VTA-nın həyəcan sintezlərində narkotik maddələrin uyğundur

İnsizsiz və iş yoldaşları tərəfindən qabaqcıl bir araşdırma 2001 24 h sonra beynin dilimlərində ölçülürken VTA DA nöronlarında eksitatör sinapslarda sinaptik gücün artmasına səbəb olduğunu göstərdi (Ungless və digərləri, 2001). Bu, AMPA-nın vasitəçiliyi olan ekspeditor postsinaptik cərəyanların (EPSC) nisbəti NMDA-vasitəçiliyin EPSC-lərindən (AMPA / NMDA nisbəti) təyin olunmuşdur. Sonradan elektriklə uyğundur LTP kokainlə müalicə olunan siçanlardakı həyəcan verici VTA sinapslarında qətiyyən məhdudlaşdığını göstərdi, halbuki MM-nin inkişafı artırıldı. Bu müşahidələr, eləcə də bir sıra digər elektrofizyoloji tədbirlər müşahidə edilən plastisitin dəyişməsi sinaptik-uyarılmış LTP-lərə oxşar mexanizmlərin potensial olaraq bölüşdürülməsini göstərir (Ungless və digərləri, 2001). Amfetamin, morfin, etanol, nikotin və benzodiazepinlər də daxil olmaqla sui-istifadənin digər dərmanlarının idarəsi VTA-da sinaptik gücün artmasına gətirib çıxara bilər. Bu, potensial sui-istifadə potensialı olmayan psixotrop dərmanlarla görülməmişdir (Saal və digərləri, 2003; Gao və digərləri, 2010; Tan və digərləri, 2010). Bu müşahidə bütün istismar edilən dərmanlar tərəfindən VTA daxilində hüceyrə müdaxilələrinin birləşməsini göstərir və asılılığın əsasını təşkil edən ilkin nörodejmentlərin səbəb ola biləcəyi mümkün bir neyron mexanizmi təmin edir.

Müvəqqəti olmayan dərman preparatının VTA sinaptik plastisitə təsiri keçici şəkildə ifadə edilir, ən azı 5, lakin 10 gündən azdır və davranışçı həssaslaşmanın ilkin inkişafı ilə əlaqəli deyil, onun ifadəsi ilə əlaqədardır (Ungless və digərləri, 2001; Saal və digərləri, 2003; Borgland və digərləri, 2004). Kokain özünü idarə edərsə, nəticədə VTA-da plastisitə olduqca fərqlidir və davamlı olur və hətta 90 gün çəkilməyə təsadüf edilə bilər (Chen et al., 2008).

VTA DA hüceyrələrinə glutamateriqik sinapsların potensiasiyası ehtimal ki, NAc-də ekstrasellular DA-yı artırmaq üçün sui-istifadələrin qabiliyyətinə bağlıdır (Di Xiara və Imperato, 1988) Thend potensial olaraq, narkotik maddələri ilə əlaqəli dərnəklərin "vurğulanması" baş verdiyi "patoloji" mükafat öyrənilməsinin başlanmasını ehtiva edir. Həqiqətən, bir mükafat mükafat assosiasiyasının alınması zamanı VTA DA nöronlarında glutamateriqik sinaptik gücdə NMDA reseptoruna bağlı artımlar bildirilmişdir (Stuber və s., 2008) və son zamanlarda kokain PFC-ə qarşı NAc-ə layihə olan VTA nöronlarının AMPA / NMDA nisbətini seçici şəkildə artırdığı təsdiq edilmişdir (Lammel və digərləri, 2011); NAc daxilində dopamin ötürülməsi bir Pavlovian assosiasiyasının əldə olunması üçün vacibdir (Kelley, 2004). Beləliklə, VTA DA neyronlarının potensiasiyası LTP-yə bənzər sinir şifrəsini təmsil edə bilər, ehtimal ki, birbaşa əlaqəli təlim prosesi, erkən kokain səbəbli davranış reaksiyaları üçün vacib ola bilər və asılılığa əsaslanan uzunmüddətli uyğunlaşmalara səbəb ola biləcək, baxmayaraq ki, bağımlı dövləti özünü təmsil etmir. Başqalar tərəfindən təklif edildiyi kimi, narkotik maddənin dəyərini orqanizmə "üstün tutmaq" üçün əlavə olaraq beyin mükafatlı dövriyyəsi ilə bağlı ola bilər (Kauer və Malenka, 2007).

Müvafiq glutamateriq proqnozlarının, narkotik maddələrə səbəb olan plastisitə ilə əlaqəli VTA-nın mənşəyi tam olaraq aydınlaşdırılmalıdır. Bir araşdırma göstərir ki, həm VTA özü həm də Pedunculopontin nüvəsinin (PPN) proqnozları ilə hədəflənən VTA glutamateriqik sinapsları kokaindən daha güclü potensiasiyasını göstərir, lakin yalnız PPN afferentlərdən gələn qəbul edən sinapslar Δ⁹-tetrahidrokannabinol (THC) (Yaxşı və Lupica, 2010). Belə ki, dərman preparatlarının potensiasiyasına cəlb olunan xüsusi glutamateriqik afferentlər sözügedən dərmana görə fərqlənə bilərlər və VTA-da müəyyən bir proqnozun bütün uyuşturucuya uyğundur olan uyğundakilik plastisitesinin ümumi olması da ola bilər; ikincisi hələ təyin olunmayacaq. TVTA, PFC, amigdala və subtilamik nüvə (Geisler və Wise, 2008), onların əksəriyyəti VTA DA nöronlarının partlayışınıGrillner və Mercuri, 2002). Optogenetik metodlardan istifadə edən gələcək təcrübələr, müxtəlif narkotika dərmanlarına cavab olaraq müşahidə edilən VTA sinapslarında dərmana uyğundur potensiasiyadan məsul olan xüsusi proqnozların müəyyənləşdirilməsinə kömək edə bilər, beləliklə bu neyrokodlaşdırmanın dəqiq təbiətinə işıq salır.

VTA-dakı uyuşturucu sinapsisində uyuşturucu uyaran sinaptik plastisitenin altında yatan mexanizmlər

DA-nun midbrain nöqtəsində elektriklə bağlı LTP olduğu kimi, həm kokain, həm də nikotinin yaratdığı VTA-da sinaptik gücün artması göstərilmişdir NMDA reseptorunun aktivləşdirilməsindən asılıdır (Bonci və Malenka, 1999; Ungless və digərləri, 2001; Mao və digərləri, 2011). Əksinə, kokain-uyarılmış potensiasiyanın saxlanılması son zamanlarda protein kinase Mz (Ho və digərləri, 2012), müstəqil olaraq aktiv protein kinaz C (PKC) izoformu olur, VTA DA-da dərmana qarışıq siçovulların nöqtələrində vaxtında asılı LTP adi PKC izoformlarına (Luu və Malenka, 2008). Nikotin vəziyyətində VTA sinaptik potentiasiyası somatodendritik α4β2 nikotinik asetilkolin reseptorları (nAChRs) vasitəsi ilə DA neyronlarının stimullaşdırılmasını tələb edir (Mao et al., 2011). Presinaptik glutamatın sərbəst buraxılmasının nikotin səbəbli artması da bu sinaptik plastisiyanın inşallaşmasına kömək edir, ehtimal ki, NMDA reseptorlarının artan aktivasiyası (Mao və digərləri, 2011).

