Erkən Yetkinlərdə amfetaminə Stress İndükmə Lokomotor Həssaslaşması, amma Adolesan Sıçanlarda deyil, Nucleus Accumbens (2016) DeltaFosB artan ifadə ilə bağlıdır

mücərrəd

Klinik və klinikadan əvvəlki dəlillər, yetkinlik dövrünün asılılığın inkişafı üçün bir risk dövrü olduğunu söyləsə də, əsas sinir mexanizmləri əsasən məlum deyil. Yetkinlik yaşındakı stres, narkomaniyaya çox böyük təsir göstərir. Bununla birlikdə stres, yeniyetməlik və asılılıq arasındakı qarşılıqlı əlaqə ilə əlaqəli mexanizmlər haqqında az şey məlumdur. Tədqiqatlar phenomenonFosB-ni bu fenomen üçün mümkün hədəf kimi göstərir. Bu araşdırmada, yetkin və yetkin siçovullar (doğuşdan sonrakı gün 28 və 60, müvafiq olaraq) 2 saat ərzində gündə bir dəfə 7 gün ərzində tutulmuşlar. Stressə son məruz qaldıqdan üç gün sonra, heyvanlara salin və ya amfetamin (1.0 mq / kq ip) qarşı çıxdı və amfetamin təsirli lokomotiv qeyd edildi. Davranış testlərindən dərhal sonra siçovullar dezapitasiya edildi və ΔFosB protein səviyyəsini ölçmək üçün nüvələr böyüdülərək parçalandı. Təkrar məhdudlaşdırma stressinin həm böyüklər, həm də yetkin yaşlı siçovullarda amfetamin təsirli lokomotivi artırdığını aşkar etdik. Bundan əlavə, yetkin siçovullarda, stresə səbəb olan lokomotor həssaslaşma nüvənin böyüdülməsində ΔFosB artımının artması ilə əlaqələndirildi. Əldə etdiyimiz məlumatlara görə, BFosB, böyüklərdəki siçovullarda amfetamin ilə əlaqəli stres ilə əlaqəli neyron plastiklik dəyişikliklərində iştirak edə bilər.

Keywords: amfetamin, davranış həssaslığı, stres, ΔFosB, yeniyetməlik

giriş

Narkotik maddələrin istifadəsi kimi mənfi nəticələrlə əlaqəli təhlükəli qərara səbəb ola biləcək bəzi risk alma davranışları olan ontogeniya dövrü olan yetkinlik dövründə tez-tez narkotik istifadəsi başlayır (Cavazos-Rehg et al.) ). Siçovullarda yetkinlik doğuşdan sonrakı gündən (P) 28-dan P42-a qədər (nizə və əyləc, ). Bu dövrdə siçovullar yeniyetmələrə aid tipik nörobehavioral xüsusiyyətlərini göstərirlər (Teicher et al., ; Laviola və digərləri, ; Nizə, ).

Bir neçə klinik tədqiqat, yeniyetmənin narkotik asılılığının inkişafı üçün daha həssas bir dövr olduğunu göstərir (Nizə, ,; Izenwasser və Fransız, ). Asılılığa daha böyük həssaslıq, gənclər və böyüklər arasında narkotik qəbulunun fərqli nəticələri ilə izah edilə bilər (Collins və Izenwasser, ). Məsələn, amfetamin və kokainin lokomotor stimullaşdırıcı xüsusiyyətləri yetkinlərə nisbətən yetkinlərdə daha azdır (Laviola et al., ; Tirelli et al., ). Bundan əlavə, yetkinlərə nisbətən yeniyetmələr daha çox kokain qəbul etməsini göstərir, kokainin daha sürətli özünü idarə etməsini və amfetamin daha yüksək dozalarını təyin edirlər (Şahbazi et al., ; Wong və digərləri, ). Dəlil sübut edir ki, yeniyetməlik asılılığın inkişafı üçün risk dövrüdür, sinir mexanizmləri yaxşı məlum deyil.

Tədqiqatlar yetkinlik dövrünün stresdən qaynaqlanan fiziki və davranış pozğunluqlarının inkişafına meyl yarada biləcək həssas bir dövr olduğunu göstərdi (Bremne və Vermetten, ; Heim və Nemeroff, ; Cymerblit-Sabba et al., ). Heyvan modellərində aparılan araşdırmalar, yeniyetmələrin stresin mənfi nəticələrinə xüsusilə həssas olduğunu sübut etdi. Məsələn, yetkin gəmiricilər, yetkin həmkarlarına nisbətən stresdən qaynaqlanan kilo itkisi, qida qəbulunun azalması və narahatlıq kimi davranışlara daha həssasdırlar (Daş və Dörddəbir, ; Doremus-Fitzwater və digərləri, ; Cruz et al., ). Cymerblit-Sabba et al. () göstərdi ki, P28-54-dakı yetkin siçovullar, həyatın digər dövrlərində siçovulların stresə məruz qaldıqlarına nisbətən stresə daha çox həssaslıq nümayiş etdirdilər.

Yetkinlik dövründə yaşanan stresli həyat hadisələrinin narkotik asılılığının inkişafında əhəmiyyətli bir faktor olduğu yaxşı müəyyən edilmişdir (Laviola et al., ; Tirelli et al., ; Cruz et al., ). Siçovullarda təkrarlanan stress epizodları kəskin bir dərmana cavab olaraq motor fəaliyyətini artıra bilər (Covington və Miczek, ; Marin və Planeta, ; Cruz et al., ); bu fenomen davranış çarpaz həssaslığı adlanır (Covington və Miczek, ; Miczek və başqaları, ; Yap və Miczek, ) və narkotik asılılığının inkişafı ilə əlaqəli mezokortikolimbik sistemdə neyron uyğunlaşma əks olunduğu düşünülür (Robinson et al., ; Robinson və Berridge, ; Vanderschuren və Pierce, ). Yetkin siçovullarda, yetkin yaşda yaşanan stresli təcrübələrin, narkotik maddələrin davranış həssaslığına səbəb olduğu müəyyən edilmişdir (Miczek et al., ; Yap və digərləri, ) və kokainin gücləndirilmiş lokomotor stimullaşdırıcı təsirinin mezokortikolimbik dopamin yolundakı nöro-kapatmalar nəticəsində bir neçə həftə davam edə biləcəyini (Vanderschuren və Kalivas, ; Hope və digərləri, ).

