Bağımlılıkta nörotrofik amillər və struktur plastisitə (2009)

• Neurofarmakologiya. 2009; 56 (Əlavə 1): 73-82.
• 2008 Xəbərlər yayımlandı. doi:  10.1016 / j.neuropharm.2008.06.059

Scott J. Russo, Michelle S. Mazei-Robison, Jessica L. Ablesvə Eric J. Nestler^*

Yazar məlumat ► Müəlliflik hüququ və lisenziya məlumatları ►

Get:

mücərrəd

1. Giriş

Narkomaniyanın vacib bir xüsusiyyəti, fərdin ağır mənfi fiziki və ya psixososial nəticələrə məruz qalma təhlükəsinə baxmayaraq narkotik istifadə etməyə davam etməsidir. Bu davranış qaydalarının nədən qaynaqlandığı dəqiq bir şəkildə bilinməsə də, beynin mükafat devresində meydana gələn uzun müddətli dəyişikliklərin vacib olduğu fərz edildi (Şəkil 1). Xüsusilə, ventral tegramal bölgənin (VTA) dopaminergik neyronlarında və hədəf nüvələrdəki nüvələrdəki neyronlarda (NAc) uyğunlaşmalar, bir insanın dərman və təbii mükafatlara verdiyi cavabları dəyişdirərək, dərman tolerantlığına, mükafat disfunksiyasına, eskalasiyasına səbəb olduğu düşünülür. dərman qəbulu və nəticədə məcburi istifadə (Everitt et al., 2001; Kalivas və O'Brien, 2008; Koob və Le Moal, 2005; Nestler, 2001; Robinson və Kolb, 2004).

 

Şəkil 1

Bağımlılığın altındakı sinir dövranında əsas hüceyrə növləri

Son illərdə dərman istifadəsi ilə məcburi suqəbuledici keçid zamanı meydana gələn hüceyrə və molekulyar dəyişikliklərin müəyyən edilməsi üçün böyük bir səy göstərilmişdir. Narkotik təsirli uyğunlaşmaların bir çoxu arasında, beyin mənşəli neyrotrofik amil (BDNF) və ya əlaqəli neyrotrofinlərdə dəyişikliklərin və onların siqnal yollarının VTA-NAc dövrə və digər mükafat bölgələrindəki neyronların funksiyasını dəyişdirə bilməsi təklif edilmişdir. narkotik qəbul etmə motivasiyası (Bolanos və Nestler, 2004; Pirs və Bari, 2001). Bu fərziyyənin nəticəsi budur ki, bu cür böyümə faktoru ilə əlaqəli hüceyrə və molekulyar uyğunlaşmalar mükafatla əlaqəli neyronların morfoloji dəyişikliklərində əks olunur. Məsələn, xroniki stimullaşdırıcı administrasiya dendritlərin budaqlanmasını və dendritik bellərin sayını artırır və bir neçə beyin mükafatı bölgəsində BDNF səviyyəsini dinamik olaraq artırır, xroniki opiat rəhbərliyi eyni bölgələrin bəzi bölgələrində dendrit budaqlarını və bel bölgələrini, BDNF səviyyələrini azaldır bax bax (Robinson və Kolb, 2004; Thomas və ark., 2008). Üstəlik, xroniki morfin, BDNF tərəfindən təsirlənmiş VTA dopamin neyronlarının ölçüsünü azaldır (Russo və digərləri, 2007; Sklair-Tavron və digərləri, 1996). Lakin, bu struktur dəyişikliklərinin asılılığa səbəb olduğu birbaşa, səbəbli dəlil yoxdur.

BDNF-nin asılılıq modellərindəki VTA-NAc dövranının struktur plastikliyi ilə əlaqəli ola biləcəyi təklifi, bu böyümə amilini dendritik belin tənzimlənməsinə təsir edən böyük bir ədəbiyyata uyğundur. Məsələn, BDNF və ya TrkB reseptorunun şərti silinməsindən istifadə edən tədqiqatlar göstərir ki, inkişaf edən neyronlarda dendritik bellərin böyüməsi və olgunlaşması, habelə yetkin beynin neyronlarında spiralların saxlanması və yayılması üçün tələb olunur.Chakravarthy et al., 2006; Danzer et al., 2008; Horch et al., 1999; Tanaka et al., 2008a; von Bohlen Und Halbach et al., 2007).

BDNF-nin beynin mükafat dövranının struktur plastikliyini vasitə etdiyi dəqiq molekulyar mexanizmlər naməlum qalsa da, son tədqiqatlar BDNF-nin aşağı axınının xüsusi yollarının sui-istifadə dərmanları ilə modullandığını və bu nörotrof faktordan asılı siqnal dəyişikliklərinin morfoloji və davranış sonu ilə əlaqəli olduğunu göstərir. - narkomaniyanın heyvan modellərindəki nöqtələr. Bu araşdırmada, tiryək və stimulyatorların siqnal verən neyrotrofik amilləri və bu təsirlərin hüceyrə və davranış nəticələrini necə tənzimlədiyini anlayışımızda yeni inkişafları müzakirə edirik. Əlavə olaraq, stimullaşdırıcıların və tiryəklərin neyron morfologiyasına və müəyyən davranış fenotiplərinə paradoksal olaraq əks təsirini aradan qaldırmaq üçün gələcək araşdırma sahələrini təklif edirik.

