Biol Psixiatriya. Müəllif əlyazması; PMC 2015 Oct 1-də mövcuddur.
Son olaraq redaktə şəklində dərc olunub:
Biol Psixiatriya. 2014 Oct 1; 76 (7): 550-558.
2014 Jan 8 onlayn nəşr olundu. doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.12.014
PMCID: PMC4087093
NIHMSID: NIHMS564517
Rachel J. Donahue,1 John W. Muschamp,1 Scott J. Russo,2 Eric J. Nestler,2 və William A. Carlezon, Jr.1
Bu məqalənin nəşrin son redaktə olunmuş versiyasını əldə edə bilərsiniz Biol Psixiatriya
PMC-də digər məqalələrə baxın quote dərc edilmiş məqalə.
mücərrəd
Fon
Xroniki sosial məğlubiyyət stressi (CSDS) siçanlarda davamlı davranış adaptasiyaları çıxarır. Bir çox davranış təcrübəsində, bu adaptasiya depressiyanın əsas əlamətlərini əks etdirməyəcəyini müəyyənləşdirmək çətin ola bilər. Anhedonia (mükafata həssaslıq azalması) insanlarda depresif bozuklukların müəyyən bir xüsusiyyəti olduğundan, mükafat həssaslığına CSDS təsirlərini xarakterizə etmək üçün işlər hazırlamışıq. Striatal ΔFosB aşırı ekspresyonu və ya mükəmməl funksiyasında və sosial qarşılıqlı təsirlərdən CSDS-in bağlı dəyişikliklərə qarşı davamlılığını təşviq edən həm də N-metil-D-aspartat antagonisti ketaminin təsirlərini də araşdırdıq.
metodika
Ödəmə funksiyasında CSDS ilə bağlı dəyişikliklərin miqdarını təyin etmək üçün intrakraniyal özünü stimullaşdırma (ICSS) istifadə etdik. Siçanlar lateral hipotalamik (LH) elektrodlarla implantasiya edildi və ICSS hədləri gündəlik 10 gündəlik CSDS seanslarından sonra və bir 5 gün bərpa dövrü ərzində ölçüldü. Ketaminin kəskin şəkildə idarəsi (2.5-20 mg / kg, intraperitoneal) CSDS-in təsirinə görə və ya fərdi siçanlarda sosial qarşılıqlı təsiri bərpa etdiyini araşdırdıq.
Nəticələr
CSDS, LH stimullaşdırılması (anhedonia) mükafatlandırıcı təsiri azaldılması göstərir ICSS eşiklərini artırdı. Bu effekt bu transkripsiyanın faktiki əlamətdar hərəkətləri ilə uyğun olaraq striatumda ΔFosB'yi çox siçanlarda sarsıtdı. CSDS rejiminin tamamlanmasından sonra yüksək dozada qəbul edilmiş yüksək dozada ketamin dozası məğlub edilmiş siçanlarda sosial qaçağını zəiflədi, baxmayaraq ki, bu təsir müvəqqəti idi. Ketamin ICSS testində CSDS-in səbəbli anhedonia qarşısını almadı.
Nəticələr
Bulgularımız CSDS'nin kalıcı anhedonia'yu tetiklediğini ve ΔFosB aşırı ekspresyonunun stres direnci oluşturduğunu doğrulamaktadır. Onlar ayrıca, digər depressiya ilə əlaqəli davranış anomaliyalarının azaldılmasına baxmayaraq, kəskin ketaminin CSDS-in səbəbli anhedoni azaltmadığını göstərirlər.
GİRİŞ
Xroniki stress stress və depresif xəstəliklərin etiologiyası və patofizyolojisinə aiddir (1-3). Bu xəstəliklər getdikcə daha çox yayılsa da4) və mövcud müalicələrə davamlı və davamlı olmağa meyllidir (5,6), stress törətdikləri mexanizmlər zəif başa düşülür (7). Depressiya modellərinin təsdiqlənməsi stressin nəticələrini daha yaxşı başa düşmək, duyğu pozğunluqlarının nörobiologiyasını aydınlaşdırmaq və yeni anti-stress və antidepresan müalicələri inkişaf etdirmək üçün vacibdir.
Heyvanların depressiya modellərində insanlarda baş verən xəstəliklərin əsas simptomlarını təqlid etmək və ya inkişaf etdirmək qabiliyyətləri, o cümlədən sosial qaçınma və anhedonia (mükafata həssaslıq) azalır8,9). Xroniki sosial məğlubiyyət stressi (CSDS) ərazi təcavüzünün etioloji vəziyyətini istismar edən, getdikcə istifadə olunan bir modeldir (10,11) və saqqız və digər təbii mükafatlara üstünlük verən sosial qarşılıqlı əlaqəni kəmiyyətləndirən testlərdə qiymətləndirilən bu əsas simptomları12-14). Bundan əlavə, CSDS effektləri fluoksetin və ya imipraminin kəskin şəkildə deyil,12,15,16), insanlarda depresif bozuklukları müalicə etmək üçün geniş istifadə edilən standart antidepresan dərmanlar. Buna qarşı standart anksiolitik dərmanlar təsirsizdir (12). Beləliklə, CSDS-in tikintisi, üzü və predicative etibarlılığı (10). Bununla belə, CSDS-tətikli davranışların narahatlıq (17,18) və sukroz seçim imtahanında tez-tez anhedonia kimi təfsir edilən şey, həqiqətən, narahatlıq inkişaf etmiş neofobi əks etdirə bilər.
