DeltaFosB-nin nüvə tipli akkumtsiyalarda aşkara çıxarılması qoruyucu asılılığı fenotipini təqlid edir, lakin ətraf mühitin zənginləşdirilməsinin (2014) qoruyucu depressiya fenotipi deyil,

Ön Behav Neurosci. 2014; 8: 297.

Xəbərlər yayılmışdır Aug 29, 2014. doi:  10.3389 / fnbeh.2014.00297

PMCID: PMC4148937

mücərrəd

Ətraf mühitin zənginləşməsi siçovullarda qoruyucu asılılıq və depressiya fenotipləri yaradır. ΔFosB beyində mükafat tənzimləyən və psixoloji stres, habelə sui-istifadə istifadəsi ilə nəticələnən transkripsiyaya səbəb olur. Lakin, ΔFosB tərəfindən ətraf mühitin zənginləşdirmə qoruyucu fenotiplərində oynadığı rolu yaxşı öyrənilməmişdir. Burada ΔFosB'nin təcrid vəziyyətdə (IC) zəifləmiş vəziyyətdə olanlara (EÇ) nisbətən məhdudlaşdırma stresinə və ya kokainə münasibətdə fərqli olaraq tənzimləndiyini göstərir.

Xroniki stress və ya kronik kokain müalicəsi, EC sıçanlarının nucleus accumbens (NAc) içərisində ΔFosB protein səviyyələrini yüksəldir, lakin EC şərtləri altında görülən ΔFosB'nin zəngin bazal yığılmasına görə EC siçovullarından deyil.

İki qruplu sıçanların NAc qabığında ΔFosB'nin (yəni ətraf mühitin zənginləşdirilməsindən / izolyasiyasından asılı olmayaraq) viral vasitəçilikdə aşırı ekspresyonu açlıqdan motivasiya edildikdə sükroz üçün operativ cavab verir, lakin doymuş heyvanlara cavab vermək azalır. Bundan başqa, ΔFosB overspresyonu kokainin özünü idarə etməsini azaldır, kokain axtarışının yox olmasını artırır və intravenöz kokain özünü idarəsinin kokainə səbəb olan bərpasını azaldır; zənginləşdirmə fenotipinə uyğun davranışların bütün nəticələri.

Buna baxmayaraq, ΔFosB ov ekspresyonu anksiyete və depressiya ilə bağlı davranışların bir neçə testində ikili ev sıçanlarının cavablarını dəyişdirməmişdir.

Beləliklə, ΔFosB NAc qabığını təqlid edir qoruyucu asılılıq fenotipi deyil, ətraf mühitin zənginləşdirilməsinin qoruyucu depressiya fenotipi deyil.

Keywords: [artan]FosB, ətraf mühitin zənginləşdirilməsi, depressiya, kokain özünü idarə etmə, adeno ilə əlaqəli virus (AAV), oversekspression

giriş

Həyat təcrübəsi, xüsusilə həyatın erkən mərhələlərində, həyatı boyunca heyvanların davranışına dərin təsir göstərir. Ətraf mühit insanlarda zəif xəstəliklərə qarşı zəiflik və müqavimətdə mühüm rol oynayır (Elisei və digərləri, 2013; Akdeniz və digərləri, 2014; Kato və Iwamoto, 2014; Van Winkel və digərləri, 2014). Gəmirici modellərdə, gənc yetişkinlik vasitəsi ilə zənginləşdirilmiş bir mühitdə yaşayan xəstələrdə qoruyucu addiction və depressiya fenotipləri (Green və digərləri, 2002, 2003, 2010; Laviola və digərləri, 2008; Solinas və digərləri, 2008, 2009; El Rawas və digərləri, 2009; Thiel və digərləri, 2009, 2010). Bu paradiqmada heyvanlar heyvanların qruplaşdığı və hər gün yeni obyektlərə və ya heyvanların yenilik və ya sosial əlaqə olmadan vahid evdə yerləşdiyi təcrid olunmuş vəziyyətə (IC) zənginləşdirilmiş bir vəziyyətə (EK) verilir. Zənginləşdirilmiş vəziyyətdə yetişdirilən heyvanlar, sosial kontakt, məşq və yenilik daxildir, intravenöz dərman özünü idarəetmə paradiqmasında kokain və ya amfetaminin daha az möhkəmləndirilməsi və axtarılmasıdır (Green və digərləri, 2002, 2010). Bağımlılık fenotipinin yanaşı, zənginləşmənin bu cür təsirləri depressiyanın heyvan modellərində antidepressant kimi bir təsirə səbəb olur (Green və digərləri, 2010; Jha və digərləri, 2011). Xüsusilə, zənginləşdirilmiş heyvanlar sükroz üstünlük testində anhedoniyaya bənzər bir davranış, sosial qarşılıqlı sınağda daha az sosial çəkilmə və zorla üzmə testində (FST) daha az hərəkətlilik nümayiş etdirirlər. Zənginləşmənin antioksidan və antidepresan kimi təsirlərinə baxmayaraq, əvvəlcədən tədqiqat edilən transkripsiya faktoru, CREB-nin nüvəli accumbens (NAc) funksiyasının azalması üçün rol oynadığına baxmayaraq, ətraf mühitin zənginləşdirilməsinin bu qoruyucu fenotiplərinin altına qoyulan mexanizmlər tamamilə başa düşülməmişdir ) ətraf mühitin zənginləşməsinin bəzi təsirlərinə vasitəçilik edir (Green və digərləri, 2010; Larson və digərləri, 2011). Beləliklə, bu diferensial tədqiqatların məqsədi daha sonra klinikaya çevrilə biləcək möhkəmliyin molekulyar mexanizmlərini müəyyənləşdirmək üçün əsas elmi yanaşmanın istifadə edilməsidir. Bu yanaşma selektiv yetişdirmə (McBride və digərləri, 2014).

Burada kokain, morfin, alkoqol, nikotin və amfetamin də daxil olmaqla stressin müəyyən formaları və ya faktiki olaraq bütün sui-istifadələr tərəfindən NAc-da görülən başqa bir transkripsiya faktoruna ΔFosB diqqət yetirilir (Hope və digərləri, 1992; Kelz və Nestler, 2000; Perrotti və digərləri, 2004, 2008). Transkripsiya faktoru olaraq, ΔFosB, hədəf genlərinin transkripsiyasını gücləndirmək və ya təzyiq etmək üçün AP-1 cavab elementinə bənzəyən aktiv bir AP-1 kompleksi yaratmaq üçün Jun ailə zülalları ilə dimerizes (Nestler, 2001yeni tədqiqat göstərir ki, ΔFosB eyni zamanda bir homodimer kimi çıxış edə bilər (Wang et al. 2012). ΔFosB zülalının kəsiklə birləşməsidir FosB ΔFosB proteininin iki C-terminal dəhmon ərazisinə malik olmamasına səbəb olan genin, FosB proteininin FosB və digər Fos-ailə proteinləri ilə görülən sürətli degradasiyadan ΔFosB proteininin qarşısını almaqdır. ΔFosB NAc-da olduqca sabit olduğu üçün ΔFosB digər Fos zülallarına nisbətən kəskin və kronik stimullara cavab olaraq çox fərqlidir. FosB və digər Fos zülallarının yalnız qısa müddət (saat) üçün endirildiyi və sonrakı məruz qalma zamanı zəif bir induksiyanı inkişaf etdirərkən (Nestler və s. 2001; Nestler, 2008).

ΔFosB'nin əhəmiyyəti yalnız sui-istifadə və stress ilə uyğundur, ancaq beynin ΔFosB-nin manipulyasiyasına heyvanların davranışını təsir göstərmişdir. Yetkin siçanlarda dynorphin orta sünbül neyronlarında ΔFosB'yi seçici olaraq törətmək, kəskin və təkrarlanan kokainə cavab olaraq lokomotor həssaslığı artırır, həmçinin kondisiyalaşdırılmış yer üstünlük paradiqmasında və özünü idarəetmə paradiqmasında möhkəmləndirmənin cəlbedici cavabı verir (Kelz və digərləri, 1999; Kelz və Nestler, 2000; Colby və digərləri, 2003).

Ətraf mühitlə zənginləşdirilmiş sıçanlar üçün qoruyucu asılılıq və depressiya fenotipləri ətraflı təsvir edilmiş olsa da, bu qoruyucu fenotiplərin vasitəçiliyində ΔFosB üçün mümkün bir rol tamamilə qiymətləndirilməmişdir. Ətraf mühitin zənginləşməsinin əvvəlki tədqiqatları göstərdi ki, standart mühitə (SE) nisbətən zənginləşdirilmiş bir mühit farslarda həm D1, həm də D2 orta şüaətli striatal bölgələrdə bazal ΔFosB səviyyələrini artırır (Solinas və digərləri, 2009; Lobo və digərləri, 2013). Bundan əlavə, zənginləşdirilmiş Wistar siçovulları sıçanlara nisbətən NAc və prefrontal korteksdə yüksəlmiş ΔFosB pozitiv hüceyrələri göstərmiş, ΔFosB-nin nüvəyə qarşı qoruyucu asılılıq fenotipində mümkün bir rolunu təklif etmişdir (Venebra-Muñoz et al., 2014). Bundan başqa, siçanların striatumunda ΔFosB'yi çox vaxt sürətləndirən gündəlik təkər sürüşməsi artır, bu da zəngin bir mühitdə siçovulların artan fəaliyyətinə oxşar ola bilər (Werme et al., 2002).

Hazırkı tədqiqatda, biz (1) ətraf mühitin zənginləşdirilməsi NAc-də bazal ΔFosB səviyyələrinin yığılmasını artıracağını fərz etdik; və (2) ΔFosB bu yığımı ətraf mühitin zənginləşdirilməsinin qoruyucu təsirlərinə kömək edəcəkdir.

