DeltaFosB'nin overspresifikasiyası siçan içərisində saqqarin alımının zəiflədilmiş kokainə səbəb olması ilə bağlıdır. (2009)

FULL ÇALIŞMA

Behav Neurosci. 2009 Apr; 123 (2): 397-407.

Freet CS, Steffen C, Nestler EJ, Grigson PS.

mənbə

Sinir və Davranış Elmləri Bölümü, Pensilvaniya Dövlət Universiteti Tibb Fakültəsi, Hershey, PA 17033, ABŞ. [e-poçt qorunur]

mücərrəd

Kemirgenlər bir sui-istifadəsi ilə əlaqələndirildikdə saxarinin qəbulunu dayandırırlar (Goudie, Dickins, & Thornton, 1978; Risinger & Boyce, 2002). Müəlliflərin hesabına görə, mükafat müqayisəsi kimi istinad edilən bu fenomen, narkotikin mükafatlandırıcı xüsusiyyətlərini gözləməsindənPS Grigson, 1997; PS Grigson & CS Freet, 2000). Ödəmə və asılılığın neyron əsasları ilə əlaqədar hələ çox şey aşkar edilməsinə baxmayaraq, ΔFosB-nin aşırı ifadəsi dərman həssaslaşması və təşviq artımı ilə bağlıdır. Bununla bərabər, müəlliflər ΔFosB-nin aşırı ifadəsi də təbii mükafatın daha çox narkotik maddələrə səbəb olan devalvasiyasını dəstəkləməlidirlər. Bu hipotezi test etmək üçün NSE-tTA × TetOp-ΔFosB siçanı (Chen et al., 1998) striatumda normal və ya həddindən artıq eksprese edilmiş ΔFosB ilə bir sakarin toqquşuna giriş verildi və sonra salin, 10 mg / kq kokain və ya 20 mg / kq kokainlə müalicə edildi. Orijinal proqnozlara zidd olaraq, ΔFosB'nin ov ekspresyonu saqqarin alımının zəiflədilmiş kokainlə bağlı təzyiqinə bağlı idi. ΔFosB yüksəlməsi yalnız dərman mükafat dəyərini artırmaqla yanaşı, saxarin tapşağının mükafat dəyərini də artırır.

Keywords: mükafat müqayisəsi, təbii mükafatlar, transgenik siçanlar, CTA, suqəbuledici

ΔFosB, narkotik asılılığında müşahidə olunan uzunmüddətli nöron plastisitəsi üçün mümkün molekulyar bir keçid kimi böyük diqqət alan transkripsiya faktorlarının Fos ailəsinin üzvüdür (McClung et al., 2004; Nestler, Barrot, & Self, 2001; Nestler, Kelz və Chen, 1999). ΔFosB homodimerizasiya edə bilər (Jorissen və digərləri, 2007) və ya JunD ilə (və daha az dərəcədə, JunB; Hiroi et al., 1998; Perez-Otano, Mandelzys, & Morgan, 1998) aktivator protein-1 komplekslərinin formalaşdırılması (Chen et al., 1995; Curran & Franza, 1988; Nestler və digərləri, 2001). Activator protein-1 sonra, dynorphin, AMPA glutamate reseptor alt birimi GluR1, sikline bağlı kinaz 2, daxil olmaqla, lakin bunlarla məhdudlaşmır, müxtəlif genlərin transkripsiyasını təşviq etmək və ya inhibe etmək üçün aktivator protein-5 konsensus sahəsinə (TGAC / GTCA) bənzər , və nüvə faktoru kappa B (Chen, Kelz, Hope, Nakabeppu, & Nestler, 1997; Dobrazanski və digərləri, 1991; Nakabeppu və Nathans, 1991; Yen, Hikmət, Tratner və Verma, 1991). Nucleus accumbens-də, ΔFosB'nin yüksəlişi dynorphin (McClung et al., 2004lakin baxın Andersson, Westin və Cenci, 2003) lakin GluR2 (Kelz & Nestler, 2000), sikline bağlı kinaz 5 (McClung & Nestler, 2003) və nüvə faktoru kappa B (Ang və ark., 2001). Bu genlərin çoxunun (və / və ya məhsullarının) manipulyasiyası sui-istifadəyə qarşı həssaslığa təsir göstərmişdir. Məsələn, sıçanlarda viral ötürülmüş gen köçürülməsi və ya sümüklərdə κ-reseptor antagonisti ya da BNI tərəfindən dynorphin-in blokadasını istifadə edən GluR2-dən çox ekspresyon kokain və morfinin mükəmməl təsirini artırır (Kelz və digərləri, 1999; Zachariou et al., 2006).

Bir sıra amillər beyində ΔFosB-i yüksəldə bilər və yüksəklik bölgəyə xüsusi ola bilər. Xroniki stress, antipsikotik dərmanlar və sui-istifadələrin dorsal (caudate-putamen) və ventral striatumda bütün yüksəldiyi ΔFosB (Atkins və al., 1999; Perrotti və digərləri, 2004, 2008). Ventral striatumda (yəni, nüvəli accumbens), lakin bu faktorların hər biri xüsusi hüceyrə tiplərində ΔFosB-i fərqləndirir. Məsələn, xroniki stress ventral striatumda orta spiny dopamin nöronların dynorphin + / maddə P + və enkefalin + altkateqoriyalarında ΔFosB-ni yüksəldir (Perrotti və digərləri, 2004). Antipsikotik dərmanlar ventral striatumda enkefalin + dopamin nöronlarında ΔFosB-ni yüksəldir (Atkins və al., 1999; Hiroi & Graybiel, 1996) və narkotik maddələri dynorphin + / maddə P + dopamin nöronlarında ventral striatumda ΔFosB yüksəldir (Moratalla, Elibol, Vallejo, & Graybiel, 1996; Nye, Hope, Kelz, Iadarola, & Nestler, 1995; Perrotti və digərləri, 2008). Bu maddədə "striatal" ifadəsi kimi istinad etdiyimiz dorsal striatumda və dynorphin + / substance P + dopamin nöronlarında bu sonuncu nümunədir (başqa cür qeyd edilmədiyindən). təbii mükafatların, sui-istifadənin və narkotik asılılığınColby, Whisler, Steffen, Nestler, & Self, 2003; McClung et al., 2004; Olausson et al., 2006; Werme və ark., 2002) və bizim tədqiqatlarda istifadə olunan transgenik siçanlarda aşkar olan bu nümunədir (Kelz və digərləri, 1999).

Maraqlıdır ki, ΔFosB-nin sui-istifadəsi ilə yüksəlməsi kəskin pozğunluqdan çox xroniki tələb edir (McClung et al., 2004; Nye və digərləri, 1995; Nye & Nestler, 1996). Beləliklə, narkotik maddələrə kəskin təsir göstərməklə sürətlə artırırlarsa da, c-Fos və FosB kimi striatumdakı bir çox Fos ailə zülalını artırır (Daunais və McGinty, 1994; B. Hope, Kosofsky, Hyman, & Nestler, 1992; Persico, Schindler, O'Hara, Brannock, & Uhl, 1993; Sheng və Greenberg, 1990), yalnız ΔFosB (Nestler, 2001a; Nestler və digərləri, 1999). Lakin, bir dəfə meydana gəldikdə, ΔFosB nisbətən sabitdir və digər Fos zülalları üçün 1-10 saat ilə müqayisədə 12 həftədən çox in vivo yarım ömrünə malikdir (Chen et al., 1997). Bu sabitlik ΔFosB-nin dərmana xroniki maruz qalması ilə yavaş yığılmasına imkan verir. Digər Fos zülalları, müqayisədə, zamanla desensitized cavab göstərir (Hope və digərləri, 1992, 1994; Moratalla və digərləri, 1996; Nye və digərləri, 1995). Xroniki dərman pozğunluğu, ΔFosB'nin gen ifadəsini təsir edə biləcəyi səviyyələrə və davranışla əlaqəli olmasına imkan verir.

ΔFosB'nin yüksəlməsi sui-istifadənin dərmanlarının qəbul edilmiş mükafat dəyərini artırdığını göstərən artan bir ədəbiyyat bürosu var. Məsələn, narkotik maddələrlə əlaqəli yerlərə üstünlük, şərtli yer seçimi ilə modelləşdirilmiş, striatumda yüksək ΔFosB ilə siçanlarda artırılır (Kelz və digərləri, 1999). Dərman alma davranışının alınması və saxlanılması, habelə dərman almaq üçün motivasiya, yüksək ΔFosB (Colby və digərləri, 2003). ΔFosB-nin narkotik maddə asılılığının bir çox aspektində təsirini anlamaqda irəliləməsinə baxmayaraq, tədqiq edilməmiş bir sahə ΔFosB-nin təbii mükafatların dərmanla bağlı təsirinin devalvasiyasına təsiridir. İnsanlarda bu fenomen iş, dostlar, ailə və pul gəlirləri üçün azaldılmış motivasiya ilə ortaya çıxır (məsələn, Goldstein və digərləri, 2006, 2008; Jones, Casswell və Zhang, 1995; Nair et al., 1997; Santolaria-Fernandez və digərləri, 1995).