Kokain-uyarılmış sinaptik plastisitenin altında qalan mexanizmlər ilə müqayisədə daha çox bilinir. Midbren diliminə kokain tətbiqi dəqiqə ərzində NMDA reseptorlarının ötürülməsinin güclənməsinə gətirib çıxarır və NR2B-də olan NMDAR'ların sinapslara daxil edilməsi ilə D₅ reseptorları və yeni protein sintezi (Schilstrom et al., 2006; Argilli və digərləri, 2008). Orexin A-də NR2B-də olan reseptorların sürətli kokainə səbəb olması və AMPA / NMDA nisbətlərinin artması üçün tələb olunduğunu göstərmişdir; Buna görə də orexin₁ reseptor antagonist SB334867 kokainə qarşı həssaslığın inkişafının qarşısını almaq üçün göstərilmişdir (Borgland və ark. 2006). NMDA reseptorunun subunit ifadəsində dəyişikliklərə əlavə olaraq, sinapslarda GluR1-dən olan (GluR2-çatışmayan) AMPA reseptorlarının yüksək səviyyələri kokain exposurundan sonra 3 he (Argilli və digərləri, 2008). Digər müşahidələrlə birləşdirilmiş bu müşahidə yüksək səviyyəli GluR2-olmayan reseptorların sinaptik yerləşdirilməsinin VTA-nın kokainlə bağlı sinaptik potensiasiyanın ifadə edilməsinə kömək etdiyini (Dong və digərləri, 2004; Bellone və Luscher, 2006; Mameli və digərləri, 2007; Brown və ark., 2010; Mameli və digərləri, 2011), baxıram (Kauer və Malenka, 2007; Wolf və Tseng, 2012). GluR2 olmayan AMPA reseptorlarının yerləşdirilməsi DA nöronlarında funksional NMDA reseptorları olmayan siçanlarda olmadığı üçün VTA DA nöronlarında NMDA reseptorunun ötürülməsindən asılıdır (Engblom et al., 2008; Mameli və digərləri, 2009). MənGluR2-olmayan AMPA reseptorlarının nadir olması onların nadir xüsusiyyətlərə malik olduğundan əhəmiyyətlidir; onlar kalsium geçirgen, GluR2-də olan reseptorlara nisbətən daha çox tək kanal ötürücüsünə malikdirlər və buna görə sinaptik transmissiya (Isaac et al., 2007). Beləliklə, VTA-da olan GluR2-un olmayan AMPA reseptorlarının yerləşdirilməsi, sui-istifadənin dərman vasitələrinin istifadəsinin başlanğıc mərhələlərinin əsasını təşkil edən plastik adaptasiyaların.

GluR2-un eksik AMPA reseptorlarının VTA həyati sinapslara yerləşdirilməsi indi nikotin və morfin kimi çox siniflərdən dərmanların verilməsinə, eləcə də DA VTA nöronlarının optogenetik aktivləşdirilməsinə cavab olaraq ortaya çıxdı (Brown və ark. 2010). Tonun kalsium-permeable GluR2-olmayan AMPA reseptorlarının yerləşdirilməsinin VTA sinapslarının dərmana uyğundur potensiasiyasının baş verə biləcəyi universal bir mexanizm olduğunu göstərən təklifə gətirib çıxardıBrown və ark., 2010amfetamin üçün məlumatlar bu hipotezlə mütləq uyğun gəlmir (Faleiro və digərləri, 2004). Üstəlik, GluR2-un olmayan AMPA reseptorları içərisində düzəldilir və beləliklə + 40 mV-də çox az cərəyan aparırlar, onların yerləşdirilməsi yalnız AMPA / NMDA nisbətlərində narkotik uyğundur artımları izah edə bilməz. Yüksək lokal glutamat mənbəyi (kafesli glutamatın iki foton fotolizi) ilə uyğundur vahid sinaptik cavabları ölçən yeni bir tədqiqat, AMPA reseptor vasitəçiliyin EPSC-lərinə təsir göstərməsindən əlavə olaraq göstərdi ki, kokain məruzluğu da vahid NMDA reseptor vasitəçiliyi olan EPSC-lərə (Mameli et al., 2011), beləliklə AMPA / NMDA nisbətlərinin bu ssenaridə artırıla biləcəyi mümkün bir mexanizm təmin edir (nisbətin məxrəcini aşağı salmaqla). Bu, digər sui-istifadələrlə də araşdırılmalıdır.

GluR2-lərin GluR2-olmayan AMPA reseptorları ilə dərmana səbəb olan mübadiləsi, VTA-da mGluR1 reseptorlarının aktivləşdirilməsi ilə geri çevrilə bilər (Bellone və Luscher, 2006; Mameli və digərləri, 2007). Beləliklə, AMPA reseptorlarının mGluR1 vasitəsi ilə mübadiləsi VTA sinapslarının dərmana uyğundur potensiasiyasının təbiətdə keçid xarakteristikası olan 5, lakin 10 gün deyil (Unngless və digərləri, 2001; Mameli və digərləri, 2007). Həqiqətən, əgər VGA-da mGluR1 funksiyası kokain administrasiyasından əvvəl 24 h azaldılırsa, kokain içindəki daxili rektifikasiya 7 günündən sonra davam edir (Mameli və digərləri, 2007, 2009). Beləliklə, kokainin özünü idarə etməsindən sonra (kondensasiya verilməmiş idarədən fərqli olaraq) özünü idarə edən VTA-da kokain-uyarılmış sinaptik güclənmənin davam etdirilməsi üçün mümkün bir izah ola bilər ki, kokain özünü idarəsi VTA-da mGluR1 sinyallerinin depressiyasına gətirib çıxarır.

VTA-da inhibitor sinapslarda narkotik uyğundur sinaptik plastisitə

Excitatory sinapslar, VTA DA nöronlarında sinapsın yeganə növü deyil və bu, sui-istifadə edən qeyri-şərti idarələrin təsirindən təsirlənir. VTA-da inhibitor sinaps da DA nöronların atəş nisbətinin idarə edilməsində mühüm rol oynayır, beləliklə GABAerqik sinapslarda plastisitə DA ötürülməsini dramatik təsir göstərə bilir. Həqiqətən, kokain, morfin və etanol VTA-da inhibitor sinaptik plastisiyaya təsir göstərə bilər (Melis və digərləri, 2002; Liu və digərləri, 2005; Nugent və digərləri, 2007). Təkrarlanan kokain təsiri vivo ilə 5-7 gün üçün GABA-mediatlaşdırılmış sinaptik cərəyanların amplitüdlərində azalma olur, beləliklə GABAerjik inhibisyonun gücünü azaltmaqla VTA hüceyrələrində LTP induksiyasını asanlaşdırır (Liu və digərləri, 2005). Sonrakı tədqiqatlar bu qadağanın mexanizmini ortaya qoyur GABAerjik sinapslarda endokannabinoid-asılı LTD ERK1 / 2 (Pan və digərləri, 2008, 2011). GABA_A VTA dopamin nöronları üzərində retseptor sinapsları da güclü NMDA-lə bağlı LTP (LTP_GABA) yüksək tezlikli stimulaya cavab olaraq (Nugent et al. 2007). Bu LTP_GABA sonra VTA dilimlərində 2 və / və ya 24 h yoxdur vivo ilə morfin, nikotin, kokain və ya etanolun idarə edilməsi (Nugent və digərləri, 2007; Guan və Ye, 2010; Niehaus və digərləri, 2010). Etanol halda LTP-nin qarşısının alınması_GABA μ-opioid reseptoru (Guan və Ye, 2010) Uyarıcı sinapslarda sinaptik potensiasiya ilə birlikdə LTP-nin bu itkisi_GABA dərmana məruz qaldıqdan sonra VTA DA nöronlarının atəşini artırmalıdır.