Materiallar və metodlar

Heyvanlar

Ətraf mühitin zənginləşdirilməsi üçün, kişi Sprague-Dawley siçovulları (Harlan, Houston, TX, ABŞ) postnatal günündən 21-dən 51-ə qədər təsadüfi EC və ya IC sığınacaqlarına təyin edildi. EC siçovulları bir neçə ağır plastik əşyalar (uşaq oyuncaqları, plastik konteynerlər, PVC borular və s.) İlə böyük bir metal qəfəsdə (20 × 70 × 70 sm) qruplaşdırılmışdır (cədvəl üçün 70). Bu obyektlər yeni obyektlərlə əvəzləndi və hər gün yeni bir konfiquraya çevrildi. IC sıçanları birbaşa standart polikarbonat qəfəslərində yerləşdirildi. Siçovullar bu şəraitdə təcrübələr boyunca qaldılar və bütün davranış testləri və biyokimyəvi testlər 51 gündən sonra başlandı (yəni ən azı 30 gün zənginləşdirmə / izolyasiya). ΔFosB'nin aşırı ekspresyonu üçün, erkek Sprague-Dawley sıçanları (Harlan, Houston, TX, ABD) boyutları, 225-250 g boyutunda ve adeno ile ilişkili viral vektör (AAV2) ile stereotaktik olarak enjekte edilmeden önce standart polikarbonat kafeslerinde çift olarak alındı. yaşıl floresan proteinlə (GFP) ΔFosB'yi və ya yalnız GFP'yi bir nəzarət kimi ovucuxpressing (aşağıya bax). Standart sıçrayış çayları və suları bütün siçovullara sərbəst olaraq verilmişdir. Bütün sıçanlar Laboratuvar Animal Care (AAALAC) təsdiq edilmiş koloniyanın Qiymətləndirilməsi və Akkreditasiya Assosiasiyasında nəzarət olunan mühitdə (temperatur, 22 ° C, nisbi rütubət, 50% və 12 h işıq / qaranlıq dövr, işıqlar 600 h) . Bütün təcrübələr Laboratoriya Heyvanları Qulluq və İstifadəsi üzrə NIH Təlimatına və Texas Tibb Şöbəsinin İnstitusional Heyvan Qulluq və İstifadə Komitəsinə uyğunlaşdırılıb.

Ətraf mühitin zənginləşdirilməsi yenilik, sosial əlaqə və məşqdən ibarət olan bir mürəkkəb manipulyasiyadır. Cüt mənzil sosial əlaqə təmin edir və beləliklə bir EC təmsil edir (bax NIH Guide). Beləliklə, yenilik, sosial əlaqə və məşqlə bağlı vəziyyətə dair müvafiq nəzarət qrupu yenilik, sosial əlaqə və ya məşqlər olmadan, IC şərtləri olmadan bir qrup ola bilər. IC siçovulları EC sıçanlarına nisbətən daha az kronik stress göstəricisidir. Xüsusilə, EC siçovulların genişlənmiş adrenalə malikdir (Mlynarik və digərləri, 2004), CORT cavabları blunted (Merdivenler və digərləri, 2011), dərhal erkən genin induksiyasını zərifləşdirdi (Zhang et al., hazırlıq əlyazması) və ΔFosB yığımı (Solinas və digərləri, 2009; Lobo və digərləri, 2013), xroniki stressin bütün əlamətləri (Crofton və digərləri, araşdırmada).

Psixoloji stress

Zənginləşdirilmiş və izolyasiya edilmiş siçanlar 60 gün (kəskin) və ya 1 gün (təkrarlanan) üçün 9 dəqiqə üçün birdəfəlik yumşaq yumşaq gəmiricilərə (DecapiCone®, Braintree Scientific Inc., MA, USA) yerləşdirildi. Qısa pozulma mRNA testləri üçün, 30 siçovulları (qrup başına 5 sıçanlar) keçmə stressinin son dövrünün başlanğıcından sonra 30 min azaldı, rat miyinləri çıxarıldı və NAc mRNA analizi üçün disseke edildi. İmmünohistokimya üçün 12 sümükləri salınan və 4% paraformaldehid, beyinlərin çıxarılması, 4% paraformaldehiddə yerləşdirildikdən sonra və 20xPBS-də 1 ° C-də 4% gliserolda saxlanılır. Rat beyinləri dondurma mikrotomu ilə 40 μm dilimlənmişdir. Brains, tam uzunluqlu FosB proteininin azaldılmasına imkan vermək üçün son stresdən sonra 24 h yığılmışdır (Perrotti və digərləri, 2008).

Ətraf mühitin zənginləşdirilməsi ilə intravenöz kokain özünü idarə etmə

İntravenöz kateter implantasiyası

Sıçanlar, ketamin (100 mg / kg IP) və xylazine (10 mg / kq IP) istifadə edərək estetik baxımdan istifadə edildi və sümük kateteri girildi və qəfildəki damarda təmin edildi, heyvanın arxasına dəridən çıxdı. Hər gün kateterlər infeksiya qarşısını almaq və kateter çatışmazlığını davam etdirmək üçün heparin (0.1 U / ml), penisilin G kalium (30.0 U / ml) və streptokinaz (250,000 IU / ml) ehtiva edən 8000 ml steril salin həlli ilə infuz edildi təcrübələr.

Ətraf mühitin zənginləşdirilməsi ilə kokainin özünü idarə etməsi

20 × 30 × 24 sm (Med-Associates, St Albans, VT) operativ otaqlarında yuyulmuş zənginləşdirilmiş və 21 izolyasiya edilmiş siçanlar 20 kqa infüzyonu üçün bir qolu basdırmağa imkan verdi (0.5 mg / kg / infusion, NIDA dərman təchizatı, Research Triangle Institute, NC, ABŞ) və ya 1 gün ümumi gündə gündə 1 h üçün sabit nisbətdə 2 (FR14) cədvəli altında salin. EC və IC qrupları arasında bənzər kokain qəbulunun davam etdirilməsi üçün sessiya başına ən çox 30 infuziya olub. Doku emal qabiliyyəti 30 nümunələri ilə məhdudlaşdı, belə ki, hər bir qrupun ən az cavab verən siçovulları 8-nun kokain və 7-lər üçün şoran qrupları üçün tərk edilməməsi üçün işlənməmişdir. Beləliklə, EC və IC siçovulları arasında ümumi kokain qəbulunun və ya infuzionların müddəti ərzində heç bir EC / IC fərqlilikləri yox idi. Sonuncu self-administration sessiyasının başlanmasından sonra Rat beyinləri 3 h çıxardı və NAc mRNA və protein təhlili üçün ayrıldı. NAc bir tərəfi Western blot üçün istifadə olundu, digər tərəf qPCR üçün istifadə edildi.

Ətraf mühitin zənginləşdirilməsi ilə əlaqəli olmayan kokain idarəsi

Əvvəllər nəşr edilmiş ədəbiyyata birbaşa müqayisə üçün (Hope və digərləri, 1994; Chen və digərləri, 1995), EC (N = 12) və IC sıçanları (N = 12) 20 gün (kəskin) və ya 1 gün (təkrar) üçün salin və ya 9 mg / kq intraperitoneally (IP) ilə enjekte edilmişdir. Bir EC nümunəsi emal zamanı itirildi. Kəskin qrup, 8 gün və 9 gündə bir gündə bir kokain enjeksiyonu üçün salin enjeksiyonları qəbul etdi ki, bütün sıçanlar eyni sayda müayinədən keçmişdir. Beynin sonuncu enjeksiyasından sonra 30 min çıxarılmış və NAc mRNA analizi üçün disseke edilmişdir.

QPCR istifadə edərək mRNA kantifikasiyası

RNA RNA STAT-60 (Teltest, Friendswood, TX) homogenizasiyası yolu ilə çıxarılıb, RNA'yı xloroformdan istifadə edərək DNT və proteindən ayırır və total RNA'yı izopropanol ilə çökür. DNT'yi çürümüş (TURBO DNA-Free, Life Technologies, CA, USA) çıxarılmış və təmizlənmiş RNA'nın 5 ug cDNA'ya çevrilmişdir (SuperScript III İlk Strand Sintezi: Invitrogen kataloq # 18080051). ΔFosB mRNA yalnız ΔFosB (qabaqcıl: AGGCAGAGCTGGAGTCGGAGAT; reverse: GCCGAGGACTTGAACTTCACTCG) aşkar etmək üçün nəzərdə tutulmuş primerləri olan və tətbiq edilən primerlərə normalləşdirilmiş, tətbiq olunan Biosystems 7500 sürətli termosiklində kəmiyyət real-time PCR (SYBR Green: Applied Biosystems, Foster City, CA) rat GAPDH (irəli: AACGACCCCTTCATTGAC; reverse: TCCACGACATACTCAGCAC) aşkar etmək. Bütün primerler sınaqdan əvvəl spesifiklik və doğrusallik üçün təsdiqlənmiş və təhlil edilmişdir (Alibhai et al., 2007).

Western Blot

NAc nin kokaindən və ya salinadan özünü idarə edən EC və IC siçovullarından sağ tərəfi sukroz, Hepes tamponu, sodyum florür, xNUMX% SDS və proteaz və fosfataz inhibitorları olan bir tamponda homogenləşdirilmişdir (Sigma-Aldrich: P-10, P -8340, P-2850). Protein konsentrasiyası Pierce BCA Protein Assay Kiti (Thermo Scientific, IL, ABŞ) istifadə edərək qiymətləndirilmişdir. Bir sıçandan çıxarılmış protein analizi üçün kifayət deyil, eyni qrupdan olan 5726 nümunələri hər bir qrup üçün 2 nümunələri istehsal edərək birlikdə birləşdirildi. Protein nümunələri 4-da 95-da denatüre edildi və 5-10% poliakrilamid gradient jeli (Kriterion TGX, Bio-Rad Laboratories, CA, ABŞ) üzərində işlədildikdən sonra poliviniliden florid (PVDF) membranına (Millipore, MA, USA) verildi ). Membrana ΔFosB əsas antikoru (dovşan, 20: 1, #1000, Cell Signaling Technology, MA, ABŞ) və β-aktin əsas antikoru (siçan, 2251: 1) ilə inkubasiya olunmuş blotinq dərəcəli bloker (qeyri-qurudan quru süd) ilə bloklanmışdır. , TBS ilə yuyulur və sonra floresan ikincil antikorları (eşşəkmə əleyhdarı tavşan (1000 nm), eşşəkarı anti-mouse (780 nm), 680: 1, Li-Cor Biosciences, NE, ABŞ). Western blots (Odyssey, Li-Cor Biosciences, NE, USA) və Odyssey proqramı ilə zərif səviyyədə təsvir edilmişdir.

