Bərabərlik və nifrətin bioloji substratları: bir çekirdek accumbens fəaliyyət hipotezi (2009)

A. Farmakoloji sübutlar

Şübhəsiz ki, sui-istifadəDi Chiara və Imperato, 1988) və təbii mükafatlar (Fibiger və digərləri, 1992; Pfaus, 1999; Kelley, 2004) NAc-da dopaminin ekstrasellüler konsentrasiyalarının artırılmasına dair ümumi tədbir var. Bundan əlavə, NAc pozğunluqları stimulantların və opiyalarınRoberts və digərləri, 1980; Kelsey et al., 1989). Sıçanlarda farmakoloji tədqiqatları (məsələn, Caine və ark., 1999) və maymunlar (məsələn, Caine və ark., 2000D2 kimi reseptor funksiyası mükafat üçün kritik rol oynayır. Bununla belə, mükafatlandırıcı dövlətlərdəki rolu üçün ən güclü sübutları təmin edən bu sahəyə narkotiklərin birbaşa mikroinfüzyonunu ehtiva edən işlər olmuşdur. Məsələn, sıçanlar dopamin azad maddəsinin amfetaminini doğrudan NAcHoebel və digərləri, 1983bu bölgədə ekstrasellüler dopamini yüksəldən gücləndirici təsirləri nümayiş etdirir. Sıçanlar, həmçinin dopamin bərpa etmə inhibitoru kokainini NAc-ə özünü idarə edəcəklər, baxmayaraq ki, bu təsirin amfetaminlə müqayisədə təəccüblü zəif olması (Carlezon və digərləri, 1995). Bu müşahidə kokainin mükafatlandırıcı təsiri NAc xaricində, alfalfa tüberkül (İkemoto, 2003). Lakin siçovulların dopamin bərpası inhibitoru nomifensinini NAc (Carlezon və digərləri, 1995), kokanın lokal anestezik xüsusiyyətlərinin dərmanların neyronlara tətbiq olunmasını çətinləşdirdiyini irəli sürür. Dopamin D2-selektiv antagonist sulpiridin birgə infuziyası bu dərmanın intra-NAc mikroinfüzyonlarında mükafatlandırıcı effektlərdə D2-benzeri reseptorların əsas rolunu nümayiş etdirən nomifensinin intrakraniyal özünü idarə etməsini azaldır. Bir sıra digər tədqiqatlardan (Rompré və Wise, 1989-a baxın) bu işlərin 1980-da tətbiq olunan nəzəriyyələrlə tamamilə uyğun olduğunu nəzərə alaraq, NAc-da dopamin hərəkətləri mükafat və motivasiya üçün zəruri və kifayət qədər rol oynayır .