Yaxın zamanda GABA ötürülməsinin yavaş-yavaş istifadəsi ilə əlaqədar narkotiklərin təsirindən təsirləndiyi göstərilir. Beləliklə, bir metamfetamin və ya kokainin bir dozası GABA qabiliyyətini əhəmiyyətli dərəcədə zəiflətmək üçün kifayətdir_B reseptorları ölçərkən VTA GABA neyron atəşini nəzarət edəcək ex vivo 24 h sonra (Padgett və digərləri, 2012). Sadə inhibitor postsinaptik potensialın (IPSC) metamfetamin səbəbindən itkiləri GABA_B Protein qaçaqmalçılığında dəyişikliklər səbəbiylə qəbuledici-G protein içərisində daxili rektifikasiya edən potasyum kanalı (GIRK) cərəyanları və presynaptik GABA həssaslığının əhəmiyyətli dərəcədə azalması ilə müşayiət olunur_B VTA-nın GABA neyronlarının reseptorları. GABA-nın dərman vasitəsi ilə bağlı təsirlərindən fərqli olaraq_A bu GABA depressiyasını sinaps edir_BR-GIRK siqnalları injectiondan bir neçə gün sonra davam edir (Padgett və digərləri, 2012).

VTA DA hüceyrələrindəki uyuşturucu uyarılmış potensiasyonun davranışçı korrelyasiyası

Daha əvvəl qeyd edildiyi kimi VTA DA neyronlarındakı sinaptik plastisitə təsadüfi olmayan dərmanların tətbiqi ən azı 5, lakin 10 gündən azdır və davranışçı həssaslaşmanın ilkin inkişafı ilə əlaqəli deyil, onun ifadə ilə deyil, müvəqqəti olaraq ifadə olunur (Ungless və digərləri, 2001; Saal və digərləri, 2003; Borgland və digərləri, 2004). VTA sinapslarının uyuşturulabilen uyuşturucularının potensiasyonunun davranış duyarlılığının indüksiyonunu temsil ettiği, glutamat antagonistlerinin intra-VTA administrasyonunu azalttığı ve virüs aracılığına bağlı GluR1 up-regulation, narkotiklerin lokomotor sensitizasyon özelliklerini artırdığı hipotezini desteklemekte (Carlezon ve ark. 1997; Carlezon və Nestler, 2002). NR2A- və B-tərkibli NMDA reseptorlarının cəlb olunmasının güclü sübutu AMA / NMDA nisbətlərində həssaslaşdırma və əlaqəli kokain meydana gətirdikləri artımların inkişafının qarşısını ala biləcəyini müşahidə etməklə (Schumann və b. 2009). Bununla belə, NR1 və ya GluR1 (seçilmiş midbrain DA neyronları üçün selektiv) və ya qlobal GluR1 silinməsinin targeted silinməsi ilə siçanlar sağlam toxunulmazlıq nümayiş etdirir və hələ kokain müalicəsindən sonra AMPA reseptor axınlarını göstərir (Dong və digərləri, 2004; Engblom və digərləri, 2008). GluR1 knockout siçanlarında CPP və şərtli lokomotor davranışın olmadığını müşahidə etməklə əlavə bir bükülmə təmin edilir (Dong və digərləri, 2004) və kokain CPP-nin tükənməsi midbrain DA neyronlarına hədəf olan GluR1 silinməsi ilə siçanlarda yox (Engblom və digərləri, 2008), NR1 knockout siçanlarında kokain CPP-nin bərpası və davranış həssaslaşması ifadəsi zəiflədilir (Engblom et al., 2008; Zweifel və digərləri, 2008). Beləliklə, mutant siçanlarda potensial inkişaf təzminatının və / və ya mümkün olmayan tamamilə silinməsinin ehtimalı ilə əlaqəli olsa da, DA neyronların narkotik davranışlarının gücləndirilməsi və davranış həssaslaşmasının tənzimlənən nöral prosesləri ayrışmaq mümkündür. Əksinə, VTA sinapslarının potensialı stimullaşdırıcı tədbirlərin narkotik maddələrlə əlaqəli tapşırıqlara aid edilməsinə kömək edə bilər.

Müvəqqəti olmayan dərmanların tətbiq olunmasından sonra sinaptik dəyişikliklərin ölçülməsi, asılılıq faktiki xəstəlik vəziyyətinə dair məlumatlandırmaqla məhduddur. İnsan şəraitinə daha çox aid olan şəraitdə, sinaptik plastisitədə dəyişikliklər müalicə olunan dərmanların tətbiqi nəticəsində, məsələn, operativ özünü idarə etməklə ölçülür. Bu baxımdan, kokainin özünü idarə etməsi ilə yaranan VTA DA hüceyrələrinin sinaptik gücləndirilməsi, 3 ayı davam edən davamlılığa davam edir və tükənmə təhsili üçün müqavimət göstəricidir (Chen et al. 2008). Beləliklə, başlanğıcda müvəqqəti bir hadisə olmağı təklif etsə də, VTA-nın dərmana uyğundur plastisitasiyası uzunmüddətli olma qabiliyyətinə malikdir və tətbiq metodunun (şərti və qeyri-müntəzəm) onun uzunömürlülüyünün kritik həlledici olduğunu sübut edir . Bu, bu işdə yoxlamaların nəzarətində AMPA / NMDA nisbətində oxşar artım göstərmədiyinə dair müşahidə tərəfindən dəstəklənir; bu plastisiyanı idarə edən tapşırıq-mükafat və ya fəaliyyət-nəticə assosiasiyasının öyrənilməsini təklif edir. Buna bənzər parametrlər altında qida və ya sükrozun özünü idarə etməsi, 7 üçün davam edən, lakin 21 günə qadağan olunmayan AMPA / NMDA nisbətlərində artım təmin edir, kokain səbəb olduğu ilə müqayisədə müvəqqəti olaraq müvəqqəti olaraq göstərilir (Chen et al. 2008). Qidaya səbəb olan plastisitin davamlılığının olmaması göstərir ki, kokain gətirib çıxaran sinaptik gücün dəyişməsi yalnız operativ özünü idarəetmə paradiqmasında iştirak edən instrumental və ya tapşırıq-mükafat tədris prosesinin neyro təmsilidir. per sedaha çox narkotik maddələrlə əlaqəli birləşmənin patoloji güclənməsini əks etdirən bir xüsusi təsirdir. Daha əvvəl də qeyd edildiyi kimi, mükafatın öngörüldüğü ipuçları, VTA'daki AMPA / NMDA nisbətlərinin artmasına səbəb olur, baxmayaraq ki, mükafat öyrənməsində həyəcanlı sinaptik funksiyanın bu modifikasiyası üçün rolunu dəstəkləyən kimi davamlı deyil (Stuber və s. 2008).

Maraqlıdır ki, AMPA / NMDA nisbətindəki artımın böyüklüyü inyeksiya sayından asılı olmayaraq (tək və çoxlu), idarəetmə protokolu (şərti və qeyri-şərti) və giriş müddəti (məhdud çıxış və genişlənmə imkanı) (Borgland və digərləri, 2004; Chen və digərləri, 2008; Mameli və digərləri, 2009). Bu da göstərir ki, VTA DA hüceyrələrində müşahidə olunan AMPA / NMDA nisbətində artım potensial bir pozitiv hadisə səbəb ola bilər, bəlkə ehtimal ki, davamlı ifşa ilə ehtimal olunan artan əsas nöropatologiyanın başlanmasını əks etdirən "zəriflik" siqnaldır.

