Bağımlılık və Depressiya xəstələrinin Brain bölgələrində FosB Proteinləri və Potensial Hedef Genlərin Diferensial İfadəsi (2016)

Paula A. Gajewski,
Gustavo Turecki,
Alfred J. Robison

Yayınlandı: Avqust 5, 2016

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355

mücərrəd

Stressə və ya sui-istifadə maddələrinə xroniki məruz qalma bədənin dəyişdiyi gen ifadəsinə bağlıdır və ayrı-ayrı beyin bölgələrində gen ifadəsinin dəyişmələrində əsas depressiv xəstəlik və narkotik asılılığı daxil olmaqla bir çox psixiatrik xəstəliklər əsas götürülür. Bu xəstəliklərin preklinik modellərində transkripsiya faktları daxil olmaqla, bu dəyişmiş gen ifadəsinin mexanizmləri üçün sübutlar təmin edilmişdir, lakin insan xəstələrində bu amillərin rolunu sübut edən sübutlar ortaya çıxdı. Transkripsiya faktoru ΔFosB stress və ya kokainə cavab olaraq kemiricilərin prefrontal korteksində (PFC) və hipokampusa (HPC) endirilir və bu bölgələrdəki ifadəsi onların nüvəsi daxil olmaqla mükafat dövrünə aid "yuxarıdan aşağı" nəzarətini tənzimləyəcəkdir akumbens (NAc). Burada ifadəsini araşdırmaq üçün biyokimyadan istifadə edirik FosB transkripsiyaya məruz qalmış xəstələrdən və kokain asılılarından gələn transkripsiya faktorlarının ailəsi və potensial gen hədəfləri PFC və HPC postmortem nümunələri. Biz ΔFosB və digər FosB izoformlarının HPC-də, həm depresiyalı, həm də asılı fərdlərin beyinlərində PFC-nin aşağı səviyyədə tənzimlənməsini nümayiş etdiririk. Əlavə olaraq, GluA2 daxil olmaqla potensial ΔFosB transkripsiyonunun hədəfləri HPK-da aşağı salınır, lakin kokain asılısının PFC-i deyil. Beləliklə, biz ilk sübut təqdim edirik FosB bu psixiatrik xəstəliklərdəki insan HPK və PFK-də gen ifadəsi və öyrənmə və yaddaşın kemirgen modellərində HPC ΔFosB'nin kritik rolunu nümayiş etdirən son nəticələr nəzərə alınaraq, bu məlumatlar HPK-da azaldılmış ΔFosB potensial olaraq kronik kokain istismarı ilə müşayiət olunan kognitiv çatışmazlıqlara səbəb ola biləcəyini göstərir və ya depressiya.

Citation: Gajewski PA, Turecki G, Robison AJ (2016) Bağımlılık və Depressiya xəstələrinin Brain bölgələrində FosB Proteinləri və Potensial Hədəf Genlərinin Diferensial İfadəsi. PLoS ONE 11 (8): e0160355. doi: 10.1371 / journal.pone.0160355

Redaktor: Ryan K.Bachtell, Kolorado Universiteti Boulder, Amerika Birləşmiş Ştatları

Alınan: Fevral 29, 2016; Qəbul edildi: İyul 18, 2016; Tarix: August 5, 2016

Copyright: © 2016 Gajewski et al. Bu şərtlərə görə paylanmış açıq bir məqalədir Creative Commons Attribution Lisenziyası, hər hansı bir mühitdə məhdudiyyətsiz istifadəyə, yayılmağa və reprodüksiyaya icazə verən, orijinal müəllif və mənbə verilmişdir.

Məlumatların mövcudluğu: Bütün məlumatlar kağız içərisindədir.

Maliyyələşdirmə: Müəllif PAG, Whitehall Vəqfindən yazar AJR-ə qrantdan bir qədər maaş almışdır. Fondun tədqiqi, məlumatların toplanması və təhlili, nəşr olunması və ya əlyazma hazırlığı barədə qərar qəbul edilməsində rol oynamışdır.

Rəqabət maraqları: Müəlliflər heç bir rəqabət mənsubu olmadığını bəyan etdi.

giriş

Depressiya və asılılıq kimi psixiatrik xəstəliklərin molekulyar və dövrə səviyyəli mexanizmləri tam başa düşülən deyil və bu məlumat yeni və daha yaxşı müalicələrin rasional inkişafı üçün vacibdir. Prefrontal korteks (PFC) və hipokampus (HPC) kimi NAc funksiyası üzərində yuxarıdan aşağıya nəzarət aparan nüvəli accumbens (NAc) və beyin bölgələrində gen ifadəində dəyişikliklər çoxlu tədqiqatlar nəticəsində asılılıq və depressiyanın patogenezinə təsir göstərmişdir həm model orqanizmlərdə, həm də ölüm sonrası insan beynində [1-5]. Depressiya üçün bir çox müalicə serotonerjik və / və ya dopaminerjik siqnalın xroniki artması ilə işləyir və faktiki olaraq bütün narkotik maddələri NAc-da dopamin siqnalını təsir göstərir. Bundan əlavə, asılılıq və depressiya çox yüksək səviyyədədir, əsas depressiya pozuqluğu olan xəstələrin təxminən üçdə biri də maddə istifadəsi pozuqluğuna və komorbidiyaya malikdir və intihar riski yüksəkdir və daha çox sosial və şəxsi dəyərsizləşmə riski vardır [6, 7]. Birlikdə götürülən bu məlumatlar, mesolimbik dopamin dövranı və əlaqəli strukturlarda xroniki maladaptasyonların həm asılılıq və depressiyaya əsaslana biləcəyini, həm də gen ifadəsində dəyişikliklərin bu maladaptatsiyalarda həlledici rol oynaya biləcəyini göstərir.