İmmünohistokimya

Şəkil üçün Şəkil 11 (N = 3), ΔFosB olan hüceyrələr DAB (DAB peroksidaz substrat dəsti, Vector Laboratories, CA, ABŞ) ilə boyanan NAc dilimlərində ΔFosB immunohistokimyasal etiketləmələrlə görüntülendi və sayıldı. Beyinlər süründürülmüş dondurma mikrotomunda (Leica Biosystems, IL, ABŞ) NAc olan 40 μm dilimlərinə sabit, post-sabit, cryoprotected və bölünmüşdür. 1% triton və avidin D (Vector Laboratories, CA, ABŞ) ilə 3% normal keçi serumu (Jackson ImmunoResearch, PA, ABŞ) ilə bloklaşmadan əvvəl endogen peroksidazlar söndürülməmişdən əvvəl dilimlər üzən qaldı və 0.3xPBS ilə yuyuldu. NAc dilimləri 1% keçi serumu, 1000% triton, 3xPBS və biotin həlli (Vector Laboratories, CA, ABŞ) ilə FosB əsas antikoru gecə (0.3: 1, Santa Cruz Biotexnologiya, Dallas, TX, ABŞ) ilə inkubasiya edilmişdir. Bu antikor həm FosB, həm də FOSB-ni tanıyırsa da, əvvəlki Western blot tədqiqatları göstərir ki, 24-də post-stimullaşdırmada immunohistokimyəvi siqnalın böyük əksəriyyəti ΔFosB-dən ibarətdir, çünki FosB 24 h-dən əvvəl pisləşir (Perrotti və digərləri, 2008). Yuyulduqdan sonra, dilimlər biotinli keçi anti-quyon ikincil antikor IgG (Vector Laboratories, CA, ABŞ), keçi serumu və 1xPBS ilə inkubasiya edilmişdir. Sonra dilimlər 15 min (Thermo Scientific, IL, ABŞ) üçün avidin-biotin kompleksi (ABC) peroksidaz ləkəsi ilə inkubasiya edilmişdir. Nəhayət, dilimlər quraşdırılmış, etanol və CitriSolv (Fischer Elmi, MA, ABŞ) istifadə edərək susuzlaşdırılmış və DPX (Fisher Scientific) ilə əhatə olunmuşdur. Hüceyrə hesablanması üçün, hər bir heyvandan Bregma + 1.80 -dan + 1.44-ə qədər bölmələr nümunə alınmışdır. ΔFosB immunopozitiv hüceyrələrin ümumi sayı hər bir sıçandan ibarət olan 4 NAc hissəsindən ibarət idi.

Şəkil 1  

Stress və [artan]EC və IC siçovullarında FosB. (A-D) Nümunəvi qabığındakı ΔFosB-nin və IC-nin nüvəsindəki vakuum immunohistokimyası DABA və B) və EC (C və D) sıçanlar ilə (B və D) vəA və C) təkrarlanan stress (N = 3). (E) Kəmiyyət ...

Adeno ilə əlaqəli virus həddindən artıq ekspress [artan]FosB

ΔFosB və humanized renilla GFP (hrGFP; Winstanley və digərləri, 2007, 2009a,b) və ya hrGFP nəzarət vektoru (N = 10 hər biri) sıçan NAc-yə iki tərəfli şəkildə enjekte edilmişdir. IC insanlar olmadığı üçün, bu iş üçün IC sıçanlarının yerinə cüt evli sıçanlar istifadə edildi, bu ΔFosB müstəqil EC / IC paradiqmasını. HrGFP-ni ifadə edən AAV, lakin ΔFosB-dən çox surətdə olmayan bir nəzarət kimi istifadə edilmişdir. ΔFosB ifadəsi vivo ilə FosB əsas antikoru (1: 200, Rabbit, Cell Signaling Technology, MA, ABŞ) ilə immunofluoresans boyanma tərəfindən təsdiq edilmişdir. AAV vektorları NAc qabığına ikitərəfli (1 μl / tərəfdən 10 dəq) koordinatlardan (AP = 1.7, L = 2.0, D = -6.5). Davranış testləri stereotaksik cərrahiyyədən 3 həftə sonra başlamışdır. Davamlı yerləşdirmə davranış testinin nəticələrindən sonra immunohistokimyəvi olaraq təyin olundu.

Sucrose neophobia

ΔFosB ov aşındırıcı sıçanlar (N = 10) və nəzarət sıçanları (N = 8) davranış testlərinin başlamasından 1 həftəyə qədər işlənmişdir. Anksiyete kimi davranışları test etmək üçün, sıçanlar neofobi üçün yeni bir dad (sukroz) ilə qiymətləndirilmişdir. Siçovullar fərdi qəfəslərə ayrıldı və su 1600 h-da qaldırıldı. Standart siçovul su şüşələri siçovulların normal "tap" suyunda bir 1% w / v sükroz həlli ilə doldu və hər bir kafesə 1800-da yerləşdirilmədən çəkindi. 30 mindən sonra şüşə çıxarıldı və yenidən çəkildi və sınaqdan əvvəl və sonra sukroz şüşə çəkisinin fərqi hesablandı. Daha sonra sukroz sucrose seçim imtahanından əvvəl saqqor ləzzətini tanış etmək üçün əlavə 2 gün qəfəslərdə əvəz edilmişdir.

Elevated artı labirent

Anksiyete kimi davranışın başqa bir testi, artı artı labirent (EPM), sukroz neofobiyasından 2 gün sonra test edilmişdir. EPM bir roman və anksiyete istehsal edən mühitdə vektor modifikasiya edilmiş kəşfiyyat davranışını ölçür (Green və digərləri, 2008). 12 × 50 sm ölçülü iki qapalı silah və iki açıq qol (Med Associates Inc, VT, ABŞ) mərtəbədən 75 sm idi və hər qolun girişində photobams var idi. Med-PC proqramından istifadə edərək, açıq silahlara sərf olunan vaxt 5 min üçün izlənildi.

Soyuq stressə səbəb olan defeksiya

EPM-dən sonra bir gündə üçüncü narahatlıq testi istifadə edilmişdir: yumşaq stresli mühitə (soyuq) cavab olaraq defekasiya. Polikarbonat siçan kafesləri (33 × 17 × 13 sm) 10 dəqiqə üçün buzda əvvəlcədən soyudulmuşdu. Sıçanlar 30 dəqiqə üçün buzda qəfəslərə yerləşdirilib və hər bir 5 dəqiqədə fecal boli sayıldı.

Sosial əlaqə

Ertəsi gün depressiyaya bənzər bir davranış sosial qarşılıqlı test istifadə edərək ölçüldü. Sıçanlar sınaqdan əvvəl 24 h üçün ayrıldı. Test günü siçovulların yeni bir mühitə yerləşdirildiyi (plastik konteyner, 45 × 40 × 45 sm) onların qəfəs yoldaşları və davranışı 30 dəqiqə üçün video qeyd edildi. Siçovulların bir-birinə qarışdığı sərfi siçovulların vəziyyətinə bir tədqiqatçı tərəfindən ölçülür.

Sucrose üstünlük

Sosial əlaqədən sonra sukroz seçim imtahanı anhedonia modeli kimi istifadə edilmişdir. Cüt haldalı sıçanlar 1600 saatda yeməklə ayrılmış, lakin 2 h üçün suya icazə verilməmişdir. 1800-da hər iki qəfədə iki su qabları çəkilmiş, birində su var, digəri isə suda 1% sukroz həllidir. Su şüşələri normal vəziyyətdə yerləşdirilib, sakaroz isə təxminən xNUMX sm məsafədə yerləşdirilib. Şüşə 10 dəqiqədən sonra çıxarılmış və yenidən çəkilmişdir.

Lokomotor fəaliyyəti

Sükroz üstünlüyündən üç gün sonra, sıxıları açıq Plexiglas kameralarına (40 × 40 × 40 sm) yerləşdirərək, iki 4 × 4 fotobə matrisli, bir 4 sm yuxarı hündürlükdə yataqların nazik təbəqəsi ilə normal işıq şəraitində qiymətləndirilmişdir yatay ambulasiya və şaquli (yetişdirmə) fəaliyyəti qeyd etmək üçün zəmin və yerdən yuxarı bir 16 sm yuxarıdır. Photoboam fasilələri 2 h üçün modifikasiya edilən açıq sahə fəaliyyəti sistemi (San Diego Instruments, CA, ABŞ) tərəfindən izlənildi.

Zorunlu üzmə testi

Son spontan davranış testi FST idi, antidepressantlara həssas bir modeldir. Sıçanlar, 14 dəqiqi Session 24 üçün 0.5 L otaq temperaturu (15 ± 1 °) su ilə dolu bir Plexiglas silindrinə yerləşdirilib və növbəti gün 5-da 2 min. Siçovullar qurudulmuş və ev qəfəslərinə yerləşdirilmişdir. Üzgüçülük fəaliyyəti videonun qeydə alındığı və hərəkətsizliyin ilk dövrünə (1s) və gecikməyən vaxtın gecikməsinə şərtləri nəzərə almayan bir müstəntiq tərəfindən Sessiya 2 üçün təyin edildi.

Sucrose operatoru cavab verir

Control AAV siçovulları və ΔFosB-oversexpressing siçovulları 85 gün ərzində pulsuz qidalanma ağırlığının 7% -ə tənzimlənir. Bütün sıçanlar, 1 ardıcıl günlərdə 15 min sessiyalar üçün bir FRxNUMX proqramının gücləndirilməsi proqramında sükroz topakları üçün mətbuata basmaq üçün hazırlanmışdılar (Bio-Serv, NJ, ABŞ). Siçovulların 5 gün ərzində qida məhsullarına pulsuz çıxışı təmin edildi və 3% 1-da pulsuz xülasə çəkisi ilə bu dəfə 15 dəqiqə üçün bir FR100 proqramında sukroz pelletləri üçün bar-mətbuata icazə verildi.

