçici olaraq istifadə edilmişdir (Chen et al., 1998). 11A, Δ adlı bir xəttdəFosB doksisiklin çıxarıldıqdan sonra nöropeptid dynorphini ifadə edən striatal proyeksiyalı nöronlar içərisində yalnız indüklədilməkdədirKelz və digərləri, 1999). Digər xəttdə, 11B, ΔFosB dynorphin neyronlarındakı bəzi ifadələrə baxmayaraq, doksisiklinin çıxarılmasından sonra nöropeptid enkefalin ifadə edən striatal proyeksiyalı nöronlarda dominant şəkildə aşırı ekspozisiya olunur. Controls və ΔFosBSiçanların süzülməsi hər bir xətt daxilində littermatesdir (11A və 11B) və doksisiklinin çıxarılması ilə aktivləşdirilə bilən eyni bitransgenik konstruksiyaya malikdir. Bütün siçanlar içməli suda 100 μg / ml dozasında tetrasiklin törəmə doksisiklin üzərində hazırlanmış və qaldırılmışdır. Böyüklər kimi yaranan litterlərin yarısı doksisiklin (nəzarət) üzərində saxlanılır; digər yarısı doksisiklindən (ΔFosB təcrübə qalan üçün. Doksisiklin çıxarıldıqdan altı həftə sonra, bu zaman ΔFosB ifadəsinin maksimal olduğu bilinir (Chen et al., 1998; Kelz və digərləri, 1999), hərəkət edən təkərlər həm tetrasiklin (nəzarət) üzərinə həm siçanlarda, həm də tap suyunda siçanlarda açıldı (ΔFosB könüllü qaçış başlayıb. Doxycyclin'in təkərli çalışan davranışına təsirini istisna etmək üçün, C57BL / 6 siçanında (Xanum çayı, Uppsala, İsveç) çalışan təkərləri 100 μg / ml doksisiklinlə işləyən təkərlərə girişdən əvvəl 6 həftələrində müalicə olunur. Siçanlar isə kafeslərə yerləşdirildi ad libitum qaçış təkərlərinə çıxmaq və bütün sınaq zamanı tetrasiklində qaldı. Bütün sınaq zamanı nəzarət qrupu normal içməli su aldı. Mouse qəfəsləri (22 × 16 × 14 sm) 12.4 sm diametri ilə çalışan bir təkərdən ibarət idi; buna görə bir inqilab 0.39 m-ə bərabərdir. Həm siçovulların, həm də siçanlardan məlumatların istifadəsi hər bir 30 dəqiqədə xüsusi proqram təminatı istifadə edərək nümunə götürülmüşdür.
Western blotting. Brains kəskin sıçanlardan sürətlə çıxarılmış və buzlu soyuqdəyməli fizioloji tamponda soyudulmuşdur. 2-diametrli diametrli punches xnumx-1-0.7 mm səviyyəsində beynin 1.7-mm-qalın koronal dilimində nüvəli akumbens və orta və lateral caudate putamendən toxumaların nümunəsi üçün istifadə edilmişdirPaxinos və Watson, 1997). Beyin nümunələri 1% SDS-də homogenləşdirilib və proteinlərin müəyyən edilməsi Lowry metodu ilə aparılmışdır. 5 və 50 μg protein arasındakı homojenatlar SDS-poliakrilamid jelləri üzərinə yüklənmiş və təsvir olunduğu hallarda elektroforeza məruz qalmışdır. Rabbit anti-Fos antikoru (1: 4000; MJ Iadarola, Milli Sağlamlıq İnstitutu, Bethesda, MD) və ya anti-FosB (N-terminal) antikoru (1: 4000; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) ΔFosB. Proteinlər horseradish peroxidase-konjuge IgG antikorları (1: 2000, Vector Laboratories, Burlingame, CA) və sonra chemiluminescence (DuPont NEN, Boston, MA) istifadə edərək aşkar edilmişdir. İmmunoreaktivlik səviyyələri (İR) Macintosh əsaslı bir təsvir analiz sistemində ölçülmüş və eksperimental nümunələrdə protein səviyyələri idarələrlə müqayisə edilmişdir. Blotlar bərabər yükləmə və köməyini təsdiqləmək üçün amido qara ilə ləkələnmişdir. Blots ayrıca, eksperimental və nəzarət qrupları arasında fərq göstərməmiş 68 kDa nörofilament protein üçün immünolabeledildi (data göstərilməyib).
İmmunohistokimya. 4 həftəsində işləyən Lewis siçovulları və kilidlənmiş təkərlər ilə idarə olunan dərmanlar pentobarbital ilə dərindən anesteziyaya məruz qalıb və xNUMX ml Ca2+- 0.1 ml heparin daxil olmaqla pulsuz Tyrode məhlulu (otaq temperaturu). Bunun ardınca 250 ml fiksator (4m PBS-də% 0.4 paraformaldehid və% 0.16 pikrik turşusu, otaq temperaturunda pH 7.4) izlədi. Beyinlər bölündü və fiksatorda 1 saat saxlanıldı və sonradan 0.1 m PBS-də% 10 saxaroza və% 0.1 sodyum azid ilə kriyoproteksiya üçün 24 saat ərzində 4 saat ərzində bir neçə dəfə yuyuldu. Beyinlər donduruldu və breqma 14 ilə 0.70 mm arasında olan səviyyələrdə 1.70 μm koronal hissələr toplandı. Birincil poliklonal anti-FosB (N-terminal) antikorla (10: 4; Santa Cruz Biotexnologiya)% 1 Triton-PBS (500) içərisində gecə inkubasiyasından əvvəl (nəm kamerasında 0.3 ° C) bölmələr 150 dəqiqə ərzində bölmələr üç dəfə yuyuldu. bölmə başına μl). Bundan sonra% 10 Triton-PBS-də (bölmə başına 1 μl) ikincil biotinillənmiş dovşan İgG antikoru (1: 200; Vektor Laboratoriyaları) ilə otaq temperaturunda 0.3 saat inkubasiyadan əvvəl 150 dəqiqə PBS ilə üç dəfə durulama aparıldı. 10 dəqiqə ərzində PBS-də başqa üç durulama avidin-biotin kompleksi əlavə edilməmişdən əvvəl aparılmışdır (müvafiq olaraq 1: 100 və 1: 100, 0.1 m PBS-də; bölmə başına 150 μl). Üç 10 dəqiqəlik yaxalamadan sonra kompleks istehsalçının protokoluna (Vektor Laboratoriyaları) uyğun olaraq substratla 7 dəqiqəlik bir inkubasiyadan sonra görselleştirildi. Bölmələr daha sonra 5 dəqiqə ərzində üç dəfə yuyuldu.