Həm depressiya, həm də asılılıq vaxt keçdikcə inkişaf edir və stressə və / və ya sui-istifadə hallarına xroniki məruz qalma ilə əlaqələndirilə bilər [8, 9serotonerjik və dopaminerjik sinyalleri hədəfləyən tipik antidepresanlar effektiv olma müddəti həftələr tələb edirlər [10bu xəstəliklərin patogenezi və onların müalicə mexanizmləri ilə əlaqəsi ola bilər uzunmüddətli gen ifadəsində dəyişikliklər. Bu cür dəyişikliklər gen strukturunun epigenetik dəyişikliklərindən yarana bilər və həqiqətən DNT metilasyonu və hem bağımlılığı hem de depresyonda histonun modifikasiyası üçün əsas rol oynayır [11-14]. Bununla belə, bu proseslərdə transkripsiyaya səbəb olan amillərin potensial rolu istisna deyil, xüsusilə də kronik nöron aktivləşməsi ilə əlaqəli sabit transkripsiya faktoru. Belə bir transkripsiyanın faktoru ΔFosB [1, 15, 16] tərəfindən hazırlanan bir splice variant var FosB genə. Tam uzunluqlu FosB proteinindən fərqli olaraq, ΔFosB digər dərhal erkən gen məhsulları ilə müqayisədə olduqca sabitdir (beyində 8 günə qədər yarım ömrü)17]), ilk növbədə, c-terminində iki dəhmon ərazisinin kəsilməsinə görə [18SerxNUMX-da stabilləşdirici fosforiliya [19, 20]. ΔFosB, NAc və əlaqəli strukturları da daxil olmaqla, kemirgen beyində stressə səbəb olur [21-23], antidepresanlar [22] və sui-istifadə etmə [24]. Bundan başqa, gəmirici modellər hər ikisində NAc-da ΔFosB ifadəsini əks etdirir [20, 25] və depressiya [26, 27] və son dövrlərdə bu xəstəliklərdə ΔFosB üçün rol oynayır.21] və HPC [28]. NAc-da, ΔFosB ifadəsi kemiricilərdə psixotomulyar maddələrdən psixomotor həssaslaşdırma artırır və mükafatlandırır [20, 25]. NAc ΔFosB həmçinin depressiyanın siçan xroniki sosial məğlubiyyət modelində proresilience faktoru kimi çıxış edir və antidepressant funksiyası üçün onun ifadə edilməsi lazımdır [26]. Əksinə, PFS-də ΔFosB ifadəsi siçanlarda sosial məğlubiyyətə qarşı həssaslıq yaradır [21ΔFosB mükafat dövründə və innervasiya edən beyin bölgələrində çox fərqli rol oynadığını irəli sürür. Nəhayət, ΔFosB öyrənmə yolu ilə siçan dorsal HPC-də indüklənir və onun funksiyası normal məkan yaddaşının formalaşması üçün tələb olunur [28], kronik narkotik dərhal və / və ya depressiyaya müşayiət olunan bilişsel çatışmazlıqlar üçün mümkün bir mexanizm təmin edir [29-31].

ΔFosB transkripsiyası faktoru olduğu üçün, seçilmiş hədəf genlərin ifadəsini modulyasiya etməklə onun bioloji təsirlərini əks etdirdiyini və bu hədəf genlərin bir çoxunun depressiya və asılılığa aid olduğunu düşünürlər. ΔFosB α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropionik turşusu (AMPA) və N-metil-D-aspartat (NMDA) tipi glutamat reseptorlarının bir çox alt birliyinin ifadəsini tənzimləyir [25, 26, 32] və bu reseptorlar birbaşa addiction ilə bağlıdırlar [33, 34], depressiya [35, 36] və antidepresan funksiyası [36, 37]. ΔFosB həmçinin bir çox psixiatrik xəstəliklərlə əlaqəli olan kalsium / calmodulin-asılı protein kinaz II a (CaMKIIa) kimi siqnal molekullarının ifadəsini tənzimləyir [38] və biz göstərir ki, siçanlarda CaMKII ifadəinin bu tənzimlənməsi psixomotor həssaslığı kokainə yönəldir [20] və antidepresan funksiyası [27]. Bundan əlavə, ΔFosB siklinə bağlı kinaz 5 (cdk5) ifadəsini tənzimləyir [39], psikostimulant təsir və stres tərəfindən striatumda səbəb olan [40-42] və kokainə psixomotor və motivasion cavabları tənzimləyir [43]. Beləliklə, kemirgen modellərdə stress, antidepresanlar və istifadəsi ilə çoxlu beyin bölgələrində ΔFosB'nin induksiyası depresyon və bağımlılığı ilə bağlı davranışları gizli beyin bölgələrində seçilən hədəf genlərin ifadə edilməsini modullaşdırmaqla tənzimləyə bilər.

Bağımlılık və depressiyanın klinik modelləri olduqca səmərəli olsa da, potensial molekulyar mexanizmləri yeni müalicə variantları halına gətirmək üçün gözlədiyimiz halda, insan tədqiqatlarında sübuta yetirilən heyvan modelləri ilə bağlı tapıntıları dəstəkləmək vacibdir. Daha əvvəl göstərmişdik ki, ΔFosB insan kokain asılılarının NAc-da upregulated [20] və depresif insanların NAc azalmışdır [26]. Ancaq, tənzimləmə FosB HPC və PFC-də genin məhsulu ifadəsi, NAc nöron aktivləşdirmə tənzimləyici tənzimləyiciləri, daha əvvəl insan beynində tədqiq edilməmişdir və potensial ΔFosB hədəf gen ifadəsini tənzimləməmişdir. Buna görə ifadəsini araşdırdıq FosB gen məhsullarını, habelə potensial ΔFosB hədəf genlərinin ifadəsini, əsas depressiv pozuqluqdan və ya kokain asılılığından əziyyət çəkən xəstələrin PFC və HPK-larında.

Material və metodlar

İnsan nümunələri

Post-mothem insan beyin toxumaları Douglas Bell-Kanada Brain Bank (Douglas Ruh Sağlamlığı Universiteti İnstitutu, Montreal, Quebec, Kanada) tərəfindən əldə edildi. İnsan kokain addımlarına, depressiya xəstələrinə və uyğunlaşdıran nəzarətlərə aid maddələrin istifadəsi məlumatları yer ala bilər Cədvəl 1. Dokuların qorunması, əsasən, açıqlandığı kimi davam etdi [44]. Qısaca, bir dəfə çıxarılan bir beyin, Styrofoam qutusundakı buzlu buz üzərində yerləşdirilir və Douglas Bell-Canada Brain Bank təsislərinə qaçdı. Hemispheres dərhal beyin ortasında, beyin kök və serebellum bir sagittal cut ilə ayrılır. Qan damarları, pineal bez, koroid pleksusu, yarım beyin sümüyü və yarım beyin kökləri adətən sol yarımkürədən ayrılır və sonra donmadan əvvəl 1 sm qalınlığında koronal olaraq kəsilir. İkinci yarım serebellum dondurmadan əvvəl sagittal olaraq 1cm-qalın dilim kəsilir. 2-metilbütan-40 ° C-də ~ 60 saniyədə toxumalar dondurulmuşdur. Bütün dondurulmuş toxumalar uzun müddətli saxlama üçün -80 ° C-də plastik torbalarda ayrı saxlanılır. Xüsusi beyin bölgələri ətraf mühitin temperatürünü nəzarət etmək üçün quru buz ilə paslanmayan polad bir plitə üzərində dondurulmuş koronal dilimlərdən sökülür. PFC nümunələri Brodmann bölgəsindən 8 / 9-dən gəlir və HPC nümunələri hipokampal formasiyanın mərkəzi kütlələrindən alınır (Əncir 1).

Download:

PPT

PowerPoint slaydı

PNG

böyük şəkil (1.61MB)

TIFF

orijinal şəkil (1.59MB)

İncir 1. İnsan beyin nümunələri üçün diseksiyon bölgələrinin diaqramı.