Bizim məlumatlar insanlarda asılılığın bu dağıdıcı nəticəsi, mükafat müqayisəsi paradiqmasını istifadə edərək kemiricilərdə modelləşdirilə biləcəyini göstərir (Grigson & Twining, 2002). Bu paradiqmada, başqa bir dadlı saqqarin tapmasına giriş, morfin və ya kokain kimi bir sui-istifadə dərmanı ilə təmin edilir. Bu şəraitdə siçovulların və siçanların dərman preparatının tətbiq edilməsinin gözlənildiyi təqdirdə dadın alınması qarşısını alırGrigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002). Mükafat müqayisəsi fərziyyəsinə əsasən, ən azı ilkin olaraq, bir sui-istifadəsi ilə əlaqələndirildikdən sonra təbii mükafat tapşırığının alınması qarşısı alınır (bax Wheeler və digərləri, 2008), çünki dulus stimulunun dəyəri narkotikin güclü mükafatlandırıcı xüsusiyyətlərinə nisbətən palalıGrigson, 1997). Bu fikir uzunmüddətli şəraitdə dad vermək (CTA) hesabından fərqlənir, yəni görünüş siçovulların dad istifadəçisinin alınmasının qarşısını almaq təklifindən fərqlənir, çünki o, dərman preparatlarının xüsusiyyətləriniNachman, Lester və Le Magnen, 1970; Riley & Tuck, 1985).

Mükafat müqayisəsi hipotezi düzgündürsə, dərman mükafatının qəbul dəyərini artırdıran hər hansı bir vəziyyət və ya vəziyyət, daha az saxarin nişanının çəkilməsini artırmalıdır. Dərmana həssas olan Lewis siçovullarına görə, daha az həssas Fişer siçovullarına nisbətən daha çox sakarin-kokain cütlüyündən sonra saxarin əyləcindən daha çox qaçınma nümayiş etdirir (Grigson & Freet, 2000). Sprague-Dawley siçovulları da kronik morfin müalicəsi tarixindən sonra kokain və sükroz ilə birləşən bir dad təzadının daha çox çəkilməsini nümayiş etdirir (Grigson, Wheeler, Wheeler, & Ballard, 2001). Maraqlıdır ki, həm də dərman preparatları olan Lewis siçovulları və kronik morfin müalicəsi tarixi olan Sprague-Dawley siçovulları nüvəli accumbens (ΔFosB)Haile, Hiroi, Nestler, & Kosten, 2001; Nye & Nestler, 1996). 1-in eksperimenti bu transkripsiyanın friksiyonu striatumun üstünə saldıran farelerdeki saqqarin tapmasının alınması ilə kokainlə bağlı təzyiqin qiymətləndirilməsi yolu ilə kondisionerləşdirilmiş stimulun (CS) istifadəsinin dərman vasitəsi ilə törədilməsində ΔFosB rolunu daha dərindən araşdırır.

1 sınağı

Əvvəlki işlər siçovulların siçovullarda göründüyü kimi bir şəkildə istifadəsi olan bir dərmanla əlaqələndirildikdə,Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Siçovulları ehtiva edən tədqiqatlara görə, bu işlər suya məhdud istifadə və CS (Bachmanov, Tordoff, & Beauchamp, 2001; Tordoff və Bachmanov, 2003). Bu təcrübələrdə sakarinin əldə edilməsi 10 mg / kq kokain (DBA / 2 siçanlarında) və ya 20 mg / kq kokain (DBA / 2 və C57BL / 6 siçanlarında) tərəfindən əmələ gəldikdə bir sakarin ifrazının alınması bastırıldı ) kokain (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Buna görə, 1 Təcrübəsi 0.15% saxarin təzyiqinin suyun məhv edilməmiş NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A siçanında salınan, 10 mg / kq kokain və ya 20 mg / kq kokainlə əlaqələndirildikdə suqəbuledici bəslənməsini qiymətləndirdi. Bu yetkin transgenik siçanlar (SJL × C57BL / 6 fon) doksisiklinin sudan çıxarılması üçün striatumda ΔFosB'nin seçmə ov ekspresyonunu nümayiş etdirirChen et al., 1998). Sıçanlarda əldə edilən məlumatlar əsasında, bu farelerde ΔFosB'nin yüksəlməsi, dərmanın mükafatlandırıcı təsirlərini artıracağını və bununla da šFosB normal nəzarətinə nisbətən saqqarin təzəliyinin alınmasını dayandırdıqlarını təxmin edirdi.

Üsul

Mövzu

Mövzular 60 kişi NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line idi Bitransgen siçan. Siçanlar Dallas, Texas ştatının Texas Southwestern Tibb Mərkəzi Universitetinin heyvan təsisi tərəfindən yaradılıb və içməli suda 100 μg doksisiklin / ml saxlanılırdı. Bu yanaşma transgenik ΔFosB ifadəsinin tam təzyiqini təmin edir və bununla da normal inkişafa imkan verir Chen et al., 1998). Siçanlar daha sonra Pensilvaniya ştatının Pensilvaniya Dövlət Universitetinin Hershey Tibb Tələbəsi Kollecində (Animal Hospital) heyvana göndərilib və 2 ay ərzində karantinaya yerləşdirildi (bütün siçanlar nəqliyyatda və karantin zamanı doksisiklin üzərində saxlanıldı). Karantindən sərbəst buraxılan siçanların yarısı (n = 30) doksisiklin qaldırıldı və ΔFosB aşırı ekspresyonunun sınaqdan keçirilməsinə 8 həftəyə, maksimal ΔFosB hərəkətinəMcClung & Nestler, 2003). Siçanların qalan hissəsi (n = 30) tədqiqat müddəti üçün doksisiklin üzərində qaldı. 31.2 g və 45.0 g arasındakı siçanlar, təcrübənin başlanğıcında çəkilərək, 21-hr işıqlı qaranlıq dövrü olan bir temperatur nəzarətli (12 ° C) heyvan baxım mərkəzində standart, aydın plastik qab kafeslərində fərdi olaraq yerləşdirildi (işıqlar 7 da: 00 am). Bütün eksperimental manipulyasiyalar 2 saat (9: 00 am) və 7 saat (2: 00 pm) dövrünün işıq fazına aparıldı. Siçanlar başqa qeyd edildiyi hallar istisna olmaqla quru Harlan Teklad gəmirici dietinə (W) 8604 və suya sərbəst giriş imkanı verildi.

Aparat

Bütün eksperimental manipulyasiyalar ev qəfəslərində aparılmışdır. Modifiye edilmiş Mohr graduated pipettləri dH təmin etmək üçün istifadə edilmişdir2O və saxarin çıxışı. Pipetlər şinlərdən silinən şüşələrə çevrilmişdir. Mərkəzdən keçən paslanmayan polad çuxurlu bir rezin stoper silindrinin dibinə yerləşdirilib və oxşar rezin tıxac silindrinin üstünü örtmüşdür. DH-nin alınması2O və saxarin 1 / 10 ml olaraq qeyd edildi.

Qaydası

Bütün mövzular tədqiqat boyunca gündə bir dəfə çəkildi. Karantindən azad edildikdən sonra və təsvir edildiyi kimi, ΔFosB overexpression mice (n = 30) 100 μg / ml doksisiklindən götürülmüşdür. Bu siçanlar qeyri-bərabər dH qəbul etdi2O işin qalan hissəsi üçün və siçanların digər yarısı (n = 30), ΔFosB normal qrupları doksisiklin üzərində davam etdi. 8 həftəsində ΔFosB ov ekspresyonundan sonra, əsas suyun alınması qiymətləndirildi. Baza ölçmələri üçün bütün siçanlar dH-ə girişdən ibarət olan su məhrumetmə cədvəlinə yerləşdirilib21-da başlayan 9-də başlayan və 00-da başlayan 2 saat üçün 2-də başlayan 00-də başlama hüceyrəsi və bədən çəkisi 1 həftəsində qeyd edildi. Test zamanı, bütün siçanlar 1-ə səhər saatlarında 0.15% saxarinə çıxdılar və dərhal intraperitoneal salinn = 10 / hüceyrə), 10 mg / kq kokain (n = 10 / hüceyrə) və ya 20 mg / kq kokain (n = 10 / hüceyrə). Taste-drug eşlemeleri beş sınaq üçün hər 48 saat baş verdi. Nəmləndirməni təmin etmək üçün bütün subyektlər DN-ə 2 saat qəbul ediblər2Hər günortadan sonra O və ya 100 μg / ml doksisiklin və DN-ə 1 saatlıq giriş2O və ya 100 μg / ml doksisiklin qrup təsdiqi ilə müəyyənləşdirildiyi kimi, hər seqmentdə sınaq sınaqları arasında. Saccharin, Sigma Kimya Şirkətindən, St Louis, MO'dan alınmış və kokain HCl Narkotik İstismar üzrə Milli İnstitut tərəfindən təmin edilmişdir. Saqqarin həlli oda temperaturunda təqdim edilmişdir.