Kokain özünü idarə etmə

Alınması

Kateter cərrahiyyəsindən bir həftə sonra (yuxarıda göstərildiyi kimi) bütün sıçanlar (7 nəzarət siçovulları və 10 ΔFosB siçovulların aşırılması, bir nəzarət siçanı kateter əməliyyatı nəticəsində itirildikdə) 30 × 24 × 21 sm (Med-Associates, St. Albans, VT) və 0.2 gün üçün 2 saat başına 4 mg / kg / infüzyon birimi kokain dozasını 0.5 h özünə tətbiq etməyə icazə verildi; sonra FRNNXX cədvəlində 3 gün üçün 1 mg / kq / infuziya. Hər bir infuziya intravenöz olaraq 0.01 s üzərində 5.8 ml həcmində verildi. İnfüzyon 20 s üçün iki işarə işıqlarının işıqlandırılması ilə işıqlandırılmışdır ki, bu da daha çox infuziya əldə edilə bilməyən bir zaman aşımı dövrüdür.

Yox olma

Xroniki kokain təsirləri ehtimal ki, nəzarət vərəqələrində hər iki vektor şəraitində siçovulların ΔFosB səviyyəsinə çatmasına səbəb olan ΔFosB əmələgəlməsinə gətirib çıxaracaqdı, çünki siçovulların 4 gün ərzində özünü idarə etmədən ev kafeslərinə məhdudlaşdırdılar Kontrol-vektor siçovullarında ΔFosB protein səviyyəsinin azalması. 4 gün qaldıqdan sonra sümüklər operativ otağa yerləşdirilib və 1 ardıcıl gün üçün 1 h sessiyaları üçün bir FR3 proqramı çərçivəsində kokain yerinə özünü idarə etməyə icazə verdilər.

Sabit dərəcə dozası cavabı

Hər siçan (nəzarət və ΔFosB aşırı ekspressiya) 0.00325 ardıcıl günlər üçün hər gün bir FR0.0075 cədvəlində artan qaydada 0.015, 0.03, 0.06, 0.125, 0.25, 0.5, 1, 5, 30, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, özünü idarə etməyə icazə verildi. Sıçanlar XNUMX dəq üçün hər bir dozada kokain idarəsi edirlər.

Kokain səbəbli bərpa

Siçovulların içəridə oturma müddətini bərpa etməsi əməliyyatı edildi. Xərçənglər 0.5 mq / kq / infuziya xNUMX min xronometr üçün xronometr cədvəlində qəbul edildi və sonra 1 h tükənməsinə səbəb oldu (kontinental kokain istəkləri ilə). Bundan sonra onlar bir IP inyeksiya aldılar (Green et al. 2010(0, 2.5, 5, 10 və ya 20 mq / kq) 5 sessiyalarının bərpası zamanı hər bir rat üçün təsadüfi bir şəkildə kokain kokain. Sessiyanın son 3 h mərhələsi yenə də kokain istəkləri ilə cavab verən, lakin hələ də kokain infüzyonları olmadan bərpa olundu. Hər bir kokain səbəbindən bərpa edildikdən sonra siçovulların 2 intervening günləri (0.5 mg / kq / infuziya) kokain qəbul etdilər və 1 h üçün bir FR2 proqramında sessiyalar boyunca cavab vermənin yüksək dərəcələri təmin edildi. Kokain özünü idarə etmə prosesi zamanı bəzi siçovulların kateterləri tədricən pozğunluğu itirdi; Beləliklə, bu analizdə 6 nəzarət sıçanlarının və 7 ΔFosB-oversexpressing sıçanlarının məlumatları istifadə edilmişdir.

Statistik təhlil

Dördüncü variantların varyansları (ANOVA) və ikitərəfli təkrar tədbirlər ANOVA'ları, dörd müalicə qrupunu müqayisə etmək üçün hazırlanmış və şərtlər arasında fərqləri müqayisə etmək üçün planlaşdırılmış müqayisələr aparılmışdır. Yalnız iki şərt arasında əhəmiyyəti bir Tələbə istifadə edərək təhlil edilmişdir t-test. Bütün t-test məlumatları Şapiro-Wilk normallıq testindən keçdi. Bütün məlumatlar ortalama ± SEM olaraq ifadə edilir. Statistik əhəmiyyət kəsb edir p <0.05. Tək bir təcrübə üçün zənginləşdirilmiş siçovulların hamısı bir qəfəsdə saxlanıldı, lakin potensial pseudoreplication məsələsi ilə əlaqədar nəticələr verən ayrı mövzular kimi qəbul edildi.

Nəticələr

EC siçovulların daha yüksək bazal səviyyələri göstərilir [artan]FosB NAc'də IC sıçanlarına nisbətən

IC sıçanlarına nisbətən, EC sıçanlarının hər iki NAc nüvəsində əhəmiyyətli dərəcədə daha çox sayıda ΔFosB pozitiv hüceyrə var (t(4) = -3.31, p <0.05) və qabıq (t(4) = -6.84, p <0.05) (Rəqəmlər 1A, C, E, F), EC sıçanlarına nisbətən ΔFosB bazal tonunun EC sıçanlarına nisbətən yüksək olduğunu göstərir. Bundan əlavə, Western blot nəticələri IC salin sıçanlarına nisbətən NAc-da ΔFosB proteininin daha yüksək bazal səviyyəsinə malik olan EC salin siçovulları üçün güclü bir trend göstərdi (t(6) = -2.03, p = 0.089; Şəkil Şəkil 2A) 2A) iki quyruqlı bir test istifadə. Lakin rəqəmlərdə artan ifadə verilmişdir 1A-F digər kağızlarda görülən artımlar (Solinas və digərləri, 2009), biz bu təsiri əmindir. Qərb blot tapıntıları həmçinin immunohistokimyanın aşkar etdiyi FosB-kimi immunoreaktivliyin faktiki olaraq 24-da aşkarlanmayan FosB deyil, FosB olduğunu sübut edir.

Şəkil 2  

Kokain və [artan]EC və IC siçovullarında FosB. (A-B) Meşə ΔFosB protein (A) və mRNA (B) IC və EC sıçanlarında 14 gün salin və ya kokain özünü idarə etməsindən sonra NAc-də səviyyə (± SEM)N = 7-8). Paneldə göstərilən qırmızı bantlar ...

[artan]FosB, EC və IC sıçanlarında streslə fərqli olaraq səbəb olur

Hər iki qabıqda təkrarlanan dayanıqlı stressin əhəmiyyətli əsas təsiriF(1, 8) = 16.6, P <0.005) və əsas (F(1, 8) = 7.9, P <0.05) NAc və qabıqda ətraf mühitin zənginləşdirilməsinin əsas təsiri (F(1, 8) = 22.3, P <0.005; Rəqəmlər 1A-F). Bundan əlavə, stress və ətraf mühitin zənginləşməsi arasında qarşılıqlı təsir həm də qabıqdaF(1, 8) = 25.6, P <0.01) və əsas (F(1, 8) = 6.7, P <0.05). Qarşılıqlı təsir belə idi ki, təkrarlanan məhdudlaşdırma stresindən sonra rFosB müsbət hüceyrələrinin sayı IC siçovullarında əhəmiyyətli dərəcədə artdı, təkrarlanan stresdən sonra EC siçovullarında bu say dəyişmədi.

ΔFosB'nin kəskin və təkrarlanan stress ilə dinamik şəkildə tənzimlənməsini və əvvəlcədən tədqiqatların müqayisəsinə necə imkan verdiyini araşdırmaq üçün (Alibhai et al., 2007), ΔFosB induksiyası mRNA kəskin və təkrarlanan dayanıqlı stress ilə tədqiq edilmişdir (Şəkil (Şəkil1G) .1G). Stresin əhəmiyyətli bir əsas təsiri var idi (F(2, 24) = 31.9, P <0.001) və ətraf mühitin zənginləşdirilməsi (F(1, 24) = 5.1, P <0.05). IC siçovullarında, acuteFosB mRNA kəskin məhdudlaşdırma stresindən sonra güclü şəkildə induksiya edilmişdir. Lakin təkrarlanan streslə, ΔFosB mRNA induksiyası kəskin induksiyaya nisbətən xeyli zəifləmişdir. Həm də əhəmiyyətli bir qarşılıqlı əlaqə var idi (F(2, 24) = 4.6, P <0.05), ΔFosB mRNA-nın kəskin induksiyasının EC siçovullarına nisbətən EC siçovullarında daha az olduğunu nümayiş etdirdi. Beləliklə, EC sıçanlarında ΔFosB daha yüksək bazal səviyyəsi var zülal NAc, lakin daha az ΔFosB mRNA kəskin stresə cavab olaraq induksiya.

[artan]FosB, AK və IC sıçanlarının NAc'sində kokain tərəfindən fərqli olaraq səbəb olur

EC və IC siçovulların kokainə fərqli cavab verdiyini müəyyən etmək üçün kokain özünü idarə etdikdən sonra rat NAc-da ΔFosB protein və mRNA tənzimlənməsini tədqiq etdik (Şekiller 2A, B müvafiq olaraq). Açıq bir blot kokain əhəmiyyətli bir əsas təsiri ortaya çıxardı (F(1, 12) = 24.9, P <0.001) və əhəmiyyətli bir qarşılıqlı əlaqə (F(1,12) = 5.5, P <0.05). Qarşılıqlı təsir belə idi ki, ΔFosB IC siçovullarında EC siçovullarına nisbətən daha çox artdı (Şəkil) (Şəkil2A) .2A). Əslində, kokain özünü idarədən sonra ΔFosB protein səviyyələri əhəmiyyətli dərəcədə yüksəlmişdir yalnız IC sıçanlarında. MRNA səviyyələri ilə əlaqəli qPCR nəticələri də kokaininF(1, 26) = 47.1, P <0.001) və ətraf mühitin zənginləşdirilməsinin əsas təsiri (F(1, 26) = 13.8, P <0.005). EC siçovullarında ümumi səviyyələr daha aşağı olmasına baxmayaraq, hər iki qrupda ΔFosB mRNA artmışdır (Şəkil (Şəkil 2B2B).