Çizimler PFC nümunələrinin parçalanması üçün istifadə olunan insan beyinin ön (A) və posterior (B) koronal hissələrini və (C) HPC nümunələrini əks etdirir. Qırmızı qutular diseksiya sahələrini göstərir. SFG: üstün frontal girus; MFG: orta frontal girus; İG: insular girus; FuG: fusiform gyrus.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g001

Download:

PPT

PowerPoint slaydı

PNG

böyük şəkil (529KB)

TIFF

orijinal şəkil (1.02MB)

Cədvəl 1. Maddənin asılılığı, toksikoloji və insan kokain additts, depressiya xəstələrində və uyğunlaşdırılmış nəzarət qruplarında antidepresan preparatların istifadəsi.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.t001

Mouse nümunələri

Tədqiqatda göstərilən qaydalara əməl olundu Laboratuvar Heyvanlarının Qulluq və İstifadəsi üzrə Kılavuz, səkkizinci buraxılış (Laboratory Animal Resources, 2011). Hər hansı sınaqdan əvvəl, bütün eksperimental prosedurlar Michigan Dövlət Universitetinin İnstitusional Heyvan Baxımı və İstifadə Komitəsi tərəfindən təsdiq edilmişdir. Hər hansı bir heyvanda qulluq, infeksiya, ağır kilo və ya hərəkətsizliyin olmaması göstərirsə, heyvan ötülənir. Heç bir heyvan bu işdə sınaqdan sonrakı nöqtədən əvvəl belə eutanizasiya tələb etməmişdir. XnumX həftəlik C7BL / 57 male siçanlarına (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, USA) daxil olduqdan sonra 6-da hər bir qəfəsdə ən azı sabit temperaturda (4 ° C) 23 gün əvvəl bir 3 h işıqlı / qaranlıq dövrdə sınaqdan keçir ad libidum qida və su. Sıçanlara intraperitoneal (ip) enjeksiyon yolu ilə xroniki (7 gün) və ya kəskin (tək injection) kokain (15 mg / kq) və ya steril salin (0.9% salin) verildi və son inyeksiyadan bir saat sonra servikal dislokasiya ilə qurban verildi. Dərini dərhal yığdılar (Əncir 2) və ya qurbanlıqdan sonra dəyişən vaxt nöqtələrində (Əncir 3).

Download:

PPT

PowerPoint slaydı

PNG

böyük şəkil (649KB)

TIFF

orijinal şəkil (878KB)

İncir 2. İnsan və siçan FosB proteinlərinin müqayisəsi.

(A) FosB antikoru olan hipokampal proteinlərin Western blotu tipik insan kokain addict HPC nümunəsində bir çox əlavə şeritləri kronik bir kokainlə müalicə edilən (15 gün üçün xNUMX gün) siçan HPC ilə müqayisədə göstərir. Novell bantlar 7 kDa, 20 kDa (ağ arrow) və 23 kDa (qara arrow) da görünür. (B) Hər bir insan nümunəsi üçün postmortem intervalı (ölüm və beyin dondurulması zamanı) olan insan nümunələrində hər bir qrup üçün protein ifadəinin korrelyasiya və lineer regression plotları. Dotted xətlər 30% etibarlılıq intervalını təmsil edir; 95-dan heç bir xətti regresiya yamacının əhəmiyyəti fərqlənmir.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g002

Download:

PPT

PowerPoint slaydı

PNG

böyük şəkil (214KB)

TIFF

orijinal şəkil (317KB)

İncir 3. Uzunmüddətli postmortem intervalı keçdikdən sonra siçan HPC-də FosB proteinlərinin ifadəsi.

Kokainin (15 mg / kq ip) kəskin bir enjeksiyonu olan siçanların beyinləri qalmışdır on-site 0, 1 və ya 8 üçün HPC hasil etmədən əvvəl qurban verildikdən sonra. Western blot, 23 hr heyvanlarında bir 8 kDa bandının yığılmasını göstərir, lakin insan HPC nümunələrində olan digər bantları göstərmir.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g003

Western Blotting

Mouse beyinləri buz üzərində sürətlə çıxarılmış və sonra 1 mm bölmələrə bölünmüşdür və dorsal hipokampus 12 gauge punch ilə çıxarılmış və dərhal quru buzda dondurulmuşdur. Həm insan, həm də sümük nümunələri modifikasiya edilmiş RIPA tamponunda (10 mM Tris bazası, 150 mM sodyum xlor, 1 mM EDTA, 0.1% sodyum dodesil sulfat, 1% Triton X-100, 1% sodyum deoksikolat, pH 7.4, proteaz və fosfataz inhibitorları [Sigma Aldrich]). Konsentrasiya DC Protein Assay (BioRad) istifadə edərək ölçülmüş və ümumi protein üçün gel nümunələri normalləşmişdir. Proteinlər 4-15% polyacrylamaide gradient jelləri (Criterion System, BioRad) ayrıldı və Western blotting, chemiluminescence (SuperSignal West Dura, Thermo Scientific) istifadə edildi. Total protein, Swift Membran Ləkəsi (G Biosciences) istifadə edərək sınaqdan keçirilmiş və proteinlər ImageJ proqramı (NIH) ilə ölçülmüşdür. FosB izoformlarının (5G4; 1: 500; Cell siqnalizasiyası, 2251), GluA2 / 3 (1: 1,000; Millipore, 07-598), CaMKII (1: 1,000; Millipore, 05-532), cdk5 (1: 1,000, Santa cruz, sc-173), GAPDH (1: 20,000; Cell Signaling, 21185).

Statistika

Bütün statistik analizlər Prizma 6 proqram paketindən (GraphPad) istifadə edilmişdir. Doğrusal regresyon analizinin ifadəsi, FosB gen məhsulları postmortem intervalı ilə əlaqəli idi. Hər lineer reqressiya xəttinin yamacında sıfırdan fərqli olaraq test edilmişdir. Nəzarət və kokain asılılığı olan şəxslər (t dəyərinin verildiyi Nəticələrdə göstərilən) arasında cüt-ağıllı müqayisə üçün tələbə t-testləri istifadə edilmişdir. Birtərəfli ANOVA'lar, nəzarət arasında, antidepresanlarla depressiyaya uğrayanlar və ya antidepresan olmayan depressiya olan şəxslər (F dəyərinin verildiyi Nəticələrdə göstərilmiş) arasında bütün çoxlu müqayisələr üçün istifadə edilmişdir. Birtərəfli ANOVA'ları Tukey izlədi post hoc test. P <0.05 əhəmiyyətli hesab edildi.