NAc-da həyəcan sintaplarında narkotik maddələrə uyğundur

VTA-dan fərqli olaraq, bir kokain enjeksiyonu 24 h sonra ölçülmüş olan NAc-da sinaptik gücün artmasına səbəb olmayır (Thomas və digərləri, 2001; Kourrich və digərləri, 2007). Bu müşahidə və təkrarlanan idarəetmə və çəkilmə ilə izlənən ikitərəfli vaxt qrafiki dNAc-da dərmana səbəb olan plastisiyanı VTA-da müşahidə ediləndən fərqlənir. Həqiqətən də, təkrarlanan kokain enjeksiyonları (davranış həssaslığını əmələ gətirmək üçün) tətbiq edildikdə, son administrasiyadan sonra 24 h ölçüldükdə NAc kabuk sinapslarında AMPA / NMDA nisbətində azalma müşahidə olunurn (Kourrich et al., 2007). Təkrarlanan kokaindən gələn bu sinaptik depressiya VTA-nın plastisiyasına bağlıdır; VTA-da mGluR1 funksiyasının seçici pozulması nəticəsində yalnız bir tək kokain enjeksiyonu NAc sinapslarının eyni depressiyasına səbəb olur (Mameli və digərləri, 2009). Tbu tədqiqatın müəllifləri VTA proqnozlarının gücləndirilmiş stimullaşdırılması DA-nın inkişaf etmiş bir sərbəst buraxılması vasitəsilə NAc-da DA və glutamatın təsadüfən sərbəst buraxılmasını asanlaşdıracağını bildirirlər. Bu, daha sonra NAc-da yerli əyilmə üçün elektron eşik ehtiyatını təsir edərək və ya hüceyrə içi sinyalizasiya proseslərini inteqrallaşdırmaq üçün ərəfəsini dəyişə bilər (Mameli və digərləri, 2009).

Bu mərhələdə kəskin çıxarılma zamanı NAc sinapslarının depressiyasiyasının funksional əhəmiyyəti aydın deyil. Mümkün bir izahat, NAc orta spiny nöronların (MSNs) depressiyasını təbii ödüllendirici stimullara qarşı reaksiyasını azaldır və bu səbəbdən kəskin çəkilmə zamanı yaşanan anhedonia'ya kömək edə bilər. AMPA / NMDA nisbətində müşahidə edilən azalma NK2B-də olan NMDA reseptorlarının membrananın yerləşdirilməsinin nəticəsi ola bilər (beləliklə, nisbətin məxrəcini artırır), yeni suskun sinapslar NAc qabığında kokainin ifşa olunmasında aşkar edilmişdir (Huang et al., 2009). AMPA reseptor vasitəsi olmayan cərəyanların olmaması şəraitində funksional NMDA retseptorları vasitəçiliyi olan cərəyanlarını ifadə edən səssiz glutamateriqik sinapsların sinaptik ötürülmənin güclənməsinə imkan verən potensiala sahib olduğu düşünülür (Isaac et al., 1995). Yaranandan sonra bu səssiz sinapslar AMPA reseptorlarının işə salınmasını asanlaşdıra bilər, beləliklə, həyəcanlı sinaptik ötürülməni artırır. AMPA reseptorlarının səth səviyyəsindəki artımları və sonrakı AMPAR / NMDAR nisbətini uzadılmış çəkilmə zamanı NAc-də müşahidə edilən mümkün mexanizmi təmin edir (Boudreau və Wolf, 2005; Boudreau və digərləri, 2007; Kourrich və digərləri, 2007; Conrad və s. 2008). NAc-da NR2B-də olan NMDA reseptorları da narkotik kontekstində dərnəklərin formalaşmasında iştirak edə bilərdi, çünki bu alt ünitenin siRNA siqnalı siçanlarda morfin CPP-ni maneə törədir, lakin davranış həssaslığını təmin etmir (Kao və digərləri, 2011).

Kokaindən fərqli olaraq, intermittent etanol məruzəsinin təkraredici rejimi, sonuncu məruzdan sonra 24 h ölçüldükdə əvvəlki LTD-inaktiv stimullaşdırma protokoluna cavab olaraq sinapsların gücləndirilməsinə gətirib çıxarır (Jeanes və s. 2011). Bu NMDA-nın asılı potensiasiyası keçiddir, çünki daha çox 48 h çəkilməsindən sonra dağılmışdır və nə LTP, nə də LTE-lər yarana bilməz (Jeanes və s. 2011). Müəlliflər NAc plastisiyasında belə güclü dəyişiklikləri etanolla bağlı nörodejmentasiyalarda bu prosesin potensial əhəmiyyətinin göstəricisi kimi qiymətləndirirlər. Bundan əlavə, psikostimulyantlardan fərqli olaraq, etanol NMDA reseptorlarında hərəkət edə bilər, ona görə glutamateriqik siqnalın təsirini birbaşa təsir edə bilər.

Çıxarma dövründən sonra NAc-da müşahidə edilən sinaptik potensiasiya

Kəskin çəkilmə zamanı müşahidə olunan depressiyadan fərqli olaraq, NAc qabığının sinapslarının təkrarlanması kokain və ya morfin idarəsindəki 10-14 gündən sonra çəkildikdən sonra müşahidə olunur (Kourrich et al. 2007; Wu və digərləri, 2012). Bundan əlavə, bir kokain administrasiyasından 7 gün çəkildikdən sonra mEPSC-lərin amplitüdündəki artım, həm də yüksək tezlikli stimullaşdırma (HFS) ilə törədilən LTP-nin itkisi həm də dopamin D-ni ifadə edən NAc neyronları içərisindədir₁ reseptor (Pascoli et al., 2012). Tsinaptik plastisiyanı inandırmaq qabiliyyətində olan dəyişiklik metaplastik olaraq adlandırılır. Kokain içindəki metaplastiklik də kokain özünü idarədən çəkildikdən sonra müşahidə edilir. Beləliklə, öz-özünə tətbiq olunan kokainə malik olan sıçanlar ya 3 həftəsi ya yox olma, vivo ilə QİÇS-in stimullaşdırılmasından sonra NAc nüvəsində LTP-nin inkişaf etdirilməsi qabiliyyətində olan kəsiri. Bu müşahidə fEPSP amplitüdünün potensiallaşdırılmasını nəzərdə tutan giriş-çıxış əyləcində sola sürüşmə ilə müşayiət olundu (Moussawi və digərləri, 2009). NAc sinapslarının potensiasiyası da özünü idarə etdikdən sonra uzun müddət davam edən abstinensiyadan sonra artan AMPA-nın cərəyan forması şəklində müşahidə olunur (Conrad və digərləri, 2008). Kollektiv olaraq, bu məlumatlar NAc-da sinaptik potensiasiya ya çəkilmə müddətinin funksiyası, ya da kokanın ilk idarəsindən sonra vaxt funksiyası kimi inkişaf edir. Sonuncu araşdırma sonuncu təfsiri dəstəklədi, çünki DQMK-lərin tezliyində oxşar artım müşahidə edildi₁ təkrarlanan kokain tətbiqindən sonra uzanan çəkilmə müddətinin yoxluğuna və ya varlığına baxmayaraq siçanlardakı MSN-i reseptor-ifadə edən (Dobi və ark. 2011). Buna görə də, NAc-da glutamaterqik ötürülmənin dəyişməsinə gətirib çıxaran hadisələr inkişaf etmək üçün bir müddət vaxt alır.