Kəskin və ya təkrarlanan stresə səbəb olan çarpaz həssaslıq, mezokortikolimbik sistemdə plastikliklə əlaqələndirilmişdir (Miczek et al., ; Yap və Miczek, ; Yap və digərləri, ). Beyindəki molekulyar və hüceyrə plastikliyi gen ifadəsində dəyişiklik tələb edir (Nestler et al., ). Gen ifadəsi, transkripsiyası faktorları olaraq bilinən bir sıra DNT-ni zülallarla idarə olunur (Chen et al., , , ). Bu tənzimləmədə bir neçə transkripsiya faktoru, məsələn, ΔFosB, tətbiq edilmişdir fosb narkotik və stresə xroniki məruz qalması ilə yığılmış sabit bir protein olan gen (McClung et al., ). ΔFosB, asılılıq davranışları ilə əlaqəli sinir sistemindəki uzun müddətli dəyişikliklər üçün xüsusilə vacib bir agent kimi görünür (Damez-Werno et al., ; Pitchers et al., ). Həqiqətən, Δ-FosB asılılığı davranışları əsas götürən beynin uzunmüddətli uyğunlaşmaları vasitəçilik etdiyi göstərilmişdir (McClung et al., ). Δ-FosB xroniki kokain qəbulundan sonra onurğa sıxlığının və dendritik arborizasiyanın artmasına görə cavabdeh ola biləcəyi aşkar edildi (Kolb et al., ; Lee və digərləri, ) Üstəlik, Δ-FosB psixostimulyatora həssas reaksiyalardan cavabdeh olan mexanizmlərdən biri kimi görünür (McClung və Nestler, ).

Yetkin gəmiricilər mesolimbik funksiyada və psixostimulyasiya edən dərmanlara həssaslıq profilində özəlliklər göstərir (Laviola et al., ; Tirelli et al., ). Məsələn, yeniyetmələrin siçovullarının mesolimbik sistemində dopamin reseptorunun həddən artıq ekspressiyası və sinapslarda daha çox dopamin saxlaması bildirilir (Tirelli et al., ). Həssaslaşmanın altındakı mezolimbik sistemdəki ontogenetik dəyişikliklər narkotik asılılığına müxtəlif həssaslıq səviyyəsinə səbəb ola bilər. Yetkin heyvanlarda stress və narkotik arasındakı çarpaz həssaslıq ilə əlaqəli molekulyar mexanizmlər xarakterizə olunsa da, yetkinlik yaşlarında dərmanın çətin təsirlərinə məruz qalma səbəbləri az məlum deyil.

Bu təklif üçün, təkrarlayıcı stress və amfetamin arasındakı lokomotorun həssaslığından sonra böyüklər və yeniyetmələrin siçovullarının böyüdülməsi zamanı onFosB səviyyəsini qiymətləndirdik.

Material və metodlar

Mövzu

San Paulu Dövlət Universitetinin heyvandarlıq müəssisəsindən əldə edilən kişi Wistar siçovulları doğuşdan sonrakı gündə (P) 21. 3-4 heyvan qrupları 32 ± 40 ° C temperaturda saxlanılan bir otaqda 16 (en) × 23 (uzunluq) × 2 (boy) sm sm plastik qəfəslərdə yerləşdirildi. Siçovullar bir 12: 12 h yüngül / qaranlıq dövrdə saxlanıldı (07: 00-də işıqlar) və qida və suya pulsuz giriş əldə edildi. Hər heyvan yalnız bir eksperimental prosedurda istifadə edilmişdir. Bütün təcrübələr 8: 00 am və 5: 00 pm arasındakı işıq fazasında həyata keçirildi. Hər bir təcrübə qrupu 9-10 siçovullardan ibarət idi.

Təcrübə protokolu Əczaçılıq Elmləri Məktəbi-UNESP (CEP-12 / 2008) -nin İnsan və ya Heyvan Mövzularından istifadə etik Komitəsi tərəfindən təsdiq edildi və təcrübələr Braziliya Heyvanlar Heyətinin Təcrübə etikası prinsiplərinə uyğun olaraq aparıldı- ( COBEA), Laboratoriya Heyvanlarına Baxım və İstifadə NIH Təlimatlarına əsaslanır.

Drug

d, l-amfetamin (Sigma, Sent-Luis, MO, ABŞ) duzlu şəkildə həll edilmişdir (0.9% NaCl).

Təkrarlanan Stres proseduru

Heyvanlar iki qrupa ayrıldı: (1) stresssiz; və ya (2) təkrarlanan stress. Təkrar məhdudlaşdırıcı stress qrupundakı heyvanlar, böyüklərdəki siçovullar üçün [20.0 sm (uzunluq) × 5.5 sm (daxili diametri) plastik silindrlərdə saxlanıldı; Yetkin yaşlı siçovullar üçün 17.0 sm (uzunluq) × 4.5 sm (daxili diametri)] 2 h gündə 7: 10-dən başlayaraq

Stressə məruz qalma, yetkin və ya P28 yetkin siçovullar üçün P60-da başladı. Nəzarət (stres olmayan) qrup, qəfəsləri təmizləməkdən başqa, eyni yaşda olan heyvanlardan ibarət idi.