Nəticələr və müzakirə

CS alınması

Alınan və bədən çəkisi 2 × 3 × 5 varyantlar (ANOVA) müxtəlif müalicə (normal və ya ΔFosB ekspresyonu), narkotik (salin, 10 mg / kq kokain və ya 20 mg / kq kokain), və sınaqları (1-5). Neuman-Keuls testlərindən istifadə edərək, 05 alfa ilə post hoc testləri keçirildi. Müşahidə Şəkil 1 göstərir ki, striatumdakı ΔFosB'nin ov ekspresyonu saxarinin tapşırığının alınması ilə bağlı kokainlə bağlı təzyiqin artırılmasından deyil, bir azalma ilə əlaqədardır.

Şəkil 1 

NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A sichqon ilə salınan intraperitoneal inyeksiya, 1 mg / kq kokain və ya 0.15 mg / kq kokainlə beş eşleşmeden sonra 10% saxarinin ortalama (± SEM) suqəbuledici (ml / 20 saat) normal (sol panel) və ya yüksəlmişdir ...

Bu müşahidə dəstək, əhəmiyyətli bir müalicə üçün xoc təhlili tərəfindən verilmişdir. F(8, 212) = 2.08, p <.04. Xüsusilə, Newman-Keuls post-hoc testlərinin nəticələri göstərdi ki, 10 mq / kq kokain dozası hər iki müalicə qrupunda CS qəbulunun azaldılmasında təsirsiz olsa da (p > .05), 20 mq / kq doza expressionFosB ifadəsi yüksək olan siçanlarda daha az təsirli oldu (bax Şəkil 1, sağ panel). 20 mq / kq kokain dozası ilə müalicə olsa da, hər qrupun salin ilə müalicə olunmuş sınaqlarına nisbətən saxarin nişanını əhəmiyyətli dərəcədə azaldıb Testlər 2-5 (ps <.05), ΔFosB ifadəsi yüksək olan siçanlar, 20 mq / kq kokain ilə qoşulan saxarin işarəsini, normal ifadə edən nəzarətdən xeyli çox istehlak etdi. Bu davranış modeli 3-5 sınaqlarında əhəmiyyətli idi ( ps <.05).

Bədən çəkisi

Striatumda və ya dərmana məruz qalmamada ΔFosB'nin qeyri-dəqiqliyi nə dərəcədə dəyişdi? Bu nəticə müalicənin qeyri-müəyyən əsas təsiri ilə dəstəklənmişdir, F <1 və ya dərman, F(2, 53) = 1.07, p = .35. Məhkəmələrin əsas təsiri əhəmiyyətli idi, F(5, 265) = 10.54, p <.0001, bədən çəkisinin ardıcıl sınaqlarda dəyişdiyini göstərir. Nəhayət, 2 × 3 × 6 təkrarlanan tədbirlər ANOVA-nın əhəmiyyətli bir Müalicə × Dərman × Denemeler qarşılıqlı təsirini ortaya qoymasına baxmayaraq, F(10, 265) = 4.35, p <.01, post hoc testlərinin nəticələri əlamətdar deyildi.

Sabah suyunun alınması

DH-nin səhər axımı2O (ml / h) kondisioner sınaqları (bazal, sınaq W1-W4) arasındakı günlərdə təqdim olunur. Şəkil 2 (yuxarı sol və sağ panellər).

Şəkil 2 

DH-nin ortalama dəyəri (± SEM)2NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line-da səhər (ml / 1 saat, üst panel) və günortadan sonra (ml / 2 saat aşağı panelləri) Normal (sol panelləri) və ya yuxarı (sağ panel) səviyyələrində olan bir siçan ΔFosB striatumda ...

2 × 3 × 5 qarışıq faktöryalı ANOVA, striatumda və ya dərmana məruz qalmamaqda ΔFosB'nin nə dərəcədə aşkara çıxarılmasının səhərə qədər dH2Qeyri-müəyyən bir müalicə ilə göstərildiyi kimi qəbul ediləcək × Drug × Sınaqların qarşılıqlı təsirləri (F <1). Bundan əlavə, müalicənin əsas təsiri də, F <1 və ya dərman, F(2, 53) = 2.55, p = .09, ya da müalicə × Narkotik qarşılıqlı, F(8, 212) = 1.57, p = .14, statistik olaraq əhəmiyyətli idi.

Günortadan sonra suyun alınması

DH-nin alınması2O, günortadan sonra 2-hr giriş müddəti üçün bütün sınaqlarda təqdim edilir Şəkil 2 (alt sol və sağ panellər). Müalicənin əsas təsiri əhəmiyyətli deyil (F <1), ΔFosB-nin həddindən artıq ekspresiyasının günortadan sonra dH-yə təsir göstərmədiyini göstərir2O ümumiyyətlə qəbul edir. Bununla birlikdə dərmanın əsas təsiri statistik əhəmiyyətə çatdı, F(2, 53) = 7.95, p <.001, Müalicə × İlaç × Testlər qarşılıqlı əlaqəsi olduğu kimi, F(18, 477) = 2.12, p <.005. Bu üç yollu ANOVA-nın post-hoc testləri günortadan sonra dH olduğunu ortaya çıxardı210 mg / kq kokain qrupları içərisində alınan ərimə salin nəzarətindən əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənmədi (ps> .05). Ancaq günortadan sonra dH2O susuzluğu 20 mqq / kq qruplarında onların şoran nəzarətlərinə nisbətən əhəmiyyətli dərəcədə artmışdır və siçanların səhər saatlarında saxarin nişanını (yəni Trials 3, 4 və 5) Normal ΔFosB və Trials 4 və 5, yüksək ΔFosB ilə siçanlarda, ps <.05).

2 sınağı

Experiment 1-da əldə edilən nəticələr əvvəlcədən nəşr olunan məlumatlar əsasında proqnozlaşdırılanlara zidddir. ΔFosB'nin yüksək göstəricisi olan siçanlar təkrarlanan saxarin-kokain cütləşmələrindən sonra saxarin tapmasının qarşısını almaqdan daha azdırlar. Bu məlumatlar üçün bir sıra mümkün şərhlər var. Ən əsası, ədəbiyyatı nəzərə alaraq, bu paradiqmanın mükəmməl deyil, dərman xassələri (Nachman et al., 1970; Riley Tuck, 1985). Daha sonra ΔFosB yüksəldikdə, yalnız dərman vasitələrinin mükafatlandırılmasına cavab verməklə yanaşı, həm də dərman vasitələrinə həssaslıq azalda bilər. Əgər belədirsə, yüksək ΔFosB olan siçanlar da ΔFosB normal ifadəsi olan siçanlara nisbətən kiçik LiCl ilə bağlı CTA göstərməlidirlər. Bu hipotezi sınamaq üçün eyni siçanlar 1 sintezinə yeni 0.1 M NaCl həllini əldə edən və bundan sonra intraperitoneal salin, 0.018 M LiCl və ya 0.036 M LiCl ilə enjekte edilmişdir.

Üsul

Mövzu

Subyektlər 58 (29-dən çox ΔFosB və 29 normal ΔFosB) kişi NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line 1-da istifadə edilən bir siçan idi. Siçanlar qruplar arasında əvvəlcədən sakarin-salin və ya saxarin-kokain təcrübəsini bərabər şəkildə bölüşdürmək üçün balanslaşdırılmışdı. Sınaq zamanı sınaq qrupundakı siçanlar təxminən 17 həftəlik striatumda ΔFosB'nin ov ekspresyonunu keçirdi və sınaqların başında 31.7 və 50.2 arasında bütün siçanlar çəkildi. Bunlar ayrı-ayrılıqda yerləşdirilib və yuxarıda göstərildiyi kimi saxlanılırdı.

Aparat

Cihaz, 1 Təcrübəsi ilə izah edildi.

Qaydası

Bütün mövzular tədqiqat boyunca gündə bir dəfə çəkildi. Baza ölçmələri üçün bütün siçanlar yuxarıda təsvir edilən su məhrumetmə cədvəlinə (1 saat və 2 pm), qrup atama ilə əlaqədar doksisiklinlə və ya olmadan idi. 1 həftəsi üçün əsas xətt çəkisi və bədən çəkisi qeyd edildi. Test zamanı bütün siçanlar 1-ə səhər saatlarında 0.1 M NaCl-ə daxil olub dərhal intraperitoneal şorann = 9 / hüceyrə), 0.018 M LiCl (n = 10 / hüceyrə) və ya 0.036 M LiCl (n = 10 / hüceyrə). Sıçanlarda, bir 0.009 M dozasının LiCl-nin basdırıcı təsiri 10 mg / kg dozada kokain (Grigson, 1997). Lakin, Experiment 1-də siçanların əvvəlki təcrübəsi nəzərə alındıqda və bu cür əvvəlki təcrübənin gələcək CS-şərtsiz stimul (ABŞ) birliyinin inkişafı və /Twining və digərləri, 2005), LiCl (0.018 M və 0.036 M) bir qədər yüksək dozada istifadə etdik. Taste-drug eşlemeleri beş sınaq üçün hər 48 saat baş verdi. Bütün subyektlər DN-ə 2 saat qəbul etdi2Hər günortadan sonra O və ya 100 μg / ml doksisiklin və DN-ə 1 saatlıq giriş2O və ya 100 μg / ml doksisiklin hər səhər mühafizə sınaqları arasında. NaCl Fisher Chemical, Pittsburgh, PA-dan əldə edilmişdir; LiCl, Sigma Kimya Şirkətindən, St Louis, MO'dən əldə edildi. NaCl həllı oda temperaturu ilə təqdim edilmişdir.