Hazırkı tədqiqatların əsas məqsədi CSDS-in depressiv, anksiyete pozuqluğunun deyil, anhedonia istehsalının qabiliyyətini yoxlamaq idi (8). İntrakranial özünü stimullaşdırma (ICSS) istifadə edərək, elektriksel beyin stimullaşdırılması üçün siçanların özünü idarə etməsini təmin edən operativ paradiqma, CSDS-in təsirini mükafat həssaslığına19,20). ICSS davranışı gəmiricilərdə depresif vəziyyətlərə səbəb olan şəraitdə, məsələn, narkotik maddənin çıxarılması (21-25), gözlənilməz və xroniki yumşaq stress (26,27) və kappa-opioid reseptor agonistlərinin (28,29). Xüsusilə, bu müalicələr stimullaşdırmanın cavab verməsini dəstəkləyən ərazi tezliyini artırır, anhedonia (19). Bundan başqa, Ekeş paradiqma zamanla mükafat həssaslıq manipulyasiya bağlı dəyişiklik öyrənilməsi üçün imkan verir, və anxiety- impervious və mükafat sistemi funksiyası (məsələn, saxaroza üstünlük, cinsi, narkotik qiymətləndirmək üçün istifadə digər paradiqmaları qatışdırmaq toxluq bağlı amillər sui-istifadə) (19).
Paralel olaraq, bir NMDA reseptor antagonisti olan ketaminin30), CSDS-in sosial məsuliyyətə və ICSS məhdudiyyətlərinə təsirlərinin azaldılması. Standart antidepresan müalicələr müalicə effektivliyini (tez-tez bir neçə həftə) təxirə salırsa da, son tədqiqatlar göstərir ki, bir dəfə ketamin dozası depressiya xəstələrində sürətlə (müvəqqəti) antidepresan cavab verə bilər31-37) - müalicəyə davamlı olan xəstələr32,34,38,39) Və depressiyanın bir çox modellərində antidepressant kimi təsirlər (40-51). Ketaminin terapevtik fəaliyyətinə amnestik (öyrənmə və yaddaş pozucu) təsirləri NMDA antagonistləri ilə əlaqəli olub-olmadığını müəyyən etmək üçün52,53) və ya anksiolitik təsirlər (43) biz passiv-kaçınma və yüksək artı labirent (EPM) testlərində performansı araşdırdıq. CSSS-in ICSS-ə təsirlərini azaltmaq mümkün olub-olmadığını qiymətləndirmək üsulu olaraq, biz CSDS-ə daha az həssas (möhkəm) olan ΔFosB-overexpressing siçanlarını istifadə edərək,54).
MATERİALLAR VƏ METODLAR
Heyvanlar və Narkotiklər
Kişi C57BL / 6J siçan (6-8 həftə) Jackson Laboratories (Bar Harbor, ME), və kişi CD1 siçan (təqaüdçü breeders) alınmışdır Charles River Laboratories (Wilmington, MA) alınmışdır. ΔFosB overexpress inducible bitransgenic kişi siçanlar bir tetracycline tənzimlənən gen ifadə sistemi (istifadə edərək, NSE-TTA (line A) və TetOP-ΔFosB (line A11) siçan xaç əldə, və tam C57BL / 6J fon backcrossed edildi55). ΔFosB siçanları transgen ifadəsini repressiya edən doksisiklin (DOX) (100 μg / ml) (Sigma, Sent-Luis, Missuri) olan suda qaldırıldı. DOX kəsilməsindən sonra, ΔFosB'nin transgenin ifadəsi maksimal (ΔFosB-ON qrupu) olduğunda eksperimentlər ~ 8 həftə keçildi55). Siçanların yarısı denetim süresince DOX'de kontroller olaraq çalışmaya davam edildi (ΔFosB-Kontrol qrupu). Siçanlara qida və suya pulsuz giriş imkanı verildi və 12-h işıqlı / qaranlıq dövrdə saxlanıldı. Bütün prosedurlar Milli Sağlamlıq İnstitutları və McLean Xəstəxanası qaydalarına uyğun olaraq aparılmışdır. Ketamin 0.9% salin (Avtomobil) ilə həll edilən və intraperitoneally (IP) 10 ml / kq-da tətbiq edilən, Sigma-Aldrich (Sent-Luis, MO) əldə edildi. Nəzarət siçanları məğlub edilən siçan kimi eyni müalicəni aldı.