Amfetaminə stres səbəb olan çapraz həssaslıq

Davranış testi Plexiglas qəfəslərindən 44 (eni) × 44 (uzunluq) × 16 (boy) olan kommersiya baxımından mövcud olan (Columbus Alətləri, Columbus, OH, ABŞ) fəaliyyət izləmə kameralarında aparılmışdır. Palatalar, üfüqi lokomotor fəaliyyətini ölçmək üçün istifadə olunan 10 cüt fotosel şüaları daxil idi. İki şüanın ardıcıl kəsilməsi bir lokomotiv vahidi olaraq qeyd edildi.

Stressə son məruz qaldıqdan üç gün sonra, yetkin və ya yetkin siçovullar heyvan obyektindən fərdi bir fəaliyyət monitorinq otağına yerləşdirildiyi və təcrübə otağına qoyulmuş 20 dəqiqə buraxıldığı təcrübə otağına aparıldı. Bu dövrdən sonra nəzarət və ya stress qruplarından olan siçovullar amfetamin (1.0 mq / kq) və ya salin (NaCl 0.9%) ip problemli enjeksiyonları aldılar və başqa bir 40 dəqiqə fəaliyyət monitorinq kamerasına qaytarıldı (N = 9-10 qrup başına heyvanlar). Enjeksiyonlardan sonra bu 40 dəqiqə ərzində lokomotor aktivlik qeyd edildi.

Yetkin və yetkin siçovullar müvafiq olaraq P37 və P69-da sınaqdan keçirilmişdir.

Beyinlər toplusu

Davranış analizindən dərhal sonra heyvanlar bitişik bir otağa köçürüldü, çürüldü və beyinləri sürətlə çıxarıldı (təxminən 60-90 s) və quru buz üzərində isopentanda donduruldu. Bu prosedurdan sonra beyinlər akkumulyasiyaların dağılmasına qədər −80 ° C temperaturda saxlanıldı.

ΔFosB ifadəsinin Western Blotting təhlili

Dondurulmuş beyinlər kriostatda (Leica CM 50, Nussloch, Almaniya) −1850 ° C-də maraqlanan beyin sahələrinə qədər koronal müstəvidə 20 μm ardıcıl olaraq kəsilmişdir. Doku yumruları (yetkinlər üçün kəskin 14 ölçü iynəsi və yeniyetmələr üçün 16 ölçü cihazı) nüvələrin böyüdülməsindən alındı ​​(Şəkil) (Şəkil2A) 2A) koordinatları istifadə edərək: Bregma (Paxinos və Watson) nisbi bənzərlər üçün təxminən + 2, 1 mm-dən + 1, 1 mm ). Dokular 1% natrium dodecil sulfat (SDS) içərisində sonikləşdirildi. Nümunələrin zülal konsentrasiyası Lowry metodundan (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, ABŞ) istifadə edərək müəyyən edilmişdir. Nümunə protein konsentrasiyaları 1% SDS ilə seyreltilməklə bərabərləşdirildi. 30 mkg zülal nümunələri, sonra 3 V.-də 200 h üçün SDS-poliakrilamid gel elektroforezinə məruz qaldı. Zülallar immunoblotting Hybond LFP ötürmə membranına (GE Səhiyyə, Kiçik Chanford, BU) elektroforik olaraq poliviniliden flüorid (PVDF) membrana keçirildi. 0.3 A-da 3.5 h. Sonra PVDF membranları 5% yağsız quru süd və 0.1% Tween 20 ilə Tris tamponunda (T-TBS, pH 7.5) otaq temperaturunda 1 h üçün 4 ° C-də bir gecədə inkubasiya edildi və sonra təzə bloklama buferində (2% yağsız quruduldu) süd və 0.1% on iki antikor ehtiva Tris buferində [T-TBS, pH 20]). ΔFosB səviyyələri FosB-a qarşı antikorlar istifadə edərək qiymətləndirilmişdir (7.5: 1; Pişik # sc-1000 Santa Cruz Biotexnologiyası, Santa Cruz, CA, ABŞ). Birincil antikorlarla inkubasiyadan sonra, xNUMX s üçün Cy48 flüorofor (anti-dovşan / 1: 5; GE Healthcare, Little Chanford, BU, Böyük Britaniya) ilə etiketlənmiş dovşan əleyhinə ikincili antikorlar olan 1 s üçün inkubasiya edildi. Floresan bir flüoresan skaner TyphoonTrio istifadə edərək qiymətləndirildi® (GE Healthcare, Little Chanford, BU, Böyük Britaniya) və bantlar uyğun proqram təminatından istifadə edərək ölçüldü (Image Quant)TM TL). Stresssiz salin qrupunun ortalama nisbəti 100% hesab edildi və digər qrupların məlumatları bu nəzarət qrupunun faizi olaraq ifadə edildi.

Şəkil 1  

Yetkin və yetkin siçovullarda stres və amfetamin arasındakı çarpaz həssaslıq. *p <KONTROL-SALINE və STRESS-SALINE ilə müqayisədə <0.05; #p KONTROL-AMETAMİN ilə müqayisədə <0.05.
Şəkil 2  

(A) Paxinos və Watsonun stereotaksik atlasından uyğunlaşdırılmış siçovul beyninin sxematik bölməsi (), nüvədəki zərbələrin yerini göstərən (Nac). (B) Nəzarət-salin (CONT-SAL), stres-salin nümayəndələrinin qərb ləkələri ...

FosB aşkar etmək üçün istifadə olunan antikor ΔFosB ilə də bağlanır. Ancaq beyinləri amfetamin problemindən sonra 40 dəqiqə sonra topladıq. Bu müddət, əhəmiyyətli bir FosB protein proteinini əldə etmək üçün kifayət deyil. Nəzərə alsaq ki, FosB (42 kDa) izoformundan ierFosB (35 ~ 37 kDa) (Kovács, ; Nestler və digərləri, ). Yalnız zülalları 37 kDa molekulyar çəki ilə ölçdük.