2. Neyrotrofinin siqnal yolları

Neyron inkişafına və yaşamasına vasitəçilik edən siqnal yollarının açılması, neyroşəbəkə araşdırmalarının uzun müddət hədəfi olmuşdur. Bununla birlikdə, böyüklərdəki mərkəzi sinir sistemində (CNS) neyrotrofik faktor siqnal son bir on il ərzində maraq dairəsinə çevrildi, çünki neyrotrofik siqnal bir orqanizmin həyatı boyunca sinir plastisiyasını və davranışını modulyasiya etdiyi göstərilmişdir (baxChao, 2003)). Təsbit edilən ilk neyrotrofik amil, sinir böyüməsi amili (NGF) 1954-da təcrid olunmuşdur (Cohen və ark., 1954); genin klonlanması 1983-a qədər baş vermədi (Scott və s., 1983). Bu kəşf, bir neyrotrofin ailəsini təyin edən əlavə NGF kimi böyümə amillərinin təmizlənməsi və müəyyənləşdirilməsi ilə yaxından təqib edildi: BDNF (Barde et al., 1982; Leibrock et al., 1989), neyrotrofin-3 (NT3) (Hohn et al., 1990; Maisonpierre et al., 1990) və neyrotrofin-4 / 5 (NT4 / 5) (Berkemeier et al., 1991). Neurotrophin ailə üzvləri paraloglardır və əhəmiyyətli homologiyanı bölüşürlər (Hallbook et al., 2006); hamısı homodimerləşdirən polipeptidlərdir və CNS-də həm yetkin, həm də yetkin formalarda olur. Uzun müddətdir düşünülmüş ~ 13 kDa yetkin formasının aktiv siqnal molekulu olduğu düşünülsə də, son tədqiqatlar N-terminallarını saxlayan neyrotrofinlərin pro (yetişməmiş) formalarının beyində aşkar edildiyini göstərir (Fahnestock et al., 2001) və yetkin peptidlərdən fərqlənən siqnal vasitəçiləri. Yetkin CNS-də NGF-in hərəkətləri əsasən bazal beyindəki xolinergik hüceyrələrə lokallaşdırılır, digər neyrotrofinlərin paylanması isə daha geniş yayılmışdır.

Nörotrofin siqnalının daha da spesifikliyi, iki kateqoriyaya, tropomyosinlə əlaqəli kinaz (Trk) və p75 neyrotrofin (p75NTR) reseptorlarına ayrıla bilən neyrotrofin reseptorlarının diferensial ifadəsi ilə istehsal olunur. P75NTR əvvəlcə NGF üçün reseptor olaraq təyin olundu (Johnson et al., 1986), lakin əslində hər dörd neyrotrofinin həm yetişməmiş, həm də yetkin formalarını bağlayır (Lee və digərləri, 2001; Rodriguez-Tebar et al., 1990; Rodriguez-Tebar et al., 1992). P75NTR-dən fərqli olaraq, Trk reseptorları ailəsi ligandları üçün spesifiklik nümayiş etdirir. TrkA reseptoru əsasən NGF-i bağlayır (Kaplan və al., 1991; Klein və digərləri, 1991), TrkB reseptoru BDNF-i bağlayır (Klein və digərləri, 1991) və NT4 / 5 (Berkemeier et al., 1991), və TrkC reseptoru NT3 (Lamballe et al., 1991). Yetkin neyrotrofinlərin, propeptidlərə nisbətən Trk reseptorlarına artan bir yaxınlıq olmasına baxmayaraq, həm yetişməmiş, həm də yetkin formalar p75NTR-ni yüksək yaxınlıq ilə bağlaya bilər. Bundan əlavə, p75NTR, Trk reseptorları ilə komplekslər meydana gətirdiyini göstərdi və bu reseptor kompleksləri homoderik Trk ilə müqayisədə müvafiq Trk ligandları üçün artan bir yaxınlıq nümayiş etdirir.

Trk reseptorları, hüceyrədən kənar ligand bağlayıcı sahədən və tirozin kinaz sahəsini ehtiva edən hüceyrələrarası bölgədən ibarət olan tək transmembran zülallardır. Digər reseptor tirozin kinazlarına bənzər şəkildə Trk reseptorları ligand bağlamasına cavab olaraq homodimerləşdirirlər ki, bu da aktivləşdirmə döngəsi içərisində transfosforlaşmanın reseptor kinazının katalitik aktivliyini artırmasına imkan verir. Juxtamembran sahəsindəki və C-terminallarında tirozin qalıqlarında transfosforlaşma, Src homoloji domen tərkibli protein (Shc) və fosfolipaza C (PLCγ) kimi SH2 (Src homologiyası 2) -tipli "bağlayıcı" zülallar üçün əlavə yerlər yaradır. ) sırasıyla. Shc bağlaması, nəticədə mitogenlə aktivləşdirilmiş protein kinazının (MAPK) və fosfatidilinozitol 3′-kinazın (PI3K) yollarının aktivləşməsinə aparan aşağı axın siqnal kaskadlarını işə salır. MAPK yolunun stimullaşdırılması, hüceyrədənkənar siqnal tənzimlənən kinazın (ERK) aktivləşdirilməsini ehtiva edir, insulin reseptoru substratının (IRS) bağlanması PI3K-nın işə götürülməsinə və aktivləşməsinə, timoma viral proto-onkogen (Akt) kimi aşağı axın kinazlarının aktivləşməsinə daxildir. , protein kinase B (PKB) olaraq da bilinir. Fosforlaşma və PLCγ'nin aktivləşməsi inozitolun (1,4,5) trifosfatın (İP) meydana gəlməsinə səbəb olur.₃) və diacilgliserol (DAG) və protein kinaz C (PKC) və hüceyrə Ca-nın stimullaşdırılmasına²⁺ yolları. Bu üç əsas siqnal yolları - PI3K, PLCγ və MAPK / ERK - Trk reseptorunun aktivləşdirilməsi ilə əlaqədar olaraq göstərilmişdir Şəkil 2. Maraqlıdır ki, bu üç kaskadın neyrotrofinə, reseptor tipinə və siqnal gücü və müddətindən asılı olaraq differensial aktivləşməsinə dair sübutlar var (bax (bax (bax))Segal, 2003). Bu aşağı axan yolların diferensial aktivləşdirilməsi, neyron morfologiyasında və davranışda narkotik maddələrdən qaynaqlanan dəyişikliklər ilə əlaqəli görünür, bu araşdırmanın sonrakı hissələrində ətraflı məlumat veriləcəkdir.

 

Şəkil 2

Neyrotrofinlərin aşağı axınında hüceyrədaxili siqnal yolları

Trk reseptorunun aktivləşdirilməsinin nəticələri barədə geniş məlumatla müqayisədə p75NTR siqnalının nörotrofin funksiyasındakı rolu barədə daha az şey məlumdur. Trk effektörlərinin aktivləşdirilməsi ümumiyyətlə sağ qalma və fərqləndirmə siqnallarına yol açır, halbuki p75NTR-in aktivləşdirilməsi həm sağ qalma, həm də ölüm əleyhinə siqnal kaskadlarını başladır. P75NTR vasitəsi ilə sağ qalan siqnal 4 (RNXX) üçün 6 / 4 (TRAF6 / 2) və ya reseptorla qarşılıqlı təsir göstərən protein (TNF) vasitəsilə dolayı yolla TNF (şiş nekroz amili) vasitəsilə aktivləşdirildiyi düşünülən nüvə faktoru kappa B (NFκB) tələb olunur. bax bax (Chao, 2003)). Nörotrofin siqnalları, nörotrofin və reseptorların ifadə formasına və neyrotrofin peptidlərinin emalına bağlı olan kompleks bir sıra siqnal verməyə imkan verdiyinə baxmayaraq, bu baxış BDNF-nin aşağı axınındakı neyrotrofin siqnal yollarında dərmanla əlaqəli dəyişikliklərə yönəldilmişdir.