Situ melezləşdirmə. Birləşdirilmiş immunohistokimya vəon-site hibridizasiya təcrübəsi, immunohistokimya üçün işlənmiş beyin bölmələri dərhal məruz qalmışdıron-site əsasən əvvəllər təsvir edilən hibridizasiyaSeroogy et al., 1989; Dagerlind və digərləri, 1992). Dynorphin (296-345) üçün xüsusi qırx sekiz mer DNA oligonükleotid probları (XNUMX-XNUMX) (Douglass və ark., 1989) və enkefalin (235-282) (Zurawski və digərləri, 1986) mRNA'lar radioaktiv olaraq [α-35X] xətti deoxinükleotidil transferaz (Invitrogen, San Diego, CA) istifadə edərək, 3 'xəttindəki S] dATP (DuPont NEN)9 cpm / mg. Hibridləşdirmə kokteylində% 50 formamid, 4 × SSC (1 × SSC 0.15m NaCl və 0.015 sodyum sitrat, pH 7.0), 1 × Denhardt məhlulu,% 1 sarkosil, 0.02 mNa3PO4, pH 7.0, 10% dekstran sulfat, 0.06 m dithiothreitol və 0.1 mq / ml kəsilmiş somon sperma DNT. 18 saat üçün hibridləşdirmə 42 ° C temperaturda nəmli bir bölmədə aparıldı. Hibridizasyondan sonra 20 ° C'de 1 × SSC-də hər birinə 60 dəqiqə üçün dörd dəfə durulandı. Bundan sonra bölmə 10 saniyəyə otoklav suda durulanmış, spirtli suda qurudulmuş və havada qurudulmuşdur. Nəticədə NTB2 nüvə emulsiyası (seyreltilmiş 1: 1 su ilə Kodak, Rochester, NY) daldırma ilə tətbiq edilmişdir. 2-4 həftəlik məruz qaldıqdan sonra slaydlar D19 (Kodak) ilə hazırlanmış və Unifix (Kodak) ilə birlikdə quraşdırılmışdır.
Hüceyrələrin müsbət sayı FosB-X və 4 həftələrindən sonra sümüklərdə FosB-IR və dynorphin mRNA ya da enkephalin mRNA-nın kolokalizasiyasın = 8) və nəzarətdə (n = 8) eksperimental dizaynla korlanmış müstəqil müşahidəçi tərəfindən heyvan başına bir sürüşmədə aparıldı. Analiz, bregma 1.2 mm səviyyəsində (Paxinos və Watson, 1997).
Statistik prosedurlar. Δ fərqini təhlil etməkFosB Western blotting və immünohistokimya təcrübələrində nəzarətçi və koşucular arasında səviyyələr, t testlər edildi. Əfsusların təsiri ΔFosB transgenik siçanlarda hərəkət edən davranışlar təkrarlanan ölçülərlə, qrup içi və qrup arası təsirləri (Statistica versiyası 99, StatSoft, Tulsa, OK) ilə təhlil edilmiş iki yollu ANOVA istifadə edərək təhlil edilmişdir.
NƏTİCƏLƏR
ΔFosB təkərlə çalışan nüvə akkumtsiyalarında
Xəndəklər 13 ± 10.210 m / d (ortalama ± SEM) səviyyəsində sabitləşdikdə gündüz 590-ə qədər linear şəkildə gündəlik işləyən məbləği artırdı. Heyvanlar biokimyəvi analiz üçün istifadə olunduqda, bu səviyyə təxminən 32 günündə saxlanılırdı. Son 4 d zamanı siçanlar 8.910 ± 900 m / d qaçdı. Lewis siçovullarındakı bu davranış əvvəllər müşahidə edilənə bənzərdir (Werme və ark., 1999). Bundan sonra, ΔFosB nüvə akumbensində Western blotting və medial və lateral caudate putamen (çalışann = 7) və nəzarət (n = 7) sıçanları. Şəkildə göstərildiyi kimi 1, təkər sürüşməsi Δ artmışdırFosB Nucleus accumbens (37 və 35 kDa izoformları)p <0.05). Əksinə, in-də heç bir fərq yox idiFosB orta və ya lateral kaudat kostyumlarında nəzarətçi və nəzarətçi arasında səviyyələr (məlumat göstərilmir).
Daha böyük versiyanı bax:
Fig. 1.
ΔFosB təkərlə çalışan. 35-37 kDa izoformlarının ΔFosB nəzarət düyünlərində Western blotting istifadə edərək, nüvə accumbensC) və 4 həftə könüllü təkər koşusu keçirən siçovullarınR). yuxarı, Nümayəndəsi şerlər bülletenlərdən. Məlumatlar ortalama ± SEM (hər iki qrup, n = 7). *p <0.05.