Nəticələr

Bizim son tədqiqatlar göstərir ki, üç əsas məhsul FosB Stress və antidepresan müalicəyə cavab olaraq, beynin genində, tam uzunluğunda FosB (~ 50 kDa), ΔFosB (~ 35-37 kDa) və Δ2ΔFosB (~ 25 kDa)22], və digər Fos ilə əlaqəli antijenlər tərəfindən istehsal edilə bilər FosB gene də siçan beynində müşahidə edilmişdir [45-47]. Buna görə, ilk növbədə, insan beyninin bir nümunəsi olduğunu müəyyənləşdirməyə çalışdıq FosB siçan beyinində olanlara bənzər gen məhsulları. Tipik HPC nümunəsini bir insan kokain addictundan (Cədvəl 2) Xroniki kokain verilmiş bir siçandan HPN'ye (15 mg / kg, 7 gün ip) daxildir. Bütün üç böyük FosB gen məhsulları həm siçan, həm də insan beyin toxumasında aşkar edilmişdir, lakin sümüklə müqayisədə insan nümunəsində əlavə bantlar müşahidə edilmişdirŞəkil 2A). Ən görkəmli olaraq, insan nümunələrində ~ 30 kDa, ~ 23 kDa və ~ 20 kDa qrupları ortaya çıxdı, lakin siçan nümunələrində müşahidə olunmadı. Bu bantlar, insan nümunələrində uzadılmış postmortem intervalı (PMI) səbəbiylə FosB və ya ΔFosB'nin deqradasiyası nəticəsində yaranan proteolitik məhsulları təmsil edə biləcəyini bildirdik (Cədvəl 2). Lakin, bu roman bantlarının intensivliyi və PMI (Şəkil 2B) və ya PMI ilə əsas gen məhsulları arasında FosB, ΔFosB və Δ2ΔFosBŞəkil 2B), yəni regresiya xətlərinin heç biri yamacın sıfırdan əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənməmişdir. Beləliklə, bu yeni bantlar ölüm və toxuma dondurulması arasında uzun müddət ərzində baş verən proteolytic degradasiyalı məhsul ola bilməz.

Download:

PPT

PowerPoint slaydı

PNG

böyük şəkil (279KB)

TIFF

orijinal şəkil (504KB)

Cədvəl 2. İnsan kokainin asılılığının, depressiya xəstələrinin və uyğunlaşdırılmış nəzarət qruplarının demoqrafik göstəriciləri.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.t002

Bunu daha da araşdırmaq üçün siçanlara tək bir kokain (15 mg / kg, ip) və ya salin ekstraktı verdik və bir saat sonra servikal dislokasiya ilə onları qurban etdik. Beyinlər daha sonra qaldı on-site nümunələr alınmadan sıfır, bir və ya səkkiz saat əvvəl. Bəzi dağıdıcı məhsullarınƏncir 3), ən görkəmli olan 23 kDa, lakin nəticədə insan HPC nümunələrində göründüyü kimi görünməmişdir. Birlikdə götürüldükdə, bu məlumatlar insan beynindəki yeni Fos ilə əlaqəli antigenlərin romanını təmsil edə biləcəyini göstərir FosB gen məhsullarını və FosB və ya FosB proteolizinin nəticəsi ola bilməz.

Kokain asılılığının, müalicə edilməmiş depressiyonun və ya depressiyanın antidepresan preparatlara məruz qalması ilə əlaqəli olub-olmadığını müəyyənləşdirmək üçün sonradan araşdıracağıq. FosB insan HPC və ya PFC-də gen məhsulları. Xəstələr və nəzarət subyektləri seçilmişdir ki, orta yaş, cins, beyin pH və ya PMICədvəl 1). Kokain asılı xəstələrdən nümunələrdə Western blot PFC-də hər hansı bir FosB izoformunun idarələrlə müqayisədə heç bir fərqi yoxdur (Fig 4A və 4B). Buna baxmayaraq, tam uzunluğunda FosB (kokain qarışıqlı şəxslərin HPC-də)t(35) = 2.67, p = 0.012), ΔFosB (t(31) = 2.81, p = 0.009), həmçinin bütün üç yeni bantlarda, 30 kDa (t(34) = 2.71, p = 0.011), 23 kDa (t(15) = 2.7, p = 0.016) və 20 kDa (t(13) = 2.43, p = 0.031) və Δ2ΔFosB (t(29) = 2.03, p = 0.052). Eynilə, depressiyadan əziyyət çəkən xəstələrdən nümunələrdə, PFC-də hər FosB izoformunun ifadəsində heç bir fərq yox idi, HPC tam uzunluqda FosB (F (2,35) = 1.98, p = 0.048) və ΔFosB (X (2,30) = 1.38, p = 0.027), həmçinin 23 kDa bandı (F (2,21) = 2.05, p = 0.022) və 20 kDa bandı (F (2,18) = 0.97, p = 0.028)Fig 4C və 4D). Bu məlumatlar bunu göstərir FosB HPK-da gen ifadəsi çox psixiatrik şəraitdə azalır, PFC təsiri isə təsirlənmir.

Download:

PPT

PowerPoint slaydı

PNG

böyük şəkil (1.19MB)

TIFF

orijinal şəkil (1.98MB)

İncir 4. HPK-da FosB proteinlərinin və insan kokain bağımlılığı və depressiya xəstələrinin PFC ifadəsi.

(A) İnsan kokain aludəçilərinin HPC və PFC-dən FosB zülallarının qərb ləkəsi (Coc) və nəzarət (Con). (B) Kəmiyyət, HPC-də bir çox FosB zülalında kokainə bağlı bir azalma olduğunu göstərir, lakin PFC deyil (*: p <0.05, #: p = 0.05). (C) İnsan depressiyası xəstələrindən (Dep) və ya antidepresanlardan (Dep + AD) və nəzarətdən (Con) çıxarılan HPC və PFC-dən FosB zülallarının qərb ləkəsi. (D) Kəmiyyət, HPC-də bəzi FosB zülallarında depressiyaya bağlı bir azalma olduğunu göstərir, lakin PFC deyil (*: p <0.05). Xəta çubuqları ortalama +/- SEM göstərir.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g004

HPC'de ΔFosB transkripsiyonel regülasyonun gen hedefleri üçün birbaşa dəlil yalnız farelerde elektrokonvulsif stimulasyondan sonra yalnız sikline bağlı protein kinaz 5 (cdk5)39]. Bununla yanaşı, digər bir çox başqa genin digər beyin bölgələrində, xüsusilə NAc-də ΔFosB transkripsiya tənzimlənməsi üçün hədəfləri bilinir. Bunlara hipokampal hüceyrə funksiyası və sinaptik plastisitə üçün zəruri bir sıra genlər, məsələn, GluA2 [48] və CaMKII [20]. Buna görə HPC-də ΔFosB potensial gen hədəflərinin səviyyəsini və kokainə bağlı və depressiya xəstələrinin PFC-ni qiymətləndirmək üçün Western blot istifadə etdik. HPK, GluA2 (t (34) = 2.31, p = 0.027) səviyyəsində əhəmiyyətli dərəcədə azalma göstərdiyini və PİQ-də azalma istiqamətində güclü bir meyl göstərdiyini iddia etmişik. CaMKII səviyyələri (t (35) = 1.99, p = 0.053) ifadə edilərkən, cdk5 dəyişməz qaldı (Fig 5A və 5B). Depressiya xəstələrinin PFK və HPK-larında ΔFosB hədəf genlərinin ifadəsində heç bir dəyişiklik olmadı (Fig 5C və 5D). Bu məlumatlar ΔFosB, insan HPK'sında potensial hədəf genlərinin ifadə edilməsini tənzimləyə bilər və bu tənzimləmə beyin bölgəsi və xəstəliyə xüsusi ola bilər.