3. Beyin mükafatlandırma bölgələrində BDNF-də dərmanla əlaqəli dəyişikliklər

BDNF zülalının və mRNA səviyyəsindəki dəyişikliklər, bir çox sinif asılılıq maddələrinin qəbulundan sonra çox beyin bölgələrində araşdırılmışdır. Stimulyantlar geniş yayılmış, lakin müvəqqəti, BDNF zülalının NAc, prefrontal korteksdə (PFC), VTA-da və amigdalanın mərkəzi (CeA) və bazolateral (BLA) nüvələrini əmələ gətirir (Graham et al., 2007; Grimm et al., 2003; Le Foll və digərləri, 2005). Həm şərti, həm də qeyri-şərti (yəni özünü idarə edən heyvanlara qoşulmuş heyvanlar) kokain qəbulu NAc-da BDNF zülalının səviyyəsinin yüksəlməsinə səbəb olur (Graham et al., 2007; Liu və digərləri, 2006; Zhang et al., 2002). Eyni şəkildə, kokainin özünü idarə etməsindən sonra 90 günə qədər uzun müddətli çəkilmə, NAc, VTA və amigdala içərisində artan BDNF zülalı ilə əlaqələndirilir (Grimm et al., 2003; Pu et al., 2006) və epigenetik tənzimləmənin erkən sübutları var bdnf gen bu davamlı induksiyanın vasitəçiliyində iştirak edə bilər (Kumar və al., 2005).

Tiryəklərə məruz qaldıqdan sonra BDNF mRNA və protein səviyyəsini araşdırmaq üçün daha az tədqiqat aparılsa da, BDNF səviyyəsinin müəyyən mükafatla əlaqəli beyin bölgələrində opiatlar tərəfindən tənzimləndiyi görünür. Kəskin morfin administrasiyası NAc, medial PFC (mPFC), VTA və orbitofrontal korteksdə BDNF mRNA səviyyəsini artırır. VTA-da, subkutan (sc) implantlar vasitəsilə verilən xroniki morfinin BDNF mRNA ifadəsini dəyişdirməkdə təsirsiz olduğu bildirilir (Numan et al., 1998). Bununla birlikdə, xroniki morfin müalicəsindən sonra müşahidə olunan BDNF zülalındakı dəyişikliklər əksinədir. İntraperitoneal (ip) morfinin artan dozalarından istifadə edərək VTA-da BDNF immunoreaktiv hüceyrələrinin sayının azaldığı göstərilmişdir (Chu və digərləri, 2007), BDNF funksiyasının tənzimlənməsini təklif edir. Hipokampusda və ya caudate-putamendə (CPu) BDNF ifadəsini stimullaşdırıcılar və ya opiatların istifadəsindən sonra yoxlanmasına baxmayaraq, bu cür tədqiqatlar zəmanətlidir, çünki hipokampal CA3 bölgəsinin və orta spiny neyronlarında (MSNs) piramidal neyronlarda möhkəm morfoloji dəyişikliklər müşahidə edilmişdir. bu şərtlər daxilində CPU ((Robinson və Kolb, 2004); görmək Cədvəl 1).

 

Cədvəl 1

Dərman vasitəsi ilə inkişaf etmiş morfoloji dəyişikliklər

4. Beyin mükafatlandırma bölgələrində BDNF siqnal yollarında dərmanla əlaqəli dəyişikliklər

Neyrotrofin siqnal kaskadlarında bir neçə zülalın, opiatlar və stimullaşdırıcılar tərəfindən mesolimbik dopamin sistemində tənzimləndiyi göstərilmişdir; bunlar arasında IRS – PI3K – Akt, PLCγ, Ras – ERK və NFκB siqnalına narkotik təsirləri daxildir (Şəkil 3). Stimulyantlar kəskin və ya xroniki dərman qəbulundan sonra NAc, VTA və PFC də daxil olmaqla çoxsaylı beyin bölgələrində ERK fosforlaşmasını kəskin artırır (Jenab et al., 2005; Shi və McGinty, 2006, 2007; Sun və digərləri, 2007; Valjent və digərləri, 2004; Valjent və digərləri, 2005). Bu tapıntılar, Ras-ERK'ın neyrit böyüməsindəki müəyyən rolunu nəzərə alaraq, nöronal dallanma və onurğa sayının artmasına uyğundur. Opiatların ERK siqnalına təsiri daha az aydındır. Bu yaxınlarda, NAc-da ERK fosforlaşmasının azaldığı bildirildi (Muller və Unterwald, 2004), PFC (Ferrer-Alcon et al., 2004) və VTA (yayımlanmamış müşahidələr) xroniki morfindən sonra, bu bölgələrdə morfindən asılı heyvanlarda görülən neyrit dallarının azalmasına uyğun gəlir. Bununla birlikdə, əvvəllər qrupumuzda və başqalarının apardıqları işlər VTA-da xroniki morfindən sonra ERK fosforlaşması və katalitik aktivliyin artdığını,Berhow et al., 1996b; Liu və digərləri, 2007; Ortiz və digərləri, 1995). Bu uyğunsuz tapıntıların izahını müəyyənləşdirmək üçün əlavə tədqiqatlar lazımdır. Bundan əlavə, biokimyəvi hadisələrin morfoloji və davranış son nöqtələri ilə əlaqələndirilə bilməsi üçün protein fəaliyyətini ölçmək üçün bir çox yanaşmadan istifadə etmək vacibdir. Məsələn, VTA dopamin neyronlarında ERK inhibe edilməsi hüceyrə ölçüsünə təsir etmir (Russo və digərləri, 2007), asılılıq fenotiplərinə aid olduğu üçün bu və digər beyin sahələrində ERK fəaliyyətindəki dərmanla əlaqəli dəyişikliklərin funksional aktuallığını aradan qaldırmaq üçün gələcək tədqiqatlar tələb olunur.

