Striatal ΔFosB aşırı ekspresyonu və ketaminin siçovulların sosial məğlubiyyətə təsiri ilə stress təsadüfi anhedoniyaya təsirləri (2014)

Biol Psixiatriya. Müəllif əlyazması; PMC 2015 Oct 1-də mövcuddur.

Son olaraq redaktə şəklində dərc olunub:

PMCID: PMC4087093

NIHMSID: NIHMS564517

Bu məqalənin nəşrin son redaktə olunmuş versiyasını əldə edə bilərsiniz Biol Psixiatriya

PMC-də digər məqalələrə baxın quote dərc edilmiş məqalə.

mücərrəd

Fon

Xroniki sosial məğlubiyyət stressi (CSDS) siçanlarda davamlı davranış adaptasiyaları çıxarır. Bir çox davranış təcrübəsində, bu adaptasiya depressiyanın əsas əlamətlərini əks etdirməyəcəyini müəyyənləşdirmək çətin ola bilər. Anhedonia (mükafata həssaslıq azalması) insanlarda depresif bozuklukların müəyyən bir xüsusiyyəti olduğundan, mükafat həssaslığına CSDS təsirlərini xarakterizə etmək üçün işlər hazırlamışıq. Striatal ΔFosB aşırı ekspresyonu və ya mükəmməl funksiyasında və sosial qarşılıqlı təsirlərdən CSDS-in bağlı dəyişikliklərə qarşı davamlılığını təşviq edən həm də N-metil-D-aspartat antagonisti ketaminin təsirlərini də araşdırdıq.

metodika

Ödəmə funksiyasında CSDS ilə bağlı dəyişikliklərin miqdarını təyin etmək üçün intrakraniyal özünü stimullaşdırma (ICSS) istifadə etdik. Siçanlar lateral hipotalamik (LH) elektrodlarla implantasiya edildi və ICSS hədləri gündəlik 10 gündəlik CSDS seanslarından sonra və bir 5 gün bərpa dövrü ərzində ölçüldü. Ketaminin kəskin şəkildə idarəsi (2.5-20 mg / kg, intraperitoneal) CSDS-in təsirinə görə və ya fərdi siçanlarda sosial qarşılıqlı təsiri bərpa etdiyini araşdırdıq.

Nəticələr

CSDS, LH stimullaşdırılması (anhedonia) mükafatlandırıcı təsiri azaldılması göstərir ICSS eşiklərini artırdı. Bu effekt bu transkripsiyanın faktiki əlamətdar hərəkətləri ilə uyğun olaraq striatumda ΔFosB'yi çox siçanlarda sarsıtdı. CSDS rejiminin tamamlanmasından sonra yüksək dozada qəbul edilmiş yüksək dozada ketamin dozası məğlub edilmiş siçanlarda sosial qaçağını zəiflədi, baxmayaraq ki, bu təsir müvəqqəti idi. Ketamin ICSS testində CSDS-in səbəbli anhedonia qarşısını almadı.

Nəticələr

Bulgularımız CSDS'nin kalıcı anhedonia'yu tetiklediğini ve ΔFosB aşırı ekspresyonunun stres direnci oluşturduğunu doğrulamaktadır. Onlar ayrıca, digər depressiya ilə əlaqəli davranış anomaliyalarının azaldılmasına baxmayaraq, kəskin ketaminin CSDS-in səbəbli anhedoni azaltmadığını göstərirlər.

Keywords: məğlubiyyət, stress, anhedoniya, intrakraniyal özünü stimullaşdırma (ICSS), sosial qarşılıqlı təsir, ketamin, antidepressant

GİRİŞ

Xroniki stress stress və depresif xəstəliklərin etiologiyası və patofizyolojisinə aiddir (-). Bu xəstəliklər getdikcə daha çox yayılsa da) və mövcud müalicələrə davamlı və davamlı olmağa meyllidir (,), stress törətdikləri mexanizmlər zəif başa düşülür (). Depressiya modellərinin təsdiqlənməsi stressin nəticələrini daha yaxşı başa düşmək, duyğu pozğunluqlarının nörobiologiyasını aydınlaşdırmaq və yeni anti-stress və antidepresan müalicələri inkişaf etdirmək üçün vacibdir.

Heyvanların depressiya modellərində insanlarda baş verən xəstəliklərin əsas simptomlarını təqlid etmək və ya inkişaf etdirmək qabiliyyətləri, o cümlədən sosial qaçınma və anhedonia (mükafata həssaslıq) azalır,). Xroniki sosial məğlubiyyət stressi (CSDS) ərazi təcavüzünün etioloji vəziyyətini istismar edən, getdikcə istifadə olunan bir modeldir (,) və saqqız və digər təbii mükafatlara üstünlük verən sosial qarşılıqlı əlaqəni kəmiyyətləndirən testlərdə qiymətləndirilən bu əsas simptomları-). Bundan əlavə, CSDS effektləri fluoksetin və ya imipraminin kəskin şəkildə deyil,,,), insanlarda depresif bozuklukları müalicə etmək üçün geniş istifadə edilən standart antidepresan dərmanlar. Buna qarşı standart anksiolitik dərmanlar təsirsizdir (). Beləliklə, CSDS-in tikintisi, üzü və predicative etibarlılığı (). Bununla belə, CSDS-tətikli davranışların narahatlıq (,) və sukroz seçim imtahanında tez-tez anhedonia kimi təfsir edilən şey, həqiqətən, narahatlıq inkişaf etmiş neofobi əks etdirə bilər.

Hazırkı tədqiqatların əsas məqsədi CSDS-in depressiv, anksiyete pozuqluğunun deyil, anhedonia istehsalının qabiliyyətini yoxlamaq idi (). İntrakranial özünü stimullaşdırma (ICSS) istifadə edərək, elektriksel beyin stimullaşdırılması üçün siçanların özünü idarə etməsini təmin edən operativ paradiqma, CSDS-in təsirini mükafat həssaslığına,). ICSS davranışı gəmiricilərdə depresif vəziyyətlərə səbəb olan şəraitdə, məsələn, narkotik maddənin çıxarılması (-), gözlənilməz və xroniki yumşaq stress (,) və kappa-opioid reseptor agonistlərinin (,). Xüsusilə, bu müalicələr stimullaşdırmanın cavab verməsini dəstəkləyən ərazi tezliyini artırır, anhedonia (). Bundan başqa, Ekeş paradiqma zamanla mükafat həssaslıq manipulyasiya bağlı dəyişiklik öyrənilməsi üçün imkan verir, və anxiety- impervious və mükafat sistemi funksiyası (məsələn, saxaroza üstünlük, cinsi, narkotik qiymətləndirmək üçün istifadə digər paradiqmaları qatışdırmaq toxluq bağlı amillər sui-istifadə) ().

Paralel olaraq, bir NMDA reseptor antagonisti olan ketaminin), CSDS-in sosial məsuliyyətə və ICSS məhdudiyyətlərinə təsirlərinin azaldılması. Standart antidepresan müalicələr müalicə effektivliyini (tez-tez bir neçə həftə) təxirə salırsa da, son tədqiqatlar göstərir ki, bir dəfə ketamin dozası depressiya xəstələrində sürətlə (müvəqqəti) antidepresan cavab verə bilər-) - müalicəyə davamlı olan xəstələr,,,) Və depressiyanın bir çox modellərində antidepressant kimi təsirlər (-). Ketaminin terapevtik fəaliyyətinə amnestik (öyrənmə və yaddaş pozucu) təsirləri NMDA antagonistləri ilə əlaqəli olub-olmadığını müəyyən etmək üçün,) və ya anksiolitik təsirlər () biz passiv-kaçınma və yüksək artı labirent (EPM) testlərində performansı araşdırdıq. CSSS-in ICSS-ə təsirlərini azaltmaq mümkün olub-olmadığını qiymətləndirmək üsulu olaraq, biz CSDS-ə daha az həssas (möhkəm) olan ΔFosB-overexpressing siçanlarını istifadə edərək,).