Davranış manipulyasiyası və testlər
CSDS əvvəllər təsvir olunduğu kimi yerinə yetirilmişdir (10,12). CD1 siçanları (sakinlər) ardıcıl aqressiv davranışlar üçün yoxlandı (ardıcıl 30 tarama testi üçün hücum gecikmələri <3 saniyə). Ardıcıl 10 günün hər birində müdaxilə edən (məğlub) siçan sakin siçanın ev evinə yerləşdirildi və 10 dəqiqəlik sosial məğlubiyyət stresinə məruz qaldı. Məğlubiyyət seansından sonra siçanlar qəfəsdə delikli pleksiqlas bölücüsü ilə ayrıldı və bu da davamlı qorunan hissiyyat hissinə məruz qalmağa imkan verdi. Məğlub olan siçanlar hər gün yeni bir sakin və qəfəsə məruz qaldı. İdarəetmə siçanları hər gün işlənmiş və məğlub olan siçanlarla eyni qəfəs dəstlərində yerləşdirilmiş, ancaq özünəməxsus bir siçanla qarşı-qarşıya qoyulmuşdur. ICSS və sosial qarşılıqlı təsir (SI) təcrübələri üçün ayrıca qruplar istifadə edilmişdir.
ICSS daha əvvəl təsvir edilən kimi həyata keçirildi (19,28). Qısaca, siçanlar (25-30 g) lateral hipotalamusa (LH) yönəldilmiş monopolar elektrodlarla implante edilmişdir. Siçanlar 15 stimullaşdırma tezliyi sınaqlarının azaldılmış seriyası (və ya "pass") ilə təlim keçmişdir (0.05 log10 vahid addımlar), gündə 4, minimum effektiv cərəyan. CSDS və nəzarət qrupları bərabər minimum cərəyələrə (~ 75 μA) malik idi. ICSS eşikləri (Theta-0) ən yaxşı kvadrat xətti ən yaxşı uyğun analiz (19,56). Sabit bazal eşiklər qurulduqdan sonra (15 ardıcıl gün üçün +/- 5% BL1-5), siçanlar 10 gün üçün CSDS-ə (D1-10) məruz qaldı. , Ekeş'ten məğlubiyyətindən sonra ~ 16 saat test edilmişdir uzun interval (lint) qrup siçan: siçan ilkin ICSS hüdudlarına dair CSDS təsiri məğlub sessiyası və ICSS test arasında zaman intervalı asılı olmadığını test etmək iki qrupa ayrıldı qısa intervalda (ShInt) qrupdakı siçanlar ICSS ~ 6-da məğlubiyyətdən sonra test edilmişdir (Şəkil 1A). CSDS'dən sonra, siçanlar ev kafeslərinə qaytarıldı və ICNS-də 5 gün (P1-5) üçün yeniləmə sonrası sınaqdan keçirildi. Ketamin sınaqları üçün, siçanlar son məğlubiyyət seansından sonra ya avtomobil və ya ketamin (20 mg / kq) 1 saat aldı.
SI ketamine təsiri qiymətləndirmək üçün, siçan vasitə, bir aşağı (2.5 mg / kg) qəbul və ya yüksək son sonra CSDS (Gün 20) və ya 24 saat ilk gün əvvəl ketamine 0 saat doza (1 / kg mg) məğlubiyyət seansı (Gün 10). Siçanlar 15-8 CSDS günlərində 10 min üçün qırmızı işıqda qarşılıqlı arenaya alışdılar. Final məğlubiyyət seansından (Gün 11) sonra iyirmi dörd saat, tel qəfəsə daxil olmayan bir tanımlanmamış CD-1 iştirakı ilə sosial yanaşma davranışı əvvəlcədən təsvir edilmiş kimi qiymətləndirilmişdir (12, 57), kiçik dəyişikliklərlə. SI skorları, siçanın bir hədəf CD-1 (sosial hədəf) olan bir qabın yaxınlığında, hədəfin boş olduğu zamanla müqayisədə 2.5 dəq müddət ərzində keçirdiyi vaxt olaraq təyin olundu. İdarəetmə siçanları indiki bir sosial hədəflə qarşılıqlı əlaqə qurmağa daha çox vaxt sərf etdiyindən, SI skoru 1 (sosial hədəfə yaxın boş yerə qarşı bərabər vaxt) kəsmə nöqtəsi olaraq istifadə edildi: SI skorları> 1 "stresə davamlı" hesab edildi və skorlar < 1 "stresə həssas" hesab edildi (13). Məğlub edilmiş siçanların həssas və möhkəm altpopulyasiyalara bölünməsi geniş davranış, nevrobioloji və elektrofizyoloji təhlilləri (13,54).
Pasif-qaçma kondisionerləri daha əvvəl təsvir edilən İkizlərdən Qaçınma Sistemi aparatı (San Diego Instruments, San Diego CA)50) kiçik dəyişikliklər ilə. Təlim zamanı, qaranlıq yuvaya çıxmadan əvvəl siçanlara 1 min yüngül hissəyə uyğunlaşma təmin edildi. Qaranlıq bölməyə bir xaç qoyulduqdan sonra, siçan iki ardışık 2 san (qaçılmaz) ayaq (0.2 mA), sonra isə bir 1 min vaxt çıxdı. Kondisionerdən sonra siçanlara ya avtomobil və ya ketamin (20 mg / kq) 1 hr verildi. Sonradan keçən gecikmələr 24 saat sonra ölçüldü. Bizim ketaminin narahatlıq kimi davranışına təsirini qiymətləndirmək üçün fərdi kohort siçanlarına EPM testindən əvvəl ya vasitə və ya ketamin (20 mg / kq) xNUMX saat verildi. Siçan bir yüksək plus labirent mərkəzində yerləşdirilib (hər silahlandırmaqdır 24 sm uzun və 33 sm geniş, 5 sm yüksək divarları ilə bağlıdır 2 qarşı silah, mərtəbə yüksək 16.5 sm labirent ilə) qırmızı işıq və 81 min tədqiq etmək üçün icazə .