İmmünohistokimya ΔFosBNüvənin akumbensində müsbət hüceyrələrn = 8) və çalışan (n = 8) sıçanları. D ΔFosB- hüceyrə və qabığındakı müsbət hüceyrələr Δ ifadə edən hüceyrələrin sayı artdıFosBƏsasda (IR)p <0.05), lakin qaçdıqdan sonra nüvə hüceyrələrinin qabığında deyil (Şek.2). Δ üçün birgə immunohistokimyaFosB-Yir və on-site nucleus accumbens'teki enkephalin ya da dynorphin mRNA üçün hibridizasiya sonradan bu beyin bölgəsi daxilində hüceyrə növünü müəyyən etmək üçün istifadə edildi, burada ΔFosB qaçmağa səbəb olur (Şek.3). Dynorphin mRNA və FosB-IR-i ifadə edən hüceyrələrin sayı idmançılarda daha yüksəkdir (baxmayaraq ki,n = 8) nəzarətdən çoxn = 8) (Cədvəl1), həm də enkephalin mRNA və FosB-IR-i bildirən hüceyrələrin ortalama sayıları nəzarətdə olanlardan az idi (Cədvəl 1). Bu təsirlər bu beyin bölgəsinin əsas subdivisionində aşkar edilmişdir (Cədvəl 1). Bu nəticələr ΔFosB nüvə accumbens neyronlarının dynorfin tərkibində alt hissəsində baş verir.
Daha böyük versiyanı bax:
Fig. 2.
Təkər sürüşməsi Δ sayını təsir edirFosBNüvə akumbensində müsbət hüceyrələr.yuxarı, Sıçan beyin bölmələrinin nümayəndələrinin photomikrografları ΔFosBNüvə akumbens nüvəsində hərəkət edənlər (qaçış) nəzarət ilə müqayisə edildi (Ctr). acaAnterior komissarlıq anterior.Alt, Δ üçün pozitiv hüceyrələrin sayı bar grafiğiFosBNəzarət siçovullarında və 4 həftəsində könüllü təkər çəkən siçovulların içərisində nüvəli akumbensin əsas və qabığının orta istiqamətlərində. Məlumatlar ortalama ± SEM (hər iki qrup, n = 8). *p <0.05.
Daha böyük versiyanı bax:
Fig. 3.
A) hüceyrə spesifikliyiFosBtəkərli qoşma ilə induksiya. Səkkiz fərddən sümük beyin seksiyasının fotokimyəvi təsvirləri A kolokalizasiyasını nümayiş etdirirFosB-IR (qəhvəyi rəngli nüvəli) və dynorphin mRNA (qara taxıl) (a) və ya ΔFosBNucleus accumbens core-IR və enkephalin mRNA (b).
Bu cədvəldə baxın:
Cədvəl 1.
ΔFosB Nucleus accumbens-da dynorphin və encephalin hüceyrələrində
ΔFosB təkər üzərində qaçır
A-nın mümkün bir rolunu öyrənməkFosB təkər tənzimlənməsində tənzimləmə işində, biz iki ədəd bitransgen siçan istifadə etdikFosB böyüklər heyvanlarının striatal bölgələrində (Chen et al., 1998; Kelz və digərləri, 1999). Bitransgenik 11A xətti aşındırıcı şəkildə A aşırFosB striatumda yalnız dynorphin içərisində olan nöronlar içərisindəKelz və digərləri, 1999), bitransgenik 11B xətti isə Δ-dən endirilə bilərFosB əsasən, bu bölgədə olan enkephalin tərkibli nöronlarda, dinorfin nöronlarında da görülən bəzi ifadələrlə (Şek. 4). Siçanların hər ikisi də Δ tutmaq üçün doksisiklin üzərində hazırlanmış və qaldırılmışdırFosBifadəsi söndürüldü (Şek. 4) (Kelz və digərləri, 1999) və littermates yarısı Δ açmaq üçün böyüklər kimi doksisiklin çıxarılmışdırFosB ifadəsi.
Daha böyük versiyanı bax:
Fig. 4.
ΔFosB 11B siçanlarında. Brain bölmələri Δ üçün təhlil edilmişdirFosB-IR (qəhvəyi rəngli nüvəli) izlədi on-site dynorphin mRNA üçün hibridizasiya (A) və ya enkephalin mRNA (B) (qara taxıl). A-nın imtiyaz ifadəsini qeyd edinFosBEnergopin pozitiv, lakin dynorphin-müsbət hüceyrələr deyil. 214 ΔFosBüç 11B siçanında sayılan müsbət hüceyrələr, 73 ± 11% də enkefalin pozitiv idi və 22 ± 6% də dynorphin pozitiv idi. Δ arasında ikiqat etiket yoxdurFosB və interneuron markerləri.
11A siçanları ΔFosB (heç bir doksisiklin) (n = 7), ilk 3 həftə ərzində gündəlik məsafəni məsafədən idarə etmələrinə (verilmiş doksisiklinə) nisbətən daha çox artırdın = 8), 2 həftələrindən sonra qaçış dərəcəsində bir plato göstərmişdir (Şek.5 A). Ziddiyyətli kontrastda, Δ aşiqlikli 11B siçanlarFosB (n = 7) HNUMX və 2 həftələrində onların littermate nəzarətindənn = 6) (Şek. 5 B). Doxycyclin'in özünün çalışan davranışını değiştirebilme olasılığını araştırmak üçün, C57BL / 6 faresinin teker tekerlerinin içme suyunda doksisiklin ile ve bunsuz olmadan karşılaştırdığını görmüşük. Qruplar arasında fərq yox idi (məlumat göstərilməyib).
Daha böyük versiyanı bax:
Fig. 5.
ΔFosB Bitransgen siçanlarda təkərli çalışan hərəkətdə ov ekspresyonu. A, Tapran suyunun içərisində Bitransgen siçanların ΔFosB striatal dynorphin nöronlarında (su) və çalışan təkərlərə ilk 3 həftəlik giriş üçün daha çox qaçış (gündəlik məsafə) göstərdi. Əksinə, genetik cəhətdən eyni çirkləndirici Δ aşındırmır, içməli sularda doksisiklinlə nəzarət edirFosB (dox) yalnız 2 həftələrində artım göstərdi. B, 11B adlı siçanların bitransgen süzgəcinin digər bir xətti, ΔFosB əsasən striatal enkephalin nöronlarındasu) 2 və 3 həftələrində dramatik olaraq daha az işlədildiyini göstərmişdir və genetik cəhətdən eyni çirklənmələrlə müqayisədə ΔFosB (dox). # bir qrup daxilində çalışan həftədə (məsafə) artım göstərir. * A arasında çalışan bir fərqi göstərirFosBoverexpressers (su) və nəzarət (dox). Dik xəttlər 1 və 2 həftələri, habelə 2 həftələri və 3 həftələri arasında sərhədləri göstərin. Yatay xətlər # simvolu ilə həftənin bir qrupu arasında statistik fərqlər təsvir olunur. Məlumatlar ortalama olaraq ifadə edilir (11A dox,n = 8; 11A su, n = 7; 11B dox, n = 6; 11B su, n = 7).# p <0.05;## p <0.01;# # # p <0.001; *p<0.05.