Nəticələr və müzakirə

CS alınması

Alıcı bir 2 × 3 × 5 qarışıq faktöryəli ANOVA dəyişən müalicə (normal və ya ΔFosB aşırı ekspresyonu), narkotik (salin, 0.018 M LiCl və ya 0.036 M LiCl) və sınaq (1-5) istifadə edərək təhlil edilmişdir. Neuman-Keuls testlərindən istifadə edərək, 05 alfa ilə post hoc testləri keçirildi. LiCl CTA öyrənilməsində ΔFosB'nin ov ekspresyonunun təsiri göstərilmişdir Şəkil 3.

Şəkil 3 

NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line-da intraperitoneal salin, 1 M LiCl və ya 0.1 M LiCl ilə beş eşleşmeden sonra ortalama 0.018 M NaCl (ml / 0.036 saat) qəbulu (ml / XNUMX saat) normal (sol panel ) və ya yuxarı (sağ panel) ...

ANOVA nəticələrində əhəmiyyətli bir Drug × Trials qarşılıqlı ortaya çıxdı, F(8, 204) = 5.08, p <.001, ΔFosB ifadəsindən asılı olmayaraq bütün siçanların, fizioloji cəhətdən müalicə olunanlara nisbətən xəstəlik yaradan agent LiCl ilə qoşulmuş olan NaCl CS qəbulundan yayındığını göstərir. Yuxarıda təsvir olunan kokain məlumatlarından fərqli olaraq, üç yollu ANOVA statistik əhəmiyyətə yaxınlaşmadı (F <1). Bundan əlavə, müalicənin əhəmiyyətli bir təsiri olmadı (yəni doksi və ya su; F <1), Müalicə × Sınaq qarşılıqlı əlaqəsi (F <1) və ya Müalicə × Dərman qarşılıqlı əlaqəsi (F <1). Buna baxmayaraq, göstərilən məlumatların müşahidəsi Şəkil 3 LiCl-nin kokain kimi bastırıcı təsiri çox az olan ΔFosB siçanlarında daha kiçik ola bilər. Beləliklə, müalicə qruplarını 3 × 5 qarışıq faktöryalı ANOVA'ları dəyişən narkotik və sınaqlardan istifadə edərək ayrı-ayrılıqda reanalaşdırdıq. Bu ANOVA'ların nəticələri, həm də normal, F(8, 100) = 3.48, p <.001 və həddindən artıq ifadə edildi, F(8, 108) = 2.19, p <.033, ΔFosB siçanları. Post-hoc testlər, normal siçanlar üçün 3-5-ci sınaqlarda və həddindən artıq təsir göstərən siçanlar üçün 3 və 4-cü sınaqlarda daha yüksək LiCl dozu ilə CS qəbulunda əhəmiyyətli dərəcədə azalma olduğunu göstərdi (ps <.05).

Nisbətən yüksək nümunə ölçüsünə baxmayaraq, LiCl məlumatları Experiment 1-da kokain məlumatlarından daha çox dəyişir. Şəkildə göstərilən dəyişiklik Şəkil 3 Təcrübə 1-da salin və ya kokain müalicəsinin tarixi ilə əlaqəli ola bilər. Bu hipotezi sınamaq üçün 2 × 2 × 3 × 5 qarışıq faktöryəli ANOVA dəyişən tarixi (salin və kokain), müalicə (normal və ya ΔFosB ekspresyonu), dərman (salin, 0.018) istifadə edərək LiCl CTA məlumatlarını reanalaşdırdıq M LiCl, ya da 0.036 M LiCl) və sınaqları (1-5). Sadəlik baxımından, kokain tarixi 10 mg / kg və 20 mg / kq doz kokainlə təcrübə keçmiş təcrübəli siçanlardan orta hesabla əks olunmuşdur. İlkin təhlilin nəticələrinə oxşar olaraq, dörd tərəfli qarşılıqlılıq da statistik əhəmiyyətə malik olmadı, F(8, 180) = 1.34, p = .22. Saxarin-salin və ya saxarin-kokain cütləşmələrinin tarixi, ehtimalla, məlumatların dəyişkənliyinə kömək edə bilər, amma təsiri birbaşa deyil və tarix faktorunun daxil edilməsi LiCl- normal ΔFosB siçanları və ΔFosB'nin overspressiyası olan siçanlar arasındakı CTA'yı səbəb göstərmişdir. Xatırladaq ki, LiCl NaCl CS-nun alınmasını basdırır və artıq ΔFosB siçanlarında bir az azalmış təsirə meyllilik olsa da, müalicə qrupları arasındakı fərq statistik əhəmiyyətə yaxınlaşmadı.

1 və 2 eksperimentlərindəki nəticələr göstərir ki, yüksək ΔFosB olan siçanlar saqqarin-kokain cütlüyündən sonra xeyli xarakterik bir CS istifadə edirlər və NaCL-LiCl cütləşmələrindən sonra daha çox NaCl CS istehlak edirlər. Dərmanla əlaqəli CS'leri daha çox istehlak etmək tendensiyası (xüsusilə Eksperimental 1-da) saxarinin və / və ya NaCl CS-nin mükafatlandırıcı xüsusiyyətlərinə həssaslığın artması nəticəsində ola bilər, çünki ΔFosB-nin yüksək səviyyədə olduğu bilinir qida pelletləri kimi digər təbii mükafatlara cavabdehlik artımı (Olausson et al., 2006) və təkər kreslosu (Werme et al. 2002). 3 eksperimenti ΔFosB'nin yüksək striatal səviyyələrinə malik olan bu siçanların su ilə iki şüşə suqəbuledici testində sukroz və duz konsentrasiyalarının bir sıra suveren xüsusiyyətlərinə cavab verdiyini test edir.

3 sınağı

3 eksperimenti, Experiment 1-da aşırı eksprese edən ΔFosB siçanlarının CS alınmasının azaltılmış bastırılmasının yalnız dərman istifadəsinin deyil, təbii sakarin mükafatından da fərqləndiyi mükafat dəyərinin artmasının bir nəticəsidir. Bu hipotezi qiymətləndirmək üçün ΔFosB-nin aşırı ekspresyonunun təsirli (sukroz) stimul alması üzərində təsirini araşdırmaq üçün bir və iki şişe qəbul testlərindən istifadə etdik. Bundan əlavə, bu siçanların Experiment 2-də NaCl-LiCl cütlüyündən sonra NaCl CS-ni aşmağı tendensiyası nəzərə alındıqda, biz ΔFosB-nin yüksək konsentrasiyaların alınmasına təsirini araşdırmaq üçün bir və iki şişe qəbuletmə testindən istifadə etdik. daha çox "nötr" NaCl həlləri. Üç konsentrasiyası NaCl (0.03 M, 0.1 M və 0.3 M) və sükroz (0.01 M, 0.1 M və 1.0 M) araşdırıldı. Faktiki olaraq, ΔFosB'nin yüksəlməsi təbii mükafatların mükafatlandırıcı dəyərini artırsa, sucrozun alınması təcrübi siçanlarda idarələrlə müqayisədə daha böyük olmalıdır.

Üsul

Mövzu

Subyektlər 28 (14-dən çox ΔFosB və 14 normal ΔFosB) kişi NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line 1-da istifadə edilən bir siçan idi. Test zamanı, eksperimental qrupdakı siçanlar təxminən 25 həftə üçün striatumda ΔFosB'nin ov ekspresyonunu keçirdi. Bundan əlavə siçanlarda müvəqqəti gözlənilməz kontrastlı təcrübə (siçanlarda anticipatory kontrastı dəstəkləyən parametrlər hələ də araşdırılmaqdadır) ilə saxarin-sukroz cütləşmələri ilə əvvəlki təcrübəyə malik idi. Denemenin başında 31.5 ve 54.5 g arasında tartılmış siçanlar. Onlar əvvəllər təsvir edilmiş kimi saxlanılmış və saxlanılmışlar.

Aparat

Cihaz Experiment 1-da təsvir edilənlə eyni idi.