MATERİALLAR VƏ METODLAR

Heyvanlar və Narkotiklər

Kişi C57BL / 6J siçan (6-8 həftə) Jackson Laboratories (Bar Harbor, ME), və kişi CD1 siçan (təqaüdçü breeders) alınmışdır Charles River Laboratories (Wilmington, MA) alınmışdır. ΔFosB overexpress inducible bitransgenic kişi siçanlar bir tetracycline tənzimlənən gen ifadə sistemi (istifadə edərək, NSE-TTA (line A) və TetOP-ΔFosB (line A11) siçan xaç əldə, və tam C57BL / 6J fon backcrossed edildi). ΔFosB siçanları transgen ifadəsini repressiya edən doksisiklin (DOX) (100 μg / ml) (Sigma, Sent-Luis, Missuri) olan suda qaldırıldı. DOX kəsilməsindən sonra, ΔFosB'nin transgenin ifadəsi maksimal (ΔFosB-ON qrupu) olduğunda eksperimentlər ~ 8 həftə keçildi). Siçanların yarısı denetim süresince DOX'de kontroller olaraq çalışmaya davam edildi (ΔFosB-Kontrol qrupu). Siçanlara qida və suya pulsuz giriş imkanı verildi və 12-h işıqlı / qaranlıq dövrdə saxlanıldı. Bütün prosedurlar Milli Sağlamlıq İnstitutları və McLean Xəstəxanası qaydalarına uyğun olaraq aparılmışdır. Ketamin 0.9% salin (Avtomobil) ilə həll edilən və intraperitoneally (IP) 10 ml / kq-da tətbiq edilən, Sigma-Aldrich (Sent-Luis, MO) əldə edildi. Nəzarət siçanları məğlub edilən siçan kimi eyni müalicəni aldı.

Davranış manipulyasiyası və testlər

CSDS əvvəllər təsvir olunduğu kimi yerinə yetirilmişdir (,). CD1 siçanları (sakinlər) ardıcıl aqressiv davranışlar üçün yoxlandı (ardıcıl 30 tarama testi üçün hücum gecikmələri <3 saniyə). Ardıcıl 10 günün hər birində müdaxilə edən (məğlub) siçan sakin siçanın ev evinə yerləşdirildi və 10 dəqiqəlik sosial məğlubiyyət stresinə məruz qaldı. Məğlubiyyət seansından sonra siçanlar qəfəsdə delikli pleksiqlas bölücüsü ilə ayrıldı və bu da davamlı qorunan hissiyyat hissinə məruz qalmağa imkan verdi. Məğlub olan siçanlar hər gün yeni bir sakin və qəfəsə məruz qaldı. İdarəetmə siçanları hər gün işlənmiş və məğlub olan siçanlarla eyni qəfəs dəstlərində yerləşdirilmiş, ancaq özünəməxsus bir siçanla qarşı-qarşıya qoyulmuşdur. ICSS və sosial qarşılıqlı təsir (SI) təcrübələri üçün ayrıca qruplar istifadə edilmişdir.

ICSS daha əvvəl təsvir edilən kimi həyata keçirildi (,). Qısaca, siçanlar (25-30 g) lateral hipotalamusa (LH) yönəldilmiş monopolar elektrodlarla implante edilmişdir. Siçanlar 15 stimullaşdırma tezliyi sınaqlarının azaldılmış seriyası (və ya "pass") ilə təlim keçmişdir (0.05 log10 vahid addımlar), gündə 4, minimum effektiv cərəyan. CSDS və nəzarət qrupları bərabər minimum cərəyələrə (~ 75 μA) malik idi. ICSS eşikləri (Theta-0) ən yaxşı kvadrat xətti ən yaxşı uyğun analiz (,). Sabit bazal eşiklər qurulduqdan sonra (15 ardıcıl gün üçün +/- 5% BL1-5), siçanlar 10 gün üçün CSDS-ə (D1-10) məruz qaldı. , Ekeş'ten məğlubiyyətindən sonra ~ 16 saat test edilmişdir uzun interval (lint) qrup siçan: siçan ilkin ICSS hüdudlarına dair CSDS təsiri məğlub sessiyası və ICSS test arasında zaman intervalı asılı olmadığını test etmək iki qrupa ayrıldı qısa intervalda (ShInt) qrupdakı siçanlar ICSS ~ 6-da məğlubiyyətdən sonra test edilmişdir (Şəkil 1A). CSDS'dən sonra, siçanlar ev kafeslərinə qaytarıldı və ICNS-də 5 gün (P1-5) üçün yeniləmə sonrası sınaqdan keçirildi. Ketamin sınaqları üçün, siçanlar son məğlubiyyət seansından sonra ya avtomobil və ya ketamin (20 mg / kq) 1 saat aldı.

Şəkil 1 

Xroniki sosial məğlubiyyət stressi (CSDS) intrakraniyal özünü stimullaşdırma (ICSS) testində mükafat eşiklərini artırır. (A) Eksperimental dizayn; LInt = uzun bir aralıq (16 saat) bir məğlubiyyət ardıcıllığı və ICSS testi, ShInt = qısa aralıq (6 saat) arasında. (B) CSDS artdı ...

SI ketamine təsiri qiymətləndirmək üçün, siçan vasitə, bir aşağı (2.5 mg / kg) qəbul və ya yüksək son sonra CSDS (Gün 20) və ya 24 saat ilk gün əvvəl ketamine 0 saat doza (1 / kg mg) məğlubiyyət seansı (Gün 10). Siçanlar 15-8 CSDS günlərində 10 min üçün qırmızı işıqda qarşılıqlı arenaya alışdılar. Final məğlubiyyət seansından (Gün 11) sonra iyirmi dörd saat, tel qəfəsə daxil olmayan bir tanımlanmamış CD-1 iştirakı ilə sosial yanaşma davranışı əvvəlcədən təsvir edilmiş kimi qiymətləndirilmişdir (, ), kiçik dəyişikliklərlə. SI skorları, siçanın bir hədəf CD-1 (sosial hədəf) olan bir qabın yaxınlığında, hədəfin boş olduğu zamanla müqayisədə 2.5 dəq müddət ərzində keçirdiyi vaxt olaraq təyin olundu. İdarəetmə siçanları indiki bir sosial hədəflə qarşılıqlı əlaqə qurmağa daha çox vaxt sərf etdiyindən, SI skoru 1 (sosial hədəfə yaxın boş yerə qarşı bərabər vaxt) kəsmə nöqtəsi olaraq istifadə edildi: SI skorları> 1 "stresə davamlı" hesab edildi və skorlar < 1 "stresə həssas" hesab edildi (). Məğlub edilmiş siçanların həssas və möhkəm altpopulyasiyalara bölünməsi geniş davranış, nevrobioloji və elektrofizyoloji təhlilləri (,).

Pasif-qaçma kondisionerləri daha əvvəl təsvir edilən İkizlərdən Qaçınma Sistemi aparatı (San Diego Instruments, San Diego CA)) kiçik dəyişikliklər ilə. Təlim zamanı, qaranlıq yuvaya çıxmadan əvvəl siçanlara 1 min yüngül hissəyə uyğunlaşma təmin edildi. Qaranlıq bölməyə bir xaç qoyulduqdan sonra, siçan iki ardışık 2 san (qaçılmaz) ayaq (0.2 mA), sonra isə bir 1 min vaxt çıxdı. Kondisionerdən sonra siçanlara ya avtomobil və ya ketamin (20 mg / kq) 1 hr verildi. Sonradan keçən gecikmələr 24 saat sonra ölçüldü. Bizim ketaminin narahatlıq kimi davranışına təsirini qiymətləndirmək üçün fərdi kohort siçanlarına EPM testindən əvvəl ya vasitə və ya ketamin (20 mg / kq) xNUMX saat verildi. Siçan bir yüksək plus labirent mərkəzində yerləşdirilib (hər silahlandırmaqdır 24 sm uzun və 33 sm geniş, 5 sm yüksək divarları ilə bağlıdır 2 qarşı silah, mərtəbə yüksək 16.5 sm labirent ilə) qırmızı işıq və 81 min tədqiq etmək üçün icazə .

Statistik təhlili

CSDS, ICSS, və passiv-kaçınma məlumatları üçün İki və üçlü təkrarlanan tədbirlər ANOVA keçirildi. Önemli ANOVA'lar Bonferroni post hoc testleri ile daha da analiz edildi. Ketaminin SI üzərindəki təsiri, hər bir müalicə qrupu içərisində nəzarət və məğlub edilən siçanlar arasında hazırlanmış kontrastlar (Bonferroni testləri) ilə təhlil edilmişdir. a priori ketamin müalicəsi məğlub edilmiş siçanlarda depressiv davranışı azaltmaq üçün fərziyyədir. EPM davranışına təsirlər Student's t-testi ilə təhlil edilmişdir. SI və EPM testləri müalicə şəraitində görməyənlər tərəfindən videotaped və vurulmuşdur.