Download:

PPT

PowerPoint slaydı

PNG

böyük şəkil (546KB)

TIFF

orijinal şəkil (1.01MB)

İncir 5. HPC-də və insan kokain asılılığı və depressiya xəstələrində mümkün ΔFosB gen hədəf proteinlərinin ifadəsi.

(A) Potensial ΔFosB geninin insan kokain istismarçılarının (Coc) və nəzarətçilərinin HPC və PFC-dən hədəf zülalların qərb ləkəsi. (B) Kəmiyyət, HPC-də bütün GluA2 və CaMKII-də kokainə bağlı bir azalma olduğunu göstərir, lakin PFC deyil (*: p <0.05, #: p = 0.05). (C) Potensial ΔFosB geninin insan depressiyası xəstələrindən (Dep) və ya antidepresanlardan (Dep + AD) və nəzarətdən (Con) çıxarılan HPC və PFC-dən hədəf proteinləri. (D) Kəmiyyət, depressiyadan asılı heç bir dəyişiklik aşkar etmir. Xəta çubuqları ortalama +/- SEM göstərir.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g005

Müzakirə

Burada ilk tərtibini təqdim edirik FosB gen məhsulu və kokain asılısı və depressiya xəstələrinin hipokampus və prefrontal korteksində ΔFosB-hədəf protein təhlili. Bu beyin bölgələri bu xəstəliklərin patofizyolojisində əsas rol oynayırlar və insan post-mortem nümunələrinin istifadəsinə imkan verir: 1) bu xəstəliklərin yaxşı tədqiq edilən kemirgen modellərində aşkar edilmiş molekulyar dəyişikliklərin insanlarda ; 2) potensial terapevtik müdaxilə üçün gəmirici modellərdə öyrənmək üçün yeni yolları müəyyənləşdirir. Bizim təhlillərimiz ifadəsinin üzərində duruldu FosB gen məhsulları, bu bölgələrdəki ifadələrinin depressiyada rol oynaması və kemirgen modellərdə kokain pozuntuları ilə səbəb olduğu irəli sürülmüşdür [21, 22, 24]. İnsanın nümunələrindəki FosB protein səviyyəsini ilk dəfə araşdırarkən, FosB antikorunun daha əvvəl qrupumuz tərəfindən və daha bir çoxları tərəfindən gəmirici beyin nümunələrində bildirildikdən daha çox bant aşkar etdiyindən aydın oldu [1, 22]. Çünki insan beyninin ölməsindən sonra dondurulmuş saatlar siçan nümunələri çıxarıldıqdan və qurbanlıq iki dəqiqə ərzində dondurulduğundan, biz siçan beyinlərini buraxdıq on-site bənzəri bantların ortaya çıxacağını müəyyənləşdirmək üçün səkkiz saata qədər qurban etdikdən sonra. Lakin, insan nümunələrində olan FosB zülallarının eyni modelini müşahidə etmədiyimiz üçün və biz də PMI uzunluğu və insan nümunələrində müxtəlif bantların səviyyəsi arasında heç bir əlaqə qura bilməmiş olduğumuz üçün, nəticədə, insan beyninin nümunələri daha böyük FosB izoformlarının proteolitik parçalanmasının nəticəsidir. Biz növlər arasında proteolitik maşınlardakı fərqləri istisna etmirik, baxmayaraq ki, bəzi insan bandlarının FosB mRNA-nın diferensial birləşməsindən nəticələnə bilər və qrupumuzdan gələcək tədqiqatlar bu məsələni həll edəcəkdir.

Kemirgen tədqiqatlardan əvvəlki nəticələr kronik kokaindən sonra HPK və PFK-da FosB izoformlarının artımını tapdı [24]. Lakin, kokain qarışıqlı şəxslər qrupumuzdan biz nəzarətdə olan şəxslərlə müqayisədə PFC-də heç bir dəyişiklik olmasa da, HPK-da bütün FosB izoformlarında azalma aşkar edilmişdir. Biz inanırıq ki, bu, kemirgen tədqiqatlar və insan asılılığı halları arasındakı fərqlərdən asılı ola bilər. Kokain asılılığının tədqiqatı gəmirici həyatının kiçik bir hissəsi üçün son dərəcədə sona çatdı və bu günə qədər heç bir ΔFosB induksiya tədqiqatı 14 gün davamlı kokainin ifşa olundu [1, 20]. İnsan kokain istifadəçiləri, daha çox uzun müddət ərzində asılı ola bilər ki, bu da homeostatik təsirlərə səbəb ola bilər FosB HPC-də təzyiqə məruz qalan gen. Bundan başqa, bir çox tədqiqat psevdostimulyantlara uzunmüddətli asılılığın azalmış bilişsel funksiya ilə müşayiət etdiyini göstərdi [9, 49]. Bizim son işimiz göstərir ki, HPC ΔFosB öyrənmədə kritik rol oynayır [28] və HPC-də azalma FosB burada göstərilən kokain asılılarının gen ifadəsi psixostimulyant asılılıqda bilişsel azalma üçün bir mexanizm göstərə bilər. İfadəsinin azalması ilə FosB HPC-də gen, biz də namizəd olan ΔFosB hədəf genlərinin GluA2 və CaMKII protein səviyyələrində azalma müşahidə etdik və bu molekulların hər ikisi HPC funksiyası və öyrənilməsi üçün də vacibdir [50] və əvvəllər asılılıqla əlaqələndirilmişdir [38, 51].

Depressiya xəstələrinin HPK'sında, antidepresan xəstələr olub-olmamasına bağlı olaraq, birdən çox FosB proteininin azalması müşahidə edildi. Bu antidepresanların splicing və ya sabitlik üzrə fərqli təsir göstərir ki, bilər FosB gen məhsullarına baxmayaraq, kemiricilərdə əvvəlki işlərimiz heç bir fərqlənməmişdir [22]. Lakin, bu xəstələrin HPK və ya PFC-də potensial hədəf genlərin ifadəsində heç bir fərq yox idi. Böyük depressiya tez-tez bilişsel problemlərlə müşayiət olunsa da [52], HPC ΔFosB depresyona cavab olaraq dəyişdirilmiş tək faktor deyildir. Kokain asılıları HPC ΔFosB'de və hədəf gen ifadəsində dəyişiklikləri göstərdikdə depressiya GluA2 ya da CaMKII ifadəində azalmanın qarşısını alan müxtəlif kompensasiya mexanizmlərinə yol aça bilər. Beləliklə, gələcək tədqiqatlar depressiya və asılılıqda HPC gen ifadəsində dəyişikliklərin oxşar mexanizmlərdən yaranmadığını aşkarlayacaqdır.