Protein məlumatları orijinal fərziyyəni dəstəkləsə də, Şəkildən fərz edilmişdir Şəkil 1G1G EC siçovulların daha az göstərəcəyini söylədi mRNA yuxarıda göstərilən kokain təcrübəsində izolyasiya edilmiş sıçanlardan daha çox indüksiyaya səbəb ola bilər, ehtimalla Şəkil Şəkil 1G1G bir 30 min timepoint istifadə və kokain təcrübəsi bir 3 h timepoint istifadə. MRNA hipotezini daha sormaq üçün 30 min vaxt nöqtəsi həm kəskin, həm də təkrarlanan kokain müalicəsini Şəkil Şəkil1G.1G. Kəskin kokainin özünü idarə etməsi təbiətə görə problemli olduğundan (yəni əldə edin), EC və IC siçovullarına kəskin və ya 9 gün təkrarlanan qeyri-şüurlu kokain IP enjeksiyonları (20 mg / kg) verildi. Hipotez olaraq, ətraf mühitin zənginləşməsinin əhəmiyyətli əsas təsiri (F(1, 17) = 14.3, P <0.005), lakin kokain müalicəsinin əsas təsiri (F(2, 17) = 3.4, P = 0.057) və qarşılıqlı təsir (F(2, 17) = 3.4, P = 0.055) yalnız iki quyruqlu test ilə güclü meyllər göstərdi. Buna baxmayaraq, biz Şəkil ilə yönlü fərziyyə etdik Şəkil 1G, 1GEC siçovulların IC sıçanlarına nisbətən daha az indüksiyaya malik olduğunu düşündükcə son dərəcə rahatdır (Şəkil (Şəkil 2C2C).

Yoxdur [artan]NAc kabuğunda FosB qoruyucu zənginləşdirmə ilə bağlı asılılıq fenotipini təqlid edir

Ətraf mühitin zənginləşdirilməsindən / izolyasiyadan asılı olmayaraq ΔFosB-nin siçovul davranışına təsirini araşdırmaq üçün (yəni, bu nəticələrin qeyri-EC / IC tədqiqatlarında daha vacibdir), Adeno ilə əlaqəli virus (AAV) ΔFosB'yi iki dəfə ikitərəfli olaraq NAc-də zənginləşdirilmiş cüt-yerli siçovulların. Əvvəlki tədqiqatlara görə, NAc qabığı depressiya ilə bağlı və dərman alma / axtarış davranışına ən çox həssasdır, beləliklə AAV vektorları bu işdə NAc qabığına enjekte edilmişdir (Green və digərləri, 2006, 2008, 2010). Rəqəmlər 3A, B NAc kabuğunda nəzarət vektoru (panel A, yəni, endogen ΔFosB ifadəsi) və ΔFosB-overexpressing vektoru (panel B) ilə ΔFosB nümayəndəsinin immunohistofluoresansını göstərin.

Şəkil 3  

Yoxdur [artan]NAc qabığında FosB ekoloji zənginliyin qoruyucu asılılığı fenotipini təqlid edir. (A-B) ΔFosB-nin hrGFP nəzarəti üçün vakuum immunohistokimyası (A) və ΔFosB-overexpressing (B) AAV vektorları. ...

Titerin təsdiq olunduqdan sonra, vivo ilə ifadə və ümumiyyətlə viral vektorun yerləşdirilməsini, əvvəlcə narahatlıq modellərində ΔFosB'nin ov ekspresyonunun təsirini öyrənmişik. NAc kabuğunda ΔFosB'nin aşkara çıxarılması ətraf mühitin zənginləşməsinin sükroz neofobiyasında və soyuq stressə səbəb olan defekasiya paradiqmalarında anksiqenik təsiri bərpa etmək üçün kifayət etmədi (məlumat göstərilmir). Bundan əlavə, EPM-də heç bir təsirə məruz qalmadı (data göstərilməyib). Ətraf mühitin zənginləşməsi siçovullarda antidepressant kimi bir təsirə səbəb olduğundan, bundan sonra ΔFosB-overexpressing sıçanlarda depressiya ilə bağlı testlər aparırdıq. Anksiyete modellərinə bənzər nəticələr göstərdi ki, NAc qabığında ΔFosB'yi aşırı eksprese edən sükroz üstünlük testində, sosial qarşılıqlı testdə və ya FST-də depressiya kimi davranışı azaltmaq üçün kifayət deyil (məlumat göstərilmir).

Ətraf mühit zənginləşdirmə paradiqmasında EC sıçanları sıçanlardan daha aşağı bazal lokomotor fəaliyyət göstərir (Bowling və digərləri, 1993; Bowling və Bardo, 1994; Smith və digərləri, 1997; Green və digərləri, 2003, 2010). NAc kabuğunda ΔFosB'nin aşırı ekspress təsiri təsirini araşdırmaq üçün spontan lokomotor fəaliyyəti 120 dəqiqə üçün test edilmişdir. İki kuyruklu bir testdən istifadə edərək, nəticələr NAc qabığında ΔFosB'yi aşındırmanın siçovullarda azalmış bazal lokomotor fəaliyyəti üçün güclü bir trend yaratdığını ortaya çıxardı (Şəkil (Şəkil 3C; 3C; t(16) = 1.84, p = 0.084). İki quyruqlı bir testlə olduqca statistik cəhətdən əhəmiyyətli olmamasına baxmayaraq, bu məlumatlar Green et al. 'A əsaslanan açıq yönlü fərziyyələrimizə uyğundur. (2010), ətraf mühitin zənginləşməsinin təsiri ilə uyğun gəlir.

IDepresyon və anksiyete modelləri ilə müqayisədə, NAc qabığında ΔFosB'nin ov ekspresyonu bir çox addiction / reinforcement paradigms bir EC benzeri fenotip istehsal edə bildi. Mənsukroz pelet operatörünün özünü idarəsi testində ΔFosB aşırı təzyiqi və sıçanların aclıq motivasiyası arasında əhəmiyyətli bir qarşılıqlı təsir göstərmişdirF(1, 16) = 7.4, P <0.01). NAc qabığında ΔFosB-ı həddindən artıq ifadə edən siçovullar əhəmiyyətli dərəcədə çəkdi daha açar motivasiya şəraitində sucrose pelletləri (yəni 85% pulsuz yem vücudu ağırlığında), lakin aşağı motivasiya şəraitində daha az pellet (yəni 100% pulsuz yem çəkisi; Şəkil Şəkil3D), 3D), AK fenotipini mükəmməl bir şəkildə təqlid edən (Green et al. 2010).

Ətraf mühit zənginləşdirmə paradiqmasında, EC siçovulların tükənməsi və kokainə səbəb olan bərpa vəziyyətində azalmış kokain axtarış davranışı nümayiş etdirildi (Green və digərləri, 2010). Beləliklə, kokain alma və axtarış davranışı, intravenöz kokain özünü idarəetmə paradiqmasını istifadə edərək ΔFosB-ifadə edən sıçanlarla ölçüldü. Özlemin bir modeli olaraq, kokain məhv paradiqması NAc qabığında ΔFosB aşırı ekspresyonunun dərmana zidd davranışını azaldığını ortaya qoydur (F(1, 15) = 6.7, P <0.05; Şəkil Şəkil3E) .3E). Sessiyanın əhəmiyyətli bir əsas təsiri də var idi (F(2, 30) = 74.0, P <0.001). FR1 cədvəli altında cavab verən texniki xidmət üçün dozanın əhəmiyyətli bir əsas təsiri olmuşdur (F(7, 105) = 222.6, P <0.001) və əhəmiyyətli bir qarşılıqlı əlaqə (F(7, 105) = 2.3, P Kumulyativ kokain qəbulunda <0.05). Qarşılıqlı əlaqənin təbiəti elə idi ki, fərqlər yalnız daha yüksək dozada kokain verildikdə göründü (şəkil) (Şəkil3F) .3F). Nəhayət, kokain səbəbi ilə bərpa olunduqda doza əhəmiyyətli əsas təsir göstərmişdir (F(4, 44) = 15.5, P <0.001) və iki quyruqlu bir test istifadə edərək ΔFosB həddindən artıq ekspresiyasının əsas təsir meyli (F(1, 11) = 4.1, P = 0.067). Bununla yanaşı, Green və ark. (2010) və Rəqəmlərdəki statistik cəhətdən əhəmiyyətli və ardıcıl nəticələr 3D, E, Fehtimal ki, ΔFosB yenidən bərpa azaldır (Şəkil (Şəkil3G) .3G). 10 mq / kq dozada cavab vermək ΔFosB ifadə edən siçovullarda əhəmiyyətli dərəcədə aşağı idi. Bir bütün olaraq nəticələr göstərir ki, sıçanın NAc qabığında ΔFosB'yi aşındırmaq, ətraf mühitin zənginləşməsinin davranış təsirlərinə uyğun olaraq, kokain qəbul etməsi və axtarma davranışını azaldır.