NƏTİCƏLƏR

İctimai məğlubiyyətin ICSS-də eşiklərə təsiri hər bir epizoddan sonra qiymətləndirilmişdir və bizdə bütün CSDS rejimi üzrə cavabdehliyində dəyişikliklərin izlənilməsinə imkan yaradırŞəkil 1A, B). LInt və ShInt məlumatları interval müddəti təsirlərinin İXSS hədləri ilə yan-yana müqayisə edilməsini asanlaşdırmaq üçün birgə təqdim olunur (Şəkil 1B, C). CSSS-in ICSS hədlərinə təsirləri qrupda [F (2,22) = 13.53, p<0.001] və gün [F (15,330) = 2.98, p<0.001], marjinal bir qrup X gün qarşılıqlı əlaqə ilə (p= 0.054). CSDS, LInt və ShInt'in məğlubiyyətin ikinci günündə nəzarətə nisbətən siçanlarda məğlub olaraq orta sinif ICSS eşiklərini əhəmiyyətli dərəcədə artırdı (LInt: p<0.05, ShInt: p<0.001). ShInt siçanları LInt siçanlarına nisbətən daha yüksək eşiklərə sahib idi, yalnız P1 (p<0.05) (Şəkil 1B). Siçanların kiçik bir hissəsi CSSS-də ICSS-də (gösterilmemiştir) anhedonia üzerine CSDS'nin etkilerine bağlı idi, diğer testlerde bulgulara). LIS və ShInt qruplarında nəzarət siçanları arasında ICSS eşiklərində heç bir ümumi fərq olmadığı üçün məlumatlar konsolidasiya edildi. Məlumat hər qrup üçün BL1-5, D1-10 və P1-5 üçün vahid vasitə kimi ifadə edildikdə, ICSS-in eşiklərində CSDS təsiri məğlubiyyətə bağlıdır [F (2,22) = 9.68, p<0.01], gün [F (2,44) = 21.57, p<0.001] və məğlubiyyət X gün qarşılıqlı təsir [F (4,44) = 5.09, p<0.01] (Şəkil 1C). Qrup müqayisələri içərisində ICXS eşiklərinin LXT və ShInt-də D1-10 və P1-5-də BL1-5p<0.001). Qrup müqayisələri arasında LInt-də ICSS eşiklərinin əhəmiyyətli dərəcədə artırıldığı və D1-10-da ShInt məğlub olan siçanların (p<0.001) və P1-5-də məğlub ShInt siçanlarında (p<0.01), nəzarətlə müqayisədə (Şəkil 1C). Fərdi nümayəndələrin nəzarəti və məğlub olan (LInt) siçanlardan əldə edilən xam data CSDS-in D1-10-də BLSSNUMX-1Şəkil 1D).

Striatal bölgələrdə ΔFosB'yi aşırı eksprese edən fareler, CSDS'ye möhkəmdir) və stress kimi şərtlər (), biz ΔFosB-ON siçanlarının deyil, ΔFosB-Control siçanlarının deyil, CSSS-nin ICSS eşiklərində təsiri üçün möhkəm olacağını fərz etdik. Məlumatlar hər bir qrup üçün BL1-5, D1-10 və P1-5 üçün vahid vasitə kimi ifadə edildikdə, ΔFosB oversexpress təsiri CSSS-də ICSS eşiklərində dəyişikliklərə DOX müalicəsinə bağlıdır [F (1,4) = 13.25, p<0.05], gün [F (2,8) = 23.89, p<0.001] və DOX müalicəsi X gün qarşılıqlı təsir [F (2,8) = 16.40, p<0.01] (Şəkil 2). CSDS, D1-10 və P1-5 üzrə ΔFosB-Control siçanlarında ICSS-in eşiklərini BL1-5 (p0.001FosB-ON siçanlarına nisbətən D1-10 və P1-5-də (XNUMX) vəp<0.05), halbuki ΔFosB-ON siçanları CSDS-in anhedonik təsirlərinə davamlı idi. ΔFosB həddindən artıq ekspresiyasının minimum cərəyanlar üzərində heç bir təsiri olmamış və ,FosB-nin özü LH stimullaşdırılmasına həssaslığını təsir etmədiyini təsdiq etmişdir ().

Şəkil 2  

Striatumdakı inducible ΔFosB overspression, ICSS testində CSDS'nin anhedonik təsirlərini blok etdirir. ΔFosB-Control siçanları (n = 3), lakin ΔFosB-ON siçanları (n = 3) DOX dayandırıldıqdan sonra 8 həftə sınaqdan keçirildi, ICSS eşiklərində artım göstərdi ...

CSDS vasitəsi ilə müalicə edilən məğlub edilmiş siçanlarda və ya aşağı dozada ketaminin (2.5 mg / kq)p<0.05), lakin yüksək dozada ketamin (20 mq / kq) ilə müalicə olunan məğlub olan siçanlarda deyil (Şəkil 3A); qrupun əsas təsiri var idi [F (1,60) = 15.75, p<0.001], lakin doza və ya doza X qrupu qarşılıqlı təsirinin əsas təsiri yoxdur. Məğlub olan siçanlar üçün fərdi SI skorlarının cədvəli, nəqliyyat vasitəsi ilə işlənmiş az sayda siçanın (n = 3/12) və ya az dozada ketamin (n = 2/10) möhkəmlik göstərdiyini, bununla birlikdə müalicə olunan siçanların daha böyük bir hissəsinin olduğunu göstərir. yüksək dozada ketamin (n = 8/11) möhkəmlik nümayiş etdirdi (Şəkil 3A, Daxildir). SI testi zamanı məsafə və ya sürətdə əhəmiyyətli fərqlər yox idi (Şəkil 3B, C). Sİ testində ölçüldüyü kimi, ketamin yüksək dozunun antidepresan kimi təsirlərinin davamlı olduğunu müəyyən etmək üçün siçanlar 1 həftə sonra yenidən test edilmişdir. 20 həftədən sonra sınaqdan keçirildikdən sonra, həm də vasitəni alan siçanları məğlub etdi və ketamin qəbul edən siçanları məğlub etdi (1 kg / kg) p<0.001, ketamin: p<0.05) (Şəkil 3D); qrupun əsas təsiri var idi [F (1,36) = 21.10, p<0.0001], lakin doza və ya doza X qrupu qarşılıqlı təsirinin əsas təsiri yoxdur. CSDS-nin ilk günündən 20 saat əvvəl tək bir ketamin (24 mq / kq) qəbulu sosial qaçınımı zəiflətmədi. CSDS, əvvəllər vasitə və ya yüksək dozada ketamin (20 mq / kq) ilə müalicə olunan məğlub olan siçanlarda sosial qaçınma meydana gətirdi (p<0.05) (Şəkil 3E); qrupun əsas təsiri var idi [F (1,21) = 1.57, p<0.001], lakin doza və ya doza X qrupu qarşılıqlı təsirinin əsas təsiri yoxdur.

Şəkil 3  

Ketamine CSDS-in yaratdığı sosial sıxıntıları azaldır. (A) Final məğlubiyyətindən sonra (20 günü) 2.5 hr verən yüksək (1 mg / kq), lakin aşağı deyil (10 mg / kq) doza dozası siçanlarda məğlubiyyətin qarşısını alır. Inset: Məğlub edilmiş siçanlarda Fərdi SI skorları ...

CSDS-in yaratdığı sosial qaçağın ketamin effektlərinin bu dozun amnezi təsirləri ilə bağlı ola biləcəyini müəyyən etmək üçün ayrı bir kohort vasitəsi və ketaminin müalicə olunmuş siçanlarından pasif yoluxma yaddaşını saxlayırıq. Bütün siçanlar yaddaş tutma test günündə artmış addımlı latenslər nümayiş etdirdi [F (1,28) = 22.82, p<0.0001] (Şəkil 4A). Müalicənin qorunma yaddaşının saxlanmasına heç bir əsas təsiri yoxdur [F (1,28) = 0.14, ns] və ya gün X müalicə qarşılıqlı [F (1,28) = 0.24, ns]. EPM-də nəqliyyat vasitəsi ilə ketaminlə müalicə olunan siçan arasında açıq qol zamanında (t () = 0.61, ns) (Şəkil 4B) və ya açıq arm girişlərinin sayı (t () = 0.34, ns) (göstərilməyib).

Şəkil 4  

(A) SI testində istifadə olunan effektiv dozada (20 mg / kq) ketamin passiv qaçma testində qorxu yaddaşını saxlamağa müdaxilə etmir. Bütün siçanlar, tədris günündən sonra vasitə və ya ketamin 1 saatdan asılı olmayaraq, daxil olmağınızdan qaçın ...