 

Şəkil 3

VTA-NAc dövrəsində tiryək və stimullaşdırıcı təsir göstərən struktur plastikliyi ilə əlaqəli BDNF siqnal kaskadlarında uyğunlaşmalar

Son bir neçə hesabat, IRS-PI3K-Akt siqnalının sui-istifadə dərmanlarından təsirləndiyini göstərdi (Brami-Cherrier et al., 2002; McGinty və digərləri, 2008; Muller və Unterwald, 2004; Russo və digərləri, 2007; Shi və McGinty, 2007; Wei və digərləri, 2007; Williams et al., 2007). Xroniki tiryək idarəsi həm NAc, həm də VTA-da Akt fosforlaşmasını azaldır (Muller və Unterwald, 2004; Russo və digərləri, 2007). Bu biokimyəvi dəyişikliklər neyron dallanma və dendritik onurğa sıxlığının azalması və ya VTA dopamin neyronları vəziyyətində hüceyrə bədəninin ölçüsünün azalmasına uyğundur (Diana və digərləri, 2006; Robinson et al., 2002; Robinson və Kolb, 1999b; Russo və digərləri, 2007; Spiga və digərləri, 2005; Spiga və digərləri, 2003)

Bu bölgələrdə IRS-PI3K-Akt siqnallarına stimulyatorların təsiri az aydındır. Məsələn, xroniki kokain, NAc qabığında PI3K aktivliyini artırır və NAc nüvəsindəki aktivliyini azaldır (Zhang et al., 2006). Bu məlumatlar xroniki kokainin NAc qabığında BDNF mRNA səviyyəsinin seçici şəkildə artdığını və NAc nüvəsindəki TrKB reseptor mRNA-nın azaldığını göstərən əvvəlki hesabata uyğundur.Filip et al., 2006). Beləliklə, PI3K fəaliyyətindəki qabıq və əsas fərqlər BDNF və TrKB'nin kokainin diferensial yuxarı tənzimlənməsi ilə izah edilə bilər. Maraqlıdır ki, striatumun daha ümumi bir parçalanması (NAc və CPu daxil olmaqla) istifadə edildikdə, amfetaminin sinaptosom preparatlarında Akt fəallığının azaldığı göstərilmişdir (Wei və digərləri, 2007; Williams et al., 2007) və biz NAcdakı xroniki kokainin oxşar və təsirini nüvəni və qabığını ayırmadan müşahidə etdik (Pulipparacharuvil et al., 2008). Bundan əlavə, bu işlər Akt siqnal dəyişikliklərini öyrənmək üçün istifadə olunan vaxt kursu ilə mürəkkəbdir, çünki McGinty və həmkarları tərəfindən edilən son iş xroniki amfetaminin striatumdakı Akt fosforilasyonunda keçici və nüvə spesifik dəyişikliyə səbəb olduğunu göstərir (McGinty və digərləri, 2008). Amfetamin qəbulundan sonra erkən vaxt nöqtələrində Akt fosforilasyonunda bir nüvəyə məxsus bir artım var, lakin iki saatdan sonra Akt fosforlaşması azalır və bu fəaliyyətin dayandırılması üçün bir kompensasiya mexanizmi təklif olunur. Siqnallandırıcılar və Akt siqnalizasiya arasındakı dinamik əlaqəni başa düşmək, VTA-da olan opiatlarda olduğu kimi, bu siqnal yolunun NAc-da stimullaşdırıcı quruluşlu struktur plastikliyini idarə etdiyini müəyyən etmək üçün vacibdir (bax 6 Bölmə).

Narkotik istifadəsində PLC və NFκB siqnal yollarında dəyişikliklər ERK və Akt kimi yaxşı araşdırılmamışdır; lakin, son işlər göstərir ki, hər iki yol da sui-istifadə dərmanları ilə tənzimlənir. Morfinin xroniki qəbulu PLC zülalının ümumi səviyyəsini, həmçinin tirozin-fosforilləşdirilmiş formasının səviyyəsini artırır (Wolf və digərləri, 2007; Wolf və digərləri, 1999). Üstəlik, VTA-da viral vasitəçilik edən PLCγ həddindən artıq ekspressiyasının bu beyin bölgəsində ERK aktivliyini artırdığı aşkar edildi (Wolf və digərləri, 2007), bununla da əvvəlki araşdırmalarda xroniki morfindən sonra görülən ERK fəaliyyətindəki oxşar artımı təqlid etdilər (Berhow et al., 1996b). VTA-da PLC-nin həddindən artıq ifraz olunması, həmçinin opost mükafatı və əlaqəli emosional davranışları tənzimləyir.Bolanos et al., 2003). Eyni şəkildə, Graham və həmkarları (Graham et al., 2007) BDNF-dən asılı olan bir təsiri olan kəskin, xroniki boyunduruq və xroniki özünü idarə edən kokainin ardından NAc-da PLCγ-nin artan fosforlaşması müşahidə edilmişdir.

Qrupumuzdan bir əvvəlki araşdırma, NFκB alt qruplarının p105, p65 və IκB xroniki kokain qəbuluna cavab olaraq NAc-də artdığını göstərdi (Ang və ark., 2001). Bu, Cadet və həmkarlarının tapıntılarına uyğundur (Asanuma və Cadet, 1998), metamfetaminin striatal bölgələrdə NFκB bağlayıcı fəaliyyətə səbəb olduğunu nümayiş etdirdi. Dərmanla tənzimlənən bəzi NFκB zülallarının NFκB siqnalını aktivləşdirdiyini, digərləri isə maneə törətdiyini nəzərə alsaq, bu orijinal tədqiqatlardan müşahidə edilən protein dəyişikliklərinin NFκB siqnalında ümumi artım və ya azalma əks olunduğu məlum deyildi. Xroniki kokain administrasiyasının NFκB-LacZ transgenik məruzəçi siçanlarında (Russo, Soc. Neurosci. Abstr. 611.5, 2007) tapıntılarına əsaslanaraq, NAc-də NFκB transkripsiyası fəaliyyətini tənzimlədiyini göstərməklə bu sualı daha yaxında həll etdik. Daha son sübutlar kokainin struktur və davranış təsirlərinə NAc-də NFκB siqnalının induksiyasını birbaşa təsir etmişdir (bax 6 bölmə). Bu erkən tapıntılar, maraqlıdır və beynin mükafat bölgələrində NFκB siqnalına opiatların təsirinin araşdırılması da daxil olmaqla daha da araşdırmalara zəmanət verir.