Müzakirə

Bəşəriyyətin asılılıq və depressiyaya olan həssaslığı ətraf mühitə təsir etmə faktorlarından çox təsirlənir. Ətraf mühitin zənginləşməsi bir çox psixiatrik şəraitə qarşı qoruyucu təsirlər istehsal edən heyvanların yaşayış mühitini manipulyasiya edən bir paradiqma. ΔFosB NAc və dorsal striatum daxil olmaqla bir çox beyin bölgəsində mükafat funksiyasının tənzimlənməsində əsas rol oynayır (Koob və digərləri, 1998; Müdrik, 1998; Wallace və digərləri, 2008; Grueter et al., 2013; Pitchers et al., 2013). Bu proyektdə, zəiflədilmiş və izolyasiya edilmiş siçovulların içərisində dayaq stressi və kokain tərəfindən ΔFosB-nin dinamik tənzimlənməsini tədqiq etdik. Bu layihənin əsas nəticələri var:

(1) EC sıçanları, IC siçovullarına nisbətən bazalda NAc-da ΔFosB səviyyələrini yüksəldir;

(2) yalnız IC sıçanları təkrarlanan stress ilə əlavə ΔFosB proteinini yığır;

(3) EC sıçanları stress və ya kokaindən sonra ΔFosB mRNA'sının zərif induksiyasını nümayiş etdirir; və

(4) cüt-yerli siçovulların NAc-də ΔFosB-nin aşırı eksprese edilməsi koruyucu addiction fenotipini təqlid edir, lakin qoruyucu depressiya fenotipidir.

Transgenik ΔFosB aşırı eksprese eden siçanların kokain mükafatına və aşağı dərman dozalarında öz-özünə inamın artmasına həssas olduğunu göstərir ki,Kelz və digərləri, 1999; Colby və digərləri, 2003; Vialou və digərləri, 2010; Robison və digərləri, 2013), mövcud eksperimentdə ΔFosB-oversexpressing siçovulların kokain özünü idarə etməsi və axtarılması üçün artan meyl göstərəcəyini göstərir. IBununla yanaşı, mövcud eksperimentlər NAc qabığında ΔFosB'yi aşındıraraq, kokain üçün azalmış motivasiyasını göstərən tükənmə və bərpa zamanı kokain qəbulunu və kokain axtarışını azaltdı. Bu fərqlilik transjenik siçanların bütün striatum boyunca ΔFosB-ni ifadə etdiyinə görə ola bilər, ancaq dynorphin + hüceyrələrində (Colby və digərləri, 2003). Mövcud sınaqda ΔFosB dynorphin + və enkephalin + nöronları zədələyən bir AAV vektoru ilə aşırı ifadə edildi. İkincisi, hazırkı iş bütün striatal bölgədən çox NAc qabığına yönəldi.

Asılılıq fenotipinə əlavə olaraq, ətraf mühitin zənginləşdirilməsi siçovulların antidepressant və anksogenik kimi profillərini istehsal edir (Green və digərləri, 2010; Vialou və digərləri, 2010). Hazırkı tədqiqatda NAc-da ΔFosB'nin ov ekspresyonu üç depressiyadan və ya üç anksiyete testindən. Depressiya fenotipi deyil, zənginləşdirmə asılılığını təqlid edən ΔFosB'ye kömək edə biləcək bir çox mümkün amil olmasına baxmayaraq, NAc qabığının bağımlılıkla əlaqəli davranışlar üçün daha üstün olduğu, depressiya ilə əlaqəli davranışın digər bölgələr tərəfindən daha güclü ola biləcəyi mümkündür. Hazırkı tapıntılar tədqiqatlara ziddir siçan burada NAc-da ΔFosB aşırı təzyiqi (birinin qabığa qarşı əsasını fərqləndirə bilmədi) bir neçə davranış testində güclü antidepressant kimi təsirlər yaradıb (Vialou və digərləri, 2010). Bunun mümkün səbəbi, ΔFosB-nin sosial məğlubiyyət kimi stres davranış modelləri üzərində təsiri daha asan ola bilər. Cari oversekspression tədqiqatı ağır stressor olmaması ilə depressiya kimi davranışları araşdırdı.

Bu tədqiqat boyunca ardıcıl olaraq ΔFosB'nin yüksək bazal səviyyəsi (məsələn, zənginləşdirmə, təkrarlanan stress və ya kokaindən) ΔFosB-nin daha zəif induksiyasına bağlıdır. Bu, zülalın bazal səviyyələrinin yüksəkliyinə daha çox indüksiyaya imkan verməyən bir tavan təsirini təmsil edə bilər. ΔFosB yığılmış səviyyələr stress və kokaindən sonra mənfi geribildirim dövrü kimi ΔFosB mRNA'nın daha çox induksiyasını maneə törədə bilər. Misal üçün, EC sıçanlarında ΔFosB yüksək səviyyədə idi və stresdən və ya kokaindən sonra ΔFosB'nin zəiflədilmiş indüksiyasını göstərdi. Bu, ΔFosB protein səviyyələri ilə mRNA induksiyası arasında mənfi əlaqəni vurğulayır. Yığılmış ΔFosB-nin mənfi rəyləri də IC sıçanlarında təkrarlanan stress ilə ΔFosB'nin zəiflədilməsinə səbəb olur.

Aydın olmaq üçün ekoloji zənginləşdirmə paradiqmasının birbaşa translational əlaqəyə malik olduğuna dair heç bir iddia qalmırıq, çünki əsl məhrumiyyətdə qaldıqları az sayda uşaq var (sosial-iqtisadi məhrum etmə ətraf mühitə məhrum etmə ilə bərabər deyildir). Bu paradiqmanın faydası, laboratoriya nəzarətində mühitdə molekulyar mexanizmləri müəyyənləşdirmək üçün əsas bir elmi vasitə kimi istismar edilə bilən asılılıq və depressiya üçün qoruyucu davranış fenotipləri istehsal edən qeyri-narkotik, qeyri-cərrahi, qeyri-genetik manipulyasiyadır psixiatrik şərtlərə əsaslı dayanıqlıq. Əvvəllər tədqiqat davranış fenotiplərini ətraflı təsvir etmişdir (Bowling və digərləri, 1993; Bowling və Bardo, 1994; Bardo və digərləri, 1995; Green və digərləri, 2002, 2003; El Rawas və digərləri, 2009) və sonrakı araşdırmalar (Solinas və digərləri, 2009; Green və digərləri, 2010; Lobo və digərləri, 2013), mövcud tədqiqat ilə yanaşı, bu davranış fenotiplərinin əsasını təşkil edən transkripsiya mexanizmləri kimi ipuçları verir. Hazırda qoruyucu fenotipləri istehsal edən aşağı transkripsiya hədəf genləri / proteinləri araşdırılır (Fan və digərləri, 2013a,b; Lichti və digərləri, 2014).

Ətraf mühitin zənginləşməsinə dair konsepsiyasiyalaşdırma zənginləşmənin yüksək səviyyədə aşağı səviyyədə və tam zənginləşdirmədə izolyasiya ilə davamlı olmasıdır. ""Tam "zənginləşdirmə, subyektlərin yeniliklərə məruz qaldığı, təhlükə altında olmayan ictimai təmasları, konsepsiyalara sahib olduğu bir yer olaraq təyin olunur və yer və obyektlərin məşq üçün icazə verilir. TBütün üç amilin hamısı "zənginləşdirmə" in mürəkkəb vəziyyətini əks etdirir, çünki onlar NAc-da hər bir mükafatlandırıcı və hər bir azad dopamindir və beləliklə ümumi bir nörobiyoloji dövrəsini aktivləşdirirlər (Louilot və digərləri, 1986; Calcagnetti və Schechter, 1992; Crowder və Hutto, 1992; Rebec və digərləri, 1997; Bevins və digərləri, 2002). Bu konseptualizmdə izolyasiya nəzarət qrupu sayılır, çünki manipulyasiya olmamasıdır (yəni zənginləşdirmə, Crofton və b.). Ancaq digər konseptualizasiyalar mümkündür. Alternativ konseptualizasiyada da davamlılıq eyni, lakin təcrid qrupu eksperimental qrupdur və zənginləşdirilmiş qrup nəzarətdir. MənBu modeli normal zənginləşdirmə mövzusundan məhrum is faktiki manipulyasiya. IZənginliyin qoruyucu olduğunu söyləmək əvəzinə, bu vəziyyət izolyasiyanın həssaslığını təmin etdiyini söyləyərdi. Hələ bir üçüncü konsepsiyaləşmə heç bir davamlılığın olmadığını və zənginləşdirmə və izolyasiyanın iki əsaslı fərqli manipulyasiyadır. Bu baxımdan zənginləşdirmə və izolyasiya ayrılmalı və ikisi də ikili nəzarətlə müqayisə olunmalıdır. Zənginləşdirmə təbiətinə dair universal bir razılığın olmaması paradiqmanın bir məhdudiyyətini təşkil edir, lakin gələcək tədqiqatlara yönəldir. Buna baxmayaraq, bu təcrübələrin nəticələri sonrakı şərhlərdən asılı olmayaraq möhkəm durur.

Ətraf mühit və həyat təcrübəsi çox psixiatrik şəraitin inkişafı və ifadəsinə təsir göstərir. Ətraf mühitin zənginləşdirilməsinin qoruyucu asılılığının və depressiya fenotiplərinin mexanizmini anlamaq ruhi xəstəlik tədqiqatında, yəni ətraf mühitin psixiatrik şəraitə qarşı həssaslığa və ya möhkəmliyə qatqı məsələsində əsas məsələdir. Bu tədqiqat ΔFosB-nin asılılıqla əlaqəli davranışların tənzimlənməsində əhəmiyyətini vurğulayır. Gələcək tədqiqatlarda, ΔFosB-nin hərəkətləri və xüsusi hədəf genlərə təsir göstərən və inhibitor təsirləri ətraf mühitin zənginləşdirilməsi modelində daha da tədqiq olunmalıdır.

Maliyyələşdirmə və məlumatlandırma

Yafang Zhang, heç biri; Elizabeth J. Crofton, heç biri; Dingge Li, heç biri; Mary Kay Lobo, heç biri; Xiuzhen Fan, heç biri; Eric J. Nestler, R37DA007359; Thomas A. Green, DA029091.

Maraqlılıq mübahisəsi

Müəlliflər bildirirlər ki, tədqiqat potensial münaqişələr kimi başa düşülə bilən hər hansı bir kommersiya və ya maliyyə əlaqəsi olmadıqda həyata keçirilir.

Minnətdarlıq

Bu təcrübələr Narkotiklərlə Mübarizə üzrə Milli İnstitutun, DA029091 və R37DA007359-dan qrant ilə maliyyələşdirilib. Narkotik maddələrin istismarı üzrə Milli İnstitutu tərəfindən verilən kokain.