Siçanlar son məğlubiyyət seansından sonra ketamine və ya vasitə almış və ICSS testinin sonrakı müalicəsini davam etdirmişdir (D10, P1-5). Hər bir qrup üçün əvvəlcədən müalicə günlərində (D1-9) əldə edilən ICSS eşikləri tərtib edilmişdir. D10 və P1-5 üzərindəki eşiklər, ketaminin temporal təsirlərini qiymətləndirmək üçün təhlil edilmişdir. SI testində məğlub edilmiş siçanlarda sosial qaçağını zəiflədilən eyni miqdarda ketamin (20 mg / kq) ICSS testində anhedoni ləngitməmişdirŞəkil 5); qrupun əsas təsiri var idi [F (1,45) = 48.65, p<0.0001], lakin əhəmiyyətli bir X qrupu müalicəsi X gün qarşılıqlı təsir yoxdur. ICSS elektrod yerləşdirmələri əvvəllər göstərilənlərdən fərqlənmirdi ().

Şəkil 5  

Final məğlubiyyətdən sonra 20 saatdan sonra tətbiq edilən Ketamin (1 mg / kq) D10 və ya P1-5 üzrə ICSS testində CSDS-in anhedonik təsirlərini bloklamır. Göy fonunda sonrakı müalicədən sonra əldə edilən eşiklər göstərilir. Siçanlar 10 gün (Lent cədvəli) üçün məğlub oldu ...

MÜZAKİRƏ

CSDS siçanlardakı ICSS paradiqmasında anhedoniya istehsal edir. Xüsusilə, biz CSDS-in LX stimullaşdırmasının təsirli təsirini azaltdığını göstəririk ki, bu da ICSS eşiklərində), 5 gündən sonra CSDS-ə qədər davam edən təsiri ilə. Bu nəticələr sıçanlarda əvvəlki tədqiqatların nəticələrinə) və hamsters (), beyin stimullaşdırılması mükafat gücünü ölçmək üçün digər metodları istifadə. Əvvəlki işə əsasən gözlənildiyi kimi (), ΔFosB'yi aşırtmaqla siçanların sosial qaçınma və sükroz üstünlük çatışmazlığının inkişafı üçün möhkəm olduğu göstəricisidir ki, siçanlar ICSS testində CSDS-in anhedonia-inducing təsirlərinə möhkəmdirlər. Bundan əlavə, biz CSDS paradiqmində ketaminin antidepressant kimi xüsusiyyətlərini araşdırdıq. Məğlub edilmiş siçanlarda kəskin ketamin müalicəsi SI testində ictimai qaçağını zəiflədi. Bu kəskin effekt floksetin və ya imipramin ilə xroniki müalicədən sonra müşahidə edilir.,). Lakin, kəskin ketamin ICSS testində anhedonia üzərində heç bir təsir göstərməmişdir. Bizim nəticələrimiz CSDS təbii mükafatlara üstünlük verdiyini göstərən əvvəlki işi tamamlayır (,,) və ICSS-nin siçanlarda zaman keçdikcə CSDS-in anhedonik təsirlərinin aşkarlanması üçün həssas, etibarlı və ölçülebilən bir üsul olduğunu göstərir. Nəticələr, həmçinin, ketaminin antidepresan kimi təsirli təsirlərə malik olduğunu göstərmişdir. Bəzi hallarda CSDS ilə bağlı davranış anomaliyaları yaranmışdır.

CSDS paradiqmasında, həssas siçovulların tez-tez anhedonia kimi təfsir edilən sükroz üstünlüklərində pozğunluqları göstərir. Bununla yanaşı, çoxsaylı amillər sükroz testlərinin anhedoniya tədbirləri kimi istifadə edilməsini çətinləşdirir. Birincisi, onlar etibarlılığa malik deyildir: CSDS-nin azalması bildirilir (-), artırmaq (,) və ya heç bir təsiri yoxdur (,) sukroz üstünlüyündə, oxşar uyğunsuzluqlarla xroniki yumşaq stress paradiqmasını,). İkincisi, sükroz sınaqları sükroz həllinin yeniliyi ilə qarışdırıla bilər, çünki xroniki stressorlar neofobiya (,). Əksər depresif bozukluğu olan və sağlam idarələri olan şəxslər arasında şirin həllərin üstünlüyündə heç bir fərq yoxdur, çünki nəhayət, onların translational əlaqəsi aydın deyil,) və depressiya və xroniki stress həm kilo itkisi, həm də qazanc,-). Bu amillər təkcə sükroz üstünlükləri və istehlak testlərinin anhedonia qiymətləndirilməsi üçün üzə uyğun bir yanaşmanı təmsil edə bilməyəcəyini göstərir. ICSS tədqiqatları bu sukrozla bağlı testlərin mükafat funksiyasını əks etdirməyəcəyini həll etməməsinə baxmayaraq, CSDS həqiqətən anhedonia istehsal etdiyini təsdiqləyirlər.

ICSS testinin bir avantajı, mükafat funksiyasının gündəlik ölçülmə imkanlarını təmin edir və anhedonia istehsal etmək üçün lazım olan CSDS miqdarının dəqiq təhlilini təmin edir. Təkrarlanan testlər SI və ya sükroz üstünlük testlərində mümkün deyil, çünki təcrübə nəticələrə təsir edə bilər. Burada CSDS ikinci məğlubiyyət seansı ilə ICSS eşiklərini əhəmiyyətli dərəcədə yüksəldəcəyini göstərir. Eşiklər, CSDS dövrü boyunca və davamlı anhedonia göstərərək, onun dayandırılması bir həftə qədər qaldı qaldı. Bu asma hündürlüklər digər pro-depresif müalicələrin, xroniki öngörüləməz stressin,), narkotik maddənin çəkilməsi (-) və kappa-opioid reseptor agonistləri (,). D1-10 zamanı nəzarət siçanlarında eşiklər sabit qalmasına baxmayaraq, P1-5 zamanı nominal yüksəlişlər eksperimental dizaynın idiosyncrasiyası ilə bağlı ola bilər. Xüsusilə, nəzarət siçanları D1-10 zamanı anlaşılan bir bölücü arasında yerləşdirilib, lakin P1-5 zamanı (bütün mövzularda) sosial cəhətdən təcrid olunmuşdur. Yetkin kemirgenlərin sosial izolyasiyası anhedoniya ilə əlaqəli əlamətlərin).

Vacibdir ki, ICSS testində CSDS-in səbəbli anhedoni azaltmaq mümkündür. D1 tipli orta şüaətli neyronları olan ΔFosB'yi aşırı eksprese eden fareler (), ICSS-in eşiklərində CSDS-in artımlarına daha az həssasdır. Bu, əvvəlki hesabatlara uyğun olaraq, onlar CSDS-in yaratdığı sosial təcəssümə də az həssasdırlar () və ərəfəsində artan təsirləri U50488, disforiya istehsal edən bir kappa-opioid reseptor agonisti). Hər iki CSDS və KOR agonistlərinin anhedon təsirlərini ΔFosB oversexpression-in qarşısını almaq qabiliyyəti daha əvvəl təklif edilən molekulyar mexanizmlərdə potensial üst-üstə düşməyi təklif edir (,). ΔFosB'nin stres-dayanıqlığına vasitəçilik edə biləcəyi mümkün olan bir mexanizm, glutamateriq tonun nəmlənməsinə səbəb olan nüvəli akumbenslərdə (NAc) GluR2 induksiyası vasitəsilə həyata keçirilir (). ΔFosB-Control siçanları C57BL / 6J siçanlarında görülənlərə nisbətən ICSS eşiklərində daha böyük artım göstərdiyinə baxmayaraq, bu quruculuq suşlarının müxtəlif fonlarından asılı ola bilər; həqiqətən ΔFosB-Control siçanları CSDS-in yaratdığı sosial qaçınmağa daha çox həssasdır ().

KSDS-in kəskin ağrılı təsiri ICSS-in eşiklərində yüksəlməyə kömək edə bilər, çünki kəskin ağrı ICSS-in hədlərini (). Müəyyən edilmiş ICSS sərhədlərinin artımlarının bir neçə səbəbdən tək başına ağrıya səbəb olması ehtimalı görünmür. Birincisi, CSDS daxil olmaqla stresli stimullara məruz qalma tez-tez stressə səbəb olan analjezi (,). İkincisi, ICSS məhdudiyyətləri məğlubiyyətin sona çatmasından sonra yüksəlmişdir və bu, CSDS-nin təsirlərinin uzanmış və kəskin ağrıdan asılı olduğunu göstərir. Üçüncüsü, fiziki təmasın olmamasına baxmayaraq, "şahid" sosial məğlubiyyət seanslarının depressiv davranışları siçanları). Nəhayət, CSDS steratumda ΔFosB'yi aşırtmaqla olan siçanlarda anhedonia istehsal edə bilmirdi ki, bu da stress dayanıqlığına vasitəçilik edir (). Hazırkı nəticələrə görə, CSDS beyin mükafat yolları,,,) anhedonik fenotiplə nəticələnir.