5. Beyin mükafatlandırma bölgələrində dərmanla əlaqəli struktur plastikliyi

Beynin mükafat dövriyyəsi, təbii bir mükafat əldə etmək üçün ehtiyatlarını yönəltmək üçün inkişaf etmişdir, lakin bu sistem pozulmuş və ya sui-istifadə dərmanları ilə qaçırıla bilər. Bu dövrə daxilində struktur plastikliyi ümumiyyətlə dəyişdirilmiş dendritin budaqlanması və ya arborizasiyası və dendritik bellərin sıxlığı və ya morfometriyasında dəyişikliklərlə xarakterizə olunur. Təcrübədən asılı morfoloji dəyişikliklərin birbaşa davranış aktuallığı hələ də araşdırılsa da, sinaptik funksiyanın təkcə sayına görə deyil, həm də hər onurğa başının ölçüsü və formasına görə təyin olunduğuna inanılır. Spines əmələ gəldikdə, ya kök, ya da multisynaptik, filopodial və ya dallı formaları götürən nazik yetişməmiş quruluşları göndərirlər (bax baxın (Bourne və Harris, 2007; Tada və Sheng, 2006). Yetkinlərin beynində, bazal şəraitdə, ən azı 10% onurğanın bu yetişməmiş formalara sahib olması, plastikliyin həyat boyu davamlı bir proses olduğunu bildirəndir (Fiala et al., 2002; Harris, 1999; Harris və digərləri, 1992; Peters və Kaiserman-Abramof, 1970). Bu quruluşlar keçici olur və stimullaşdırıldıqdan sonra bir neçə saat ərzində meydana gələ bilər və bir neçə gün vivo halında davam edə bilər (Holtmaat et al., 2005; Majewska et al., 2006; Zuo et al., 2005).

Keçici, yetişməmiş onurğanın daha davamlı, işləyən bir bel vəziyyətinə gətirilməsi bir fəaliyyətdən asılı bir mexanizm vasitəsi ilə baş verdiyi güman edilir (baxTada və Sheng, 2006). Uzun müddətli depressiyanı (LTD) səbəb olan stimullaşdırma protokolları hipokampal və kortikal piramidal neyronlarındakı büzülmə və ya geri çəkilmə ilə əlaqələndirilir (Nagerl et al., 2004; Okamoto et al., 2004; Zhou və digərləri, 2004), halbuki uzunmüddətli potensiasiyanın (LTP) induksiyası yeni sümüklərin yaranması və mövcud onurğaların genişlənməsi ilə əlaqədardır (Matsuzaki və digərləri, 2004; Nagerl et al., 2004; Okamoto et al., 2004). Bir molekulyar səviyyədə, LTP və LTD-nin siqnal yollarında və zülalların sintezində və lokalizasiyasında dəyişikliklərin başlanğıc verdiyinə inanılır ki, nəticədə aktin polimerləşməsini onurğanın yetkinləşməsinə və sabitliyinə təsir göstərir və nəticədə funksional onurğa istehsal edir (LTP). və ya mövcud onurğanın geri alınması (LTD)Bourne və Harris, 2007; Tada və Sheng, 2006). Sabitləşdikdən sonra, dalaqlar göbələk şəklinə çevrilir, daha böyük postsinaptik sıxlığa malikdir (Harris və digərləri, 1992) və aylarla davam etdiyi göstərilmişdir (Holtmaat et al., 2005; Zuo et al., 2005). Bu dəyişikliklər, narkomaniya ilə əlaqəli ən azı bəzi uzunmüddətli davranış dəyişiklikləri üçün uyğun bir izahat ola biləcək yüksək sabit bir hücrə hadisəsini əks etdirir.

Asılılıq verən maddələrin əksər sinifləri xroniki olaraq tətbiq edildikdə, beynin mükafat dövriyyəsi boyunca struktur plastikliyini dəyişdirir. Bu tədqiqatların əksəriyyəti, asılılıq göstərən bir davranış fenotipi olan xüsusi beyin bölgələrində korrelyativ və əlaqəli struktur dəyişiklikləridir. Son on ildə Robinson və həmkarları sui-istifadə dərmanların struktur plastikliyini necə tənzimlədiyini başa düşmək üçün yol göstərdilər (bax baxın (Robinson və Kolb, 2004). Bu orijinal müşahidələrdən bəri, narkotik maddələrdən sui-istifadə edən digər tədqiqatçılar bu böyüməkdə olan ədəbiyyata, nöronal morfologiyaya dərman sinifinə aid təsirləri aşkar etmək üçün əlavə etdilər. Təsvir olunduğu kimi Cədvəl 1 və Şəkil 3, opiatlar və stimullaşdırıcılar struktur plastikliyinə fərqli dərəcədə təsir göstərir. Opiates, NAc MSNs və mPFC və hippokampus piramidal neyronlarda dendritik bellərin sayının və mürəkkəbliyinin azaldığı və VTA dopaminergik neyronların ümumi soma ölçüsünün azaldığı, bu beyin bölgəsindəki qeyri-dopaminergik neyronlara heç bir təsir göstərməməsi göstərilmişdir (Nestler, 1992; Robinson və Kolb, 2004; Russo və digərləri, 2007; Sklair-Tavron və digərləri, 1996). Bu günə qədər bu tapıntılar arasında bir istisna var, burada morfinin orbitofrontal kortikal neyronlarda onurğa sayının artdığı bildirildi (Robinson et al., 2002). Tiryəklərdən fərqli olaraq, amfetamin və kokain kimi stimulyatorların struktur plastikliyinin azalması barədə heç bir məlumat vermədən NAc MSN-lərdə, VTA dopaminergik neyronlarda və PFC piramidal neyronlarda dendritik belləri və mürəkkəbliyi ardıcıl şəkildə artırdığı göstərilmişdir (Lee və digərləri, 2006; Norrholm et al., 2003; Robinson et al., 2001; Robinson və Kolb, 1997, 1999a; Sarti et al., 2007).