Statistik təhlili
CSDS, ICSS, və passiv-kaçınma məlumatları üçün İki və üçlü təkrarlanan tədbirlər ANOVA keçirildi. Önemli ANOVA'lar Bonferroni post hoc testleri ile daha da analiz edildi. Ketaminin SI üzərindəki təsiri, hər bir müalicə qrupu içərisində nəzarət və məğlub edilən siçanlar arasında hazırlanmış kontrastlar (Bonferroni testləri) ilə təhlil edilmişdir. a priori ketamin müalicəsi məğlub edilmiş siçanlarda depressiv davranışı azaltmaq üçün fərziyyədir. EPM davranışına təsirlər Student's t-testi ilə təhlil edilmişdir. SI və EPM testləri müalicə şəraitində görməyənlər tərəfindən videotaped və vurulmuşdur.
NƏTİCƏLƏR
İctimai məğlubiyyətin ICSS-də eşiklərə təsiri hər bir epizoddan sonra qiymətləndirilmişdir və bizdə bütün CSDS rejimi üzrə cavabdehliyində dəyişikliklərin izlənilməsinə imkan yaradırŞəkil 1A, B). LInt və ShInt məlumatları interval müddəti təsirlərinin İXSS hədləri ilə yan-yana müqayisə edilməsini asanlaşdırmaq üçün birgə təqdim olunur (Şəkil 1B, C). CSSS-in ICSS hədlərinə təsirləri qrupda [F (2,22) = 13.53, p<0.001] və gün [F (15,330) = 2.98, p<0.001], marjinal bir qrup X gün qarşılıqlı əlaqə ilə (p= 0.054). CSDS, LInt və ShInt'in məğlubiyyətin ikinci günündə nəzarətə nisbətən siçanlarda məğlub olaraq orta sinif ICSS eşiklərini əhəmiyyətli dərəcədə artırdı (LInt: p<0.05, ShInt: p<0.001). ShInt siçanları LInt siçanlarına nisbətən daha yüksək eşiklərə sahib idi, yalnız P1 (p<0.05) (Şəkil 1B). Siçanların kiçik bir hissəsi CSSS-də ICSS-də (gösterilmemiştir) anhedonia üzerine CSDS'nin etkilerine bağlı idi, diğer testlerde bulgulara13). LIS və ShInt qruplarında nəzarət siçanları arasında ICSS eşiklərində heç bir ümumi fərq olmadığı üçün məlumatlar konsolidasiya edildi. Məlumat hər qrup üçün BL1-5, D1-10 və P1-5 üçün vahid vasitə kimi ifadə edildikdə, ICSS-in eşiklərində CSDS təsiri məğlubiyyətə bağlıdır [F (2,22) = 9.68, p<0.01], gün [F (2,44) = 21.57, p<0.001] və məğlubiyyət X gün qarşılıqlı təsir [F (4,44) = 5.09, p<0.01] (Şəkil 1C). Qrup müqayisələri içərisində ICXS eşiklərinin LXT və ShInt-də D1-10 və P1-5-də BL1-5p<0.001). Qrup müqayisələri arasında LInt-də ICSS eşiklərinin əhəmiyyətli dərəcədə artırıldığı və D1-10-da ShInt məğlub olan siçanların (p<0.001) və P1-5-də məğlub ShInt siçanlarında (p<0.01), nəzarətlə müqayisədə (Şəkil 1C). Fərdi nümayəndələrin nəzarəti və məğlub olan (LInt) siçanlardan əldə edilən xam data CSDS-in D1-10-də BLSSNUMX-1Şəkil 1D).
Striatal bölgələrdə ΔFosB'yi aşırı eksprese edən fareler, CSDS'ye möhkəmdir54) və stress kimi şərtlər (58), biz ΔFosB-ON siçanlarının deyil, ΔFosB-Control siçanlarının deyil, CSSS-nin ICSS eşiklərində təsiri üçün möhkəm olacağını fərz etdik. Məlumatlar hər bir qrup üçün BL1-5, D1-10 və P1-5 üçün vahid vasitə kimi ifadə edildikdə, ΔFosB oversexpress təsiri CSSS-də ICSS eşiklərində dəyişikliklərə DOX müalicəsinə bağlıdır [F (1,4) = 13.25, p<0.05], gün [F (2,8) = 23.89, p<0.001] və DOX müalicəsi X gün qarşılıqlı təsir [F (2,8) = 16.40, p<0.01] (Şəkil 2). CSDS, D1-10 və P1-5 üzrə ΔFosB-Control siçanlarında ICSS-in eşiklərini BL1-5 (p0.001FosB-ON siçanlarına nisbətən D1-10 və P1-5-də (XNUMX) vəp<0.05), halbuki ΔFosB-ON siçanları CSDS-in anhedonik təsirlərinə davamlı idi. ΔFosB həddindən artıq ekspresiyasının minimum cərəyanlar üzərində heç bir təsiri olmamış və ,FosB-nin özü LH stimullaşdırılmasına həssaslığını təsir etmədiyini təsdiq etmişdir (58).