References

  1. Akdeniz C., Tost H., Meyer-Lindenberg A. (2014). Şizofreniyanın sosial ekoloji riskinin nörobiyolojisi: inkişaf edən bir araşdırma sahəsi. Soc. Psixiatriya Psikiyatrisi. Epidemiol. 49, 507-517 10.1007 / s00127-014-0858-4 [PubMed] [Çaprazlıq]
  2. Alibhai IN, Green TA, Potashkin JA, Nestler EJ (2007). FosB və DeltafosB mRNA ifadəsinin tənzimlənməsi: in vivo və in vitro tədqiqatlar. Brain Res. 1143, 22-33 10.1016 / j.brainres.2007.01.069 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  3. Bardo MT, Bowling SL, Rowlett JK, Manderscheid P., Buxton ST, Dwoskin LP (1995). Ətraf mühitin zənginləşdirilməsi lokomotor həssaslaşmanı azaldır, lakin amfetaminin gətirdiyi in vitro dopamin azad olunmaz. Pharmacol. Biochem. Behav. 51, 397-405 10.1016 / 0091-3057 (94) 00413-d [PubMed] [Çaprazlıq]
  4. Bevins RA, Besheer J., Palmatier MI, Jensen HC, Pickett KS, Eurek S. (2002). Novell-object yer kondisyonu: yenilik mükafatının ifadə edilməsində davranış və dopaminergik proseslər. Behav. Brain Res. 129, 41-50 10.1016 / s0166-4328 (01) 00326-6 [PubMed] [Çaprazlıq]
  5. Bowling SL, Bardo MT (1994). Amfetaminin zənginləşdirilmiş, sosial və təcrid olunmuş siçovulların lokomotor və mükəmməl təsirləri. Pharmacol. Biochem. Behav. 48, 459-464 10.1016 / 0091-3057 (94) 90553-3 [PubMed] [Çaprazlıq]
  6. Bowling SL, Rowlett JK, Bardo MT (1993). Ətraf mühitin zənginləşməsinin amfetamin stimulyasiya olunmuş lokomotor aktivliyinə, dopamin sintezinə və dopamin sərbəstliyinə təsiri. Nörofaroqoloji 32, 885-893 10.1016 / 0028-3908 (93) 90144-r [PubMed] [Çaprazlıq]
  7. Calcagnetti DJ, Schechter MD (1992). Yer kürəsi uşaq siçovullarında sosial qarşılıqlı əlaqənin mükafatlandırıcı tərəfini ortaya qoyur. Fiziol. Behav. 51, 667-672 10.1016 / 0031-9384 (92) 90101-7 [PubMed] [Çaprazlıq]
  8. Chen J., Nye HE, Kelz MB, Hiroi N., Nakabeppu Y., Hope BT, et al. (1995). Elektrokonvulsif nöbet və kokain müalicəsi ilə delta FosB və FosB kimi zülalların tənzimlənməsi. Mol. Pharmacol. 48, 880-889 [PubMed]
  9. Colby CR, Whisler K., Steffen C., Nestler EJ, Self DW (2003). DeltaFosB'nin striatal hüceyrə tipli xüsusi ov ekspresyonu kokain üçün təşviq artırır. J. Neurosci. 23, 2488-2493 [PubMed]
  10. Crowder WF, Hutto CW (1992). İki nondroqramı gücləndirici vasitəsi ilə operativ yer kondensasiya tədbirləri araşdırıldı. Pharmacol. Biochem. Behav. 41, 817-824 10.1016 / 0091-3057 (92) 90233-6 [PubMed] [Çaprazlıq]
  11. Elisei S., Sciarma T., Verdolini N., Anastasi S. (2013). Dözümlülük və depresif bozukluklar. Psixiatriya. Danub. 25 (Əlavə 2), S263-S267 [PubMed]
  12. El Rawas R., Thiriet N., Lardeux V., Jaber M., Solinas M. (2009). Ətraf mühitin zənginləşdirilməsi, ödüllendiriciyi azaldır, amma heroinin effektiv təsirini azaldır. Psixofarmakologiya (Berl) 203, 561-570 10.1007 / s00213-008-1402-6 [PubMed] [Çaprazlıq]
  13. Fan X., Li D., Lichti CF, Green TA (2013a). Ekoloji cəhətdən zənginləşdirilmiş və təcrid olunmuş siçovullarda kəskin psixoloji stressə cavab olaraq, nüvə akumbenslərinin dinamik proteomikası. PLoS One 8: e73689 10.1371 / journal.pone.0073689 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  14. Fan X., Li D., Çang Y., Yaşıl TA (2013b). Akut stressə cavab olaraq ekoloji cəhətdən zənginləşdirilmiş və izolyasiya edilmiş sıçanlarda nüvəli akumbenslərin diferensial fosfoproteom tənzimlənməsi. PLoS One 8: e79893 10.1371 / journal.pone.0079893 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  15. Green TA, Alibhai IN, Hommel JD, Dileone RJ, Kumar A., ​​Theobald DE, et al. (2006). Stress və ya amfetamin tərəfindən nüvəli akumbenslərdə inducible cAMP erkən repressor ifadəsinin indossiyası emosional stimullara qarşı davranış reaksiyasını artırır. J. Neurosci. 26, 8235-8242 10.1523 / jneurosci.0880-06.2006 [PubMed] [Çaprazlıq]
  16. Green TA, Alibhai IN, Roybal CN, Winstanley CA, Theobald DE, Birnbaum SG, et al. (2010). Ətraf mühitin zənginləşməsi nüvəli accumbensdə aşağı siklik adenozin monofosfat reaksiyası elementinin bağlanması (CRE) fəaliyyəti ilə vasitəçilik edən bir davranış fenotipini yaradır. Biol. Psixiatriya 67, 28-35 10.1016 / j.biopsych.2009.06.022 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  17. Green TA, Alibhai IN, Unterberg S., Neve RL, Ghose S., Tamminga CA, et al. (2008). Nucleus accumbens-də ATF2, ATF3 və ATF4-də transkripsiyanın faktorlarının (ATF) aktivləşdirilməsi və emosional davranışın tənzimlənməsi. J. Neurosci. 28, 2025-2032 10.1523 / jneurosci.5273-07.2008 [PubMed] [Çaprazlıq]
  18. Yaşıl TA, Cain ME, Thompson M., Bardo MT (2003). Ətraf mühitin zənginləşməsi siçovullarda nikotinin səbəb olduğu hiperaktiviyi azaldır. Psixofarmakologiya (Berl) 170, 235-241 10.1007 / s00213-003-1538-3 [PubMed] [Çaprazlıq]
  19. Green TA, Gehrke BJ, Bardo MT (2002). Ətraf mühitin zənginləşdirilməsi siçovullarda intravenöz amfetamin özünü idarəetmə azaldır: sabit və mütərəqqi nisbət cədvəlləri üçün dozada cavab funksiyaları. Psixofarmakologiya (Berl) 162, 373-378 10.1007 / s00213-002-1134-y [PubMed] [Çaprazlıq]
  20. Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC (2013). ΔFosB, nüvə adapterlərinin birbaşa və indirekt yolak funksiyasını fərqli olaraq modullaşdırır. Proc. Natl. Acad. Sci. ABŞ 110, 1923-1928 10.1073 / pnas.1221742110 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  21. Hope B., Kosofski B., Hyman SE, Nestler EJ (1992). Xroniki kokain tərəfindən sıçan nüvəsindəki accumbenslərdə dərhal erkən gen ifadə və AP-1 bağlanmasının tənzimlənməsi. Proc. Natl. Acad. Sci. ABŞ 89, 5764-5768 10.1073 / pnas.89.13.5764 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  22. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y., et al. (1994). Xroniki kokain və digər xroniki müalicələrlə beyindəki dəyişmiş Fos kimi zülallardan ibarət uzunmüddətli AP-1 kompleksinin indeksasiyası. Neuron 13, 1235-1244 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [PubMed] [Çaprazlıq]
  23. Jha S., Dong B., Sakata K. (2011). Zənginləşdirilmiş ətraf mühitin müalicəsi depressiya kimi davranışı düzəldir və promoter IV ilə ifadə olunmayan siçanlarda beyin köçürülən neyrotrofik amilin azalmış hipokampal nörogenezi və protein səviyyələrini bərpa edir. Translated. Psixiatriya 1: e40 10.1038 / tp.2011.33 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  24. Kato T., Iwamoto K. (2014). İnsan beynindəki kompleks DNT methylation və hidroksimetilliyin analizi və psixi pozğunluqların təsiri. Neuropharmacology 80, 133-139 10.1016 / j.neuropharm.2013.12.019 [PubMed] [Çaprazlıq]
  25. Kelz MB, Chen J., Carlezon WA, Whisler K., Gilden L., Beckmann AM, et al. (1999). Beşte deltaFosB transkripsiyon faktorunun ifadəsi kokain həssaslığını nəzarət edir. Təbiət 401, 272-276 10.1038 / 45790 [PubMed] [Çaprazlıq]
  26. Kelz MB, Nestler EJ (2000). deltaFosB: uzunmüddətli nöral plastisiyaya əsaslanan molekulyar bir keçid. Curr. Opin. Neurol. 13, 715-720 10.1097 / 00019052-200012000-00017 [PubMed] [Çaprazlıq]
  27. Koob GF, Sanna PP, Bloom FE (1998). Bağımlılığın nevrologiyası. Neuron 21, 467-476 [PubMed]
  28. Larson EB, Graham DL, Arzaga RR, Buzin N., Webb J., Green TA, və s. (2011). Nucleus accumbens shell-da CREB-dən çox ekspresyon self-administering sıçanlarda kokain möhkəmləndirməsini artırır. J. Neurosci. 31, 16447-16457 10.1523 / JNEUROSCI.3070-11.2011 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  29. Laviola G., Hannan AJ, Makri S., Solinas M., Jaber M. (2008). Zənginləşdirilmiş mühitin nörodejenerativ xəstəliklərin və psixiatrik xəstəliklərin heyvan modellərinə təsiri. Neurobiol. Dis. 31, 159-168 10.1016 / j.nbd.2008.05.001 [PubMed] [Çaprazlıq]