Qaydası

Bütün mövzular gündə bir dəfə çəkildi. 4 gündəki habituation dövründə, hər siçan xNUMX saat qəbul etdi2Səhər və günortadan sonra 2 saatlıq giriş. Eksperiment boyunca, yüksək ΔFosB (n = 14) dH qəbul etmişdir2O hər gün gündüzü rehidre etmək və normal ΔFosB (n = 14) 100 μg / ml doksisiklin qəbul etmişdir. Tastanlar olaraq üç konsentrasiyalı NaCl (0.03 M, 0.1 M və 0.3 M) və sükroz (0.01 M, 0.1 M və 1.0 M) istifadə edilmişdir. Hər bir konsentrasiya 1 səhər üçün səhər 3-saat dövründə siçanlara təqdim edildi. İlk 2 günlər tantananın bir şişe təqdimatı idi və 3rd günü dadlı və dH iki şüşə təqdimatından ibarət idi.2O. Şüşə mövqeyi qruplar içərisində və iki şüşə test seansları arasında əksinə, sola və sağa bərabər idi. Çözümler artan bir şəkildə təqdim edildi və NaCl sukrozdan əvvəl test edilmişdir. İki dH2Yalnızca NaCl ilə sükroz testi arasında yalnız sınaqlar aparılmışdır. Alınma hər gün ən yaxın 1 / 10 ml ölçüldü.

Məlumatların təhlili

Məlumatlar istifadə edərək təhlil edilmişdir t 05 bir alfa ilə sınaqlar.

Nəticələr və müzakirə

İki şüşə testindən alınan məlumatlar çox məlumatlı idi və buna görə burada təqdim olunur (bax Şəkil 4). Başlanğıc bir şişe su alışı da istinad nöqtəsi olaraq göstərilir.

Şəkil 4 

NaCl (üst panel) və sukroz (aşağı panellər) konsentrasiyalarının aralığına qarşı ortalama (± SEM) suqəbuledici (ml / 1 saat) dH2NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line'da Normal (sol panellər) və ya yuxarı (sağ panellər) olan ΔFosB ...

NaCl üstünlüyü

Ümumiyyətlə, nisbətən az olan LiCl dozaları ilə əlaqələndirildikdən sonra 0.1 M NaCl həllini öyrənən CTA tarixi, suqəbuledici testində müayinə edildikdə, NaCl konsentrasiyalarının artırılması üçün üstünlük verməmə funksiyalarının qarşısını almadı. Normal ΔFosB (yuxarı sol panel) ilə siçanlarda iki ən aşağı NaCl konsentrasiyasının (0.03 M və 0.1 M) əmələ gəlməsi dH-2O iki şüşə testində (ps> .05). Ən yüksək NaCl konsentrasiyası (0.3 M), lakin dH-dən əhəmiyyətli dərəcədə az seçilmişdir2O (p <.0001), bu konsentrasiyanın azğın təbiəti ilə uyğundur (Bachmanov, Beauchamp, & Tordoff, 2002). Yüksək ΔFosB (yuxarı sağ panel) olan siçanlarda oxşar nümunə 0.3 M konsentrasiyası NaCl (p <.01), ΔFosB yüksəlməsinin bu aversiv stimula reaksiyanı əhəmiyyətli dərəcədə dəyişdirmədiyini göstərir. Daha az NaCl konsentrasiyası ilə fərqli bir qanunauyğunluq meydana gəldi. Xüsusilə, ΔFosB-nin yüksək ifadəsi olan siçovullar, dH-a nisbətən NaCl-nin aşağı 0.03 M və 0.1 M konsentrasiyalarına üstünlük verdiyini nümayiş etdirdi.2O iki şüşə testində (ps <.03). ΔFosB-nin yüksəlməsi, daha az NaCl konsentrasiyası seçimini neytraldan üstünə dəyişə bilər.

Sucrose üstünlük

İstifadəni təhlil edir t asılı nümunələr üçün testlər normal ΔFosB ilə siçanlarda ən az konsantrasyon sukrozunun (0.01 M) alınması dH2O (p = .82). Əksinə, 0.1 M və 1.0 M sukroz konsentrasiyaları dH üçün əhəmiyyətli dərəcədə üstünlük təşkil etmişdir2O (ps <.0001). Yüksək ΔFosB olan siçanlarda saxaroza dH-dən əhəmiyyətli dərəcədə üstünlük verilir2O, bütün konsentrasiyalarda test edilmiş (ps <.02). Bu tapıntı, ΔFosB səviyyəsinin yüksəlməsinin təbii mükafatlara üstünlük verməsini artırdığı qənaətinə dəstək verir.

Ümumi müzakirələr

Bu yazıda verilən məlumatlar striatumdakı ΔFosB'nin yüksəlməsi saqqarin alımının zəiflədilmiş kokainlə bağlı təzyiqinə bağlıdır. Bu tapıntı, bu yüksəlişlərin kokainin basdırıcı təsirlərini asanlaşdıracağına dair orijinal proqnozumuza qarşı çıxır. Xüsusilə, ΔFosB yüksəlməsi narkotik istifadəsinin təltif dəyərini artırır (Colby və digərləri, 2003; Kelz et al. 1999) və bir asılılıq meylli fenotipi olan və ya xroniki morfin ilə müalicə tarixi olan heyvanlar (həm də ΔFosB yüksəlişləri) nəzarətə nisbətən saqqaçin qəbulunun daha çox dərman vasitəsi ilə təzyiq göstərməsini göstərir (Grigson & Freet, 2000; Grigson et al., 2001). Əvvəlki eksperimentlərdə olan subyektlərin yalnız ΔFosB səviyyəsinə deyil, həmçinin istismar və ya asılılığa meylli fenotipə məruz qalması nəticəsində yaranan nadir nöronal adaptasiyalara da malik olduğunu qeyd etmək vacibdir (Nestler, 1995, 2001b; Nestler & Aghajanian, 1997). Bu əlavə adaptasiyalar, şübhəsiz ki, davranışa qatqı təmin edir və CS alıcının dərman vasitələrinə səbəb olan təzyiqinə qarşı ΔFosB rolunu şərh etməyə cəhd edərkən ehtimal edilən bir qarışığı təqdim edir. Bu qarışıqlıq, bu təcrübələrdə (məsələn, bütün subyektlər ΔFosB-də yüksəlmələr istisna olmaqla) nəzarət olunub, fenomenin ΔFosB rolunun daha birbaşa təfsirini təmin etməyə imkan yaradır. Yuxarıda göstərildiyi kimi, cari məlumatlar göstərir ki, saxsinin əmələ gəlməsinin dayandırılması saxarinin alınması yüksək striatal ΔFosB iştirakı ilə baş verir, lakin təsiri nəzarətlərə nisbətən zəiflədir. Striatumda ΔFosB'nin qalxması, daha sonra saksin qəbulunun kokainə səbəb olduğu təzyiqin artırılmasından ziyan çəkməsinə xidmət edir.

Zəifləyici təsirin kifayət qədər tez istisna edilə biləcəyi bir neçə şərh var. Birincisi, ΔFosB-də yüksəlişlər kokainin təltif dəyərini azaldıb mümkündür. Bu yüksək ΔFosB'yi kokain və digər sui-istifadələrin qəbul edilmiş mükafat dəyərinin artırılmasına yönəldən geniş ədəbiyyatı nəzərə alaraq,Colby və digərləri, 2003; Kelz və digərləri, 1999; McClung & Nestler, 2003; McClung et al., 2004; Nestler və digərləri, 2001, 1999). İkincisi, zəifləmə dərman vasitələrinə səbəb olan təzyiqlərin və ΔFosB-nin davranış təsirlərinin fərqlənməsini əks etdirə bilər. Yenə də, ədəbiyyat bu imkanları dəstəkləmir, çünki siçovulların və siçanların CS alınmasının dərmanla bağlı təzyiqinə oxşar tendensiyaları nümayiş etdirir (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002) və ΔFosB tərəfindən davranış həssaslığı (Kelz və digərləri, 1999; Olausson et al., 2006; Werme və ark., 2002; Zachariou et al., 2006). Nəhayət, ΔFosB-nin yüksəlişi saqqarin alımının kokainlə bağlı dayanıqlığını azaltmaq üçün ümumi birləşmə çatışmazlığı yarada bilər. Bu ehtimal da çox çətin görünür, çünki bu xarakterin pozulması əməliyyat davranışının öyrənilməsində və ya performansında görünmür (Colby və digərləri, 2003) və LiCl-in səbəb olduğu CTA-nın əldə edilməsi Experiment 2-də ΔFosB ifadəsinin funksiyası kimi əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənməmişdir. ΔFosB söndürmə siçanları normal olaraq Morris su labirentində və şərti yerlərdə üstünlük təşkil edirlər (Kelz və digərləri, 1999).