Bu dəyişikliklərin əsasını təşkil edən neyrotrofik amilin siqnalının aşağı hissəsində olan molekulyar mexanizmlər zəif başa düşülsə də, bu struktur dəyişikliklərinin çoxu neyron sitoskeletinin tənzimlənməsi ilə tanınan zülalların səviyyələrində və ya fəaliyyətdə dəyişikliklərlə müşayiət olunur. Bunlara mikrotubüllə əlaqəli protein 2 (MAP2), neyrofilament zülalları, fəaliyyət tənzimlənən sitoskeletlə əlaqəli protein (Arc), LIM-kinaz (LIMK), miozit gücləndirici amil 2 (MEF2), dərman daxilində baş verən dəyişikliklər daxildir. , siklindən asılı kinaz s5 (Cdk5), postsinaptik sıxlıq 95 (PSD95) və kofilin, həmçinin NAc və ya digər beyin mükafat bölgələrində aktin velosipedindəki dəyişikliklər (Beitner-Johnson və digərləri, 1992; Bibb və digərləri, 2001; Chase və digərləri, 2007; Marie-Claire et al., 2004; Pulipparacharuvil et al., 2008; Toda et al., 2006; Yao və digərləri, 2004; Ziolkowska et al., 2005). Siqnallandırıcılar və morfin tərəfindən ortaya çıxan bir çox biokimyəvi dəyişikliklər oxşar olduğundan, opiat və stimullaşdırıcı tənzimlənən gen hədəflərini dendritik funksiya ilə əlaqələndirmək vacibdir, çünki onlar opiat və stimulyatorların neyrotrofiklərə ümumiyyətlə əks təsirləri barədə məlumat verə bilər. amildən asılı struktur plastikliyi.

Opiatlar və stimullaşdırıcılar tərəfindən beyin mükafatlandırma bölgələrində meydana gələn əks morfoloji dəyişikliklər paradoksaldır, çünki iki dərman çox oxşar davranış fenotiplərinə səbəb olur. Məsələn, hər ikisi də lokomotor həssaslaşma və dərmanların özünü idarə etmə eskalasiyasının bənzər nümunələri ilə nəticələnən opiat və stimulyatorların xüsusi müalicə rejimi NAc-də dendritik belin sıxlığında əks dəyişikliklərə səbəb olur (Robinson və Kolb, 2004). Beləliklə, əgər bu morfoloji dəyişikliklər asılılığın vacib vasitəçisidirsə, ya da iki istiqamətli xüsusiyyətlərə sahib olmalıdırlar ki, bununla da hər iki istiqamətdə bir dəyişiklik eyni davranış fenotipini yaratsın, ya da istifadə edilən eksperimental vasitələrlə tutulmayan fərqli davranış və ya digər fenotiplərdən vasitə olsunlar. . Bundan əlavə, bu tapıntılar söz mövzusu dərman qəbulu paradiqması kontekstində nəzərə alınmalıdır. Məsələn, tədqiqatlarımızda heyvanlar yüksək dozada subkutan morfinin yüksək miqdarda qəbul etməsini, pellet implantlarından davamlı olaraq, opiat tolerantlığı və asılılığına daha uyğun bir paradiqma alırlar. Bundan fərqli olaraq, əksər stimullaşdırıcı paradiqmalar gündə bir dəfədən bir neçə dəfə narkotik inyeksiyasından istifadə edir, qan səviyyəsinin zirvəyə çıxmasına və növbəti administrasiyadan əvvəl bazara qayıtmasına imkan verir, dərman həssaslığına daha uyğun paradiqmalar. İnsanların tiryək və stimullaşdırıcı istifadəsi nümunələri insandan fərqli olaraq müxtəlif ola bilər. Buna görə gələcək araşdırmalarda insanlarda görülən pozuntuları əks etdirən doza və dərman qəbulu paradiqması kontekstində beyin mükafatlandırma bölgələrində dərmanla əlaqəli morfoloji dəyişikliklərin davranış aktuallığını həll etmək lazımdır.

6. Narkotik təsirli struktur və davranış plastikliyində BDNF və onun siqnal kaskadlarının rolu

Böyümə faktoru siqnalındakı dəyişikliklər, narkomaniya ilə əlaqəli struktur və davranış plastikliyinə təsir edən əsas amil olduğu ehtimal edilir. İnsan araşdırmaları məhduddur. Kokain, amfetamin, alkoqol və ya tiryəkdən asılı olan insanlarda serum BDNF-nin dərmanla əlaqəli dəyişiklikləri müşahidə edilmişdir (Angelucci et al., 2007; Janak və ark., 2006; Kim və digərləri, 2005), hələ də bu BDNF-nin mənbəyi və bu dəyişikliklərin bağımlılığın başlanğıcı və saxlanması ilə əlaqəsi aydın deyil. Gələcək tədqiqatlarda BDNF və insanın postmortem beyin toxumasında siqnal yollarını araşdırması maraqlı olardı.

Son on ildə gəmiricilərdə işləmə BDNF-nin asılılıq prosesinin müxtəlif mərhələlərinə təsirini müəyyənləşdirdi. Erkən tədqiqatlar BDNF-nin VTA və ya NAc gücləndirici lokomotor vasitəyə yerli infuziya və kokainə cavab verən reaksiyalar göstərdi, BDNF-nin qlobal itkisi isə əks təsir göstərir (Hall və digərləri, 2003; Horger və digərləri, 1999; Lu et al., 2004). Daha çox görülən işlər, kokainin özünü idarə etməsi, NAc-da BDNF siqnalını artırdığını göstərdi (Graham et al., 2007). Bundan əlavə, BDNF-in daxili NAc infuziyası, kokainin özünü idarə etməsini və kokain istənənini və residivini artırır, BDNF-ə qarşı antikorların infuziyası və ya yerli lokal nokaut. bdnf NAc-dakı gen (şişmiş BDNF siçanlarında Cre rekominazının viral ifadəsi ilə əldə edilmişdir) bu davranışları maneə törədir. Bu araşdırmalara əsaslanaraq Graham və həmkarları (2007) kokainin özünü idarə etməsinin başlanması zamanı NAc-da BDNF-nin sərbəst buraxılması bağımlılık prosesinin zəruri bir hissəsidir.