Xüsusi dəyişikliklərə AMPA reseptorunun alt birləşmələrinin töhvəsi çəkilmə mərhələsinə və tətbiq üsuluna görə dəyişir; 10-21 günün hamısı passiv və özünü idarə edən GluR2-də olan AMPA reseptorlarının çıxarılması AMPA transmissiyasında dəyişikliklərdən məsuliyyət daşıyır (Boudreau və Wolf, 2005; Boudreau və digərləri, 2007; Kourrich və digərləri, 2007; Ferrario və digərləri, 2010) 21 gündən sonra isə GluR2-AMPA reseptorlarının olmaması sinapslara əlavə edilir. Sonuncu aşkarlama yalnız kokain özünü idarə edərkən olduğu kimi görünür (Conrad və digərləri, 2008; McCutcheon və digərləri, 2011) baxmayaraq bax (Mameli və digərləri, 2009). GluR2-in olmaması halında AMPA reseptorlarının çatışmazlığı nəzərə alınmaqla, onların əlavə edilməsi kokain özünü idarə etməsi nəticəsində ortaya çıxan NAc sinapslarının depressiyasına cavab olaraq baş verə bilər ki, bu da gələcəkdə kokain axtarışını tetikleyen eksantrik girişlərə MSN-in həssaslığının artmasına səbəb olur. Həqiqətən, NAc'taki GluR2 eksik AMPA reseptörlerini engellemek, inkübe edilmiş replika bağlı kokain arayışının (Conrad ve ark. 2008) və ya AMPA və ya kokain tərəfindən əmələ gələn kokain axtarışları da NAc-də GluR1 mRNA antisens oligonükleotidlərinin enjeksiyonu ilə bloklanır (Ping və digərləri, 2008).

Depresyondan sonra narkotik maddənin problemi sinaptik potensiasiyanı depresiyaya qaytarır

Qeyri-şərti idarədən çəkildikdən sonra NAc-da kokain tərəfindən əmələ gələn AMPA reseptorun subunitlərinin sinaptik qüvvəsi və səthi ifadəsinin artması sonradan daha çox kokain inyeksiya tətbiq olunduqdan sonra yenidən bərpa edilir (Thomas və ark. 2001; Boudreau və digərləri, 2007; Kourrich və digərləri, 2007; Ferrario və digərləri, 2010). Beləliklə, bu kokain enjeksiyasından sonra ölçülmüş 24 h zamanı NAc qabığında bir dəfə sinaptik depressiya müşahidə olunur (Thomas və ark. 2001), bax (Pascoli et al. 2012). Behaviorally bu sensitization ifadə ilə əlaqəli görünür və ən az amfetamin halda, clathrin-vasitəçiliyi və postynaptic AMPA reseptorlarının GluR2-bağlı endositozu göstərilmişdir (Brebner və digərləri, 2005). Kokain problemindən sonra AMPA reseptorlarının səth ifadəində azalma 7 gün ərzində səthin ifadəsi, əlverişsiz kokainlə işlənmiş siçovullarla müqayisədə səviyyələrə bərabərdir (Ferrario və ark. 2010). Beləliklə, kokainin ifşa edilməsi və çəkilmə tarixi NAc-da sinaptik plastisitənin istiqamətini asanlıqla dəyişə bilər.

D-də kortikosteroid sinapsların potensiasiyası arasında birbaşa əlaqə qurulmuşdur₁ 7 gün çəkilməsindən və həssaslaşdırma ifadəsindən sonra reseptor pozitiv hüceyrələr. Daha əvvəl qeyd edildiyi kimi, bir kokain administrasiyasından 7 gün çəkildikdən sonra, bu sinapsların hamısı həm möhkəmlikdə, həm də qabığında (MEPSC amplitüdündəki artım ilə ölçülmüş) potensiyallaşdırıldığı və HFS-in yaratdığı LTP azaldılıb. Eyni D'de sinapslar üçün tapılmadı₂ reseptor pozitiv hüceyrələr (Pascoli et al., 2012). Optogenetik cəhətdən geri çevrildi vivo ilə LTD-də indiyədək bilinən bir protokolla, D-də kortikosteroid sinapsları₁- reseptor pozitiv hüceyrələr azaldılmış mEPSC'ləri göstərmiş və lokomotor həssaslaşdırma ifadəsi qarşısı alınmışdır. Əhəmiyyətli olaraq, HFS-nin LTP-lə səbəb olma qabiliyyəti bu neyronlara bərpa edilmişdir (Pascoli et al. 2012), kortikosteroid sinapslarda bu sinaptik adaptasiya və kokainə qarşı həssaslığın ifadəsi arasında birbaşa əlaqə saxlayır.

Transkripsiyası faktları

Transkripsiya faktları RNA polimeraz II kompleksi ilə əlaqələndirilərək gen transkripsiyasını tənzimləmək üçün spesifik DNA sekanslarına bənzəyən zülallardır (Mitchell və Tjian, 1989). Transkripsiyanın faktorları ekoloji xəbərdarlıqlara cavab olaraq təzyiq və ya təzyiq edilə bilər, nəticədə gen ifadəsində və nəticədə nöron funksiyasında dəyişikliklər olur. Bağırsaqlıqda onların potensial rolu üçün bir sıra transkripsiya faktorları təsbit edilmişdir, çünki onların ifadəsi və aktivasiyası sui-istifadəyə məruz qaldıqdan sonra mesocorticolimbic yolunda tənzimlənir. ΔFosB qeyri-adi sabitliyinə görə xüsusi diqqətini almış transkripsiyanın bir növüdür. ΔFosB, FosB geninin kəsilmiş bir parçasıdır və c-Fos, FosB, Fra1 və Fra2 daxil olmaqla digər Fos ailə üzvləri ilə homoloji paylaşır, bunlar Jun ailənin zülalları (c-Jun, JunB və ya JunD) ilə heterodimerize olunur aktivator protein-1 (AP-1) transkripsiyası faktorlar (Morgan və Curran, 1995). Digər Fos ailə üzvləri kəskin şəkildə psevdostimulyantların idarə olunmasına cavab olaraq striatumda sürətlə endirilirlər, lakin onların qeyri-sabitliyi nəticəsində bu ifadə müvəqqəti olur və saat ərzində bazal səviyyələrə qaytarılır (Graybiel və digərləri, 1990; Young və digərləri, 1991; Hope və digərləri, 1992). Əksinə, ΔFosB kronik dərman administrasiyasından sonra striatumda yığılır və onun ifası sonuncu narkotik dərhal sonra bir neçə həftə ərzində davam edir (Hope və digərləri, 1994; Nye və digərləri, 1995; Nye və Nestler, 1996; Pich et al., 1997; Muller və Unterwald, 2005; McDaid et al., 2006). Davranış təcrübələrindən verilən məlumatlar, sui-istifadənin dərmanları ilə davam edən bəzi təsirlərdə ΔFosB üçün bir rol oynayır. Striatumda ΔFosB'nin çox ifadə edilməsi kəskin və kronik kokainə artmış lokomotor reaksiyalara səbəb olur və həm kokain, həm də morfin gücləndirici xüsusiyyətlərini artırır (Kelz və digərləri, 1999; Colby və digərləri, 2003; Zachariou et al., 2006), ΔFosB'nin inhibisyonu isə qarşılıqlı davranış təsirlərini yaradır (Peakman və digərləri, 2003). İstifadəsi olan narkotik maddələrin motivasiya xüsusiyyətlərinin stimullaşdırılması qabiliyyətinə görə, bu transkripsiya faktoru bağımlılığa keçid asanlaşdıran bir "molekulyar keçid" (Nestler, 2008).