Standart antidepresanlar CSDS-nin davranış təsirlərini geri ala bilsə də, xroniki müalicə tələb olunur (,). Çünki kəskin ketaminin insanda sürətli antidepresan təsiri var-), kəskin ketaminin müalicəsinin siçanlardakı CSDS təsirlərini geri qaytardığını qiymətləndirdik. Ketamin'in bir dozası (20 mg / kg, IP) CSDS-ə məruz qaldıqdan sonra SI testində sürətli (~ 24 saat) antidepresan kimi təsirə səbəb oldu. Bu insanlarda ketaminin subanestetik dozalarının sürətli təsirlərini (saat içərisində) təsvir edən çoxsaylı tədqiqatlarla uyğun gəlir (-), hətta müalicəyə davamlı depressiya olan xəstələrdə,,,). Ketamin də digər zorakılıq testlərində (FST) və quyruq susması testi (TST) daxil olmaqla digər heyvan modellərində sürətli antidepresan təsir göstərir.,,,,,,), öyrənilən çarəsiz paradiqma (,,) və kronik yumşaq stress paradiqması (,,). Ne CSDS, nə də akut ketamin lokomotor fəaliyyətə təsir göstərərək, məlumatların təfsirini çətinləşdirə bilən yüngül motor çıxışında qeyri-spesifik təsirləri aradan qaldırmaq üçün mühüm amil. Ketaminin gəmiricilərdə amneziya təsirini,), ketaminin stresslə əlaqəli öyrənmə və yaddaşa müdaxilə olma ehtimalını qiymətləndirdik. Əvvəlki işlə əlaqəli (), biz 20 mg / kq ketaminin pasif qaçma testində performansa mane olmadığı aşkar edilərək, dərman preparatının antidepressant kimi təsiri ilə bağlı tədqiqatlar yaddaş zəifliyindən asılı deyildir. Bundan əlavə, sosial təcili azaldan kəskin ketaminin müalicəsi EPM-də davranışa təsir göstərməyəcəyini göstərir, baxmayaraq ki, əvvəlki hesabatlar qeyri-mümkündür (,). Birlikdə, bizim tapıntılar SI testində ketaminin təsiri öyrənmə və yaddaş və ya narahatlıq təsirlərindən fərqlənə bilər.

Maraqlıdır ki, CSDS günündən bir gün əvvəl 20 mg / kq xətti ilə 24 mq / kq bir tək injection sosial təzahürat təsir etməyib, ən azı bu tək doza təkrarlanan stress təzyiqli adaptasiyaların inkişafına mane olmur. Əlavə olaraq, SI testində ketamidin antidepressant kimi təsiri qalıcı deyildi: siçan yenidən test edilmiş 1 həftə sonra CSDS-in yaratdığı ictimai qaçağın davamlı susuzluğunu göstərməmişdir. Bu tapıntı klinik tədqiqatlarla kifayətlənir ki, akut ketaminə cavab verən xəstələr bir neçə gün ərzində tez-tez relaps keçirirlər (,,) və FST və TST-də siçanlarda ketaminin kəskin, lakin davamlı antidepresan kimi təsirlərinin preklinik hesabatları ilə,,), həm də davamlı təsiri olan hesabatlar var (baxmayaraq ki,,,,). Bu fərqlər stressin intensivliyi və ya növü (məsələn, FST və ya TST-ə qarşı sosial stres) və ya fərqlənmə fərqlərindən). Təkrarlanan ketaminin müalicəsi etibarlı qalıcı effektlər yaratmaq üçün lazım ola bilər. Sıçanlarda təkrarlanan ketaminin müalicəsi xroniki gözlənilməz stres paradiqmasında uzunmüddətli davamlı bir fenotip hazırlamaq üçün zəruri idi.). Bundan başqa, kronik ketamin administrasiyasının kəskin effektiv olmayan dozalarda antidepresan kimi təsirləri yaradan sübutlar var). Müalicəyə davamlı depressiyaya məruz qalan xəstələrdə təkrarlanan infuziya tək infuziya ilə müqayisədə daha davamlı antidepresan cavab verə bilər-). Bununla belə, terapevtik olaraq ketaminin geniş yayılmış istifadəsi istismar məsuliyyəti və digər yan təsirlər ilə məhdudlaşa bilər (-). Heyvan modellərində ketamin effektlərinin vaxtının xarakterizə edilməsi klinik müalicə rejimin optimallaşdırılmasına kömək edə bilər.

Sosial məsuliyyətə təsir göstərməsinə baxmayaraq, kəskin ketamin ICSS testində CSDS-in anhedonik təsirlərinə mane ola bilmədi. Bu, ketaminin sükroz üstünlüyündə stressin azalması ilə nəticələndiyini əvvəlki hesabatlar nəzərə alınmaqla gözlənilməz idi (,) və NAc-da dopamin effluxunu artırır (), tez-tez yüksək əhval (). Bizim biliklərimizə görə, standart antidepresanların CSSS-in ICSS-ə təsirlərini geri qaytarma qabiliyyəti barədə heç bir məlumat yoxdur. Ketamin müalicəsinin digər müalicə rejimi (məsələn, müxtəlif dozalar, təkrarlanan administrasiya) və ya siçan suşlarını istifadə edərək ICSS-in testində CSDS-induced anhedonia-nun geri qaytarılması ehtimalını istisna etmirik, baxmayaraq ki, bu cür tədqiqatlar mümkün olan sayını eksperimental dizaynda permütasiyalar. Bununla yanaşı, təkrarlanan ketaminin idarəsi ilə məşğul olan heyvan tədqiqatları insanlar dərhal idmandan sonra klinik cəhətdən effektiv olduğunu dərk etməkdə məhdud dəyərə malik ola bilər ().

CSDS həmçinin yüksək artı labirent və ya açıq sahə kimi tədqiqat təcrübələrində ölçüldüyü kimi möhkəm narahatlıq kimi davranışları yaradır,). Lakin, CSDS paradiqmasının mühüm xüsusiyyəti, bu narahatlıq kimi tədbirlərin sosial qaçınma və sükroz üstünlükləri kimi daha çox depresif əlamətlərdən fərqlənə bilməsi. Xüsusilə, sosial qaçınma və sukroz seçim imtiyazları standart antidepresanlarla effektiv müalicə olunur, anxiolytics). Bundan əlavə, səliqəli bir fenotip (yəni sosial qaçınma və sükroz üstünlük çatışmazlığı olanlar) göstərən siçanlar narahatlıq kimi davranışın), ΔFosB-dən çox vaxt siçanlarda göründüyü kimi (). Eyni şəkildə, bu davranışlar ayrı-ayrı, lakin üst-üstə düşən bir şəkildə tənzimlənən fərqli domainləri əks etdirən kəskin ketamin (20 mg / kq) depressiv davranışın (ictimai qaçınma) bir ölçüsünə təsir göstərdiyini göstərir (anhedonia, narahatlıq, öyrənmə və yaddaş) beyin sxemləri). Ketaminin bu antidepresan kimi təsirləri istehsal edən molekulyar mexanizmlər yaxşı başa düşülən deyil, hipokampus və frontal korteks (baş verənlər) daxil olmaqla beyin bölgələrində glutamat funksiyası və ya protein sintezində dəyişikliklər ehtiva edə bilər,,,).

Minnətdarlıq

Bu tədqiqat Milli Sağlamlıq İnstitutlarından (MH063266 - WC, R01MH51399 və P50MH096890 - EJN, MH090264 - SJR) qrantlarla maliyyələşdirilib. RJD Səhiyyə Milli İnstitutunun bir Təhsil Grant (T32MH020017) tərəfindən dəstəkləndi.

Dəyişikliklər

 

MALİYYƏ DISCLOSURES

Müəlliflər biyomedikal maliyyə maraqlarını və ya potensial münaqişələrin olmadığını bildirirlər.