Bu məlumatlar BDNF-nin kokain və ya digər stimullaşdırıcılara xroniki məruz qalması nəticəsində yaranan NAc neyronlarındakı struktur dəyişiklikləri vasitə etmək üçün namizəd bir molekul olduğuna dair fikirləri dəstəkləyir. Bu fərziyyəyə görə, NAc-də BDNF siqnalında stimullaşdırıcı təsirli artım NAc neyronlarının dendritik arborizasiyasının artmasına səbəb olardı ki, bu da stimullaşdırıcılara həssas davranış reaksiyalarının, həm də residiv və bağımlılık üçün çox vacib olan dərmanla əlaqəli xatirələrin əsasını təşkil edir. Bu fərziyyəyə uyğundur, mədəniyyətli hippokampal neyronların tapıntılarıdır, burada BDNF ifrazatında fərdi dendritik bellərin zülal sintezinə bağlı genişlənməyə səbəb olduğu göstərilmişdir (Tanaka et al., 2008b). Bu fərziyyənin zəif tərəfi, həssas olan dərman reaksiyaları üçün lazımlı və ya NAc neyronlarının dendritik bellərinin genişləndirilməsinin lazımlı və ya kifayət qədər olmasına dair birbaşa təcrübi sübutların olmamasıdır. Əslində, iki hadisə arasında daha mürəkkəb bir əlaqəni ifadə edən məlumatlar var: Cdk5-nin NAc-də inhibe edilməsi, kokainin NAc neyronlarında dendritik spreyləri artırmasına mane olur, baxmayaraq ki, bu cür inhibe lokomotoru və kokainə cavab verən cavabları artırır (Norrholm et al., 2003; Taylor et al., 2007). Aydındır ki, bu struktur və davranış plastikliyi arasındakı əlaqəni öyrənmək üçün əlavə iş tələb olunur.

Bu fərziyyənin digər vacib bir səbəbi, BDNF siqnalındakı dəyişikliklərin, araşdırılan beyin bölgəsindən asılı olaraq neyron morfologiyasına və davranışa dərin dərəcədə fərqli təsir göstərməsi ola bilər. Son hesabatlar, hipokampusdakı BDNF funksiyası ilə VTA arasında aydın fərqlər ortaya qoydu (Berton və digərləri, 2006; Eisch et al., 2003; Krishnan et al., 2007; Shirayama et al., 2002): Hippokampusdakı BDNF infuziyaları antidepresan kimidir, VTA və ya NAc-də BDNF infuziyaları prodepressant kimi təsir göstərir. Bənzər nümunələr asılılıq sahəsində ortaya çıxır. NAc içində artan BDNF, kokain səbəb olan davranışları artırır (Graham et al., 2007; Horger və digərləri, 1999), halbuki PFC BDNF bu eyni davranışları (Berglind və digərləri, 2007). Təəccüblü deyil ki, BDNF-nin kokain tərəfindən induksiyası da bu iki beyin bölgəsində fərqli şəkildə tənzimlənir, davranış fərqlərini daha da əsaslandıran bir nümunədir (Fumagalli et al., 2007).

İlkin sübutlar, kokain səbəb olan struktur və davranış plastikliyinin tənzimlənməsində NFκB siqnalını tətbiq etdi. Bu dəyişikliklərin baş verdiyi birbaşa mexanizm məlum olmasa da, əvvəlki işlər NF workB-nin yuxarı hissəsində olan p75NTR-in sinapsda lokallaşdırıldığını və BDNF tərəfindən p75NTR aktivləşdirilməsinin LTD üçün lazım olduğunu göstərdi. BDNF-TrkB qarşılıqlı təsiri narkotik maddələrin istifadəsi mövzusunda geniş şəkildə araşdırılsa da, bu məlumatlar NFκB'nin alternativ bir yol tapmasını təklif edir. Bu fərziyyəyə uyğun olaraq, son zamanlarda NAcdakı NFκB yolunun dominant bir mənfi antaqonistinin viral vasitəçilik dərəcəsi ilə həddindən artıq dərəcədə artması, xroniki kokainin NAc MSN-lərdə dendritik bel nahiyələrinin sıxlığını artırma qabiliyyətinin qarşısını aldığını müşahidə etdik. NFκB siqnalının bu cür inhibe edilməsi kokainin mükafatlandırıcı təsirlərinə həssaslığı da artır (Russo, Soc. Neurosci. Abstr. 611.5, 2007). Bu məlumatlar, yuxarıda göstərilən Cdk5 vəziyyətindən fərqli olaraq, artan dendritik arborizasiya və kokainə qarşı davranış həssaslığı arasındakı əlaqəni dəstəkləyir, bu hadisələrin mürəkkəbliyini və daha da öyrənilməsinin zəruriliyini vurğulayır.

Məhdud iş, tiryəklə əlaqəli davranışlarda neyrotrofik amilin siqnalının aktuallığına toxunulsa da, laboratoriyamızdan edilən iş, VTA dopaminergik hüceyrə ölçüsünün və sonrakı mükafat tolerantlığının tənzimlənməsində BDNF və aşağı axan IRS2-PI3K-Akt yollarının rolunu açdı (Russo və digərləri, 2007; Sklair-Tavron və digərləri, 1996). Xüsusilə, gəmiricilərdə xroniki tiryək administrasiyası dərman qəbul edən davranışın artmasına səbəb olduğu düşünülən nisbətən erkən dövrlərdə geri çəkilmə müddətində mükafat tolerantlığı və fiziki asılılıq vəziyyətini yaradır. Əvvəlki təcrübələr, BDNF-in VTA daxilində infuziya VTA neyron ölçüsündə morfin səbəbli azalmasının qarşısını aldığını müəyyən etdi (Sklair-Tavron və digərləri, 1996). Bu yaxınlarda, mükafat dözümlülüyü qrafikinin şərtli yer seçimi ilə ölçüldüyü kimi azaldılmış dopaminergik hüceyrə ölçüsü qrafiki ilə paralel olduğunu və bu hadisələrin BDNF siqnal kaskadları vasitəsi ilə vasitəçi olduğunu göstərdik (Russo və digərləri, 2007). Daha əvvəl qeyd edildiyi kimi, BDNF və TrKB reseptorunun aşağı axınında olan VTA-da biokimyəvi siqnal yolları xroniki morfin ilə fərqli şəkildə tənzimlənir: morfin PLCγ-ni aktivləşdirir (Wolf və digərləri, 2007; Wolf və digərləri, 1999), IRS-PI3K-Akt yolunun fəaliyyətini azaldır (Russo və digərləri, 2007; Wolf və digərləri, 1999) və ERK-da dəyişkən effektlər yaradır (yuxarıya bax). Aktın mərkəzi sinir sistemindəki bir çox hüceyrə növünün ölçüsünü tənzimlədiyinə dair son sübutlar baxımından (Backman et al., 2001; Kwon et al., 2006; Kwon et al., 2001; Scheidenhelm et al., 2005), morfinin IRS2-PI3K-Akt yolunun inhibe edilməsi və VTA dopamin neyronlarının azaldılması ilə mükafat dözümlülüyünün artdığını birbaşa göstərmək üçün viral gen ötürmə üsullarından istifadə etdik. Bu fenomen üçün IRS-PI3K-Akt siqnalının əhəmiyyətinə işarə edərək ERK və ya PLCγ siqnalını dəyişdirərək bu təsirlər müşahidə edilmədi. Gələcək tədqiqatlar BDNF və IRS-PI3K-Akt yollarının tiryək özünü idarəçiliyinin genişlənməsində, bağımlılığı ölçmək üçün daha klinik bir paradiqma ilə əlaqələndiriləcəkdir. Nörotrofik amillərin və ya onların reseptorlarının yuxarıdakı dəyişiklikləri və Aktın aşağı axınındakı hədəflər haqqında daha çox məlumat, bağımlılık modellərində tiryək mükafatına dözümlülüyün xüsusi mexanizmlərini həll edəcəkdir. Üstəlik, bir sinir dövranı daxilində VTA funksiyasının tənzimlənməsində BDNF siqnalının rolunu başa düşmək vacibdir. Bu baxımdan maraqlıdır Pu et al. (2006) Təkrar kokain ifrazatından geri çəkildikdən sonra VTA-dopamin neyronlarına həyəcan verən sinapsların zəif presinaptik stimullarla, endogen BDNF-TrkB siqnalını tələb edən bir təsir ilə potensiasiyaya daha reaksiya verdiyini göstərdi.