CAMP cavab elementli bağlayıcı protein (CREB), dərmana bağlı plastisiyaya təklif etdiyi rolu səbəbiylə əhəmiyyətli miqdarda araşdırma mərkəzində olan bir başqa transkripsiyon faktoru (McPherson və Lawrence, 2007). CREB beyində hər yerdə ifadə edilir və serin 133-da (Mayr və Montminy, 2001). Fosforli CREB (pCREB), müxtəlif aşağı axın genlərinin transkripsiyasını asanlaşdıran CREB-bağlayıcı protein (CBP) işarəsini stimullaşdırır (Arias və digərləri, 1994). pCREB, psikostimulantlara məruz qaldıqdan sonra striatumda sürətlə endirildi (Konradi və digərləri, 1994; Kano və digərləri, 1995; Walters və Blendy, 2001; Choe və digərləri, 2002) və bu sui-istifadələrə qarşı davranışlara cavab verən bir homeostatik mexanizmi təmsil etmək üçün hipotezdir (McClung və Nestler, 2003; Dong və digərləri, 2006). Bununla bərabər, NAc kabuğunda CREB-nin aşırı ekspozisiyası kondisiyalaşdırılmış yer üstünlüyü (CPP) paradiqmasında kokainin mükafatlandırıcı xüsusiyyətlərini azaldır, əksinə, bu bölgədə CREB inhibisyonu ilə qarşılaşır (Carlezon və digərləri, 1998; Pliakas və digərləri, 2001). Eynilə, dorsal striatumda CREB-nin genetik knockdown və ya inhibisyonu psevdostimulyantların lokomotor aktivləşdirici xassələrinə həssaslığını artırır və bu fərziyyəyə əlavə dəstək əlavə edir (Fasano və digərləri, 2009; Madsen və digərləri, 2012).

CPP eksperimentlərindən alınan məlumatlar, ən azı kokainlə əlaqədar olaraq, narkotik mükafatının mənfi modülatörü kimi fəaliyyət göstərən CREB ideyasını dəstəkləyərkən, bu, bir oversimplification ola bilər. NAc qabığında CREB funksiyasını dəyişdirmək üçün müxtəlif üsullardan istifadə edən bir sıra tədqiqatlar CREB inhibisyonunun özünü idarəetmə paradiqmasında kokain gücləndirməsini azaldır (Choi et al. 2006; Green və digərləri, 2010; Larson və digərləri, 2011), buna baxmayaraq bu bölgədə CREB overexpression ilə kokain gücləndirilməsi artır (Larson və digərləri, 2011). Bu fərqli nəticələr yəqin ki, instrumental və Pavlovian kondisioner prosedurları və könüllü arasında əsas fərqi ilə bağlıdır vs. könüllü dərman administrasiyası. CPP birləşən öyrənmə proseslərini əhatə edir və narkotik maddənin gücləndirilməsindən çox bir maddənin hedonik xüsusiyyətlərinin dolayı ölçüsü hesab olunur per se (Bardo və Bevins, 2000). Könüllü narkotik özünü idarəetmə bir sıra emosional faktorlardan təsirlənə bilər və NAÇ-də CRES fəaliyyətinin anksiyogen stimullara cavab verməsini azaldır (Barrot və digərləri, 2002) və depressiv davranışı zəiflədir (Pliakas və digərləri, 2001) özünü idarə edən dərmana meylini təsir edə bilər. Maraqlıdır ki, PİB-dən CREB-nin silinməsi özünü idarə edən kokainə motivasiya azalmasına gətirib çıxarır (McPherson və digərləri, 2010CREB manipulyasiya davranışına təsirinin fərqli beyin bölgələri üçün də dəyişdiyini nümayiş etdirir. CREB transkriptiyasının hüceyrə tipinə görə fərqli olaraq fərqləndiyi bəlkə də təəccüblü deyil (Cha-Molstad et al., 2004) və buna görə də bu fenotiplərə qatqı verən CREB-nin aşağı axınında baş verən gen ifadəsində dəyişikliklərin müəyyənləşdirilməsi vacibdir. Bundan başqa, kompleks birləşmə NAc qabığında CREBin nikotin CPP üçün vacib olduğunu müşahidə edir (Brunzell et al., 2009nikotin mükafatının altında yatan mexanizmlərin NAc kabuğunda CREB inhibisyonu ilə inkişaf etdirilən kokain və morfinlərdən fərqləndiyini irəli sürən (Carlezon və digərləri, 1998; Pliakas və digərləri, 2001; Barrot et al., 2002).

Epigenetik mexanizmlər

Epigenetics bir sıra təriflərə malikdir, lakin nörobilimdə ümumi olaraq genin ifadəsindəki dəyişikliklər, əsasən DNT-nin (McQuown və Wood, 2010). Xromatin hüceyrə içərisində paketləndikdə DNT-nin vəziyyətini təsvir edir. Kromatinin əsas təkrarlanan vahidi dörd əsas histonun (H147A, H2B, H2 və H3) cütlərindən ibarət olan bir oktamərin ətrafına sarılıb DNA'nın 4 əsas cütlərindən ibarət olan nükleosomdur (Luger və digərləri, 1997). Bu əsas histonların aminoid terminal quyruğu asetiliya, methylation, fosforiliya, ubiquitinasiya və sumoylallaşma (Berger, 2007). Bu funksional qrupların histon quyruğundan əlavə edilməsi və aradan qaldırılması, asetiltransferazlar, deasetilazlar, metiltransferazlar, demetilazlar və kinazlar daxil olmaqla, çox sayda histon dəyişən fermentlər tərəfindən həyata keçirilir (Kouzarides, 2007). Bu histon dəyişiklikləri transkripsiyanın tənzimlənməsində iştirak edən transkripsiya amillərinin və digər zülalların işə salınmasına siqnal verməkdədir və transkripsiya mexanizmlərinə DNT-ni az və ya daha az əlçatan etmək üçün kromatin konstruksiyasını dəyişir (Strahl və Allis, 2000; Kouzarides, 2007; Taverna və digərləri, 2007). Epigenetik mexanizmlər bu səbəblə ekoloji xəbərdarlıqların gen ifadəsini və nəhayət davranışını tənzimləyə biləcəyi əhəmiyyətli bir vasitədir.

Son zamanlarda, kromatin modifikasiyası plastiklik və davranışda dərmana bağlı dəyişikliklərin əsasını təşkil edən mühüm mexanizm kimi tanınmışdır (Renthal və Nestler, 2008; Bredy və digərləri, 2010; McQuown və Wood, 2010; Maze və Nestler, 2011; Robison və Nestler, 2011). Bunun üçün ilk dəlil kokainin striatumdakı spesifik gen promoterlərindəki histonun modifikasiyalarını indükləyəcəyini nümayiş etdirmək üçün Kromatin immunoprecipitasiyası (ChIP) istifadə edən Kumar və həmkarlarının təcrübələrindən (Kumar və digərləri, 2005). Xüsusilə, kəskin kokain tətbiqi H4 hiperasetiliyasına gətirib çıxardı cFos xroniki idarənin H3 hiperasetiliyasına gətirib çıxardığını bildirir BDNF və Cdk5 təbliğçilər. Histon asetilasyonu, bir asetil qrupunun histonun əsas N-terminal quyruğuna enzimatik köçürülməsini əhatə edir, bu histon və mənfi yüklü DNT arasındakı elektrostatik qarşılıqlı təsirləri neytrallaşdırır və transkripsiya aparatı (Loidl, 1994). Bu, kokainin Fos ailə transkripsiyası amillərinin kəskin şəkildə ifadəsini artırma qabiliyyəti ilə uyğundur (Graybiel və digərləri, 1990; Young və digərləri, 1991), BDNF və Cdk5 isə yalnız xroniki ifşa olunduqda (Bibb və digərləri, 2001; Grimm et al., 2003).