 

 

Yayımcının Rədd cavabı: Bu dərc üçün qəbul edilmiş edilmiş edilməmiş əlyazmanın bir PDF faylıdır. Müştərilərimizə xidmət olaraq, bu əlyazmanın bu erkən versiyasını təqdim edirik. Əlyazma, surətini çıxarmaq, tərtib etmək və son sübut şəklində dərc edildikdən sonra ortaya çıxan sübutların nəzərdən keçirilməsini təmin edəcəkdir. Xatırlayın ki, istehsal prosesi zamanı məzmuna təsir göstərə biləcək səhvlər aşkar edilə bilər və jurnala aid olan bütün hüquqi rəddlər aiddir.

 

References

1. Finlay-Jones R, Brown GW. Stressli həyat hadisələrinin növləri və narahatlıq və depresif bozuklukların başlaması. Psychol Med. 1981; 11: 803-15. [PubMed]
2. Keller MC, Neale MC, Kendler KS. Depressiv simptomların fərqli nümunələri ilə müxtəlif mənfi həyat hadisələrinin birləşməsi. Am J Psixiatriya. 2007; 164: 1521-1529. [PubMed]
3. Kendler KS, Karkowski LM, Prescott CA. Stressli həyat hadisələri və böyük depressiya başlanğıcı arasındakı əlaqə. Am J Psixiatriya. 1999; 156: 837-48. [PubMed]
4. Kessler RC, Berglund P, Demler O, Jim R, Merikangas KR, Walters EE. Milli Comorbidity Survey Replication-də DSM-IV Bozukluklarının ömür boyu yayılması və yaşın başlanğıc dağılımları. Arch Gen Psychiatry. 2005; 62: 593-602. [PubMed]
5. Keller MB, Boland RJ. Təkrarlanan unipolar əsas depressiyaya uğurlu uzunmüddətli müalicə müalicəsinə nail olmadıqları nəticələr. Biol Psixiatriya. 1998; 44: 348-360. [PubMed]
6. Nemeroff CB. Müalicəyə davamlı depressiyanın yayılması və idarə edilməsi. J Clin Psixiatriya. 2007; 68: 17-25. [PubMed]
7. Krishnan V, Nestler EJ. Depresyonun molekulyar nörobiyolojisi. Təbiət. 2008; 455: 894-902. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
8. Amerika Psixiatriya Assosiasiyası. Psixi Bozuklukların Tanı ve İstatistiksel El Kitabına. 5. Vaşinqton, DC: Amerika Psixiatriya Assosiasiyası; 2000.
9. Nestler EJ, Hyman SE. Nöropsikiyatrik xəstəliklərin heyvan modelləri. Nat Neurosci. 2010; 13: 1161-1169. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
10. Golden SA, Covington HE, III, Berton O, Russo SJ. Siçanlarda təkrar sosial məğlubiyyət stresi üçün standart bir protokol. Nat Protoc. 2011; 6: 1183-1191. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
11. Huhman KL. Sosial münaqişə modelləri: insan psikopatolojisi haqqında bizə məlumat verə bilərmi? Horm Behav. 2006; 50: 640-646. [PubMed]
12. Berton O, McClung CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, Russo SJ, et al. Mezolimbik dopamin yolunda BDNF-nin əsas məğlubiyyət stressində rolu. Elm. 2006; 311: 864-868. [PubMed]
13. Krishnan V, Han MH, Graham DL, Berton O, Renthal W, Russo SJ, et al. Beyin mükafat bölgələrində ictimai məğlubiyyətə və həssaslığa əsaslanan molekulyar adaptasiyalar. Cell. 2007; 131: 391-404. [PubMed]
14. Kudryavtseva NN, Bakshtanovskaya IV, Koryakina LA. C57BL / 6J sintinin siçovullarında depressiyanın sosial modeli. Pharmacol Biochem Behav. 1991; 38: 315-320. [PubMed]
15. Cao JL, Covington HE, III, Friedman AK, Wilkinson MB, Walsh JJ, Cooper DC, və digərləri. Beynin mükafat dövründə Mesolimbik dopamin nöronları ictimai məğlubiyyətə və antidepresan hərəkətə qarşı həssaslığa vasitəçilik edir. J Neurosci. 2010; 30: 16453-16458. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
16. Covington HE, III, Maze I, LaPlant QC, Vialou VF, Yoshinori ON, Berton O, və s. Histon deasetilaz inhibitorlarının antidepresan hərəkətləri. J Neurosci. 2009; 29: 11451-11461. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
17. Chaouloff F. Depressiya tədqiqatında sosial stres modelləri: onlar bizə nə deyirlər? Cell Tissue Res. 2013: 1-12. [PubMed]
18. Kalueff AV, Avgustinoviç DF, Kudryavtseva NN, Murphy DL. Anksiyete və depressiyada BDNF. Elm. 2006; 312: 1598-1599. [PubMed]
19. Carlezon WA, Jr, Chartoff EH. Motivasiya nörobiologiyasını öyrənmək üçün kemiricilərdə intrakranial özünü stimullaşdırma (ICSS). Nat Protoc. 2007; 2: 2987-2995. [PubMed]
20. Der-Avakyan A, Markou A. Anhedonun neyrobiologiyası və digər mükafatla bağlı çatışmazlıqlar. Trends Neurosci. 2012; 35: 68-77. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
21. Barr AM, Markou A, Phillips AG. Depressiya modeli olaraq psixostimulyar çıxarılmanın 'qəza' kursu. Trends Pharmacol Sci. 2003; 23: 475-482. [PubMed]
22. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Nikotin çəkilmə zamanı beyin mükafat funksiyasının dramatik azalması. Təbiət. 1998; 393: 76-79. [PubMed]
23. Johnson PM, Hollander JA, Kenny PJ. C57BL6 siçanlarında nikotin çıxarılması zamanı beyin mükafatının azalması: intrakraniyal özünü stimullaşdırmanın (ICSS) tədqiqatları. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90: 409-415. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
24. Liu J, Schulteis G. Beyin mükafat açıqları kəskin opioid asılılığından naloxone-precipitated çıxarılması ilə müşayiət olunur. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 79: 101-108. [PubMed]
25. Markou A, Hauger RL, Koob GF. Desmetilimipramin siçovullarda kokain çıxarılmasını sarsıdır. Psixofarmakologiya (Berl) 1992; 109: 305-314. [PubMed]
26. Lin D, Bruijnzeel AW, Schmidt P, Markou A. Kronik yumşaq stressə məruz qalma, lateral hipotalamik stimullaşdırma mükafatı və amfetamin üçün sonradan cavabdehlik üçün eşiklər dəyişdirir. Neuroscience. 2002; 114: 925-933. [PubMed]
27. Moreau JL, Jenck F, Martin JR, Mortas P, Haefely BİZ. Antidepresan müalicə siçovulların içərisində ventral tegmentum özünü stimullaşdırma davranışı ilə qiymətləndirilən xroniki öngörüləməz hafif strese səbəb olan anhedonia qarşısını alır. Eur J Neuropsychopharmacol. 1992; 2: 43-49. [PubMed]
28. DiNieri JA, Nemeth CL, Parsegian A, Carle T, Gurevich VV, Gurevich E, et al. Çekirdek ayaqları içərisində cAMP reaksiyası elementi bağlayan protein funksiyasının induksial pozulması ilə siçanlarda mükəmməl və həssas dərmanlar üçün həssaslıq dəyişdi. J Neurosci. 2006; 29: 1855-1859. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
29. Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese PS, Carlezon WA, Jr Kappa təsiri-Sıçanlarda intrakraniyal özünü stimullaşdırmaqda opioid ligandlar. Psixofarmakologiya (Berl) 2004; 172: 463-470. [PubMed]
30. Martin D, Lodge D. Ketamine, in vitro qurbağal spinal kordonda qeyri-rəqabətçi N-metil-d-aspartat antagonisti kimi çıxış edir. Neurofarmakologiya. 1985; 24: 999-1003. [PubMed]
31. Berman RM, Cappiello A, Anand A, Oren DA, Heninger GR, Charney DS, et al. Depressiya xəstələrində ketaminin antidepresan təsiri. Biol Psixiatriya. 2000; 47: 351-354. [PubMed]
32. Carlson PJ, Diazgranados N, Nugent AC, Ibrahim L, Luckenbaugh DA, Brutsche N, et al. Müalicəyə davamlı unipolar depresiyada ketaminə sürətli antidepresan reaksiyanın neyron əlaqəsi: Əvvəlki pozitron emissiya tomoqrafiyası işi. Biol Psixiatriya. 2013; 73: 1213-1221. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
33. Correll GE, Futter GE. Major depresif bozukluğu olan xəstələrin iki dozası aşağı dozada (subanestetik) ketamin infüzyonları verilmişdir. Ağrı Med. 2006; 7: 92-95. [PubMed]