Bərabər zülal yüklənməsi, ləkələri soymaq və monoklonal beta-aktin antikoru (yükləmə nəzarəti) ilə yenidən sınamaqla təsdiqləndi (1: 500; Sigma-Aldrich) və ardınca müvafiq ikincili antikor (Cy5-anti-dovşan / 1) ilə inkubasiya edildi : 3000) və yuxarıda göstərildiyi kimi vizual. ΔFosB protein qrupunun intensivliyi həmin nümunə üçün daxili yükləmə nəzarətinin (beta-aktin) intensivliyinə bölünmüşdür. Daha sonra fərqli nümunələrdə loadingFosB bolluğunu müqayisə etmək üçün ΔFosB-nin yükləmə idarəsinə nisbəti istifadə edilmişdir. (Şəkil 2B2B).

Statistik təhlili

Bütün məlumatlar orta ± SEM olaraq ifadə edilir. Davranış və molekulyar məlumatlara görə dəyişkənliyin homojenliyi üçün Levene testləri aparıldı. Levene, mübahisənin homojenliyini göstərən davranış və ya molekulyar məlumatlar üçün statistik cəhətdən əhəmiyyətli fərqlər göstərmədi. Beləliklə, lokomotor aktivlik, salin və ya amfetamin enjeksiyonlarından sonra osFosB səviyyələri 2 × 2 ANOVA [stress (təkrar məhdudlaşdırma və ya stres olmayan) × dərman müalicəsi (AMPH və ya SAL)] istifadə edərək təhlil edildi. Əhəmiyyətli olduqda (p <0.05) əsas təsir müşahidə edildi, Newman-Keuls testi üçün istifadə edildi post hoc müqayisələr.

Nəticələr

Amfetaminə stres səbəb olan çapraz həssaslıq

Bu təcrübədə təkrar stressə məruz qalmağın lokomotor amfetamin problem inyeksiyasına reaksiyasını artıra biləcəyini qiymətləndirdik.

Yetkin siçovullarda amfetamin təsirli lokomotivdəki fərqlərin hər iki stres hesab olunduğunu gördük (F(1,29) = 7.77; p <0.01) və müalicə (F(1,29) = 57.28; p <0.001) amillər. Faktlar arasındakı qarşılıqlı təsir də aşkar edildi (F(1,29) = 4.08; p <0.05; Şəkil Şəkil1) .1). Sonrakı analizlər (Newman-Keuls testi) amfetamin administrasiyasının idarəetmə və stres salinli enjekte edilmiş heyvanlarla müqayisədə həm nəzarətdə, həm də stressli heyvanlarda lokomotor aktivliyi artırdığını aşkar etdi. Bundan əlavə, dəfələrlə məhdudlaşdırıcı stresə məruz qalan siçovullar amfetamin nəzarət qrupu ilə müqayisədə amfetamin təsirli lokomotor aktivliyin daha yüksək olduğunu göstərdi (p <0.05, şəkil Şəkil 11).

Yetkin yaşlı siçovullarda hər iki stresdə fərqlər gördük (F(1,25) = 11.58; p <0.01) və müalicə (F(1,25) = 16.34; p <0.001) amillər. Lakin amillər arasında qarşılıqlı təsir aşkarlanmadı (F(1,25) = 3.67; p = 0.067; Şəkil Şəkil1) .1). Müalicə faktoru üzərində aparılan növbəti analiz (Newman-Keuls testi) amfetaminin duzlu enjekte edilmiş heyvanlarla müqayisədə, stressə məruz qalmış, lakin idarə olunmayan heyvanlarda lokomotor aktivliyi artırdığını göstərdi. Bundan əlavə, dəfələrlə təmkinli stresə məruz qalan siçovullar amfetamin nəzarət qrupu ilə müqayisədə amfetamin təsirli lokomotor aktivliyin daha yüksək olduğunu göstərdi. (p <0.01, şəkil Şəkil 11).

Qərb laxtalanma təhlili ΔFosB ifadəsi

Təkrar məhdudlaşdırma stressi və amfetamin çağırışı nəticəsində yaranan davranış çarpaz həssaslığının müxtəlif inkişaf dövrlərindəki siçovulların nüvəsi böyüdülməsində osFosB ifadəsindəki dəyişikliklərlə əlaqəli olub olmadığını qiymətləndirmək üçün bu təcrübəni etdik.

Yetkin siçovullarda stress amilində ciddi fərqləri müşahidə etdik (F(1,18) = 6.46; p <0.05) və streslə müalicə faktorları arasındakı qarşılıqlı təsir (F(1,18) = 5.26; p <0.05). Əlavə analiz (Newman-Keuls testi) amfetaminin stresli heyvanlarda ΔFosB səviyyəsini bütün digər qruplarla müqayisədə artırdığını göstərdi (p <0.05, şəkil Şəkil2C2C).

Yetkin yaşlı siçovullar üçün nəticələrimiz qruplar arasında heç bir fərq göstərmədi (Şəkil (Şəkil 2C2C).

Müzakirə

Xroniki stresə səbəb olan lokomotor amfetamin ilə əlaqəli həssaslaşmadan sonra böyüklər və yeniyetmələrin siçovullarının böyüməsində "FosB" səviyyəsini qiymətləndirdik. Təcrübələrin əsas məqamları bunlar idi: (a) təkrarlanan stresə məruz qalan amfetamin problemindən sonra lokomotor fəaliyyətdə artım nümayiş etdirən böyüklər və yeniyetmələrin siçovulları; (b) təkrarlanan stres, adultFosB səviyyəsinin yalnız böyüklərdəki siçovulların nüvəsində böyüməsinə səbəb olur.