MÜZAKİRƏ
Bu tədqiqatda göstərir ki, istifadənin, kronik təkərlərin çəkilməsinin, təbii mükafatlandırıcı davranışların təkrarlanmasına məruz qalması, ΔFosB beynin mükafat yollarının kritik bir hissəsi olan nüvə akumbensində. Biz də göstəririk ki, ΔFosB Yetkin heyvanların striatal dynorphin neyronlarında hərəkət edən davranışlar artmaqdadır, halbuki ΔFosB əsasən striatal enkepalin nöronların ifadəsi əks təsir göstərir. Bu məlumatlar ΔFosB təbii və dərmana səbəb olan mükafatların uzunmüddətli təsiri ilə tənqidi şəkildə iştirak edir və A-nın mühüm rolunu vurğulayırFosB striatal funksiyanın tənzimlənməsində.
Sui-istifadənin və qaçışların aparılmasına oxşar molekulyar cavablar
Psikostimulant, opiatlar, spirt, nikotin və feniksididin kimi müxtəlif istifadəsi olan narkotik maddələrin ΔFosB nüvəsindəki accumbens (Hope və digərləri, 1994b; Nye və digərləri, 1995; Nye və Nestler, 1996; Nestler və digərləri, 1999), və biz burada xroniki qaçış davranışına bənzər cavab verdiyini göstərir. Xroniki kokain və işləyən əlavə ortaq adaptasiyalar, məsələn striatumun müəyyən bölgələrində dynorphin mRNA indüksiyasıWerme və ark., 2000). Daha əvvəl qeyd edildiyi kimi kokain (Hiroi et al., 1997), ΔFosB Nüvə akumbenslərinin qövs bölmələrindən daha çox qüvvə ilə daha güclü olur. Lakin, ΔFosBkəşf edildikdən sonra nüvə adacıkları ilə məhdudlaşır, istifadənin dərmanları isə kaudat pambıqda protein əmələ gətirir. Əvvəlki araşdırmalar ΔFosB yalnız striatumun proyeksiyalı nöronları ilə ifadə edilir və kronik kokain Δ artırırFosB proqnoz nöronların subpopulyasiyasında üstünlüklə dynorphin (Moratalla və digərləri, 1996). Bu işdə, birləşmiş immunohistokimya və istifadə etməkləon-site Eyni toxuma hissələrində hibridizasiya, təkərlərin qaçması da Δ əmələ gətirəcəyini göstərdikFosB tercihen dynorphin nöronları daxilində.
Dərman mükafatının və təbii bir mükafatın eyni molekulyar adaptasiyaya gətirib çıxarması (ΔFosBeyni nöronal hüceyrə növü içərisində ikisi də bir neçə ümumi mexanizm vasitəsilə hərəkət edə biləcəyini göstərir. Bir məqbul ümumi mexanizm, dopaminergik ötürülməni nüvəli akumbensə artırır. Addictive dərmanların qaçması və kəskin şəkildə idarə edilməsi bu beyin bölgəsində ekstrakelüler dopamin səviyyəsini artırır (Freed və Yamamoto, 1985; Di Chiara və Imperato, 1988; Wilson və Marsden, 1995). D ilə təkrar müalicə1 Dopamin reseptor agonisti (+/-) - 6-kloro-7,8-dihidroksi-1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin hidrobromid tək və ya D2 reseptor agonist quinpirol Δ səviyyəsini artıracaqdırFosB nüvə akumbens və dorsal striatumda (Nye və digərləri, 1995). Dolaysız dopamin agonistləri olan kokain və amfetamin kimi psixostimulyar addictive dərmanlar da ΔFosB striatal bölgələrdə səviyyəsi (Jaber et al., 1995; Nye və digərləri, 1995). Bundan əlavə, spesifik dopamin transporter antagonisti 1- [2- (bis [4-florofenil] metoksi) etil] -4- (3-hidroksi-3-fenilpropil) piperazinil dekanoatın xroniki tətbiqi, serotonin- ya da norepinefrin- selektiv nəqliyyat vasitəsi inhibitorları, ΔFosB bu beyin bölgələrində (Nye və digərləri, 1995). Bu tapıntılar ΔFosB Müxtəlif müalicələrdən sonra striatumda dopamindən asılıdır.
Əks təsirləri ΔFosB striatal dynorphində təkər sürətlə çalışan davranışlarda enkephalin nöronlara qarşı overspresyon
Δ ilə bitransgenik siçanlarFosB Yetkin heyvanlardan doksisiklin çıxarılması nəticəsində ortaya çıxan aşırı ekspresyon heç bir inkişaf anormalliklərini göstərmir. Siçanlarda olan ΔFosBstriatal dynorphin neyronları üçün seçicidir, ilk 3 həftəsində işləyən davranışlar nəzarət xərci nəzarətində göründüyü kimi ilk 2 həftələrində artmışdır. Fərqli olaraq fərqli olaraq, siçanları ΔFosB ilk növbədə striatal enkephalin nöronlarında 2 və 3 həftələrində nəzarət zibilliyindən daha az qaçdılar. Maraqlıdır ki, burada tədqiq olunan bitransgen siçanların iki xətti də sui-istifadəyə qarşı müxtəlif davranışlara cavab verir. Dəyişən ΔFosB Dynorphin nöronlarında kokain və morfinin təsirli nəticələrini artırır (Kelz və digərləri, 1999; Nestler və digərləri, 2001), ΔFosB əvvəlcə enkephalin nöronlarında bu dərmanların təsirli təsirlərini dəyişdirmir.