34. Diazgranados N, Ibrahim L, Brutsche NE, Newberg A, Kronstein P, Xəllif S, və s. Müalicəyə davamlı bipolyar depressiyada bir N-metil-D-aspartat antagonistinin təsadüfi əlavə sınaqdan keçirilməsi. Arch Gen Psychiatry. 2010; 67: 793-802. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
35. Larkin GL, Beautrais Fövqəladə şöbədə depressiya və intihar düşüncəsi üçün aşağı dozda ketaminin ilkin təbiətşünaslıq tədqiqatı. Int J Neuropsychopharmacol. 2011; 14: 1127-1131. [PubMed]
36. Phelps LE, Brutsche N, Moral JR, Luckenbaugh DA, Manji HK, Zarate CA, Jr Alkoqol bağımlılığının ailənin tarixi və N-metil-D-aspartat antagonistinə ilkin antidepresan cavab. Biol Psixiatriya. 2009; 65: 181-184. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
37. Salvadore G, Cornwell BR, Sambataro F, Latov D, Colon-Rosario V, Carver F və digərləri. Əvvəlcədən işlənmiş desinxronizasiya və işləyən yaddaş problemi zamanı amigdala ilə funksional keçid ketaminin sürətlə antidepresan reaksiyasını nəzərdə tutur. Nöropsikofarmakologiya. 2010; 35: 1415-1422. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
38. Qiymət RB, Nock MK, Charney DS, Mathew SJ. İntravenöz ketaminin müalicəyə davamlı depressiyada intiharın açıq və örtük tədbirlərinə təsirləri. Biol Psixiatriya. 2009; 66: 522-526. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
39. Zarate CA, Jr, Singh JB, Carlson PJ, Brutsche NE, Ameli R, Luckenbaugh DA, və s. N-metil-D-aspartat antagonistinin müalicəyə davamlı əsas depressiyada təsadüfi bir sınaq. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63: 856-864. [PubMed]
40. Autry AE, Adachi M, Nosyreva E, Na ES, Los MF, Cheng PF və digərləri. NMDA reseptorlarının blokada qalması təcili hərəkətli antidepresan cavabları tetikler. Təbiət. 2011; 475: 91-95. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
41. Bechtholt-Gompf AJ, Smith KL, John CS, Kang HH, Carlezon WA, Jr, Cohen BM, və digərləri. CD-1 və Balb / cJ siçanlar kəskin antidepresan effektivlik testlərində ketaminin dayanıqlı antidepresan təsirləri göstərmir. Psixofarmakologiya. 2011; 215: 689-695. [PubMed]
42. Da Silva FC, Carmo de Oliveira Cito M, da Silva MI, Moura BA, Aquino Neto MR, Feitosa ML, et al. Davamlı dəyişikliklər və bir ketamin administrasiyasının siçanlara proksidant təsiri. Brain Res Bull. 2010; 83: 9-15. [PubMed]
43. Engin E, Treit D, Dickson CT. Davamlı və nörofizioloji heyvan modellərində ketamini anksiyolitik və antidepressant xüsusiyyətləri. Neuroscience. 2009; 161: 359-369. [PubMed]
44. Garcia LS, Comim CM, Valvassori SS, Réus GZ, Barbosa LM, Andreazza AC, və digərləri. Ketaminin kəskin tətbiqi məcburi üzgəc testində antidepressant kimi təsirlər yaradır və siçovul hipokampusunda BDNF səviyyələrini artırır. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psych. 2008; 32: 140-144. [PubMed]
45. Koike H, Iijima M, Chaki S. AMPA reseptorunun depressiyanın heyvan modellərində sürətlə və davamlı antidepresan kimi təsirləri ilə birlikdə Ketamin əmələ gətirir. Behav Brain Res. 2011; 224: 107-111. [PubMed]
46. Li N, Liu RJ, Dwyer JM, Banasr M, Lee B, Son H, və s. Glutamat N-metil-D-aspartat reseptor antagonistləri xroniki stress ifrazından qaynaqlanan davranış və sinaptik çatışmazlıqları tez bir zamanda geri qaytarır. Biol Psixiatriya. 2011; 69: 754-761. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
47. Li N, Lee B, Lui RJ, Banasr M, Dwyer JM, Iwata M və digərləri. mTOR-a bağlı sinaps formasiyası NMDA antagonistlərinin sürətli antidepresan təsiri altında qalır. Elm. 2010; 329: 959-964. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
48. Lindholm JSO, Autio H, Vesa L, Antila H, Lindemann L, Hoener MC və digərləri. Glutamateriqik preparatların ketaminin və AMPA reseptor potensiatorlarının LY 451646-in antidepressant təsirləri bdnf (+/-) heteroziqoglu nüvəli siçanlarda saxlanılır. Neurofarmakologiya. 2012; 62: 391-397. [PubMed]
49. Ma XC, Dang YH, Jia M, Ma R, Wang F, Wu J və digərləri. Siqnlərin kronik mülayim stress modeli olan, uzunmüddətli antidepressant effekti ketamin, lakin glikogen sintaz kinaz-3 inhibitoru SB216763 deyil. PLoS One. 2013; 8: e56053. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
50. Maeng S, Zarate CA, Jr, Du J, Schloesser RJ, McCammon J, Chen G, et al. Ketaminin antidepressant təsirlərinin əsasını təşkil edən hüceyrəli mexanizmlər: Alfa-amino-3-hidroksi-5-metilizoksazol-4-propionik asit reseptorlarının rolu. Biol Psixiatriya. 2008; 63: 349-352. [PubMed]
51. Popik P, Kos T, Sowa-Kucma M, Nowak G. Kəskin depressiya modellərində ketaminin davamlı təsirlərinin olmaması. Psixofarmakologiya (Berl) 2008; 198: 421-430. [PubMed]
52. Boultadakis A, Pitsikas N. Anestetik ketamin siçovulların əvvəlki məlumatları geri çağırır: nitrat oxide sintaz inhibitoru N-nitro-L-arginine methylester bu ketaminin səbəb tanıma yaddaş çatışmazlığı antagonizes. Anesteziologiya. 2011; 114: 1345-1353. [PubMed]
53. Wang JH, Fu Y, Wilson FAW, Ma YY. Ketamin yaddaş konsolidasiyasını təsir edir: T-labirentdə diferensial təsirlər və siçanlarda passiv qaçınma paradiqmaları. Neuroscience. 2006; 140: 993-1002. [PubMed]
54. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN və digərləri. Beyin mükafat sxemlərində ΔFosB stress və antidepresan cavablara qarşı dayanıqlığa vasitəçilik edir. Nat Neurosci. 2010; 13: 745-752. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
55. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Transkripsiya faktoru olan ΔFosB beynində kokain həssaslığını nəzarət edir. Təbiət. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
56. Miliaressis E, Rompre PP, Labiolette P, Philippe L, Coulombe D. Özünü stimullaşdırma metodologiyasında curve-shift paradiqması. Fiziol Behav. 1986; 37: 85-91. [PubMed]
57. Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H, Messinger DI, Miyatake M, Land BB və digərləri. Serotonerjik nöronlarda seçici p383 MAPK silinməsi depressiya və asılılıq modellərində stress dayanıqlığını yaradır. Neuron. 2011; 71: 498-511. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
58. Kappa-opioid retseptor agonisti U50488-in depresif təsirlərini azaltarkən, kokainin mükafatlandırıcı effektlərini artırır, məsələn, Muscamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr ΔFosB. Biol Psixiatriya. 2012; 71: 44-50. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
59. Der-Avakyan A, Marku A. Neonatal ana separasiya kəskin amfetamin idarəsinin mükafatlandırıcı təsirini və yetkin siçovulların təkrarlanan sosial məğlubiyyətinin anhedon təsirini artırır. Neuroscience. 2010; 170: 1189-1198. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
60. Kureta Y, Watanabe S. Kişi qızıl hamstersdə sosial üstünlüklərin özünü stimullaşdırma davranışına təsiri. Fiziol Behav. 1996; 59: 621-624. [PubMed]
61. Dubreucq S, Kambire S, Conforzi M, Metna-Laurent M, Cannich A, Soria-Gomez E, et al. Təkamülü 1-ifadə nöronlar üzərində yerləşən Cannabinoid tipli 1 reseptorları emosional davranışları nəzarət edir. Neuroscience. 2012; 204: 230-244. [PubMed]