Əldə etdiyimiz məlumatlar göstərdi ki, həm böyüklər, həm də yetkin yaşlı siçovullarda amfetamin üçün stresdən qaynaqlanan həssas həssaslıq. Bu tapıntılar, təkrarlanan stres təcrübələrinin həm yetkinlərdə psixostimulyatorlara qarşı həssaslaşma ilə nəticələndiyini göstərən digər araşdırmalarla uzlaşır (Diaz-Otañez et al.) ; Kelz et al., ; Colby və digərləri, ; Miczek və başqaları, ; Yap və Miczek, ) və yetkin gəmiricilər (Laviola et al., ). Həqiqətən, biz dəfələrlə xroniki təmirə məruz qalan yetkin və yetkin siçovulların müvafiq şoran nəzarətləri ilə müqayisədə son stres sessiyasından sonra amfetamin 3 gün sonra bir problem doza çatdıqdan sonra lokomotor fəaliyyətində ciddi artım olduğunu göstərdik (Cruz et al., ). Bir çox tədqiqat, psixostimulyantlarla qarşılaşılan stresli yetkin və yetkin yaşlı siçovullarda çarpaz həssaslıq göstərdiyinə baxmayaraq, əsas mexanizmlər hələ məlum deyildir.

Amfetaminlə əlaqəli stresə qarşı həssaslaşmanın, yetkinlərdə siçovullarda deyil, böyüklərdə böyüyən nüvələrdə inFosB səviyyəsinin artması ilə əlaqəli olduğunu müşahidə etdik. Əldə etdiyimiz tapıntı, böyüklərdəki siçovullarda təkrar stressə məruz qaldıqdan sonra psixostimulyatorlara cavab olaraq ΔFosB ifadəsindəki artımı göstərən ədəbiyyatdan əvvəlki məlumatları genişləndirir (Perrotti et al.) ). Nəticələrimiz, ΔFosB səviyyəsinin artmasının böyüklərdəki siçovullarda amfetamin həssaslığını artıra biləcəyini göstərə bilər. Həqiqətən, nüvənin daxilindəki ΔFosB-nin həddindən artıq dərəcədə artması kokainin mükafatlandırıcı təsirlərinə həssaslığı artırdığı göstərilmişdir (Perrotti et al., ; Vialou və digərləri, ). Ancaq tapdığımız birliyin yalnız birləşməsini nəzərdə tutur. Stressə səbəb olan lokomotor amfetaminə qarşı həssaslaşma zamanı osFosB-nin səbəbini qiymətləndirmək üçün funksional tədqiqatlar aparılmalıdır.

Sübutlar göstərir ki, osFosB bağımlılık prosesinə təsir edə bilən və dərman və ya stresə qarşı həssas reaksiyalara vasitəçilik edə bilən vacib bir transkripsiyadır. (Nestler, ). Tədqiqatlar psixostimulyator və ya müxtəlif stres formalarının xroniki tətbiqinə cavab olaraq nüvələr içərisində ΔFosB-nin uzun müddətli induksiyasını göstərdi (Hope et al., ; Nestler və digərləri, ; Perrotti və digərləri, ; Nestler, ). Dərmanların məcburi istifadəsinin inkişafında ΔFosB-nin əhəmiyyəti, mükafatlandırma və motivasiya sisteminin aktivləşdirilməsində iştirak edən zülalların ifadəsini artırmaq qabiliyyətinə bağlı ola bilər (nəzərdən keçirmək üçün McClung et al.) ). Məsələn, ΔFosB, psixostimulyatorların mükafatlandırıcı təsirlərinin artması ilə əlaqəli olan accumbens-də glutamaterjik reseptorların ifadəsini artırır (Vialou et al.,) ; Ohnishi et al., ).

Yetkinlik yaşına çatmamış məlumatlarımız, məhdudlaşdırıcı stres və ya amfetamin administrasiyasının amfetaminə qarşı davranış həssaslığını nüvənin böyüdülməsində osFosB ifadəsinə təsir etmədən ortaya qoyduğunu göstərən bəzi tədqiqatları təsdiqləyir (Conversi et al.) ). Eyni şəkildə, Conversi et al. () amfetamin C57BL / 6J və DBA / 2J siçanlarında lokomotor sensibilizasiyasına səbəb olmasına baxmayaraq, osFosB, C57BL / 6J nüvəsində artırıldı, lakin DBA / 2J həssas olan siçanlarda deyil. Bu tədqiqatlar bir araya gələrək, osFosB-nin nüvələrin böyüdülməsində toplanmasının lokomotor həssaslığının ifadəsi üçün vacib olmadığını göstərir. Beləliklə, bu zülalın ifadəsinin artması, bəzi tədqiqatlarda aşkar edildiyi kimi, yalnız bir korrelyasiya müşahidə ola bilər.

Sinoptiklərdə aşağı dofamin səviyyəsi və yetkin gəmiricilərdə müşahidə olunan azalmış dopaminergik ton, bəlkə də dopaminergik reseptorların aktivləşdirilməsinin vacib olduğu göstərildiyi üçün, yetkin siçovullarda uzun müddət davam edən stres məruz qaldıqdan sonra nüvədəki ΔFosB-dəki dəyişiklikləri əsaslandıra bilər. Təkrar psixostimulyator qəbulundan sonra nüvədə ΔFosB yığılmasının artması (Laviola və digərləri, ; Tirelli et al., ).

Sonda təkrarlanan stress stressi həm böyüklər, həm də yetkin yaşlı siçovullarda amfetamin təsirli lokomotivliyi artırdı. Bundan əlavə, stres və amfetamin, ΔFosB'nin transkripsiyasını yaşdan asılı olaraq dəyişdirir.