Siçanların iki xəttində görülən hərəkət davranışına qarşı əks təsirlər striatal nöronların bu iki fərqli subpopulyasiyalarının fərqli dövriyyəsi ilə izah edilə bilər. Striatal neyronların 90% -dən çoxu neyrotransmitter kimi GABA-nı istifadə edən orta süni proyeksiyalı nöronlardır. Bu nöronların təxminən yarısı da yüksək səviyyədə dynorphin və maddə P (və müəyyən dərəcədə D1 dopamin reseptoru) (Gerfen və digərləri, 1990; Le Moin et al., 1991) və birbaşa midbrain layihəsi. Digər yarım yüksək səviyyədə enkephalin (və D2dopamin reseptoru) (Gerfen və digərləri, 1990; Le Moin et al., 1990) və globus pallidus və subtilamik nüvəsi vasitəsilə midbrenə dolayı yol layihəsi. Birbaşa yolun aktivləşdirilməsi lokomozu artırır, dolayı yolun aktivləşdirilməsi lokomozu azaldır. Beləliklə, Δ-nin iki xətti ilə nümayiş etdirilən hərəkət davranışında qarşılıqlı dəyişikliklərFosBBu təcrübələrdə istifadə olunan siçanların sadələşdirilməsi ΔFosBDoğrudan dolayı yola qarşı həyəcan hissəsində dəyişikliklər olmuşdur. Bu xətlərin yanında, sütunlarda Δ aşırtmaqla siçanlarda görülən təkərlərin azalmasının fərziyyə edilməsi maraqlıdırFosB ilk növbədə enkephalin nöronlarında lokomotor fəaliyyəti azaldıran ilk nəsil antipsikotik dərmanların ΔFosB Bu nöronal subpopulyasiya çərçivəsindəHiroi və Graybiel, 1996; Atkins və al., 1999).
A tərəfindən tənzimlənən hədəf genləriFosB
ΔFosB neyron funksiyasında digər genlərin tənzimlənməsi vasitəsilə ehtimal olunur. Bir çox genin promoter bölgələrində AP-1 kompleksləri üçün konsensus sahələri olduğu nəzərə alınmaqla, ehtimal ki, ΔFosB neyronlarda çoxsaylı genlərə kompleks təsirlər daxildir. Bu günə qədər yalnız bir neçə müəyyən edilmişdir. AMPA glutamat qəbuledicisi 2 (GluR2) alt bölməsi ΔFosB Nucleus accumbens-də, dorsal striatumda görünməyən bir təsir (Kelz və digərləri, 1999). Cyclin-asılı kinaz 5 (Cdk5) hər iki nüvəli accumbens və dorsal striatumdaBibb və digərləri, 2001). Bu təsirlər bu genlərin stimullaşdırıcı bölgələrində mövcud olan AP-1 saytları vasitəsi ilə həyata keçirilə bilər (Brene və ark., 2000; Chen et al., 2000). GluR2-nun tənzimlənməsi AMPA reseptorlarının həssaslığını dəyişdirərək, striatal nöronların elektrik həyəcanını dəyişdirməyi nəzərdə tuturdu. Cdk5 tənzimlənməsi həmçinin bu neyronların həyəcanlanmasını driftamin və cAMP-tənzimlənən fosfoprotein-32-ni əhatə edən bir yolla dəyişdirə bilər ki, bu da striatal orta şüurlu nöronlarla zənginləşir (Brene və ark., 1994; Bibb və digərləri, 1999). Lakin, dəqiq molekulyar yolları müəyyən etmək üçün daha çox işə ehtiyac var ki,FosBdigər genlərin ifadəsindəki dəyişikliklər nəticəsində striatal dynorphin və enkephalin nöronlarının funksional vəziyyətini dəyişdirir.
Nəticələr
Bənzər molekulyar uyğunlaşmaların təbii və dərmana səbəb olan mükafat vəziyyətlərində nüvəli akumbenslərdə meydana gəldiyi nəticələr, ümumi nörobioloji mexanizmlər, hər iki növ ödüllendirme davranışını nəzarət edə biləcəyini göstərir. Bu davranışlar arasında bir əsas oxşarlıq onların asılılıq xüsusiyyətidir. Î "FosB striatal dynorphin nöronlarında müstəqil surətdə aşkara çıxdıqda həm davranışlar, həm də davranışları artırır. Yəqin ki,FosBBu nöronlarda ifadə edilərkən, kompulsif davranışla əlaqəli bir sinir dövrünü həssaslaşdırır. Spekulyativ olsa da, Î "FosB bir sıra xəstəliklər üçün farmakoloji müalicələrin inkişafı üçün uyğun bir hədəf ola biləcəyini və ya tənzimləyən müxtəlif molekulyar yolları təklif edə bilər. Bunlara nümunələr yalnız narkomaniya deyil, yeyən xəstəliklər, patoloji qumar, həddindən artıq məşqlər və hətta obsesif-kompulsif bozukluk da daxil olmaqla kompulsiv davranışlar ola bilər.
Dəyişikliklər
- Yanvar 29, 2002 qəbul edildi.
- Revizyon iyun 11, 2002 aldı.
- İyun 12 qəbul edildi, 2002.
- Bu iş İsveç Tədqiqat Şurası (03185, 11642 və 04762), Centrum för idrottsforskning (CIF 86 / 01), Narkotik İstismar üzrə Milli İnstitutu və Yaşlanma üzrə Milli İnstitut. Əla texniki yardım üçün Karin Pernold və Karin Lundströmerə təşəkkür edirik.
- Yazışmalar Stefan Brenə, Nöroloji Departamenti, Karolinska İnstitutu, Stokholm, S-171 77 İsveçə ünvanlanmalıdır. E-poçt: [e-poçt qorunur].