1-da Experiment-in məlumatlarının ənənəvi CTA təfsiri ilə başqa bir ehtimal var. Yəni, saqqarin təzələnməsinin kokainlə bağlı təzyiqinə mane olan dərman xassələri ilə yönəldilmişdirsə, onda yüksək ΔFosB, ən azı bir hissəsində, bu sürpriz dərman xassələrinin təsirini azaldıb. Əslində, sui-istifadənin dərman vasitələrinə sahib olmağının sübutları var. Kokain uçuş reaksiyaları kimi çaxnaşma potensialını nümayiş etdirdiBlanchard, Kaawaloa, Hebert, & Blanchard, 1999) və müdafiə davranışları (Blanchard & Blanchard, 1999) siçanlarda. Buna baxmayaraq, əksər sübutlar ki, sui-istifadənin təbliği narkotik maddələrin mükafatlandırılması vasitəsi ilə CS alımını basdırırGrigson & Twining, 2002; Grigson, Twining, Freet, Wheeler, & Geddes, 2008). Məsələn, gustatory talamusun (Grigson, Lyuboslavsky, & Tanase, 2000; Reilly & Pritchard, 1996; Scalera, Grigson, & Norgren, 1997; Schroy və digərləri, 2005), gustatory thalamocorticol loop (Geddes, Han, & Grigson, 2007) və insular korteks (Geddes, Han, Baldwin, Norgren, & Grigson, 2008; Mackey, Keller, & van der Kooy, 1986) sukroz və sui-istifadə etmə üsulu ilə saxarin tapşırığının dayandırılması pozulur, lakin LiCl tərəfindən deyil. Eynilə, selektiv sıçan suşları ABŞ-da sucrose və ya sucrose dərmanı üçün fərqli senzuranı göstərir, lakin LiCl US (Glowa, Shaw, & Riley, 1994; Grigson & Freet, 2000). Bu cür dissociations məhrumiyyət dövlət manipulyasiya ilə nümayiş olunub (Grigson, Lyuboslavsky, Tanase, & Wheeler, 1999) və kronik morfin tarixi olan siçovullarınGrigson et al., 2001). Bununla yanaşı, 3 və 2 təcrübələrində, ΔFosB'nin yüksəlişi, sırasıyla, ehtiyatlı stimullara aid olan şərtsiz və ya şərti cavablara təsir göstərməmişdir. Beləliklə, normal siçanlara nisbətən yüksək ΔFosB ilə olan siçanlar Experiment 0.3-də potensial 3 M NaCl həllinə oxşar bir təhlükə və Experiment 2-də LiCl ilə əlaqəli CS-ə nisbətən oxşar bir təhlükə nümayiş etdirdi.

Bu sübuta baxmayaraq, son dövrdə bir işdə, kakainin səbəb olduğu bir sakarin təzyiqinin təzyiqinin dayandırılması, şərtli bir təcavüzkar dövlətin başlanğıcınaWheeler və digərləri, 2008). Biz həssas dövlətin, əsasən, replika səbəbindən çəkilməsinin inkişafı vasitəsi iləGrigson et al., 2008; Wheeler və digərləri, 2008). Daha sonra, ehtimal, striatumdakı ΔFosB artımının dərmanla əlaqəli tapşırığın az qaçınılmasına gətirib çıxardığını nəzərə ala bilər, çünki dərman daha az replika səbəbindən çəkilmənin inkişafını dəstəkləyir. Mümkün olsa da, bu nəticə qəbul etmək çətin görünür, çünki siçovulların CX-yə daha çox nifrət etməsi (həddindən artıq zövqlü reaktivlik davranışının artması ilə ölçülür) dərmana qarşı həssaslığının artması ilə əlaqədardırWheeler və digərləri, 2008). Beləliklə, bu məntiqdən istifadə edərək, yüksək ΔFosB ilə olan siçanların göstərildiyi kimi, dərmanın mükafatlandırıcı xüsusiyyətlərinə daha çox cavab verdiyini, eyni zamanda daha az replika səbəb olan özlemi və ya çəkilməsini nümayiş etdirmək məcburiyyətində qalacağıq. Bu mümkün görünmür.

Cari məlumatlardakı zəif təsir üçün daha heuristik bir izahat, ΔFosB'nin yüksəlməsi bu siçanlarda kokainin mükafatlandırıcı effektlərini artırmasına baxmayaraq, saxarinin algılanan mükafat dəyərini də artırdı. Əgər ΔFosB saqqarin və kokainin mütləq mükafat dəyərini artırsa, saxarinin mükafat dəyərində aldığı artım Weber qanununa əsasən (kokainlə müqayisədə) daha yüksək olar (yəni algılanan dəyişiklikə həssaslıq stimulyasiyanın mütləq gücünə ; Weber, 1846). Nisbi CS doyurulmasında bu cür artım mükafatların nisbi fərqini azaldacaq və mükafat müqayisəsi effektini azaltmalıdır (Flaherty Rowan, 1986; Flaherty, Turovsky, & Krauss, 1994). Bu təfsilat, ƏFOSB yüksəlməsi təbii mükafatlara cavab verdiyini göstərən ədəbiyyatla daha da dəstəklənir. Məsələn, təkərli işləmə (Werme və ark., 2002) və qida pelletləri üçün motivasiya (Olausson et al., 2006) həm də ΔFosB yüksəlməsi ilə artır. Bundan əlavə Experiment 3-də əldə edilən məlumatlar göstərir ki, ΔFosB yüksəlişi sakaroza (0.03 M, 0.1 M və 0.3 M) üstünlük verir və iki şüşə testində su ilə aşağı konsentrasiyalarda NaCl (0.01 və 0.1 M) artırır.

Bu təcrübənin məqsədi, mükafat müqayisəsi paradiqmasında yüksək ΔFosB-nin təsirini qiymətləndirmək idi, təbii mükafatların insan narkomanlarının narkotik maddələrə səbəb olan devalvasiyasını modelləşdirən bir prosedur idi (Grigson, 1997, 2000, 2002; Grigson & Twining, 2002; Grigson et al., 2008). Addiction bir kompleks davranış fenotipinə malikdir və addicti davranış ifadəsində bir çox amillər iştirak edir. Lakin, mövcud ədəbiyyat əsasında, sui-istifadəyə qarşı xroniki məruz qalma ilə törədilən ΔFosB-nin yüksəlməsi, narkotik maddənin təsirli təsirlərinin həssaslaşdırılması prosesində rol oynayırColby və digərləri, 2003; Kelz və digərləri, 1999) və təbii mükafatlara cavab verənOlausson et al., 2006; Werme et al. 2002). Bu məqalə bu mükafatların qarşılıqlı təsirində ΔFosB təsiri üzərində işıq yaradır. ΔFosB'nin yüksəlişi saxarin nişanının ilaçla bağlı devalüasyonu üçün zəruri görünmür. Əslində, siçovul siçanları səksərin qabağını lazımi şəkildə qəbul etdi. Əksinə, məlumatlarımız, ΔFosB'nin striatumdakı yüksəlişinin təbii mükafatlar və istifadəsi olan narkotiklər arasında mükafat dəyərində qəbul edilən fərqin azaldılması ilə bu fenomenə qarşı çıxa biləcəyini göstərir. Beləliklə, bu fenotip ilə olan siçanlar təbii təbii mükafatlarla təqdim edildikdə dərhal narkotikdən daha yaxşı müdafiə edilə bilər. Dəstəkdə sakarinin əldə edilməsi Sprague-Dawley siçovullarında morfin ilkin inyeksiyasına dopamin reaksiyasını çəkirGrigson & Hajnal, 2007) və xoşagəlməz sükroz həllinə qısa gündəlik çıxışı siçovulların kokainlə işləmək üçün erkən işə hazır olmasını azaldır (Twining, 2007) Beləliklə, ΔFosB'nin yüksəlişi alternativ mükafatların olmaması halında siçovulların və siçanların dərmanlama davranışına uyğunlaşmasına gətirib çıxara bilər, baxmayaraq ki, təbii bir alternativ təbii mükafatın mövcud olması ilə əlaqədar mövzunu narkotik maddə davranışından qoruya bilər.

Minnətdarlıq

Bu tədqiqat DA09815 və DA024519 İctimai Səhiyyə Xidmətləri Qrantları və PA Dövlət Tütün Xidmeti 2006-07 tərəfindən dəstəkləndi.