62. Dubreucq S, Matias I, Kardinal P, Häring M, Lutz B, Marsicano G, et al. Kannabinoid tipli-1 reseptorlarının siçanlarda təkrarlanan sosial stressin emosional nəticələrində rolunun genetik diseksiyası. Nöropsikofarmakologiya. 2012; 37: 1885-1900. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
63. Croft AP, Brooks SP, Cole J, Little HJ. Sosial məğlubiyyət C57BL / 10 şüa siçanlarının alkoqol seçimini artırır; bir CCKB antagonisti tərəfindən qarşısı alındı. Psixofarmakologiya. 2005; 183: 163-170. [PubMed]
64. Holland F, Wang H, Dietz D, Gunjan A., Kabbaj M. Təkrarlanan sosial məğlubiyyətin uzun müddətli depresif davranışlara və Sprague-Dawley siçovullarındakı hipokampusdakı qısa müddətli histon dəyişikliklərinə təsiri. Psixofarmakologiya. 2010; 211: 69-77. [PubMed]
65. Daha çox JL. Depressiyanın kronik mülayim stress modeli ilə hedonik çatışmazlıqların etibarlı monitorinqi. Psixofarmakologiya. 1997; 134: 357-358. [PubMed]
66. Willner P. Kronik mülayim stress (CMS) yenidən nəzərdən keçirildi: CMS-nin təsirində tutarlılıq və davranış-nevrobioloji uyğunluq. Nöropsikobiologiya. 2005; 52: 90-110. [PubMed]
67. Bondar NP, Kovalenko IL, Avgustinoviç DF, Smagin DA, Kudryavtseva NN. Xroniki sosial məğlubiyyət stresinin kölgəsində Anhedoniya, ya da eksperimental kontekst məsələsi. Open Behav Sci J. 2009; 3: 17-27 açın.
68. Fayl SE. Anksiyete tədbirlərini və siçandakı yeniliklərə cavab verən amillər. Behav Brain Res. 2013; 125: 151-157. [PubMed]
69. Berlin I, Givry-Steiner L, Lecrubier Y, Puech AJ. Depresif və şizofreniya xəstələrində saqqorlara qarşı anhedoniya tədbirləri və hedonik reaksiyalar sağlam subyektlərlə müqayisədə. Eur Psychiatry. 1998; 13: 303-309. [PubMed]
70. Dichter GS, Smoski MJ, Kampov Polevoy AB, Gallop R, Garbutt JC. Unipolar depressiya Sweet Taste Testə cavab vermir. Anksiyete qazanmaq. 2010; 27: 859-863. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
71. Dallman MF, Pecoraro N, Akana SF, La Fleur SE, Gomez F, Houshyar H və əl. Xroniki stress və piylənmə: "rahatlıq qida" nın yeni bir görünüşü Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100: 11696-11701. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
72. Dallman MF, Pecoraro NC, La Fleur SE. Xroniki stress və rahatlıq qidaları: öz-özünə dərman və qarın şişmanlığı. Brain Behav Immun. 2005; 19: 275-280. [PubMed]
73. Heiskanena TH, Koivumaa-Honkanena HT, Niskanenb LK, Lehtoa SM, Honkalampie KM. Depressiya və əsas çəki artımı: 6 illik poliklinika proqnozları. Compr Psixiatriya 2013 [PubMed]
74. Wallace DL, Han MH, Graham DL, Green TA, Vialou V, Iñiguez SD və digərləri. Nucleus accumbens həyəcanının yaranmasının tənzimlənməsi sosial izolyasiya ilə bağlı davranışçı çatışmazlıqlara vasitəçilik edir. Nat Neurosci. 2009; 12: 200-209. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
75. McLaughlin JP, Li S, Valdez J, Chavkin TA, Chavkin C. Sosial mübarizədə stresə səbəb olan davranışlara cavablar endogen kappa opioid sistemi tərəfindən vasitələnir. Nöropsikofarmakologiya. 2005; 31: 1241-1248. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
76. Van't Veer A, Carlezon WA., Jr Stress və anksiyete ilə əlaqədar davranışlarda kappa-opioid reseptorlarının rolu. Psixofarmakologiya. 2013; 229: 435-452. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
77. Pereira Do Carmo G, Stevenson GW, Carlezon WA, Negus SS. Ağrı və analjeziya ilə əlaqədar manipulyasiyaların siçovullarda intrakraniyal özünü stimullaşdırması üzərində təsirləri: ağrı-depresif davranışlara dair daha geniş tədqiqatlar. Ağrı. 2009; 144: 170-177. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
78. Butler RK, Finn DP. Stressə səbəb olan analjeziya. Prog Neurobiol. 2009; 88: 184-202. [PubMed]
79. Warren BL, Vialou VF, Iñiguez SD, Alcantara LF, Wright KN, Feng J, və s. Yetkin siçanlarda stressli hadisələrə şahidlik edən nörobioloqik sekel. Biol Psixiatriya. 2013; 73: 7-14. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
80. Ibrahim L, Diazgranados N, Franco-Chaves J, Brutsche N, Henter ID, Kronstein P, et al. Depressiv əlamətlərin gedişatın gedişatına bir dəfə intravenöz infuziya və ketamin əlavə riluzol: 4 həftəsi, ikiqat kör, plasebo kontrollü işin nəticələri. Nöropsikofarmakologiya. 2012; 37: 1526-1533. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
81. Parise EM, Alcantara LF, Warren Bl, Wright KN, Hadad R, Sial OK, et al. Təkrarlanmış ketaminin məruz qalması adolesan və böyüklər sıçanlarına davamlı davamlı fenotip yaradır. Biol Psixiatriya. 2013; 74: 750-759. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
82. Yılmaz A, Schulz D, Aksoy A, Canbeyli R. Ketamin anestezik dozunun davranış ümidinə olan təsirini uzatdı. Pharmacol Biochem Behav. 2002; 71: 341-344. [PubMed]
83. Garcia LS, Comim CM, Valvassori SS, Réus GZ, Andreazza AC, Stertz L və digərləri. Ketamin kronik administrasiyası hipokampal beyin törəməsi neyrotrofik amil protein səviyyələrinə təsir etmədən sümüklərdə antidepressant kimi təsirlər yaradır. Basic Clin Pharmacol Toksikol. 2008; 103: 502-506. [PubMed]
84. Rotan M, Collins KA, Murrough JW, Perez AM, Reich DL, Charney DS və digərləri. Müalicəyə davamlı depressiya üçün təkrarlanan intravenöz ketaminin təhlükəsizliyi və effektivliyi. Biol Psixiatriya. 2010; 67: 139-145. [PubMed]
85. Murrough JW, Perez AM, Pillemer S, Stern J, Parides MK və Rot M, et al. Müalicəyə davamlı əsas depressiyada təkrarlanan ketamin infuziyalarının sürətli və uzun müddətli antidepresan təsiri. Biol Psixiatriya. 2012; 74: 250-6. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
86. Rasmussen KG, Lineberry TW, Galardy CW, Kung S, Lapid MI, Palmer BA, və s. Böyük depressiya üçün az doz ketaminin serial infuziyası. J Psychopharmacol. 2013; 27: 444-450. [PubMed]
87. de la Peña IJ, Lee HL, de la Peña I, Shin CY, Sohn AR, və s. Müvafiq maddələrə əvvəlcədən məruz qalma NMDA retseptorları antagonist-benzodiazepin kombinasiyasının, zoletilin yerin üstünlük və özünü idarə etməsinə səbəb olmuşdur. Behav Pharmacol. 2013; 24: 20-28. [PubMed]
88. Herberg LJ, Rose IC. MK-801 və NMDA tipli glutamat reseptorlarının digər antagonistlərinin beyin stimullaşdırılması mükafatına təsiri. Psixofarmakologiya. 1989; 99: 87-90. [PubMed]
89. Morgan CJA, Mofeez A, Brandner B, Bromley L, Curran HV. Ketamin cavab müdaxiləsini pozur və sağlam könüllülərdə müsbət şəkildə gücləndirir: bir dozada cavab tədqiqatı. Psixofarmakologiya. 2004; 172: 298-308. [PubMed]
90. Hancock PJ, Stamford JA. Ketaminin dopamin effluksiyasında stereospesifik effektləri və siçovul nüvəsi akumbensində alınması. Br J Anesth. 1999; 82: 603-608. [PubMed]
91. Wise RA. Dopamin və mükafat: Anhedoniya hipotezi 30 ildir. Neurotox Res. 2008; 14: 169-183. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
92. Morris SE, Cuthbert BN. Araşdırma Alan Kriteri: bilişsel sistemlər, neyron sxemlər və davranış ölçüləri. Dialogues Clin Neurosci. 2012; 14: 29-37. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]