CSDS vasitəsi ilə müalicə edilən məğlub edilmiş siçanlarda və ya aşağı dozada ketaminin (2.5 mg / kq)p<0.05), lakin yüksək dozada ketamin (20 mq / kq) ilə müalicə olunan məğlub olan siçanlarda deyil (Şəkil 3A); qrupun əsas təsiri var idi [F (1,60) = 15.75, p<0.001], lakin doza və ya doza X qrupu qarşılıqlı təsirinin əsas təsiri yoxdur. Məğlub olan siçanlar üçün fərdi SI skorlarının cədvəli, nəqliyyat vasitəsi ilə işlənmiş az sayda siçanın (n = 3/12) və ya az dozada ketamin (n = 2/10) möhkəmlik göstərdiyini, bununla birlikdə müalicə olunan siçanların daha böyük bir hissəsinin olduğunu göstərir. yüksək dozada ketamin (n = 8/11) möhkəmlik nümayiş etdirdi (Şəkil 3A, Daxildir). SI testi zamanı məsafə və ya sürətdə əhəmiyyətli fərqlər yox idi (Şəkil 3B, C). Sİ testində ölçüldüyü kimi, ketamin yüksək dozunun antidepresan kimi təsirlərinin davamlı olduğunu müəyyən etmək üçün siçanlar 1 həftə sonra yenidən test edilmişdir. 20 həftədən sonra sınaqdan keçirildikdən sonra, həm də vasitəni alan siçanları məğlub etdi və ketamin qəbul edən siçanları məğlub etdi (1 kg / kg) p<0.001, ketamin: p<0.05) (Şəkil 3D); qrupun əsas təsiri var idi [F (1,36) = 21.10, p<0.0001], lakin doza və ya doza X qrupu qarşılıqlı təsirinin əsas təsiri yoxdur. CSDS-nin ilk günündən 20 saat əvvəl tək bir ketamin (24 mq / kq) qəbulu sosial qaçınımı zəiflətmədi. CSDS, əvvəllər vasitə və ya yüksək dozada ketamin (20 mq / kq) ilə müalicə olunan məğlub olan siçanlarda sosial qaçınma meydana gətirdi (p<0.05) (Şəkil 3E); qrupun əsas təsiri var idi [F (1,21) = 1.57, p<0.001], lakin doza və ya doza X qrupu qarşılıqlı təsirinin əsas təsiri yoxdur.
CSDS-in yaratdığı sosial qaçağın ketamin effektlərinin bu dozun amnezi təsirləri ilə bağlı ola biləcəyini müəyyən etmək üçün ayrı bir kohort vasitəsi və ketaminin müalicə olunmuş siçanlarından pasif yoluxma yaddaşını saxlayırıq. Bütün siçanlar yaddaş tutma test günündə artmış addımlı latenslər nümayiş etdirdi [F (1,28) = 22.82, p<0.0001] (Şəkil 4A). Müalicənin qorunma yaddaşının saxlanmasına heç bir əsas təsiri yoxdur [F (1,28) = 0.14, ns] və ya gün X müalicə qarşılıqlı [F (1,28) = 0.24, ns]. EPM-də nəqliyyat vasitəsi ilə ketaminlə müalicə olunan siçan arasında açıq qol zamanında (t (20) = 0.61, ns) (Şəkil 4B) və ya açıq arm girişlərinin sayı (t (20) = 0.34, ns) (göstərilməyib).
Siçanlar son məğlubiyyət seansından sonra ketamine və ya vasitə almış və ICSS testinin sonrakı müalicəsini davam etdirmişdir (D10, P1-5). Hər bir qrup üçün əvvəlcədən müalicə günlərində (D1-9) əldə edilən ICSS eşikləri tərtib edilmişdir. D10 və P1-5 üzərindəki eşiklər, ketaminin temporal təsirlərini qiymətləndirmək üçün təhlil edilmişdir. SI testində məğlub edilmiş siçanlarda sosial qaçağını zəiflədilən eyni miqdarda ketamin (20 mg / kq) ICSS testində anhedoni ləngitməmişdirŞəkil 5); qrupun əsas təsiri var idi [F (1,45) = 48.65, p<0.0001], lakin əhəmiyyətli bir X qrupu müalicəsi X gün qarşılıqlı təsir yoxdur. ICSS elektrod yerləşdirmələri əvvəllər göstərilənlərdən fərqlənmirdi (28).