Müəllif iştirakları

Təcrübələr PECO, PCB, RML, FCC, MTM tərəfindən həyata keçirilən PECO, PCB, RML, FCC və CSP tərəfindən planlaşdırıldı və əlyazma FCC, PECO, PCB, RML və CSP tərəfindən yazıldı.

Maraqların Münaqişəsi

Müəlliflər bildirirlər ki, tədqiqat potensial münaqişələr kimi başa düşülə bilən hər hansı bir kommersiya və ya maliyyə əlaqəsi olmadıqda həyata keçirilir.

Minnətdarlıq

Müəlliflər Elisabete ZP Lepera, Francisco Rocateli və Rosana FP Silva tərəfindən mükəmməl texniki yardımı yüksək qiymətləndirirlər. Bu iş Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP-2007 / 08087-7) tərəfindən dəstəkləndi.

References

  • Bremne JD, Vermetten E. (2001). Stress və inkişaf: davranış və bioloji nəticələr. Dev Psixopatol. 13, 473-489. 10.1017 / s0954579401003042 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Cavazos-Rehg PA, Krauss MJ, Spitznagel EL, Schootman M., Cottler LB, Bierut LJ (2011). Maddə istifadəsinin başlanğıcı və intensivliyi ilə cinsi tərəfdaşların və birliklərin sayı. QİÇS davranışı. 15, 869-874. 10.1007 / s10461-010-9669-0 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Chen J., Kelz MB, Ümid BT, Nakabeppu Y., Nestler EJ (1997). yorulmuş antigenlər: xroniki müalicə ilə beyində meydana gələn ΔFosB-nin sabit variantları. J. Neurosci. 17, 4933-4941. [PubMed]
  • Chen J., Nye HE, Kelz MB, Hiroi N., Nakabeppu Y., Ümid BT və s. . (1995). Delta FosB və FosB kimi zülalların elektrokonvulsiv tutulması və kokain müalicəsi ilə tənzimlənməsi. Mol Farmakol. 48, 880-889. [PubMed]
  • Chen J., Zhang Y., Kelz MB, Steffen C., Ang ES, Zeng L. və s. . (2000). Xroniki elektrokonvulsiv tutma ilə hipokampusda sikldən asılı kinaz 5-nin induksiyası: [Delta] FosB rolu. J. Neurosci. 20, 8965-8971. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K., Steffen C., Nestler EJ, Self DW (2003). İatFosB'nin striatal hüceyrə tipinə aid həddən artıq ekspressiyası kokain üçün stimulu artırır. J. Neurosci. 23, 2488-2493. [PubMed]
  • Collins SL, Izenwasser S. (2002). Kokain, periadolescentdəki yetkin siçovullara qarşı davranışı və neyrokimyanı fərqli şəkildə dəyişdirir. Dev Beyin Res. 138, 27-34. 10.1016 / s0165-3806 (02) 00471-6 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Conversi D., Bonito-Oliva A., Orsini C., Colelli V., Cabib S. (2008). Ventro-medial kaudatda DeltaFosB yığılması, təkrarlanan amfetamin və stres tərəfindən davranış həssaslığının ifadəsi deyil, induksiyanın əsasını təşkil edir. Avro. J. Neurosci. 27, 191-201. 10.1111 / j.1460-9568.2007.06003.x [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Conversi D., Orsini C., Colelli V., Cruciani F., Cabib S. (2011). FosB / ΔFosB-nin striatal yığılması və siçanlarda amfetamin üçün uzun müddətli psixomotor həssaslaşma arasındakı əlaqə genetik mənşədən asılıdır. Davranış. Beyin Res. 217, 155-164. 10.1016 / j.bbr.2010.10.016 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Covington HE, III, Miczek KA (2001). Təkrar sosial məğlubiyyət stresi, kokain və ya morfin. Davranış həssaslığına və venadaxili kokainin özünü idarəetmə "binges" ə təsiri. Psixofarmakologiya (Berl) 158, 388-398. 10.1007 / s002130100858 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Cruz FC, Leão RM, Marin MT, Planeta CS (2010). Amfetaminli şərtli yer seçiminin stresdən qaynaqlanan bərpası və yeniyetmələrin siçovullarında nüvədə tirozin hidroksilazasında dəyişiklik. Farmakol. Biokim. Davranış. 96, 160-165. 10.1016 / j.pbb.2010.05.001 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Cruz FC, Marin MT, Leão RM, Planeta CS (2012). Amfetaminə stres səbəb olan xaç həssaslığı dopaminergik sistemdəki dəyişikliklərlə əlaqədardır. J. Neyral Transm. (Vyana) 119, 415-424. 10.1007 / s00702-011-0720-8 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Cruz FC, Quadros IM, Hogenelst K., Planeta CS, Miczek KA (2011). Siçovullarda sosial məğlubiyyət stresi: kokainin artması və “sürət kopiyası” binge özünü idarəetmə, lakin heroin deyil. Psixofarmakologiya (Berl) 215, 165-175. 10.1007 / s00213-010-2139-6 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Cymerblit-Sabba A., Zubedat S., Aga-Mizrachi S., Biady G., Nakhash B., Ganel SR və s. . (2015). Stress təsirinin inkişaf trayektoriyasının xəritələşdirilməsi: risk pəncərəsi kimi yetkinlik. Psixoneuroendokrinoloji 52, 168-175. 10.1016 / j.psyneuen.2014.11.012 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Damez-Werno D., LaPlant Q., Sun H., Scobie KN, Dietz DM, Walker IM və s. . (2012). Dərman təcrübəsi epigenetik olaraq siçovul nüvəsinin böyüdülməsində Fosb geninin induksiyasına meyllidir. J. Neurosci. 32, 10267-10272. 10.1523 / jneurosci.1290-12.2012 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Díaz-Otañez CS, Capriles NR, Cancela LM (1997). D1 və D2 dopamin və opiat reseptorları amfetaminin psixostimulyator təsirlərinə qarşı məhdudlaşdırıcı stresə qarşı həssaslaşmada iştirak edirlər. Farmakol. Bochem. Davranış. 58, 9-14. 