  30. Lichti CF, Fan X., İngilis RD, Zhang Y., Li D., Kong F., et al. (2014). Ətraf mühitin zənginləşməsi zülal ifadəsini, eləcə də siçovulların akkumtsiyalarında kokainə proteomik reaksiyanı dəyişir. Cəbhə. Behav. Neurosci. 8: 246 10.3389 / fnbeh.2014.00246 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  31. Lobo MK, Zaman S., Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, Dinieri JA və digərləri. (2013). Kronik farmakoloji, emosional və optogenetik stimullara cavab olaraq striatal orta spiny nöron alt tiplərində ΔFosB induksiyası. J. Neurosci. 33, 18381-18395 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  32. Louilot A., Le Moal M., Simon H. (1986). Müxtəlif davranış vəziyyətlərinə cavab olaraq, nüvəli akumbenslərdə dopaminergik nöronların diferensial reaktivliyi. Pulsuz hərəkət edən siçovulların in vivo voltametri öyrənilməsi. Brain Res. 397, 395-400 10.1016 / 0006-8993 (86) 90646-3 [PubMed] [Çaprazlıq]
  33. McBride WJ, Kimpel MW, Mcclintick JN, Ding ZM, Edenberg HJ, Liang T. və digərləri. (2014). Genişletilmiş amigdala içərisində gen ekspozisiyasında dəyişikliklər, adolesan alkoqolun üstünlük verən (P) sıçanları ilə binge benzeri spirtli içkidən sonra. Pharmacol. Biochem. Behav. 117, 52-60 10.1016 / j.pbb.2013.12.009 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  34. Mlynarik M., Johansson BB, Jezova D. (2004). Zənginləşdirilmiş mühit siçovul hipokampusunda immunitet çağırışına və glutamat reseptorlarının gen ifadəinə adrenokortikal reaksiyaya təsir göstərir. Ann. NY Acad. Sci. 1018, 273-280 10.1196 / annals.1296.032 [PubMed] [Çaprazlıq]
  35. Nestler EJ (2001). Bağımlılığın molekulyar nörobiyoloji. Am. J. Addict. 10, 201-217 10.1080 / 105504901750532094 [PubMed] [Çaprazlıq]
  36. Nestler EJ (2008). Baxış-icmal. Bağımlılığın transkripsiyon mexanizmləri: DeltaFosB rolu. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3245-3255 10.1098 / rstb.2008.0067 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  37. Nestler EJ, Barrot M., Self DW (2001). DeltaFosB: asılılıq üçün davamlı bir molekulyar keçid. Proc. Natl. Acad. Sci. ABŞ 98, 11042-11046 10.1073 / pnas.191352698 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  38. Perrotti LI, Hadeishi Y., Ulery PG, Barrot M., Monteggia L., Duman RS, et al. (2004). Xroniki stressdən sonra mükafatla əlaqəli beyin strukturlarında deltaFosB induksiyası. J. Neurosci. 24, 10594-10602 10.1523 / jneurosci.2542-04.2004 [PubMed] [Çaprazlıq]
  39. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B., Renthal W., Maze I., Yazdani S., et al. (2008). DeltaFosB-nun istifadəsi ilə narkotik maddələri ilə beynin induksiyası. Synapse 62, 358-369 10.1002 / syn.20500 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  40. Pitchers KK, Vialou V., Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM (2013). Təbii və dərman mükafatları ΔFosB ilə ortaq neyron plastisitmə mexanizmləri üzərində əsas vasitəçi olaraq hərəkət edir. J. Neurosci. 33, 3434-3442 10.1523 / jneurosci.4881-12.2013 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  41. Rebec GV, Christensen JR, Guerra C., Bardo MT (1997). Sərbəst seçim yeniliyi zamanı nüvəli akumbenslərdə real vaxt dopamin effluxunda regional və temporal fərqlər. Brain Res. 776, 61-67 10.1016 / s0006-8993 (97) 01004-4 [PubMed] [Çaprazlıq]
  42. Robison AJ, Vialou V., Mazei-Robison M., Feng J., Kourrich S., Collins M. və digərləri. (2013). Kronik kokainə qarşı davranış və struktur cavablar, nüvəli akumbens qabığında ΔFosB və kalsiyum / calmodulin-asılı protein kinaz II-ni əhatə edən bir feedforward döngə tələb edir. J. Neurosci. 33, 4295-4307 10.1523 / jneurosci.5192-12.2013 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  43. Smith JK, Neill JC, Costall B. (1997). Əvvəlcədən sökülmə mənzil şəraiti kokain və d-amfetaminin davranış təsirlərinə təsir göstərir. Psikofarmakoloji (Berl) 131, 23-33 10.1007 / s002130050261 [PubMed] [Çaprazlıq]
  44. Solinas M., Chauvet C., Thiriet N., El Rawas R., Jaber M. (2008). Ətraf mühitin zənginləşdirilməsi ilə kokain asılılığının pozulması. Proc. Natl. Acad. Sci. ABŞ 105, 17145-17150 10.1073 / pnas.0806889105 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  45. Solinas M., Thiriet N., El Rawas R., Lardeux V., Jaber M. (2009). Həyatın erkən mərhələlərində ətraf zənginliyi kokainin davranış, nörokimyəvi və molekulyar təsirlərini azaldır. Nöropsikofarmakoloji 34, 1102-1111 10.1038 / npp.2008.51 [PubMed] [Çaprazlıq]
  46. Pilləkən DJ, Prendergast MA, Bardo MT (2011). Sıçanlarda amfetamin özünü idarə edən kortikosteron və qlükokortikoid retseptorları blokadasında ekoloji səbəb olan fərqlər. Psixofarmakologiya (Berl) 218, 293-301 10.1007 / s00213-011-2448-4 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  47. Thiel KJ, Pentkowski NS, Peartree NA, Painter MR, Neisewander JL (2010). Məcburi istifadəsi zamanı tətbiq olunan ekoloji həyat şərtləri, kokain axtarma davranışını və Fos protein ifadəini dəyişir. Neuroscience 171, 1187-1196 10.1016 / j.neuroscience.2010.10.001 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  48. Thiel KJ, Sanabria F., Pentkowski NS, Neisewander JL (2009). Ətraf mühitin zənginləşdirilməsinin qarşısının alınması təsirləri. Int. J. Neuropsychopharmacol. 12, 1151-1156 10.1017 / s1461145709990472 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  49. Van Winkel M., Peeters F., Van Winkel R., Kenis G., Collip D., Geschwind N. və digərləri. (2014). BDNF genində dəyişikliklərin sosial stress həssaslığına və müsbət emosiyaların buferləşdirmə təsirinə təsiri: gen-ətraf mühitin qarşılıqlı təsirinin təkrarlanması və genişləndirilməsi. Avro. Neuropsychopharmacol. 24, 930-938 10.1016 / j.euroneuro.2014.02.005 [PubMed] [Çaprazlıq]
  50. Venebra-Muñoz A., Corona-Morales A., Santiago-García J., Melgarejo-Gutiérrez M., Caba M., García-García F. (2014). Zənginləşdirilmiş mühit nikotinin özünü idarə etməsini azaldır və siçovulların prefrontal korteksində və nüvəli akumbenslərdə ΔFosB ifadəində dəyişikliklər yaradır. Neuroreport 25, 694-698 10.1097 / wnr.0000000000000157 [PubMed] [Çaprazlıq]
  51. Vialou V., Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN, et al. (2010). Beyin mükafat sxemlərində DeltaFosB stress və antidepresan cavablara qarşı davamlılığı təmin edir. Nat. Neurosci. 13, 745-752 10.1038 / nn.2551 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  52. Wallace DL, Vialou V., Rios L., Carle-Florence TL, Chakravarty S., Kumar A., ​​et al. (2008). DeltaFosB nüvəsindəki təbii mükafatla əlaqəli davranışlara təsir göstərir. J. Neurosci. 28, 10272-10277 10.1523 / jneurosci.1531-08.2008 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  53. Wang Y., Cesena TI, Ohnishi Y., Burger-Caplan R., Lam V., Kirchhoff PD, et al. (2012). Kiçik molekulyar tarama ΔFosB transkripsiyası amil tənzimləyicilərini müəyyən edir. ACS Chem. Neurosci. 3, 546-556 10.1021 / cn3000235 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  54. Werme M., Messer C., Olson L., Gilden L., Thorén P., Nestler EJ, et al. (2002). Delta FosB təkər qaçışını tənzimləyir. J. Neurosci. 22, 8133-8138 [PubMed]
  55. Winstanley CA, Bachtell RK, Theobald DE, Laali S., Green TA, Kumar A. və digərləri. (2009a). Kokain özünü idarədən çəkilmə zamanı artan dürtüsellik: orbitofrontal korteksdə DeltaFosB üçün rol. Cereb. Cortex 19, 435-444 10.1093 / cercor / bhn094 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  56. Winstanley CA, Green TA, Theobald DE, Renthal W., LaPlant Q., DiLeone RJ, et al. (2009b). Orbitofrontal korteksdə DeltaFosB induksiyası kokain səbəb olduğu idrak disfunksiyasını susdurmasına baxmayaraq lokomotor həssaslığı artırır. Pharmacol. Biochem. Behav. 93, 278-284 10.1016 / j.pbb.2008.12.007 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  57. Winstanley CA, LaPlant Q., Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, et al. (2007). Orbitofrontal korteksdə DeltaFosB induksiyası kokain səbəbindəki kognitif disfunksiyaya tolerantlıq yaradır. J. Neurosci. 27, 10497-10507 10.1523 / jneurosci.2566-07.2007 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Wise RA (1998). Beyin mükafat yollarının narkotik aktivləşdirilməsi. Drug Alkoqolundan asılıdır. 51, 13-22 10.1016 / s0376-8716 (98) 00063-5 [PubMed] [Çaprazlıq]