MÜZAKİRƏ
CSDS siçanlardakı ICSS paradiqmasında anhedoniya istehsal edir. Xüsusilə, biz CSDS-in LX stimullaşdırmasının təsirli təsirini azaltdığını göstəririk ki, bu da ICSS eşiklərində19), 5 gündən sonra CSDS-ə qədər davam edən təsiri ilə. Bu nəticələr sıçanlarda əvvəlki tədqiqatların nəticələrinə59) və hamsters (60), beyin stimullaşdırılması mükafat gücünü ölçmək üçün digər metodları istifadə. Əvvəlki işə əsasən gözlənildiyi kimi (54), ΔFosB'yi aşırtmaqla siçanların sosial qaçınma və sükroz üstünlük çatışmazlığının inkişafı üçün möhkəm olduğu göstəricisidir ki, siçanlar ICSS testində CSDS-in anhedonia-inducing təsirlərinə möhkəmdirlər. Bundan əlavə, biz CSDS paradiqmində ketaminin antidepressant kimi xüsusiyyətlərini araşdırdıq. Məğlub edilmiş siçanlarda kəskin ketamin müalicəsi SI testində ictimai qaçağını zəiflədi. Bu kəskin effekt floksetin və ya imipramin ilə xroniki müalicədən sonra müşahidə edilir.12,16). Lakin, kəskin ketamin ICSS testində anhedonia üzərində heç bir təsir göstərməmişdir. Bizim nəticələrimiz CSDS təbii mükafatlara üstünlük verdiyini göstərən əvvəlki işi tamamlayır (12,13,15) və ICSS-nin siçanlarda zaman keçdikcə CSDS-in anhedonik təsirlərinin aşkarlanması üçün həssas, etibarlı və ölçülebilən bir üsul olduğunu göstərir. Nəticələr, həmçinin, ketaminin antidepresan kimi təsirli təsirlərə malik olduğunu göstərmişdir. Bəzi hallarda CSDS ilə bağlı davranış anomaliyaları yaranmışdır.
CSDS paradiqmasında, həssas siçovulların tez-tez anhedonia kimi təfsir edilən sükroz üstünlüklərində pozğunluqları göstərir. Bununla yanaşı, çoxsaylı amillər sükroz testlərinin anhedoniya tədbirləri kimi istifadə edilməsini çətinləşdirir. Birincisi, onlar etibarlılığa malik deyildir: CSDS-nin azalması bildirilir (14-18), artırmaq (61,62) və ya heç bir təsiri yoxdur (63,64) sukroz üstünlüyündə, oxşar uyğunsuzluqlarla xroniki yumşaq stress paradiqmasını65,66). İkincisi, sükroz sınaqları sükroz həllinin yeniliyi ilə qarışdırıla bilər, çünki xroniki stressorlar neofobiya (67,68). Əksər depresif bozukluğu olan və sağlam idarələri olan şəxslər arasında şirin həllərin üstünlüyündə heç bir fərq yoxdur, çünki nəhayət, onların translational əlaqəsi aydın deyil69,70) və depressiya və xroniki stress həm kilo itkisi, həm də qazanc8,71-73). Bu amillər təkcə sükroz üstünlükləri və istehlak testlərinin anhedonia qiymətləndirilməsi üçün üzə uyğun bir yanaşmanı təmsil edə bilməyəcəyini göstərir. ICSS tədqiqatları bu sukrozla bağlı testlərin mükafat funksiyasını əks etdirməyəcəyini həll etməməsinə baxmayaraq, CSDS həqiqətən anhedonia istehsal etdiyini təsdiqləyirlər.
ICSS testinin bir avantajı, mükafat funksiyasının gündəlik ölçülmə imkanlarını təmin edir və anhedonia istehsal etmək üçün lazım olan CSDS miqdarının dəqiq təhlilini təmin edir. Təkrarlanan testlər SI və ya sükroz üstünlük testlərində mümkün deyil, çünki təcrübə nəticələrə təsir edə bilər. Burada CSDS ikinci məğlubiyyət seansı ilə ICSS eşiklərini əhəmiyyətli dərəcədə yüksəldəcəyini göstərir. Eşiklər, CSDS dövrü boyunca və davamlı anhedonia göstərərək, onun dayandırılması bir həftə qədər qaldı qaldı. Bu asma hündürlüklər digər pro-depresif müalicələrin, xroniki öngörüləməz stressin26,27), narkotik maddənin çəkilməsi (22-25) və kappa-opioid reseptor agonistləri (29,58). D1-10 zamanı nəzarət siçanlarında eşiklər sabit qalmasına baxmayaraq, P1-5 zamanı nominal yüksəlişlər eksperimental dizaynın idiosyncrasiyası ilə bağlı ola bilər. Xüsusilə, nəzarət siçanları D1-10 zamanı anlaşılan bir bölücü arasında yerləşdirilib, lakin P1-5 zamanı (bütün mövzularda) sosial cəhətdən təcrid olunmuşdur. Yetkin kemirgenlərin sosial izolyasiyası anhedoniya ilə əlaqəli əlamətlərin74).
Vacibdir ki, ICSS testində CSDS-in səbəbli anhedoni azaltmaq mümkündür. D1 tipli orta şüaətli neyronları olan ΔFosB'yi aşırı eksprese eden fareler (55), ICSS-in eşiklərində CSDS-in artımlarına daha az həssasdır. Bu, əvvəlki hesabatlara uyğun olaraq, onlar CSDS-in yaratdığı sosial təcəssümə də az həssasdırlar (54) və ərəfəsində artan təsirləri U50488, disforiya istehsal edən bir kappa-opioid reseptor agonisti58). Hər iki CSDS və KOR agonistlərinin anhedon təsirlərini ΔFosB oversexpression-in qarşısını almaq qabiliyyəti daha əvvəl təklif edilən molekulyar mexanizmlərdə potensial üst-üstə düşməyi təklif edir (75,76). ΔFosB'nin stres-dayanıqlığına vasitəçilik edə biləcəyi mümkün olan bir mexanizm, glutamateriq tonun nəmlənməsinə səbəb olan nüvəli akumbenslərdə (NAc) GluR2 induksiyası vasitəsilə həyata keçirilir (54). ΔFosB-Control siçanları C57BL / 6J siçanlarında görülənlərə nisbətən ICSS eşiklərində daha böyük artım göstərdiyinə baxmayaraq, bu quruculuq suşlarının müxtəlif fonlarından asılı ola bilər; həqiqətən ΔFosB-Control siçanları CSDS-in yaratdığı sosial qaçınmağa daha çox həssasdır (54).