References

  1. Andersson M, Westin JE, Cenci MA. Kronik dopaminomimetik müalicənin dayandırılmasından sonra striatal DeltaFosB kimi immunoreaktivlik və prodinorfin mRNA səviyyəsinin vaxt kursu. Avropa Sinirbilim Jurnalı. 2003; 17: 661-666. [PubMed]
  2. Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, et al. Kronik kokain tətbiqi ilə nüvə adacıklarında nüvə faktoru-kappaB'nin induksiyası. Nörokimya jurnalı. 2001; 79: 221-224. [PubMed]
  3. Atkins JB, Chlan-Fourney J, Nye HE, Hiroi N, Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Tipik və atipik antipsikotik dərmanların təkrarlanması ilə deltaFosB-yə bölgəyə xüsusi induksiya. Sinapse. 1999; 33: 118-128. [PubMed]
  4. Bachmanov AA, Beauchamp GK, Tordoff MG. 2 siçan suşlarının NaCl, KCl, CaCl4 və NH28Cl həllərinin könüllü istehlakı. Davranış Genetiği. 2002; 32: 445-457. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  5. Bachmanov AA, Tordoff MG, Beauchamp GK. C57BL / 6ByJ və 129P3 / J siçovulların şirinləşdirici üstünlükləri. Kimyəvi duyğular. 2001; 26: 905-913. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  6. Blanchard DC, Blanchard RJ. Kokain qorxu və narahatlıqla əlaqəli müdafiə xarakterli davranışları gücləndirir. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 1999; 23: 981-991. [PubMed]
  7. Blanchard RJ, Kaawaloa JN, Hebert MA, Blanchard DC. Kokain, siçan müdafiə testi batareyasında siçanlarda panik kimi uçuş reaksiyaları istehsal edir. Farmakoloji Biyokimya və Davranış. 1999; 64: 523-528. [PubMed]
  8. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Xroniki Fos ilə əlaqəli antijenlər: kronik müalicələrlə beyində səbəb olan deltaFosB stabil variantları. Nöroloji jurnalı. 1997; 17: 4933-4941. [PubMed]
  9. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, et al. Beyində induksiyalı, hədəf gen ifadəsi olan transgenik heyvanlar. Molekulyar Farmakologiya. 1998; 54: 495-503. [PubMed]
  10. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, və s. Elektrokonvulsif nöbet ve kokain tedavileri ile delta FosB ve FosB benzeri proteinlerin düzenlenmesi. Molekulyar Farmakologiya. 1995; 48: 880-889. [PubMed]
  11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. DeltaFosB'nin striatal hüceyrə tipli xüsusi ov ekspresyonu kokain üçün təşviq artırır. Nöroloji jurnalı. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
  12. Curran T, Franza BR, Jr Fos və Jun: AP-1 bağlantısı. Cell. 1988; 55: 395-397. [PubMed]
  13. Daunais JB, McGinty JF. Kəskin və kronik kokain idarəsi striatal opioid və nüvə transkripsiyası faktoru mRNA'larını dəyişir. Sinapse. 1994; 18: 35-45. [PubMed]
  14. FosB geninin, FosB və onun qısa forması olan FosB / SF'nin hər ikisi fibroblastlarda transkripsiya aktivatorlarıdır. Molekulyar və Hüceyrəvi Biologiya. 1991; 11: 5470-5478. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  15. Flaherty CF, Rowan GA. Saqqarin həllərinin istifadəsində ardıcıl, eyni vaxtda və gözlənilməz kontrast. Eksperimental Psixologiya Cədvəli: Heyvan Davranışları Prosesləri. 1986; 12: 381-393. [PubMed]
  16. Flaherty CF, Turovsky J, Krauss KL. Nisbi hedonik dəyər gözlənilən kontrastı tənzimləyir. Fiziologiya və Davranış. 1994; 55: 1047-1054. [PubMed]
  17. Geddes RI, Han L, Baldwin AE, Norgren R, Grigson PS. Gustatory insular korteks lezyonları, uyuşturucuya bağlı, lakin lityum xlorid ilə bağlı deyil, şərtli stimul alımının qarşısını alır. Davranış nevrologiyası. 2008; 122: 1038-1050. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  18. Geddes RI, Han L, Grigson PS. Gustatory thalamocorticol loop blokunun losyonları təbii saxarin mükafat nişanının iltihabına səbəb olduğu narkotik vasitənin tərkibində saxlanarkən, dərman üçün sağlam bir şəkildə cavab verər. İştaha. 2007; 49: 292-311.
  19. Glowa JR, Shaw AE, Riley AL. Kokainlə bağlı kondisionerləşdirilmiş dad aversionları: LEW / N və F344 / N sıçanlarının təsirləri arasında müqayisələr. Psixofarmakologiya (Berlin) 1994; 114: 229-232. [PubMed]
  20. Goldstein RZ, Cottone LA, Jia Z, Maloney T, Volkow ND, Squires NK. Qiymətli pul mükafatının, gənc sağlam yetkinlərdə bilişsel hadisə potensialı və davranışlarına təsiri. Psixofizyoloji Beynəlxalq Jurnalı. 2006; 62: 272-279. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  21. Goldstein RZ, Parvaz MA, Maloney T, Alia-Klein N, Woicik PA, Telang F və al. Hazırkı kokain istifadəçilərə pul mükafatına həssaslıq verilir: ERP tədqiqatı. Psixofizyoloji. 2008; 45: 705-713. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  22. Goudie AJ, Dickins DW, Thornton EW. Sıçanlarda kokainlə bağlı kondisioner zövqləri. Farmakoloji Biyokimya və Davranış. 1978; 8: 757-761. [PubMed]
  23. Grigson PS. Təravətli zövqlər və sui-istifadə qaydaları: Yenidən tərif. Davranış nevrologiyası. 1997; 111: 129-136. [PubMed]
  24. Grigson PS. İstismar və mükafat müqayisəsi üçün narkotiklər: Qısa bir baxış. İştaha. 2000; 35: 89-91. [PubMed]
  25. Grigson PS. Şokolad üçün dərmanlar kimi: ümumi mexanizmlərlə modulyasiya edilmiş ayrı mükafatlar? Fiziologiya və Davranış. 2002; 76: 389-395. [PubMed]
  26. Grigson PS, Freet CS. Sucrose və kokainin lityum xlorid deyil, Lewis-də təzyiq təsirləri Fişer siçovullarından çoxdur: mükafat müqayisəsi fərziyyəsinin sübutudur. Davranış nevrologiyası. 2000; 114: 353-363. [PubMed]
  27. Grigson PS, Hajnal A. Bir dəfə çox: Bir saqqarin-morfinin cütləşməsindən sonra acumbens dopaminin şəraitində dəyişikliklər. Davranış nevrologiyası. 2007; 121: 1234-1242. [PubMed]
  28. Grigson PS, Lyuboslavsky P, Tanase D. Gustatory talamusun iki tərəfli pozğunluqları morfini pozur, lakin siçovulların LiCl-in əmələ gəlməsinə mane olmur: Kondisionerləşdirilmiş zövqdən yayınma fərziyyəsinə qarşı sübutlar. Brain Tədqiqatları. 2000; 858: 327-337. [PubMed]
  29. Grigson PS, Lyuboslavsky PN, Tanase D, Wheeler RA. Su məhrumiyyəti, saxaroza qəbulunun morfinlə LiCl induksiyasındakı qarşısını alır. Fiziologiya və Davranış. 1999; 67: 277-286. [PubMed]
  30. Grigson PS, Twining RC. Sakarin alımının kokainə səbəb olması: təbii mükafatların dərmanla bağlı bir devalüasyon modeli. Davranış nevrologiyası. 2002; 116: 321-333. [PubMed]
  31. Grigson PS, Twining RC, Freet CS, Wheeler RA, Geddes RI. Kondisyonlu stimul alımından dərman vasitələrindən istifadənin qarşısının alınması: Ödül, aldanma və asılılıq. Reilly S, Schachtman T, redaktorları. Kondisiyalaşdırılmış dadın atılması: Davranış və neyron prosesləri. New York: Oxford Universiteti Press; 2008. 74-90.
  32. Grigson PS, Wheeler RA, Wheeler DS, Ballard SM. Xroniki morfin müalicəsi, sükroz və kokainin lityum xlorid deyil, Sprague-Dawley sıçanlarında saxarin qəbuluna qarşı təzyiq təsirlərini şişirtdirir. Davranış nevrologiyası. 2001; 115: 403-416. [PubMed]
  33. Haile CN, Hiroi N, Nestler EJ, Kosten TA. Kokainə fərqli davranış reaksiyaları, Lewis və Fischer 344 sıçanlarında mezolimbik dopamin proteinlərinin dinamikası ilə əlaqələndirilir. Sinapse. 2001; 41: 179-190. [PubMed]
  34. Hiroi N, Graybiel AM. Atipik və tipik nöroleptik müalicələr striatumda transkripsiya faktoru ifadəsinin ayrı-ayrı proqramlarına səbəb olur. Müqayisəli Nöroloji Dergisi. 1996; 374: 70-83. [PubMed]
  35. Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, və s. Xroniki elektrokonvulsif nöbetlərin molekulyar, hüceyrəli və davranış hərəkətlərində fosB geninin əsas rolu. Nöroloji jurnalı. 1998; 18: 6952-6962. [PubMed]
  36. Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Xroniki kokain tərəfindən sıçan nüvəsindəki accumbenslərdə dərhal erkən gen ifadə və AP-1 bağlanmasının tənzimlənməsi. Milli Elmlər Akademiyasının (ABŞ) elmi əsərləri. 1992; 89: 5764-5768. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  37. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y və digərləri. Xroniki kokain və digər xroniki müalicələrlə beyindəki dəyişmiş Fos kimi zülallardan ibarət uzunmüddətli AP-1 kompleksinin indeksasiyası. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