- Müəllif hüququ © 2002 Neuroscience for Society
REFERANSLAR
- â † μ
- Amerika Psixiatriya Assosiasiyası
(1994) Psixi xəstəliklərin diaqnostikası və statistik əlavəsi, Ed 4. (Amerika Psixiatriya, Vaşinqton, DC).
- â † μ
- Atkins JB,
- Chlan-Fourney J,
- Nye HE,
- Hiroi N,
- Carlezon WA Jr.,
- Nestler EJ
(1999) Tipik və atipik antipsikotik dərmanların təkrarlanması ilə Î "FosB bölgəsinə xüsusi induksiya. Sinapse 33: 118 "128.
- â † μ
- Belke TW
(1997) Koşma və cavab vermə imkanı işləmək imkanı ilə gücləndirilir: reinforcer müddətinin təsiri. J Exp Anal Behav 67: 337 - 351.
- â † μ
- Bibb JA,
- Snyder GL,
- Nishi A,
- Yan Z,
- Meijer L,
- Fienberg AA,
- Tsai LH,
- Kwon YT,
- Girault JA,
- Czernik AJ,
- Huganir RL,
- Hemmings HC Jr.,
- Nairn AC,
- Greengard P
(1999) Cdk32 tərəfindən DARPP-5-in fosforlaşması nöronlarda dopamin siqnalını modullaşdırır. Təbiət 402: 669 "671.
- â † μ
- Bibb JA,
- Chen J,
- Taylor JR,
- Svenningsson P,
- Nishi A,
- Snyder GL,
- Yan Z,
- Sagawa ZK,
- Ouimet CC,
- Nairn AC,
- Nestler EJ,
- Greengard P
(2001) Kronik məruz qalmanın kokainə təsirləri nöronal protein Cdk5 tərəfindən tənzimlənir. Təbiət 410: 376 "380.
- â † μ
- Brene S,
- Lindefors N,
- Ehrirch M,
- Taubes T,
- Horiuchi A,
- Kopp J,
- Hall H,
- Sedvall G,
- Greengard P,
- Persson H
(1994) İnsan beyin toxumasında ARPP-16 / 19, ARPP-21 və DARPP-32 kodlayan mRNAların ifadəsi. J Neurosci 14: 985-998.
- â † μ
- Brene S,
- Messer C,
- Okado H,
- Hartley M,
- Heinemann SF,
- Nestler EJ
(2000) Nüron-məhdudlaşdırıcı susturucu element vasitəsilə nörotrofik amillərlə GluR2 promoter fəaliyyətinin tənzimlənməsi. Eur J Neurosci 12: 1525-1533.
- â † μ
- Chapman CL,
- De Castro JM
(1990) Əməli addım: Ölçmə və əlaqəli psixoloji xüsusiyyətlər. J İdman Med Phys Fitness 30: 283-290.
- â † μ
- Chen J,
- Kelz MB,
- Ümid edirəm BT,
- Nakabeppu Y,
- Nestler EJ
(1997) Kronik Fos ilə əlaqəli antijenlər: xroniki müalicələrlə beyindəki ΔFosB'nin sabit variantları. J Neurosci 17: 4933-4941.
- â † μ
- Chen J,
- Kelz MB,
- Zeng G,
- Sakai N,
- Steffen C,
- Shockett PE,
- Picciotto MR,
- Duman RS,
- Nestler EJ
(1998) Beyindəki induksiyalı, hədəf gen ifadəsi olan transgenik heyvanlar. Mol Pharmacol 54: 495-503.
- â † μ
- Chen J,
- Zhang Y,
- Kelz MB,
- Steffen C,
- Ang ES,
- Zeng L,
- Nestler EJ
(2000) Hipokampusa kliniki elektrokonvulsif nöbetler ile siklin bağımlı kinaz 5'un indüksiyonu: ΔFosB'nin rolu. J Neurosci 20: 8965-8971.
- â † μ
- Dagerlind A,
- Friberg K,
- Bean AJ,
- Hökfelt T
(1992) Sakız toxumadan istifadə edərək həssas mRNA aşkarlanması: birləşdirilmiş radioaktiv və qeyri-radioaktiv in situ hibridizasiya histokimyası. 98 histokimyası: 39-49.
- â † μ
- Di Chiara G,
- Imperato A
(1988) İnsanlar tərəfindən istismar edilən dərmanlar sərbəst hərəkət edən siçovulların mesolimbik sistemində sinaptik dopamin konsentrasiyalarını artırır. Proc Natl Acad Sci ABŞ 85: 5274-5278.
- â † μ
- Douglass J,
- McMurray CT,
- Garrett JE,
- Adelman JP,
- Calavetta L
(1989) Sıçan prodynorphin geninin xarakterizə edilməsi. Mol Endocrinol 3: 2070-2078.
- â † μ
- Freed CR,
- Yamamoto BK
(1985) Regional beyin dopamin metabolizması: hərəkət edən heyvanların sürəti, istiqamət və duruş üçün marker. Elm 229: 62-65.
- â † μ
- Furst DM,
- Germone K
(1993) Kişi və qadın idmançıları və məşqçiləri üçün mənfi addım. Percept Mot Skills 77: 192-194.
- â † μ
- Gerfen CR,
- Engber TM,
- Mahan LC,
- Susel Z,
- Chase TN,
- Monsma FJ Jr.,
- Sibley DR
(1990) D1 və D2 striatonigral və striatopallidal nöronların dopamin reseptor tənzimlənən gen ifadəsi. Elm 250: 1429-1432.
- â † μ
- Hiroi N,
- Graybiel AM
(1996) Atipik və tipik nöroleptik müalicələr striatumda transkripsiya faktoru ifadəsinin ayrı-ayrı proqramlarına səbəb olur. J Comp Neurol 374: 70-83.