7. Dərmanla əlaqəli struktur və davranış plastikliyində digər neyrotrofik amillərin rolu

Yuxarıdakı müzakirə BDNF və onun siqnal kaskadlarına yönəldilsə də, bir sıra digər neyrotrofik amillərin və onların aşağı axınının siqnal yollarının sui-istifadə dərmanlarına davranış və ya biokimyəvi reaksiyalara da təsir göstərdiyinə dair sübutlar var. NT3, BDNF kimi, VTA səviyyəsində kokainə həssas reaksiyaları təbliğ etmək üçün göstərilmişdir (Pirs və Bari, 2001; Pierce və ark., 1999). Morfin və ya kokainin xroniki tətbiqi, VTA-NAc dövranında siqnal verən siqnal hüceyrə xəttinə əsaslanan nörotrofik amil (GDNF) tənzimləyir və bu da öz növbəsində bu dərmanların davranış təsirlərini dayandırır (Messer et al., 2000). Amfetamin, VTA-NAc dövrəsində əsas fibroblast artım faktorunu (bFGF) və bFGF sıçrayış siçanlarını təkrar amfetamin enjeksiyonları ilə hərəkətə gətirən lokomotor həssaslığına kəskin cavab verir (Flores et al., 2000; Flores və Stewart, 2000). VTA-ya birbaşa tətbiq olunan sitokin, siliyer neyrotrofik amil (CNTF), kokainin bu beyin bölgəsində biokimyəvi uyğunlaşmanı inkişaf etdirmə qabiliyyətini artırır; kokain, CNTF-nin kəskin bir infuziyası ilə təsirlənən bir təsiri Janus kinase (JAK) və siqnal ötürücüləri və transkripsiyanın (STATs) aktivatorları vasitəsilə hüceyrədaxili siqnal kaskadlarını artırır (Berhow et al., 1996a). Xroniki morfinin VTA və digər beyin bölgələrində insulinə bənzər böyümə faktoru 1 (IGF1) səviyyələrini dəyişdirdiyinə dair sübutlar mövcuddur (Beitner-Johnson və digərləri, 1992). Bu təcrid olunmuş tapıntılar, müxtəlif neyrotrofik mexanizmlərin VTA-NAc funksiyasını sui-istifadə dərmanlarına plastikliyi mürəkkəb yollarla tənzimləmək üçün idarə etdiyini və bu sahədə gələcək araşdırmaların zəruriliyini göstərir.

8. Nəticələr

Son on il ərzində, sui-istifadə dərmanlarının neyrotrofik siqnal yollarını və beynin mükafat dövriyyəsi boyunca müxtəlif neyron populyasiyaların morfologiyasını necə tənzimlədiyini anlayışımızı genişləndirdik. Viral gen köçürməsindəki son irəliləyişlər, tam inkişaf etmiş yetkin heyvanların marağının, narkomaniya, neyron morfologiyası və davranış plastikası arasındakı əlaqələri öyrənmək üçün verilən bir beyin bölgəsindəki xüsusi aşağı neyrotrofik siqnal zülallarının manipulyasiyasına imkan verir. Yeni bicistronic viral vektorlarla, nöronoqrafik siqnal yollarını manipulyasiya edən bir protein, habelə neyron morfologiyasını görüntüləmək üçün flüoresan bir protein ifadə etmək mümkündür (Clark və ark., 2002). Beləliklə, müəyyən bir neyron populyasiyasını etiketləyən immunohistokimyəvi üsullarla, hüceyrə tipinə xas bir şəkildə neyrotrofik siqnalda dərmanla əlaqəli morfoloji dəyişiklikləri və əlaqəli biokimyəvi uyğunlaşmaları qiymətləndirmək mümkündür və buna görə də heterojen beynin dərmanla tənzimlənməsi üçün vacib məlumat verir. mükafat bölgələri. Davranış, fizioloji, biokimyəvi və morfoloji son nöqtələri olan çoxölçülü yanaşmalardan istifadə edərək, asılılıq mexanizmlərini təcrübədən asılı plastiklik və bağımlılık prosesində neyrotrofik amilin siqnalının dəqiq rolu da daxil olmaqla daha yüksək dəqiqliklə müəyyən etmək getdikcə daha mümkün olacaqdır. Bu bilik beyin mükafatlandırma bölgələrində narkotik maddələrdən sui-istifadə ilə əlaqəli zərərli plastikliyi normallaşdırmaq üçün yeni tibbi müdaxilələrin inkişafına və bununla da insandakı asılılıq prosesini ləğv etməyə səbəb ola bilər.

Dəyişikliklər

References