KSDS-in kəskin ağrılı təsiri ICSS-in eşiklərində yüksəlməyə kömək edə bilər, çünki kəskin ağrı ICSS-in hədlərini (77). Müəyyən edilmiş ICSS sərhədlərinin artımlarının bir neçə səbəbdən tək başına ağrıya səbəb olması ehtimalı görünmür. Birincisi, CSDS daxil olmaqla stresli stimullara məruz qalma tez-tez stressə səbəb olan analjezi (75,78). İkincisi, ICSS məhdudiyyətləri məğlubiyyətin sona çatmasından sonra yüksəlmişdir və bu, CSDS-nin təsirlərinin uzanmış və kəskin ağrıdan asılı olduğunu göstərir. Üçüncüsü, fiziki təmasın olmamasına baxmayaraq, "şahid" sosial məğlubiyyət seanslarının depressiv davranışları siçanları79). Nəhayət, CSDS steratumda ΔFosB'yi aşırtmaqla olan siçanlarda anhedonia istehsal edə bilmirdi ki, bu da stress dayanıqlığına vasitəçilik edir (54). Hazırkı nəticələrə görə, CSDS beyin mükafat yolları12,13,15,54) anhedonik fenotiplə nəticələnir.
Standart antidepresanlar CSDS-nin davranış təsirlərini geri ala bilsə də, xroniki müalicə tələb olunur (12,16). Çünki kəskin ketaminin insanda sürətli antidepresan təsiri var31-39), kəskin ketaminin müalicəsinin siçanlardakı CSDS təsirlərini geri qaytardığını qiymətləndirdik. Ketamin'in bir dozası (20 mg / kg, IP) CSDS-ə məruz qaldıqdan sonra SI testində sürətli (~ 24 saat) antidepresan kimi təsirə səbəb oldu. Bu insanlarda ketaminin subanestetik dozalarının sürətli təsirlərini (saat içərisində) təsvir edən çoxsaylı tədqiqatlarla uyğun gəlir (31-39), hətta müalicəyə davamlı depressiya olan xəstələrdə32,34,38,39). Ketamin də digər zorakılıq testlərində (FST) və quyruq susması testi (TST) daxil olmaqla digər heyvan modellərində sürətli antidepresan təsir göstərir.40,41,42,43,44,48,50), öyrənilən çarəsiz paradiqma (45,50,51) və kronik yumşaq stress paradiqması (46,47,49). Ne CSDS, nə də akut ketamin lokomotor fəaliyyətə təsir göstərərək, məlumatların təfsirini çətinləşdirə bilən yüngül motor çıxışında qeyri-spesifik təsirləri aradan qaldırmaq üçün mühüm amil. Ketaminin gəmiricilərdə amneziya təsirini52,53), ketaminin stresslə əlaqəli öyrənmə və yaddaşa müdaxilə olma ehtimalını qiymətləndirdik. Əvvəlki işlə əlaqəli (50), biz 20 mg / kq ketaminin pasif qaçma testində performansa mane olmadığı aşkar edilərək, dərman preparatının antidepressant kimi təsiri ilə bağlı tədqiqatlar yaddaş zəifliyindən asılı deyildir. Bundan əlavə, sosial təcili azaldan kəskin ketaminin müalicəsi EPM-də davranışa təsir göstərməyəcəyini göstərir, baxmayaraq ki, əvvəlki hesabatlar qeyri-mümkündür (42,43). Birlikdə, bizim tapıntılar SI testində ketaminin təsiri öyrənmə və yaddaş və ya narahatlıq təsirlərindən fərqlənə bilər.
Maraqlıdır ki, CSDS günündən bir gün əvvəl 20 mg / kq xətti ilə 24 mq / kq bir tək injection sosial təzahürat təsir etməyib, ən azı bu tək doza təkrarlanan stress təzyiqli adaptasiyaların inkişafına mane olmur. Əlavə olaraq, SI testində ketamidin antidepressant kimi təsiri qalıcı deyildi: siçan yenidən test edilmiş 1 həftə sonra CSDS-in yaratdığı ictimai qaçağın davamlı susuzluğunu göstərməmişdir. Bu tapıntı klinik tədqiqatlarla kifayətlənir ki, akut ketaminə cavab verən xəstələr bir neçə gün ərzində tez-tez relaps keçirirlər (31,39,80) və FST və TST-də siçanlarda ketaminin kəskin, lakin davamlı antidepresan kimi təsirlərinin preklinik hesabatları ilə41,51,81), həm də davamlı təsiri olan hesabatlar var (baxmayaraq ki,45,49,50,82). Bu fərqlər stressin intensivliyi və ya növü (məsələn, FST və ya TST-ə qarşı sosial stres) və ya fərqlənmə fərqlərindən41). Təkrarlanan ketaminin müalicəsi etibarlı qalıcı effektlər yaratmaq üçün lazım ola bilər. Sıçanlarda təkrarlanan ketaminin müalicəsi xroniki gözlənilməz stres paradiqmasında uzunmüddətli davamlı bir fenotip hazırlamaq üçün zəruri idi.81). Bundan başqa, kronik ketamin administrasiyasının kəskin effektiv olmayan dozalarda antidepresan kimi təsirləri yaradan sübutlar var83). Müalicəyə davamlı depressiyaya məruz qalan xəstələrdə təkrarlanan infuziya tək infuziya ilə müqayisədə daha davamlı antidepresan cavab verə bilər84-86). Bununla belə, terapevtik olaraq ketaminin geniş yayılmış istifadəsi istismar məsuliyyəti və digər yan təsirlər ilə məhdudlaşa bilər (87-89). Heyvan modellərində ketamin effektlərinin vaxtının xarakterizə edilməsi klinik müalicə rejimin optimallaşdırılmasına kömək edə bilər.