- â † μ
- Hiroi N,
- Brown JR,
- Haile CN,
- Ye H,
- Greenberg ME,
- Nestler EJ
(1997) FosB mutant siçanları: Fos ilə əlaqəli zülalların xroniki kokain induksiyasının itkisi və kokainin psixomotor və mükafatlandırıcı təsirlərinə həssaslıq. Proc Natl Acad Sci USA 94: 10397–10402.
- â † μ
- Hiroi N,
- Marek GJ,
- Brown JR,
- Ye H,
- Saudou F,
- Vaidya VA,
- Duman RS,
- Greenberg ME,
- Nestler EJ
(1998) FosB geninin kronik elektrokonvulsif nöbetlerin molekulyar, hüceyrəli və davranış hərəkətlərində əsas rolu. J Neurosci 18: 6952-6962.
- â † μ
- Hoffmann P,
- Thoren P,
- Ely D.
(1987) Spontan hipertansif sıçanda (ŞR) açıq sahədə davranış və təcavüzə qarşı könüllü həyata keçirmə təsiri. Behav Neural Biol 47: 346-355.
- â † μ
- Ümid edirəm BT,
- Kelz MB,
- Duman RS,
- Nestler EJ
(1994a) Kronik elektrokonvulsif nöbet (ECS) tedavisi değişen kompozisyon ve özelliklere sahip beyinde uzun süreli bir AP-1 kompleksinin ifadesini vermektedir. J Neurosci 14: 4318-4328.
- â † μ
- Ümid edirəm BT,
- Nye HE,
- Kelz MB,
- Self DW,
- Iadarola MJ,
- Nakabeppu Y,
- Duman RS,
- Nestler EJ
(1994b) Uzun müddət davam edən AP-1 kompleksinin xroniki kokain və digər xroniki müalicələrlə beynin dəyişmiş Fos kimi zülallarından meydana gəlməsi. Neuron 13: 1235-1244.
- â † μ
- Iversen IH
(1993) Sıçanlarda gücləndirici rol oynayan təkərli proqramları qurmaq üçün üsullar. J Exp Anal Behav 60: 219-238.
- â † μ
- Jaber M,
- Cador M,
- Dumartin B,
- Normand E,
- Stinus L,
- Bloch B
(1995) Akut və kronik amfetamin müalicələri sıx striatal nöronlarda fərqli olaraq nöropeptid xəbərdar RNA səviyyələrini və Fos immunoreaktivliyini tənzimləyir. Nörobilim 65: 1041-1050.
- â † μ
- Kelz MB,
- Chen J,
- Carlezon WA Jr.,
- Whisler K,
- Gilden L,
- Beckmann AM,
- Steffen C,
- Zhang YJ,
- Marotti L,
- Self DW,
- Tkatch T,
- Baranauskas G,
- Surmeier DJ,
- Neve RL,
- Duman RS,
- Picciotto MR,
- Nestler EJ
(1999) Beyində transkripsiya amili olan ΔFosB ifadəsi kokain həssaslığını nəzarət edir. Təbiət 401: 272-276.
- â † μ
- Koob GF,
- Sanna PP,
- Bloom FE
(1998) Bağımlılığın nöroloji. Neuron 21: 467-476.
- â † μ
- Le Moine C,
- Normand E,
- Guitteny AF,
- Fouque B,
- Teoule R,
- Bloch B
(1990) sıçan forebrainində enkephalin neyronları tərəfindən Dopamin reseptoru gen ifadəsi. Proc Natl Acad Sci ABŞ 87: 230-234.
- â † μ
- Le Moine C,
- Normand E,
- Bloch B
(1991) D1 dopamin reseptor genini ifadə edən siçovul striatal nöronların fenotipik xarakteristikası. Proc Natl Acad Sci ABŞ 88: 4205-4209.
- â † μ
- Lett BT,
- Grant VL,
- Byrne MJ,
- Koh MT
(2000) Təkərli çarxın nəticəsi ilə fərqli bir kameranın cütlüyü kondisyonlu yerdə seçimdir. Xəyanət 34: 87-94.
- â † μ
- Moratalla R,
- Elibol B,
- Vallejo M,
- Graybiel AM
(1996) Kronik kokain müalicəsi və çəkilmə zamanı striatumda indüklədilən Fos-Jun proteinlərinin ifadəsində şəbəkə səviyyəsində dəyişikliklər. Neuron 17: 147-156.
- â † μ
- Nestler EJ,
- Kelz MB,
- Chen J.
(1999) ΔFosB: uzunmüddətli sinir və davranış plastisitəsinin molekulyar vasitəçi. Brain Res 835: 10-17.
- â † μ
- Nestler EJ,
- Barrot M,
- Self DW
(2001) ΔFosB: asılılıq üçün davamlı bir molekulyar keçid. Proc Natl Acad Sci ABŞ 98: 11042-11046.
- â † μ
- Nye HE,
- Nestler EJ
(1996) Xroniki morfin administrasiyası ilə siçovul beyində xroniki Fos ilə əlaqəli antigenlərin indeksasiyası. Mol Pharmacol 49: 636-645.
- â † μ
- Nye HE,
- Ümid edirəm BT,
- Kelz MB,
- Iadarola M,
- Nestler EJ
(1995) Striatum və nüvəli akumbenslərdə kokain tərəfindən FOS ilə əlaqəli antigen induksiyasının tənzimlənməsinin farmakoloji tədqiqatları. J Pharmacol Exp Ther 275: 1671-1680.
- â † μ
- Paxinos G,
- Watson C
(1997) Stereotaksik koordinatlarda olan siçovul beyin, Ed 3. (Akademik, Sidney).
- â † μ
- Perez-Otano I,
- Mandelzys A,
- Morgan JI
(1998) MPTP-parkinsonizmə dopaminergik yollarda ΔFosB-kimi bir zülalın davamlı ifadəsi müşayiət olunur. Brain Res Mol Brain Res 53: 41-52.
- â † μ
- Rudy EB,
- Estok PJ
(1989) Koşucularda mənfi bağımlılığın ölçülməsi və əhəmiyyəti. West J Nurs Res 11: 548-558.