Histon hiperasetilləşdirilmiş vəziyyəti həmçinin histon deasetilaz (HDAC) inhibitorlarının tətbiqi ilə təcrübi şəkildə əldə edilə bilər və bu dərmanlar sui-istifadəyə qarşı narkotiklərə davranış reaksiyaları ilə histon asetiliyində qlobal artımın təsirlərini araşdırmaq üçün istifadə edilmişdir. HDAC inhibitorlarının sistematik tətbiqi striatum içərisində kokainə cavab olaraq müşahidə edilən hiperasetiliyi sinergetik şəkildə artırır (Kumar və digərləri, 2005) və bu, kokainə səbəb olan lokomatizm və kokain mükafatını gücləndirir (Kumar və s., 2005; Sun və digərləri, 2008; Sanchis-Segura və digərləri, 2009). HDAC inhibisyonu, həmçinin etanol və morfinə lokomotor həssaslaşması artırmaq və morfin CPP-ni asanlaşdırır (Sanchis-Segura və digərləri, 2009Buna baxmayaraq, HDAC inhibitorları da bir morfin pozulmasına qarşı həssaslığın inkişafına mane olur (Jing və digərləri, 2011) və kokain özünü idarə etmək üçün motivasiyanı azaldır (Romieu və digərləri, 2008). Bu ziddiyyətli tapıntılar idarəetmə protokollarında fərqlilikləri əks etdirə bilər və ən önəmlisi, HDAC inhibitorlarının bütün şərtlərdə dərmanlara davranış reaksiyalarını təkcə potensiallaşdırmadığını nümayiş etdirirlər.

Gen transkripsiyası üzərində icazə verici təsirləri səbəbi ilə, HDAC inhibitorları müəyyən tədris növlərini asanlaşdırmaq üçün hərəkət edə bilər (Bredy və digərləri, 2007; Lattal və s. 2007). Son zamanlarda göstərilmişdir ki, əvvəllər kokainlə əlaqəli bir mühitə yenidən məruz qaldıqdan sonra bir HDAC inhibitorunun tətbiqi kokainlə bağlı CPP-nin tükənməsini asanlaşdıra bilər və bu, ehtimal ki, NAc-da artan H3 asetiliyası ilə əlaqəlidir (Malvaez və digərləri, 2010). CPP'nin kondensasiya mərhələsi zamanı HDAC inhibitoru suberoylanilid hidroxamik turşunun (SAHA) birbaşa NAc-yə daxil olması kondensasiya edilən kokain mükafatını artırır (Renthal və digərləri, 2007), bu bölgədə HDAC inhibisyonu dərman tətbiq edildiyi kontekstdən asılı olaraq, həm mükafatla əlaqəli öyrənmə və istismar öyrənilməsini asanlaşdıracağını bildirir. Daha təcrübələr HDAC5 üçün rol oynadı və endogen HDAC kokain mükafatının modullaşdırılmasında NAc-da yüksək ifadə edildi. Kokain idarəsi HDC5 funksiyasını deposfarilyasiya və sonrakı nüvə idxalını tənzimləyərək artırır və NAc-də HDAC5-in deposforilyasiyası bir kokain CPP-nin inkişafını pozur (Taniguchi və digərləri, 2012). Eynilə, CPP-nin kondisioner mərhələsində NAc-da HDAC5-in çox ifadə edilməsi kokain mükafatını artırır və bu təsir NAc-də bir HDAC5 mutant şəklində ifadə edildikdən sonra ters çevrilir (Renthal və digərləri, 2007). HDAC5, normal olaraq kokainin mükafatlandırıcı xüsusiyyətlərini artıran dərmana bağlı gen transkripsiyasının qarşısını alaraq bu effektləri tətbiq etmək mümkündür.

Kokainin məruz qalması nəticəsində NAc-də baş verən xromatin dəyişikliklərinin genomun geniş analizi, həm CREB, həm də ΔFosB-nin aşağı axınında promoter bölgələrində çoxlu kromatin dəyişiklikləri aşkar etmişdir (Renthal et al. 2009). Bu analiz həmçinin HDAC aktivliyinə malik olan və digər hüceyrə zülallarını deasetilatlaya bilən proteinlər olan SIRT1 və SIRT2 iki sirtuin, (Denu, 2005). SIRT1 və SIRT2-ın indeksasiyası artan H3 asetiliyası və ΔFosB-nin gen təşviqçiləri ilə əlaqəsinin artması ilə əlaqədardır və onlar ΔFosB'nin aşağı axın hədəfləri olduğunu bildirirlər (Renthal və digərləri, 2009). SIRT1 və SIRT2-ın tənzimlənməsi davranışla əlaqəli olduğu düşünülür; sirtuins NAc MSN-ların həyəcanını azaldır vitrovə sirtuinlərin farmakoloji inhibisyonu kokain mükafatını azaldır, onların aktivasiyası isə kokainə cavab verən cavabları artırır (Renthal və digərləri, 2009).

HDACs üçün funksional rolu ilə yanaşı, genetik tədqiqatlar histon asetiltransferazlara (HATs) də sui-istifadəyə qarşı bəzi davranışlara cavab verən vasitə rolunda rol oynayıb. CBP'nin gen transkripsiyonunun gücləndirə biləcəyi ən mühüm mexanizm öz daxili HAT aktiviti ilə (Bannister və Kouzarides, 1996) və son tapıntılar dərmana məruz qalma nəticəsində yaranmış epigenetik dəyişikliklər zamanı CBP-nin HAT aktivliyini əks etdirir. Kəskin kokainə cavab olaraq, CBP işə qəbul edilir FosB Hormon H4-in asetilatlandığı və FosB-nin (Levine və digərləri, 2005). CBP üçün haploinarsız olan siçanlarda, CBP azaldılmış histon asetiliyası və FosB ifadəsinin azalmasına səbəb olan promotöre cəlb edilir. Bu da striatumdakı ΔFosB-nin daha az yığılmasına cavab verir və təəccüblü deyil ki, bu siçanlar kokain probleminə cavab olaraq azaldılır (Levine və ark. 2005). Bu yaxınlarda, cre-lox rekombinasiya sistemini istifadə edərək, Malvaez və həmkarları kokainlə əlaqəli gen transkripsiyası və davranışına xüsusi olaraq NAc-da yerləşən CBP fəaliyyətinin rolunu araşdırdılar (Malvaez və digərləri, 2011). NAc-da CBP'nin hədəf olaraq silinməsi histon asetiliyinin azalması və c-Fos ifadəsinin azalmasına gətirib çıxardı və həm aktiv, həm də kronik kokainə cavab olaraq lokomotor aktivliyin pozulmasına səbəb oldu (Malvaez və digərləri, 2011). Bu siçanlarda kondisiyalaşdırılmış kokain mükafatına da toxunulmuşdur və bu, NAc-da CBP fəaliyyətinin dərmanla əlaqəli xatirələrin formalaşması üçün vacib olduğunu sübut edən ilk məlumatdır (Malvaez və digərləri, 2011).

Bu yaxınlarda Kandel laboratoriyasında aparılan təcrübələr, epigenetik mexanizmlərin nikotinin "qapı dərmanı" kimi fəaliyyət göstərmə qabiliyyətinin əsasında dayana biləcəyini ortaya çıxardı. Kokainə məruz qalmadan əvvəl xroniki olaraq nikotinlə əvvəlcədən işlənmiş siçanlar nikotin sadəlövh siçanlarına nisbətən inkişaf etmiş lokomotor həssaslaşma və kokain mükafatı nümayiş etdirdi (Levine et al., 2011). Bundan əlavə, nikotin əvvəldən müalicə olunması NAc nüvəsindəki eksitatör sinapslarda LTP-nin gücləndirilmiş kokain səbəbli depressiyasına gətirib çıxardı, bu nikotinin tək başına görünməməsi. 7 gün nikotin məruz qalması nəticəsində meydana gələn histon dəyişikliklərinin təhlili, H3 və H4 asetiliyində artmışdır. FosB 7 günlük kokain tətbiqinə reaksiya olaraq aydın görünməyən bir təsir olan striatumdakı bir təbliğçi. Nikotinlə işlənmiş siçanların striatumunda HDAC aktivliyi azalmış, lakin kokainlə müalicə olunmuş siçanlarda dəyişməmişdir. Diqqətəlayiq haldır ki, bir HDAC inhibitorunun birbaşa NAc-a infuziyası, kokainin təsirini gücləndirməkdə nikotin ön müalicəsinin təsirlərini təqlid edə bildi. Siçanlar nikotindən əvvəl kokain ilə müalicə edildikdə, bu təsirlərin müvəqqəti spesifikliyini təsdiqləyən bu dəyişikliklərin heç biri müşahidə edilmədi. Bu zərif təcrübələr dəsti, niyə siqaret çəkməyin insan populyasiyasında kokain istifadəsindən demək olar ki, həmişə üstün gəldiyinə dair epigenetik bir açıqlama verdi (Kandel, 1975; Kandel və digərləri, 1992).