Qeyd etmək vacibdir ki, bu tədqiqat üçün istifadə olunan insan populyarlığı preklinik gəmirici və ya primat modellərinin homojenliyinə malik deyildir. Məsələn, depressiya xəstələrindən beşi alkoqolizmdən əziyyət çəkirlər, ikisi isə ölüm zamanı quruda opiatlara malikdirlər. Eynilə, kokainə bağlı 6 nəfər ölümdən üç ay əvvəl antidepresan istifadə etmişdi. Bu təəccüblü deyil, depressiya və asılılıq yüksək komorbidiyaya malik olduğundan [6, 7], nəticələrin təfsirini çətinləşdirir. Maddə bağımlılığı olan depressiya xəstələri arasında fərq qoyulmamış və göstərilməyənlər (göstərilməmiş məlumatlar) və antidepressantları olan kokain-bağımlı subyektlər arasında biyokimyəvi tədbirlərimizdən heç birində əhəmiyyətli bir fərq gözləmirik ). Ancaq bu, depressiya və bağımlılığın tədbirlərimizə qarşılıqlı və ya sinerjistik təsirlərini istisna etmir. Əksinə, depressiya və asılılıq ilə HPC FosB izoform ifadəsində oxşar azalmalar müşahidə edildikdə, HPC FosB gen ifadəsi iki şərt arasında ortaq bir mexanizm və komorbiditeye qatqı təmin edə bilər. Bu hipotezin tədqiqi insan subyektlərinin daha böyük kohortlarını və əlavə preklinik tədqiqatları tələb edəcəkdir.

Nəticədə bir çoxunu tapırıq FosB gen məhsulları HPK-da azaldılıb, lakin PFK, asılılıqdan və depressiyadan əziyyət çəkən insanlardır. Bu fenomen və xəstəlik vəziyyətləri arasında etioloji əlaqə qura bilmə- məmə baxmayaraq HPC ΔFosB və / və ya digər FosB izoformlarında azalma depressiya və asılılıqla əlaqəli bilişsel çatışmazlıqların əsasını təşkil edə bilər və ya bu psixiatrik xəstəliklərin komorbidliyinə kömək edə bilər pozğunluqlar.

Minnətdarlıq

Müəlliflər Kennet Moon'a əla texniki yardım göstərmək üçün təşəkkür edirlər.

Müəllif iştirakları

Təcrübələri hazırladı və tərtib etdi: AJR PAG.
Denemeler gerçekleştirildi: AJR GT PAG.
Məlumatları təhlil: PAG AJR.
Katkılı reagentlər / materiallar / analiz vasitələri: GT.
Qəzet yazdı: PAG AJR.