Sosial məsuliyyətə təsir göstərməsinə baxmayaraq, kəskin ketamin ICSS testində CSDS-in anhedonik təsirlərinə mane ola bilmədi. Bu, ketaminin sükroz üstünlüyündə stressin azalması ilə nəticələndiyini əvvəlki hesabatlar nəzərə alınmaqla gözlənilməz idi (45,48) və NAc-da dopamin effluxunu artırır (90), tez-tez yüksək əhval (91). Bizim biliklərimizə görə, standart antidepresanların CSSS-in ICSS-ə təsirlərini geri qaytarma qabiliyyəti barədə heç bir məlumat yoxdur. Ketamin müalicəsinin digər müalicə rejimi (məsələn, müxtəlif dozalar, təkrarlanan administrasiya) və ya siçan suşlarını istifadə edərək ICSS-in testində CSDS-induced anhedonia-nun geri qaytarılması ehtimalını istisna etmirik, baxmayaraq ki, bu cür tədqiqatlar mümkün olan sayını eksperimental dizaynda permütasiyalar. Bununla yanaşı, təkrarlanan ketaminin idarəsi ilə məşğul olan heyvan tədqiqatları insanlar dərhal idmandan sonra klinik cəhətdən effektiv olduğunu dərk etməkdə məhdud dəyərə malik ola bilər (31).
CSDS həmçinin yüksək artı labirent və ya açıq sahə kimi tədqiqat təcrübələrində ölçüldüyü kimi möhkəm narahatlıq kimi davranışları yaradır12,13). Lakin, CSDS paradiqmasının mühüm xüsusiyyəti, bu narahatlıq kimi tədbirlərin sosial qaçınma və sükroz üstünlükləri kimi daha çox depresif əlamətlərdən fərqlənə bilməsi. Xüsusilə, sosial qaçınma və sukroz seçim imtiyazları standart antidepresanlarla effektiv müalicə olunur, anxiolytics12). Bundan əlavə, səliqəli bir fenotip (yəni sosial qaçınma və sükroz üstünlük çatışmazlığı olanlar) göstərən siçanlar narahatlıq kimi davranışın15), ΔFosB-dən çox vaxt siçanlarda göründüyü kimi (54). Eyni şəkildə, bu davranışlar ayrı-ayrı, lakin üst-üstə düşən bir şəkildə tənzimlənən fərqli domainləri əks etdirən kəskin ketamin (20 mg / kq) depressiv davranışın (ictimai qaçınma) bir ölçüsünə təsir göstərdiyini göstərir (anhedonia, narahatlıq, öyrənmə və yaddaş) beyin sxemləri92). Ketaminin bu antidepresan kimi təsirləri istehsal edən molekulyar mexanizmlər yaxşı başa düşülən deyil, hipokampus və frontal korteks (baş verənlər) daxil olmaqla beyin bölgələrində glutamat funksiyası və ya protein sintezində dəyişikliklər ehtiva edə bilər45,46,47,50).
Minnətdarlıq
Bu tədqiqat Milli Sağlamlıq İnstitutlarından (MH063266 - WC, R01MH51399 və P50MH096890 - EJN, MH090264 - SJR) qrantlarla maliyyələşdirilib. RJD Səhiyyə Milli İnstitutunun bir Təhsil Grant (T32MH020017) tərəfindən dəstəkləndi.
Dəyişikliklər
MALİYYƏ DISCLOSURES
Müəlliflər biyomedikal maliyyə maraqlarını və ya potensial münaqişələrin olmadığını bildirirlər.
Yayımcının Rədd cavabı: Bu dərc üçün qəbul edilmiş edilmiş edilməmiş əlyazmanın bir PDF faylıdır. Müştərilərimizə xidmət olaraq, bu əlyazmanın bu erkən versiyasını təqdim edirik. Əlyazma, surətini çıxarmaq, tərtib etmək və son sübut şəklində dərc edildikdən sonra ortaya çıxan sübutların nəzərdən keçirilməsini təmin edəcəkdir. Xatırlayın ki, istehsal prosesi zamanı məzmuna təsir göstərə biləcək səhvlər aşkar edilə bilər və jurnala aid olan bütün hüquqi rəddlər aiddir.
References