- â † μ
- Seroogy K,
- Schalling M,
- Brené S,
- Dagerlind A,
- Chai SY,
- Hökfelt T,
- Persson H,
- Brownstein M,
- Huan R,
- Dixon J,
- Filer D,
- Schlessinger D,
- Goldstein M
(1989) Sümük mesencephalon neyronlarındakı xolesistokinin və tirosin hidroksilaz messenger RNT'ləri: in situ hibridizasiyadan istifadə edərək peptid / monoamin birləşməsinin tədqiqatları immunokytokimiya ilə birləşdi. Exp Brain Res 74: 149-162.
- â † μ
- Werme M,
- Thoren P,
- Olson L,
- Brene S
(1999) Bağırsağın meylli Lewis, lakin Fischer siçovulları sinir böyüməsi faktörünün inducible-B və neyron törəməsi olan yetim reseptorunun 1-in aşağı tənzimlənməsi ilə üst-üstə düşən kompulsiv qaçış inkişaf edir. J Neurosci 19: 6169-6174.
- â † μ
- Werme M,
- Thoren P,
- Olson L,
- Brene S
(2000) Running və kokain həm medial caudate putamen dynorphin mRNA upregulate. Eur J Neurosci 12: 2967-2974.
- â † μ
- Wilson WM,
- Marsden CA
(1995) Treadmill işlədiyi dövrdə sıçanın nüvəli akumbensində ekstrasellüler dopamin. Acta Physiol Scand 155: 465-466.
- â † μ
- Zurawski G,
- Benedik M,
- Kamb BJ,
- Abrams JS,
- Zurawski SM,
- Lee FD
(1986) Siçan T-köməkçi hüceyrələrin aktivləşdirilməsi bol preproenkefalin mRNA sintezini yaradır. Elm 232: 772-775.
Bu məqaləyə istinadən məqalələr
- Xroniki Kokainə Davranış və Struktur Cavablar Nucleus Accumbens Shell-də {Delta} FosB və Kalsium / Calmodulin-Bağlı Protein Kinaz II iştirak edən bir Feedforward Loop tələb etməli Nörobilim jurnalı, 6 Mart 2013, 33 (10): 4295-4307
- Təbii və Narkotik maddələri mükafatlandırılması üçün əsas vasitəçi olaraq {Delta} FosB Nörobilim jurnalı, 20 Fevral 2013, 33 (8): 3434-3442
- mücərrəd
- Tam Mətn
- Tam Mətn (PDF)
- mücərrəd
- Tam Mətn
- Tam Mətn (PDF)
- mücərrəd
- Tam Mətn
- Tam Mətn (PDF)
- mücərrəd
- Tam Mətn
- Tam Mətn (PDF)
- mücərrəd
- Tam Mətn
- Tam Mətn (PDF)
- mücərrəd
- Tam Mətn (PDF)
- mücərrəd
- Tam Mətn
- Tam Mətn (PDF)
- mücərrəd
- Tam Mətn
- Tam Mətn (PDF)
- mücərrəd
- Tam Mətn
- Tam Mətn (PDF)
- mücərrəd
- Tam Mətn
- Tam Mətn (PDF)
- mücərrəd
- Tam Mətn
- Tam Mətn (PDF)
- mücərrəd
- Tam Mətn
- Tam Mətn (PDF)
- Uşaqlıq dövründə obezitenin başlanğıcını öyrənmək üçün uşaq kemirgenlərinin hərəkətsizliyi modellərinin potensial klinik tərcüməsi Amerika Fiziologiya Jurnalı - Tənzimləyici, İnteqrativ və Müqayisəli Fiziologiya, 1 Avqust 2012, 303 (3): R247-R258
- Fiziki və Bilişsel Fəaliyyətin Roman Kombinasiyalarından Sonra Təkmilləşdirilmiş İşçi Yaddaş Neurorehabilitation və Sinir Təmir, 1 iyun 2012, 26 (5): 523-532
- Könüllü Təcrübə Yağlılıqdan Müstəqil olan Yüksək Yağlı Dietə Bağlı Leptin Direncini artırır Endokrinoloji, 1 iyul 2011, 152 (7): 2655-2664
- Ətraf Mühitin Zənginləşdirilməsi İnfrolimbik Korteksə Qarşı Nöroanatomik Yolu üzərindən Sosial Mübarizəə Stress Resiliasiyasını Konfersasiya edir Neuroscience jurnalı, 20 Aprel 2011, 31 (16): 6159-6173
- Anna Geninin axtarılması: Davranış genetikasında həqiqət və nəticələr Elm, Texnologiya və İnsan Dəyəri, 1 Mart 2010, 35 (2): 200-243
- Bağımlılığın transkripsiyon mexanizmləri: {Delta} FosB rolu Royal Society B fəlsəfi əməliyyatları: Biologiya elmləri, 12 Oktyabr 2008, 363 (1507): 3245-3255
- Təbii mükafatla əlaqəli Davranışlara Nüvə Akumbensində {Delta} FosB'nin təsiri Nörobilim jurnalı, 8 Oktyabr 2008, 28 (41): 10272-10277
- Xroniki Psixoemografik Stress Yırtıcıları Striatumda GABA Transmissiyasının Cannabinoid-Receptor-vasitə ilə İdarə Edilməsi Nörobilim jurnalı, 16 iyul 2008, 28 (29): 7284-7292
- Nüvə akumbensindəki {Delta} FosB, Qida ilə təchiz edilmiş instrumental davranış və motivasiyası tənzimləyir Nörobilim jurnalı, 6 Sentyabr 2006, 26 (36): 9196-9204
- Fosforilasyonla {Delta} FosB Stabilliyinin tənzimlənməsi. Nörobilim jurnalı, 10 May 2006, 26 (19): 5131-5142
- Yüksək Könüllü Təkərli Koşulan Fəaliyyət üçün Seçilən Siçanların Nörobiyolojisi İnteqrativ və müqayisəli biologiya, 1 iyun 2005, 45 (3): 438-455
;