References

1. Robison AJ, Nestler EJ. Bağımlılığın transkripsiyonel və epigenetik mexanizmləri. Nat Rev Neurosci. 2011; 12 (11): 623-37. Epub 2011 / 10 / 13. doi: 10.1038 / nrn3111 nrn3111 [pii]. pmid: 21989194; PubMed Mərkəzi PMCID: PMC3272277.
- Maddə bax
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
2. Fass DM, Schroeder FA, Perlis RH, Haggarty SJ. Mood pozuqluqlarında epigenetik mexanizmlər: nöroplastikliyi hədəfləyir. Neuroscience. 2014; 264: 112-30. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2013.01.041 pmid: 23376737; PubMed Mərkəzi PMCID: PMC3830721.
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
3. Menard C, Hodes GE, Russo SJ. Depressiyanın patogenezi: Insan və kemirgen tədqiqatlardan alınan məlumatlar. Neuroscience. 2015. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2015.05.053 pmid: 26037806.
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
Maddə bax
PubMed / NCBI
Google Scholar
4. Keralapurath MM, Briggs SB, Wagner JJ. Kokain özünü idarəetmə ventral hipokampusda sinaptik ötürülmə və plastisitə dəyişikliyini yaradır. Addiction biology. 2015. doi: 10.1111 / adb.12345 pmid: 26692207.
5. Loureiro M, Kramar C, Renard J, Rosen LG, Laviolette SR. Hipokampusda Cannabinoid ötürülməsi Nüvə Akumbens Neyronları aktivləşdirir və mükafat və təvazöynə ilə bağlı Duygusal Təminatı dəyişir. Bioloji psixiatriya. 2015. doi: 10.1016 / j.biopsych.2015.10.016 pmid: 26681496.
6. Davis L, Uezato A, Newell JM, Frazier E. Böyük depressiya və birləşməmiş maddə istifadəsi pozğunluqları. Psixiatriyada cari rəy. 2008; 21 (1): 14-8. doi: 10.1097 / YCO.0b013e3282f32408 pmid: 18281835.
7. Komorbidiya: Bağımlılık və digər ruhi xəstəliklər. In: Xidmətlər USDoHaH, redaktor: Narkotiklərin istismarı üzrə Milli İnstitutu; 2010.
8. Tafet GE, Nemeroff CB. Stress və Depressiya Arasındaki Bağlantılar: Psikoneuroendokrinolojik, Genetik ve Çevresel Etkileşimler. Nöropsikiyatri və klinik nöro-fars dərnəyi. 2015: appineuropsych15030053. doi: 10.1176 / appi.neuropsych.15030053 pmid: 26548654.
9. Cadet JL, Bisagno V. Kronik Narkotik istifadənin Nöropsikoloji nəticələri: Müalicə yanaşmalarına uyğunluq. Psixiatriyada sərhədlər. 2015; 6: 189. doi: 10.3389 / fpsyt.2015.00189 pmid: 26834649; PubMed Mərkəzi PMCID: PMC4713863.
10. Blier P. Potensial erkən başlayan antidepresan strategiyaların farmakologiyası. Eur Neuropsychopharmacol. 2003; 13 (2): 57-66. pmid: 12650947. doi: 10.1016 / s0924-977x (02) 00173-6
11. Januar V, Ancelin ML, Ritchie K, Saffery R, Ryan J. BDNF promoter metilasyonu və son həyat depressiyasında genetik dəyişiklik. Tərcüməçi psixiatriya. 2015; 5: e619. doi: 10.1038 / tp.2015.114 pmid: 26285129; PubMed Mərkəzi PMCID: PMCPMC4564567.
12. Covington HE 3rd, Maze I, LaPlant QC, Vialou VF, Ohnishi YN, Berton O, və s. Histon deasetilaz inhibitorlarının antidepresan hərəkətləri. J Neurosci. 2009; 29 (37): 11451-60. Epub 2009 / 09 / 18. 29 / 37 / 11451 [pii] doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1758-09.2009 pmid: 19759294; PubMed Mərkəzi PMCID: PMC2775805.
13. Maze I, Covington HE 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, et al. Kokain ilə bağlı plastisitədə histon metiltransferaza G9a'nın əsas rolu. Elm. 2010; 327 (5962): 213-6. Epub 2010 / 01 / 09. 327 / 5962 / 213 [pii] doi: 10.1126 / science.1179438 pmid: 20056891; PubMed Mərkəzi PMCID: PMC2820240.
14. Massart R, Barnea R, Dikshtein Y, Suderman M, Meir O, Hallett M və digərləri. Kokain istəklərinin inkubasiya edilməsində nüvə akumbensində DNT metilinin rolu. Nörobilim jurnalı: Neuroscience Cəmiyyətinin rəsmi cədvəli. 2015; 35 (21): 8042-58. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3053-14.2015 pmid: 26019323.
15. Fırıltı JK. Bağımlılığın molekulyar nörobiyolojisi: (Delta) FosB nə ilə əlaqədardır? Amerika narkotik və alkoqol istifadəsi jurnalı. 2014; 40 (6): 428-37. doi: 10.3109 / 00952990.2014.933840 pm: 25083822.
16. Nestler EJ. FosB: Stressin və antidepresan cavabların transkripsiya tənzimləyicisi. Eur J Pharmacol. 2014. doi: 10.1016 / j.ejphar.2014.10.034 pmid: 25446562.
17. Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. DeltaFosB-nin fosforlaşması onun in vivo sabitliyinə vasitəçilik edir. Neuroscience. 2009; 158 (2): 369-72. Epub 2008 / 12 / 02. S0306-4522 (08) 01596-0 [pii] doi: 10.1016 / j.neuroscience.2008.10.059 pmid: 19041372; PubMed Mərkəzi PMCID: PMC2734485.
18. Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A və digərləri. FosB-in sabitləşməsi üçün Proteazome-bağımlı və müstəqil mexanizmlər: FosB degron domainlərinin müəyyən edilməsi və DeltaFosB sabitliyinə təsirləri. Eur J Neurosci. 2007; 25 (10): 3009-19. Epub 2007 / 06 / 15. EJN5575 [pii] doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x pmid: 17561814.
19. Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. DeltaFosB sabitliyini fosforilyasiya ilə tənzimləmə. J Neurosci. 2006; 26 (19): 5131-42. Epub 2006 / 05 / 12. 26 / 19 / 5131 [pii] doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006 pmid: 16687504.
20. Robison AJ, Vialou V, Mazei-Robison M, Feng J, Kourrich S, Collins M və digərləri. Xroniki kokainə qarşı davranış və struktur cavablar Nucleus Accumbens Shell-də DeltaFosB və Kalsium / Calmodulin-Dependent Protein Kinaz II iştirak edən bir Feedforward Loop tələb edir. J Neurosci. 2013; 33 (10): 4295-307. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5192-12.2013 pmid: 23467346.
21. Vialou V, Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D, Robison AJ, Dietz DM və et al. Depressiya və kolesistokimin vasitəçiliyi ilə əlaqədar narahatlıqla əlaqəli davranışlar üçün prefrontal kortikal dövr: DeltaFosB rolu. J Neurosci. 2014; 34 (11): 3878-87. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1787-13.2014 pmid: 24623766; PubMed Mərkəzi PMCID: PMC3951691.
22. Vialou V, Thibault M, Kaska S, Cooper S, Gajewski P, Eagle A və digərləri. Beyin boyunca fluoksetin və xroniki stress ilə FosB izoformlarının diferensial induksiyası. Neurofarmakologiya. 2015; 99: 28-37. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2015.07.005 pmid: 26164345.
23. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, və s. Xroniki stressdən sonra mükafatla əlaqəli beyin strukturlarında deltaFosB induksiyası. J Neurosci. 2004; 24 (47): 10594-602. Epub 2004 / 11 / 27. 24 / 47 / 10594 [pii] doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 pmid: 15564575.
24. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S və digərləri. DeltaFosB-nun istifadəsi ilə narkotik maddələri ilə beynin induksiyası. Sinapse. 2008; 62 (5): 358-69. Epub 2008 / 02 / 23. doi: 10.1002 / syn.20500 pmid: 18293355; PubMed Mərkəzi PMCID: PMC2667282.
25. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA Jr., Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Beşte deltaFosB transkripsiyon faktorunun ifadəsi kokain həssaslığını nəzarət edir. Təbiət. 1999; 401 (6750): 272-6. Epub 1999 / 09 / 28. doi: 10.1038 / 45790 pmid: 10499584.