10.1016 / s0091-3057 (96) 00344-9 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Doremus-Fitzwater TL, Varlinskaya EI, Nizə LP (2009). Yeniyetmələr və böyüklərdəki siçovullarda təkrar məhdudlaşdırıldıqdan sonra sosial və qeyri-sosial narahatlıq. Fiziol. Davranış. 97, 484-494. 10.1016 / j.physbeh.2009.03.025 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Heim C., Nemeroff CB (2001). Uşaqlıq travmasının əhval və narahatlıq pozğunluğunun neyrobiologiyasında rolu: preklinik və klinik tədqiqatlar. Biol. Psixiatriya 49, 1023-1039. 10.1016 / s0006-3223 (01) 01157-x [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Ümid BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y. və s. . (1994). Xroniki kokain və digər xroniki müalicə üsulları ilə beyində dəyişdirilmiş Fos kimi zülallardan ibarət uzun müddət davam edən AP-1 kompleksinin induksiyası. Neuron 13, 1235-1244. 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Ümid BT, Simmons DE, Mitchell TB, Kreuter JD, Mattson BJ (2006). Evdəki qəfəs xaricində təkrarlanan kokain qəbulundan sonra kokainlə əlaqəli lokomotor fəaliyyət və nüvələrin böyüdülməsində Fos ifadəsi hNUMX ay ərzində həssas olur. Avro. J. Neurosci. 6, 24-867. 875 / j.10.1111-1460.x [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Izenwasser S., Fransız D. (2002). Kokainin lokomotor aktivləşdirici təsirlərinə qarşı dözümlülük və həssaslıq müstəqil mexanizmlər vasitəsilə vasitəçilik olunur. Farmakol. Biokim. Davranış. 73, 877-882. 10.1016 / s0091-3057 (02) 00942-5 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Kelz MB, Chen J., Carlezon WA, Jr., Whisler K., Gilden L., Beckmann AM və s. . (1999). Transkripsiya amilinin ifadə edilməsi ΔFosB beyində kokainə qarşı həssaslığı idarə edir. Təbiət 401, 272-276. 10.1038 / 45790 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Kolb B., Gorny G., Li Y., Samaha AN, Robinson TE (2003). Amfetamin və ya kokain, sonrakı təcrübənin neokorteksdə və nüvədə böyüdülməsində struktur plastikliyini təşviq etmək imkanını məhdudlaşdırır. Proc. Natl. Akad. Elm. ABŞ 100, 10523 –10528. 10.1073 / pnas.1834271100 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Kovács KJ (1998). transkripsiya amili olaraq c-Fos: funksional xəritədən stresli (re) bir görünüş. Neyrokim. Int. 33, 287-297. 10.1016 / s0197-0186 (98) 00023-0 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Laviola G., Adriani W., Morley-Fletcher S., Terranova ML (2002). Yetkin siçanların kəskin və xroniki stresə və amfetaminə xüsusi reaksiyası: cinsi fərqlərin sübutu. Davranış. Beyin Res. 130, 117-125. 10.1016 / S0166-4328 (01) 00420-X [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Laviola G., Adriani W., Terranova ML, Gerra G. (1999). İnsan yeniyetmələrində və heyvan modellərində psixostimulyatorlara həssaslıq üçün psixobioloji risk faktorları. Neyrocular. Biobehav. Rev. 23, 993-1010. 10.1016 / s0149-7634 (99) 00032-9 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Laviola G., Macrì S., Morley-Fletcher S., Adriani W (2003). Yetkin siçanlarda risk alan davranış: psixobioloji determinantlar və erkən epigenetik təsir. Neyrocular. Biobehav. Rev. 27, 19-31. 10.1016 / S0149-7634 (03) 00006-X [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Lee KW, Kim Y., Kim AM, Helmin K., Nairn AC, Greengard P. (2006). D1 və D2 dopamin reseptoru ehtiva edən orta spiny neyronlarında nüvənin böyüdülməsində kokainlə əlaqəli dendritik onurğa meydana gəlməsi. Proc. Natl. Akad. Elm. ABŞ 103, 3399 –3404. 10.1073 / pnas.0511244103 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Marin MT, Planeta CS (2004). Anaların ayrılması, yetkin siçovullarda deyil, yeniyetmədə kokainin təsirli lokomotivinə və yeniliyə reaksiyasına təsir göstərir. Beyin Res. 1013, 83-90. 10.1016 / j.brainres.2004.04.003 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • McClung CA, Nestler EJ (2003). Gen ifadə və kokain mükafatının CREB və ΔFosB tərəfindən tənzimlənməsi. Nat. Neyrocular. 6, 1208-1215. 10.1038 / nn1143 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V., Berton O., Nestler EJ (2004). ΔFosB: Beyində uzun müddət uyğunlaşma üçün molekulyar bir keçid. Beyin Res. Mol Beyin Res. 132, 146-154. 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Miczek KA, Yap JJ, Covington HE, III (2008). Sosial stres, terapevtika və narkotik istifadəsi: artan və depresif suqəbuledici preklinik modellər. Farmakol. Ther. 120, 102-128. 10.1016 / j.pharmthera.2008.07.006 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Nestler EJ (2008). Asılılığın transkripsiyal mexanizmləri: ΔFosB rolu. Filos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Elm. 363, 3245-3255. 10.1098 / rstb.2008.0067 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Nestler EJ (2015). ΔFosB: stres və antidepresan reaksiyaların transkript tənzimləyicisi. Avro. J. Farmakol. 753, 66-72. 10.1016 / j.ejphar.2014.10.034 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Nestler EJ, Barrot M., Self DW (2001). DeltaFosB: asılılıq üçün davamlı molekulyar açar. Proc. Natl. Akad. Elm. ABŞ 98, 11042 –11046. 10.1073 / pnas.191352698 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. (1999). DeltaFosB: uzun müddətli sinir və davranış plastikliyinin molekulyar bir vasitəçisi. Beyin Res. 835, 10-17. 10.1016 / s0006-8993 (98) 01191-3 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Ohnishi YN, Ohnishi YH, Hokama M., Nomaru H., Yamazaki K., Tominaga Y., et al. . (2011). FosB, stresə qarşı dözümlülüyün artırılması üçün vacibdir və ΔFosB tərəfindən lokomotor həssaslığı əks etdirir. Biol. Psixiatriya 70, 487-495. 10.1016 / j.biopsych.2011.04.021 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Paxinos G., Watson C. (2006). Stereotaksik koordinatlarındakı siçovul beyni. 5th Edn. San Diego, CA: Akademik Mətbuat.