  38. Jones S, Casswell S, Zhang JF. Yeni Zelandiyanın işləyən əhalisi arasında alkoqolla əlaqədar olmaması və məhsuldarlığın azaldılması üçün iqtisadi xərclər. Asılılıq. 1995; 90: 1455-1461. [PubMed]
  39. Jorissen HJ, Ulery PG, Henry L, Gourneni S, Nestler EJ, Rudenko G. DeltaFosB transkripsiyon faktorunun dimerizasiyası və DNT-bağlama xüsusiyyətləri. Biokimya. 2007; 46: 8360-8372. [PubMed]
  40. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Beşte deltaFosB transkripsiyon faktorunun ifadəsi kokain həssaslığını nəzarət edir. Təbiət. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
  41. Kelz MB, Nestler EJ. DeltaFosB: uzunmüddətli nöral plastisiyanı əsas götürən molekulyar bir keçid. Nöroloji mövzusunda Mövcud Görüş. 2000; 13: 715-720. [PubMed]
  42. Mackey WB, Keller J, van der Kooy D. Viskeral korteks lezyonları morfin tərəfindən törədilən kondisyonlu dad aversionları. Farmakoloji Biyokimya və Davranış. 1986; 24: 71-78. [PubMed]
  43. McClung CA, Nestler EJ. CREB və DeltaFosB tərəfindən gen ifadə və kokain mükafatının tənzimlənməsi. Təbiət neuroscience. 2003; 6: 1208-1215. [PubMed]
  44. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: Beyində uzun müddətli adaptasiya üçün molekulyar bir keçid. Brain Araşdırma Molekulyar Brain Araşdırma. 2004; 132: 146-154. [PubMed]
  45. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Xroniki kokain müalicəsi və çəkilmə zamanı striatumda induksiyalı Fos-Jun proteinlərinin ifadəsində şəbəkə səviyyəsində dəyişikliklər. Neuron. 1996; 17: 147-156. [PubMed]
  46. Nachman M, Lester D, Le Magnen J. Sıçanda spirt alçalması: Zəhərli dərman təsirlərinin davranışla qiymətləndirilməsi. Elm. 1970 iyun 5; 168: 1244-1246. [PubMed]
  47. Nair P, Qara MM, Schuler M, Keane V, Qar L, Rigney BA, et al. Qadınları sui-istifadə edən maddələr arasında ilkin qayğı göstərilməsində pozulma riski. Uşaq istismarı və İhmal. 1997; 21: 1039-1051. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  48. Nakabeppu Y, Nathans D. Fos / Jun transkripsiyası fəaliyyətini maneə törədən FosB təbii şəkildə baş verən kəsilmiş forması. Cell. 1991; 64: 751-759. [PubMed]
  49. Nestler EJ. Bağımlılıkçı dövlətlərin molekulyar əsasları. Neuroscientist. 1995; 1: 212-220.
  50. Nestler EJ. Uzunmüddətli plastisiyanın molekulyar əsasları, asılılıq. Nature Şərhlər Neuroscience. 2001a; 2: 119-128. [PubMed]
  51. Nestler EJ. Bağımlılığın molekulyar nörobiyoloji. Addictions haqqında American Journal. 2001b; 10: 201-217. [PubMed]
  52. Nestler EJ, Ağayyan GK. Bağımlılığın molekulyar və hücresel əsasları. Elm. 1997 Oktyabr 3; 278: 58-63. [PubMed]
  53. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: Bağımlılığa davamlı bir molekulyar keçid. Milli Elmlər Akademiyasının (ABŞ) elmi əsərləri. 2001; 98: 11042-11046. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  54. Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. DeltaFosB: uzunmüddətli sinir və davranış plastisitəsinin molekulyar vasitəçisi. Brain Tədqiqatları. 1999; 835: 10-17. [PubMed]
  55. Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Striatum və nüvəsiz acumbensdə kokain tərəfindən xroniki FOS ilə əlaqəli antigen induksiyasının tənzimlənməsində farmakoloji tədqiqatlar. Farmakologiya və Eksperimental Terapevtiklər jurnalı. 1995; 275: 1671-1680. [PubMed]
  56. Nye HE, Nestler EJ. Xroniki morfin administrasiyası ilə siçovul beyinində xroniki Fos ilə əlaqəli antigenlərin indeksasiyası. Molekulyar Farmakologiya. 1996; 49: 636-645. [PubMed]
  57. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB, nüvənin içindəki akumbenslərdə qidalandırılmış instrumental davranış və motivasiyanı tənzimləyir. Nöroloji jurnalı. 2006; 26: 9196-9204. [PubMed]
  58. Perez-Otano I, Mandelzys A, Morgan JI. MPTP-Parkinsonizm dopaminergik yollarda bir delta-FosB-kimi zülalın davamlı ifadəsi ilə müşayiət olunur. Beyin Araşdırmaları: Molekulyar Brain Araşdırma. 1998; 53: 41-52. [PubMed]
  59. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, və s. Xroniki stressdən sonra mükafatla əlaqəli beyin strukturlarında deltaFosB induksiyası. Nöroloji jurnalı. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
  60. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S və digərləri. DeltaFosB-nun istifadəsi ilə narkotik maddələri ilə beynin induksiyası. Sinapse. 2008; 62: 358-369. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  61. Persico AM, Schindler CW, O'Hara BF, Brannock MT, Uhl GR. Beyin transkripsiyası faktoru ifadə: Akut və kronik amfetamin və inyeksiya stressinin təsiri. Beyin Araşdırmaları: Molekulyar Brain Araşdırma. 1993; 20: 91-100. [PubMed]
  62. Reilly S, Pritchard TC. Sıçanda dumanlı talamus lezyonları: II. Aversive və iştah dadı kondisioner. Davranış nevrologiyası. 1996; 110: 746-759. [PubMed]
  63. Riley AL, Tuck DL. Tərkibli zövqlər: Zəhərlənmənin davranış indeksi. Nyu-York Elmlər Akademiyasının Annals. 1985; 443: 272-292. [PubMed]
  64. Risinger FO, Boyce JM. DBA / 2J siçanlarında sui-istifadəsi üçün şəraitin doyurulması və şərti dadın alınması. Psixofarmakologiya (Berlin) 2002; 160: 225-232. [PubMed]
  65. Santolaria-Fernandez FJ, Gomez-Sirvent JL, Gonzalez-Reimers CE, Batista-Lopez JN, Jorge-Hernandez JA, Rodriguez-Moreno F və digərləri. Narkomanların qidalanma qiymətləndirilməsi. Drug və alkoqol bağımlılığı. 1995; 38: 11-18. [PubMed]
  66. Scalera G, Grigson PS, Norgren R. Gustatory funksiyaları, sodyum iştahı və kondisyonlu dad tövsiyəsi, thalamic zövq sahəsi eksototoksik lezyonlar yaşamaq. Davranış nevrologiyası. 1997; 111: 633-645. [PubMed]
  67. Schroy PL. Bir mükafat müqayisəsi paradiqmasında kokainə və təbii mükafatlara cavab verən fərdi fərqlərə səbəb olan amillər. Pensilvan Dövlət Universiteti; Hershey: 2006.
  68. Schroy PL, Wheeler RA, Davidson C, Scalera G, Twining RC, Grigson PS. Sıçanlarda vaxt keçdikcə mükafatların gözləməsi və müqayisəsi ilə dulus talamının rolu. Amerikan Journal of Physiology tənzimləyici, inteqrativ və müqayisəli fiziologiya. 2005; 288: R966-R980. [PubMed]
  69. Sheng M, Greenberg ME. Sinir sistemində c-fos və digər dərhal erkən genlərin tənzimlənməsi və funksiyası. Neuron. 1990; 4: 477-485. [PubMed]
  70. Tordoff MG, Baxmanov AA. Mouse taste preference testlər: Niyə yalnız iki şüşə? Kimyəvi duyğular. 2003; 28: 315-324. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  71. Twining RC. Təbii mükafatların dərman vasitələrinə gətirib çıxardığı yeni bir gəmirici modelinin inkişafı və narkotik asılılığının xüsusiyyətlərinə aid olması. Pensilvan Dövlət Universiteti; Hershey: 2007.
  72. Twining RC, Hajnal A, Han L, Bruno K, Hess EJ, Grigson PS. Ventral tegmental bölgəsinin lezyonları, dərmanla bağlı iştahı stimullaşdırıcı təsirləri amma ehtiyat mükafat müqayisəsini pozur. Müqayisəli Psixologiya Beynəlxalq Jurnalı. 2005; 18: 372-396.
  73. Weber EH. Der Tastsinn und das Gemeingefuhl. In: Wagner R, redaktoru. Handworterbuch der Fiziologiyası [Handworterbuch physiology] Vol. 3. Braunschweig, Almaniya: Vieweg; 1846. 481-588.pp. 709-728.
  74. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, et al. Delta FosB təkər qaçışını tənzimləyir. Nöroloji jurnalı. 2002; 22: 8133-8138. [PubMed]
  75. Wheeler RA, Twining RC, Jones JL, Slater JM, Grigson PS, Carelli RM. Qeyri-mənfi təsirlərin davranış və elektrofizyoloji göstəriciləri kokain özünü idarə etməyi öngörür. Neuron. 2008; 57: 774-785. [PubMed]
  76. Yen J, Wisdom RM, Tratner I, Verma IM. FosB-in alternativ birləşdiyi forması Fos proteinləri tərəfindən transkripsiya aktivləşdirmə və transformasiyanın tənzimləyici mexanizmidir. Milli Elmlər Akademiyasının (ABŞ) elmi əsərləri. 1991; 88: 5077-5081. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  77. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB və s. DeltaFosB üçün morfin hərəkətində nüvəli akumbens üçün mühüm rol. Təbiət neuroscience. 2006; 9: 205-211. [PubMed]