26. Vialou V, Robison AJ, Laplant QC, Covington HE 3rd, Dietz DM, Ohnishi YN, et al. Beyin mükafat sxemlərində DeltaFosB stress və antidepresan cavablara qarşı davamlılığı təmin edir. Nat Neurosci. 2010; 13 (6): 745-52. Epub 2010 / 05 / 18. nn.2551 [pii] doi: 10.1038 / nn.2551 pmid: 20473292; PubMed Mərkəzi PMCID: PMC2895556.
27. Robison AJ, Vialou V, Sun HS, Labonte B, S AG, Dias C və digərləri. Fluoxetine Epigenetically, DeltaFosB Binding və Antidepressant Effects tənzimlənməsi üçün Nucleus Accumbens CaMKIIalpha Promoter dəyişir. Nöropsikofarmakologiya. 2013. doi: 10.1038 / npp.2013.319 pmid: 24240473.
28. Eagle AL, Gajewski PA, Yang M, Kechner ME, Al Masraf BS, Kennedy PJ, et al. Hippocampal DeltaFosB Controls Learning-in Təcrübə-Bağlı İndüksiyanı. J Neurosci. 2015; 35 (40): 13773-83. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2083-15.2015 pmid: 26446228.
29. Papakostas GI, Culpepper L. Depressiya xəstəsində biliyi anlamaq və idarə etmək. J Clin Psixiatriya. 2015; 76 (4): 418-25. doi: 10.4088 / JCP.13086ah1c pmid: 25919832.
30. Evans VC, Iverson GL, Yatham LN, Lam RW. Böyük depresif bozuklukta nörokognitif ve psikososyal işlevsellik ilişkisi: sistematik bir inceleme. J Clin Psixiatriya. 2014; 75 (12): 1359-70. doi: 10.4088 / JCP.13r08939 pmid: 25551235.
31. Ağac S, Sage JR, Shuman T, Anagnostaras SG. Psychostimulants və idrak: Davranış və bilişsel aktivasiyanın davamlılığı. Pharmacol Rev. 2014; 66 (1): 193-221. doi: 10.1124 / pr.112.007054 pmid: 24344115; PubMed Mərkəzi PMCID: PMC3880463.
32. Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, və s. Xroniki elektrokonvulsif nöbetlərin molekulyar, hüceyrəli və davranış hərəkətlərində fosB geninin əsas rolu. J Neurosci. 1998; 18 (17): 6952-62. Epub 1998 / 08 / 26. pmid: 9712664.
33. Pierce RC, Wolf ME. Nucleus accumbens AMPA reseptor ötürülməsi Psychostimulant-induced neuroadaptations. Cold Spring Harbor tibbdə perspektivləri. 2013; 3 (2): a012021. doi: 10.1101 / cshperspect.a012021 pmid: 23232118; PubMed Mərkəzi PMCID: PMC3552338.
34. Luscher C. Ventral tegmental sahədə kokain-uyqun ötürülmənin sinaptik plastisiyası. Cold Spring Harbor tibbdə perspektivləri. 2013; 3 (5): a012013. doi: 10.1101 / cshperspect.a012013 pmid: 23637310; PubMed Mərkəzi PMCID: PMC3633178.
35. Graybeal C, Kiselycznyk C, Holmes A. Biliş və emosionalliyə bağlı stress tərifi: glutamatın rolu. Curr Top Behav Neurosci. 2012; 12: 189-207. doi: 10.1007 / 7854_2011_193 pmid: 22261703; PubMed Mərkəzi PMCID: PMC3877736.
36. Duman RS. Depressiya və yenilikçi müalicələrin patofizyolojisi: glutamateriqik sinaptik əlaqələrin yenidən qurulması. Dialogues Clin Neurosci. 2014; 16 (1): 11-27. pmid: 24733968; PubMed Mərkəzi PMCID: PMC3984887.
37. Zarate C, Duman RS, Liu G, Sartori S, Quiroz J, Murck H. Müalicəyə davamlı depressiya üçün yeni paradiqmalar. Ann NY Acad Sci. 2013; 1292: 21-31. doi: 10.1111 / nyas.12223 pmid: 23876043; PubMed Mərkəzi PMCID: PMC3936783.
38. Robison AJ. CaMKII'nin nöropsikiyatrik xəstəlikdə inkişaf edən rolu. Trends Neurosci. 2014; 37 (11): 653-62. doi: 10.1016 / j.tins.2014.07.001 pmid: 25087161.
39. Chen J, Zhang Y, Kelz MB, Steffen C, Ang ES, Zeng L, et al. Hipokampusda kliniki elektrokonvulsif nöbetler ile siklin bağımlı kinaz 5'un indüksiyonu: [Delta] FosB'nin rolü. J Neurosci. 2000; 20 (24): 8965-71. Epub 2000 / 01 / 11. 20 / 24 / 8965 [pii]. pmid: 11124971.
40. Mlewski EC, Krapacher FA, Ferreras S, Paglini G. Akut və xroniki d-amfetamin tətbiqindən sonra Cdk5 aktivatorunun p25-in müvəqqəti inkişaf etdirilməsi. Ann NY Acad Sci. 2008; 1139: 89-102. doi: 10.1196 / annals.1432.039 pmid: 18991853.
41. Bignante EA, Rodriguez Manzanares PA, Mlewski EC, Bertotto ME, Bussolino DF, Paglini G, et al. Stress tərəfindən törədilən həddindən artıq narahatlıqların ortaya çıxmasında septal Cdk5'un cəlb edilməsi. Avropa nöropsikofarmakoloji: Avropa Nöropsikofarmakologiya Kollecinin jurnalı. 2008; 18 (8): 578-88. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.02.007 pmid: 18406108.
42. Seiwell AP, Reveron ME, Duvauchelle CL. Sıçanlarda Cdk5 ifadəsinin artırılması, özünü idarə edən kokainə qısa yoldan keçdikdən sonra, lakin uzun müddətli sessiyalardan sonra deyil. Neurosci Lett. 2007; 417 (1): 100-5. doi: 10.1016 / j.neulet.2007.02.043 pmid: 17339080; PubMed Mərkəzi PMCID: PMC1876973.
43. Taylor JR, Lynch WJ, Sanchez H, Olausson P, Nestler EJ, Bibb JA. Cdk5-nun çekirdek akumbensində inhibe edilməsi kokainin lokomotor-aktivləşdirici və təşviq-motivasion təsirlərini artırır. Proc Natl Acad Sci ABŞ A. 2007; 104 (10): 4147-52. Epub 2007 / 03 / 16. 0610288104 [pii] doi: 10.1073 / pnas.0610288104 pmid: 17360491; PubMed Mərkəzi PMCID: PMC1820723.
44. Quirion R, Robitaille Y, Martial J, Chabot JG, Lemoine P, Pilapil C və digərləri. Bütün yarımkürə bölmələrini istifadə edən insan beyin reseptoru autoradioqrafiyası: toxuma artefaktlarını minimuma endirən ümumi bir metod. Sinapse. 1987; 1 (5): 446-54. Epub 1987 / 01 / 01. doi: 10.1002 / syn.890010508 pmid: 2850625.
45. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y və digərləri. Xroniki kokain və digər xroniki müalicələrlə beyindəki dəyişmiş Fos kimi zülallardan ibarət uzunmüddətli AP-1 kompleksinin indeksasiyası. Neuron. 1994; 13 (5): 1235-44. Epub 1994 / 11 / 01. 0896-6273 (94) 90061-2 [pii]. pmid: 7946359. doi: 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2
46. Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Striatum və nüvəsiz acumbensdə kokain tərəfindən xroniki FOS ilə əlaqəli antigen induksiyasının tənzimlənməsində farmakoloji tədqiqatlar. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 275 (3): 1671-80. Epub 1995 / 12 / 01. pmid: 8531143.
47. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Xroniki Fos ilə əlaqəli antijenlər: kronik müalicələrlə beyində səbəb olan deltaFosB'nin sabit variantları. J Neurosci. 1997; 17 (13): 4933-41. Epub 1997 / 07 / 01. pmid: 9185531.
48. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Transkripsiyanın faktiki ifadəsi [Delta] FosB beyində kokainə həssaslıq verir. Təbiət. 1999; 401 (6750): 272-6. http://www.nature.com/nature/journal/v401/n6750/suppinfo/401272a0_S1.html. pmid: 10499584
49. Buchta WC, Riegel AC. Xroniki kokain mezokortikal öyrənmə mexanizmlərini pozur. Brain Res. 2015; 1628 (Pt A): 88-103. doi: 10.1016 / j.brainres.2015.02.003 pmid: 25704202; PubMed Mərkəzi PMCID: PMC4739740.
50. Shonsy BC, Jalan-Sakrikar N, Cavener VS, Colbran RJ. CaMKII: sinaptik plastisite və yaddaş üçün molekulyar substrat. Molekulyar biologiya və tərcümə elmində irəliləyiş. 2014; 122: 61-87. doi: 10.1016 / B978-0-12-420170-5.00003-9 pmid: 24484698.
51. Loweth JA, Tseng KY, Wolf ME. Kokainin özlemini inkübləşdirməyə kömək edən nüvə adacıklarında AMPA reseptorlarının ötürülməsində uyğunlaşma. Neurofarmakologiya. 2014; 76 Pt B: 287-300. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2013.04.061 pmid: 23727437; PubMed Mərkəzi PMCID: PMC3836860.
52. Culpepper L. Müalicə edilməmiş əsas depresif bozukluğun idrak və gündəlik funksiyaya təsiri. J Clin Psixiatriya. 2015; 76 (7): e901. doi: 10.4088 / JCP.13086tx4c pmid: 26231021.