  • Perrotti LI, Hadeishi Y., Ulery PG, Barrot M., Monteggia L., Duman RS və s. . (2004). Xroniki stressdən sonra mükafatla əlaqəli beyin quruluşlarında ΔFosB-nin tətbiqi. J. Neurosci. 24, 10594-10602. 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Zibilçilər KK, Vialou V., Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM (2013). Təbii və dərman mükafatları əsas vasitəçi kimi osFosB ilə ümumi sinir plastiklik mexanizmləri üzərində işləyir. J. Neurosci. 33, 3434-3442. 10.1523 / JNEUROSCI.4881-12.2013 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Robinson TE, Angus AL, Becker JB (1985). Stressə həssaslıq: Əvvəlki stresin amfetamin ilə fırlanan davranışa davamlı təsirləri. Həyat Elmi. 37, 1039-1042. 10.1016 / 0024-3205 (85) 90594-6 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Robinson TE, Berridge KC (2008). Asılılığın stimullaşdırıcı həssaslıq nəzəriyyəsi: bəzi cari məsələlər. Filos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Elm. 363, 3137-3146. 10.1098 / rstb.2008.0093 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Şahbazi M., Moffett AM, Williams BF, Frantz KJ (2008). Siçovullarda yaş və cinsdən asılı amfetamin özünü idarəetmə. Psixofarmakologiya (Berl) 196, 71-81. 10.1007 / s00213-007-0933-6 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Nizə LP (2000a). Yetkinlərin inkişafı və heyvanlarda spirt istifadəsini modelləşdirmə. Alkoqol. Res. Sağlamlıq. 24, 115-123. [PubMed]
  • Nizə LP (2000b). Yetkinlərin beyni və yaşa bağlı davranış təzahürləri. Neyrocular. Biobehav. Rev. 24, 417-463. 10.1016 / s0149-7634 (00) 00014-2 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Nizə LP, Əyləc SC (1983). Periadolescence: siçovullarda yaşdan asılı davranış və psixofarmakoloji məsuliyyət. Dev Psixobiol. 16, 83-109. 10.1002 / dev.420160203 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Daş EA, Quartermain D. (1997). Yetkin kişi siçanlarına nisbətən yetkin olmayan stresin davranış təsirləri. Fiziol. Davranış. 63, 143-145. 10.1016 / s0031-9384 (97) 00366-1 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Teicher MH, Andersen SL, Hostetter JC, Jr. (1995). Striatumda yetkinlik və yetkinlik arasındakı dopamin reseptorlarının budanmasına dair sübut, lakin nüvələrin böyüməməsi. Beyin Res. Dev Beyin Res. 89, 167-172. 10.1016 / 0165-3806 (95) 00109-q [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Tirelli E., Laviola G., Adriani W (2003). Davranış həssaslığının ontogenezi və laboratoriya gəmiricilərində psixostimulyantlar tərəfindən şərtləndirilmiş yerə üstünlük verilməsi. Neyrocular. Biobehav. Rev. 27, 163-178. 10.1016 / s0149-7634 (03) 00018-6 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000). Davranış həssaslığının induksiyasında və ifadəsində dopaminergik və glutamaterjik ötürülmə ilə əlaqəli dəyişikliklər: preklinik tədqiqatlara kritik bir baxış. Psixofarmakologiya (Berl) 151, 99-120. 10.1007 / s002130000493 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Vanderschuren LJ, Pierce RC (2010). Narkomaniyada həssaslıq prosesləri. Qarağat. Üst Davranış. Neyrocular. 3, 179-195. 10.1007 / 7854_2009_21 [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Vialou V., Maze I., Renthal W., LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E. və s. . (2010). Serumun cavab vermə faktoru ΔFosB induksiyası ilə xroniki sosial stresə qarşı müqavimət göstərir. J. Neurosci. 30, 14585-14592. 10.1523 / JNEUROSCI.2496-10.2010 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Wong WC, Ford KA, Pagels NE, McCutcheon JE, Marinelli M. (2013). Yetkinlər kokain asılılığına daha həssasdırlar: davranış və elektrofizyolojik dəlil. J. Neurosci. 33, 4913-4922. 10.1523 / JNEUROSCI.1371-12.2013 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Yap JJ, Chartoff EH, Holly EN, Potter DN, Carlezon WA, Jr., Miczek KA (2015). Sosial məğlubiyyət stresə səbəb olan həssaslıq və artan kokainin özünü idarəetmə: siçovul ventral tegramal bölgədəki ERK siqnalının rolu. Psixofarmakologiya (Berl) 232, 1555-1569. 10.1007 / s00213-014-3796-7 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Yap JJ, Miczek KA (2008). Narkomaniyanın stres və gəmirici modelləri: VTA-accumbens-PFC-amigdala dövranının rolu. Dərman Discov. Bu gün Dis. 5, 259-270 modelləri. 10.1016 / j.ddmod.2009.03.010 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]