Histon asetiliyasiyasına əlavə olaraq, histon metilasiyası son vaxtlar sui-istifadədən dərman vasitəsi ilə əmələ gələn davranışla əlaqəli kromatin modifikasiyası kimi tanınmışdır (Laplant et al. 2010; Maze və digərləri, 2010, 2011). Histonun metilasiyası bir, iki və ya üç metil qrupunun histon kuyruğunun N-terminalında lizin və ya arginin qalıqlarına enzimatik əlavə edilməsini ehtiva edir və modifikasiyanın xarakterindən asılı olaraq transkripsiya aktivləşdirmə və ya repressiya ilə əlaqələndirilir (Rice və Allis , 2001). Kokain səbəb olduğu histon metilinin araşdırılması üçün edilən ilk araşdırmalar, hem kondensasiya edilməyən kokain təsiri, həm də kokain özündən sonra NAc 9-da davamlı olaraq aşağı tənzimlənən iki histon metiltransferaz, G9a və G24a benzeri protein (GLP) administrasiya (Renthal və digərləri, 2009; Maze və digərləri, 2010). Bu aşağı tənzimləmə histon H3 lizin 9 (H3K9) və 27 (H3K27) metilasyonunda oxşar azalmalarla əlaqələndirildi. Sonradan, NAc-da G9a aşırı ekspresyonu, seçilmiş genlərin kokainlə bağlı təsiri azaltmaq, CPP ilə ölçüldüyü kokain mükafatını azaltmaq və təkrarlanan kokainə cavab olaraq müşahidə edilən dendritik bel yoğunluğunda artımların qarşısını almaq üçün göstərildi (Maze və digərləri, 2010). Qarşılıqlı olaraq NAc'taki G9a ifadesi inhibe edildiğinde, dendritik omurga sıxlığının artmasıyla və inkişaf etmiş kokain mükafatına səbəb oldu. G9a ifadəsində bu kokainin səbəb olduğu dəyişikliklərin və H3K9 və H3K27-da azalmaların ΔFosB (Maze və digərləri, 2010). Kollektiv olaraq, bu təcrübələr G9a tərəfindən histonun metilliliyi üçün uzun müddətli davranış və biokimyəvi nəticələrdən bəzilərində təkrarlanan kokainin məruz qalması üçün mühüm rol oynadı.

Əvvəllər nisbətən sabit bir heterokromatik təsəvvür hesab edilən histon H3 lizin 9 (H3K9me3) histonunun trimetilasyonu NAc-da kəskin və kronik kokain pozuntuları ilə dinamik şəkildə tənzimləndiyi göstərilmişdir (Maze və digərləri, 2011). Təkrarlanan kokain xüsusilə qeyri-kodlayıcı genomik bölgələrdə zənginləşdirilmiş repressiv H3K9me3 bağlanmasında davamlı azalma ilə nəticələndi (Maze və digərləri, 2011). Bu ilkin tapıntılar təkrar kokain məruz qalma NAc nöronlarında müəyyən retrotransposable elementlərin parçalanmasına səbəb ola biləcəyini və bu yeni epigenetik uyğunlaşmaların davranış nəticələrini müəyyənləşdirmək üçün böyük maraq göstərəcəyini göstərir.

Bağımlılığın davamlı təbiətini nəzərə alaraq, son dövrlərdə tədqiqat həmçinin histonun modifikasiyası ilə müqayisədə daha stabil epigenetik uyğunlaşma olan DNT metilinin rolunu araşdırdı. DNT metilatı DNT-də sistein bazalarına metil qruplarının əlavə edilməsini ehtiva edir və ümumiyyətlə transkripsiyona qarşı tətbiq olunan repressiya ilə əlaqələndirilir (Stolzenberg və digərləri, 2011). 7 gün ərzində pasiyent kokain inyeksiya qəbul edən və ya 13 gün ərzində özünü idarə edən kokain qəbul edən siçovulların beyinlərinin son kokain pozuntusundan sonra NAc 3 h-də DNT metiltransferaza DNMT24a-nın tənzimlənməsini müəyyən etmişdir (Laplant et al. 2010). Bunun əksinə, daha çox kronik kokain pozulmasına (həm 3 həftə və ya daha çox pasif, həm də öz-özünə tətbiq olunan) və 28 gün çıxarılma müddətindən sonra, dnmt3a mRNA-nın NAc-də əhəmiyyətli dərəcədə artdığı müəyyən edilmişdir (Laplant et al. 2010). Xüsusi olaraq NAc-də DNK metilinin / DNMT3a'nın inhibisyonu, həm də CPP və lokomotoru kokainə həssaslaşdırmağı artırdıqda, əksinə bu bölgədə DNMT3a-nın aşırı ekspresyonundan sonra müşahidə edilmişdir. Bundan başqa, NAc-də DNMT3a inhibisyonu da dendritik bel yoğunluğunda kokain səbəb olduğu artımların qarşısını aldı (Laplant və digərləri, 2010). NAc bel yoğunluğunda kokain ilə bağlı dəyişikliklərin davranışla əlaqəsi hələ də yaxşı başa düşülməmişdir. Dərmanla bağlı təkamül induksiyasını inhibe edən manipulyasiyalar kokainin mükafatlandırıcı xüsusiyyətlərini azaltmaq üçün göstərilmişdir (Russo və digərləri, 2009; Maze və digərləri, 2010); digər tədqiqatlar isə spinogenezin inhibisyonunun kokain mükafatını artırdığını (Pulipparacharuvil et al. 2008; Laplant və digərləri, 2010). Kokain, təsirlənmə və çəkilmə müddətində müxtəlif dendritik spinlerin olduqca mürəkkəb tənzimlənməsinə gətirib çıxarır kimi görünür (Shen et al., 2009), bu fərqlərin dəyişdirilə bilən dendritik spin tiplərindən asılı olması təklif edilmişdir (Laplant et al. 2010).

Burada təsvir edilən təcrübələrdən aydın olur ki, hüceyrələrin transkripsiya potensialının dərmanla bağlı tənzimlənməsi dərmanlara davranış reaksiyalarına və mükafatla əlaqəli öyrənməyə təsir edən əsas mexanizmi təmsil edir. Bu epigenetik dəyişikliklərin hansı insanlıqdan asılılıq vəziyyətinə ən çox aid olduğu müəyyənləşdirmək vacibdir. Dərmanlara məruz qalma həm insanlarda, həm də heyvanlarda "asılılıq" yaratmaq üçün kifayət deyil, nəzərə alsaq ki, kompulsiv narkotik istifadə və relaps kimi davranış əlamətlərinin davranış əlamətlərini daha yaxından ölçən modellərin birləşdirilməsi əhəmiyyətli dərəcədə olacaqdır.