NAc-da dopamin hərəkətlərinin mükafat üçün kifayət qədər mübahisəsi olmadığı halda, digər işlər zəruri olduğuna dair fikirlərə meydan verməyə başladı. Məsələn, sıçanlar morfin birbaşa NAcOlds, 1982), narkotik maddənin NAc-da ekstrasellüler dopamini qaldırmaq üçün hərəkət etdiyi trigger zonasından (VTA) uzaqdırLeone və ark., 1991; Johnson və Şimali, 1992). Μ- və δ-opioid reseptorlarının NAc MSN-lərdə birbaşa yerləşdiyini nəzərə alaraq (Mansour və s., 1995), bu məlumatlar dopaminin tetiklediği (ya da aşağı axın) paralel olaraq meydana gələn hadisələrlə mükafatın tetiklenebileceğini önermek üçün ilk olanlardı. Sıçanlar həmçinin birbaşa NAc-yə daxil olan bir dopamin geri alma inhibitoru və rəqabətqabiliyyətli NMDA antagonisti olan kompleks bir dərman preparatı olan phencyclidin (PCP)Carlezon və Wise, 1996). İki həddi sübuta əsasən, bu təsirin dopaminə asılı olmamasıdır. Birincisi, PCP-nin intrakranial özünü idarə etməsi dopamin D2-selektiv antagonist sulpiridin birgə infuziyasından təsirlənmir; ikincisi, siçovullar dopamin sistemlərinə birbaşa NAc-yə doğrudan təsir göstərmədən digər rəqabətqabiliyyətsiz (MK-801) və ya rəqabətli (CPP) NMDA antagonistlərinin özünü idarə edəcəklərCarlezon və Wise, 1996). Bu məlumatlar NAc-da NMDA reseptorlarının blokadasının mükafat üçün kifayət qədər olduğunu sübut etdi və genişləndirilməsi ilə mükafat dopamin-müstəqil ola bilərdi. NMDA reseptorlarının blokadası AMP reseptorları vasitəsi ilə başlanğıc həyəcanlı girişə təsir etmədən NAc MSN-ların həyəcanlanmasında ümumi bir azalma meydana gətirəcəyi gözlənilir (Uçimura et al., 1989; Pennartz et al. 1990). Mühüm olaraq, sıçanlar da NMDA antagonistlərini PFC dərin təbəqələrinəCarlezon və Wise, 1996), birbaşa NAc layihəsinə (bax Kelley, 2004) və bir inhibitor ("STOP!") motivasion bir hissəsi kimi konseptuallaşdırılmışdır (Childress, 2006). Birlikdə nəzərdən keçirildikdə, bu işlər bizim hazırkı iş hipotezimizin formalaşmasında mühüm rol oynayan iki kritik sübuta malikdir: ilk növbədə dopaminə bağlı mükafat D2 kimi reseptorların blokadası ilə zəiflədilir və bu, əsasən ifadə edilən inhibitor reseptorlardır dolayı yolun MSN-lərində NAc-da; İkincisi, NAc-ın ümumi həyəcanını azaltmaq üçün gözlənilən hadisələr (məsələn, G._iopioid reseptorları, uyarıcı NMDA reseptorlarının azaldılması, azaldılmış həyəcan daxilolmaları) mükafat üçün kifayətdir. Bu şərh, kritik hadisənin NAc-də MSN-lərin aktivləşdirilməsinin azaldıldığı bir mükafat modelinin inkişafına gətirib çıxardıCarlezon və Wise, 1996).

Digər farmakoloji sübutlar bu nəzəriyyəni dəstəkləyir və kalsium (Ca2 +) və onun ikinci messenger funksiyalarını nəzərdə tutur. Aktivləşdirilmiş NMDA reseptorları qapısı Ca2 +, membran depolarizasiyasını, nörotransmitter sərbəstliyini, siqnal transdüksiyasını və gen tənzimlənməsini təsir edə bilən bir intraselluler siqnal molekuludur (bax Carlezon və Nestler, 2002; Carlezon və digərləri, 2005). L-tipli Ca2 + antagonisti diltiazemin NAc-yə mikro-enjeksiyonu kokainin təsirli təsirini artırır (Chartoff et al., 2006). Ca2 + effektində diltiazemə səbəb olan dəyişikliklərə təsir edən mexanizmlər məlum deyil. Bir ehtimal ki, geriləmə ilə işləyən L tipli kanallar vasitəsilə Ca2 + axınının blokadası ventral NAc içərisində neyronların atəş nisbətini azaldır (Cooper və White, 2000). Bununla yanaşı, yalnız diltiazemin, bu tədqiqatlarda sınaqdan keçirilmiş dozalarda ən azı mükafatlandırıcı olmadığını qeyd etmək vacibdir. Bu, NAc daxilində L-tipli kanallar vasitəsilə Ca2 + axını səviyyəsinin normal səviyyədə olduğunu və daha da azaldılması çətin olduğunu göstərir. Bununla əlaqədar bir ehtimal ki, diltiazemin mikroinjectionu NAc içərisində vasitəçiliyi olan, mükafata meydan oxuduğu kokain əməliyyatlarını azaldır. Məsələn, NAc daxilində transkripsiya faktorunun cAMP cavab elementli bağlama proteininin (CREB) fəaliyyəti vahid dövlətlərlə və kokain mükafatında azalma ilə əlaqədardır (Pliakas və digərləri, 2001; Nestler və Carlezon, 2006). CREB-in aktivasiyası L-tipli Ca2 + kanallarının aktivasiyası nəticəsində baş verə biləcək fosforiliyadan asılıdır (Rajadhyaksha et al., 1999). Fosforə edilmiş CREB, NAc-da κ-opioid reseptorlarının aktivləşdirilməsi yolu ilə təcavüzkar dövlətlərə kömək edə biləcək bir dynorphin, bir nöropeptidin ifadə edilməsinə səbəb ola bilər (bax. Carlezon və digərləri, 2005). Daxil olan NAc Ca2 + -nin təltif və qəzəbləndirici vəziyyətlərin tənzimlənməsində potensial rolu bizim işimizdə aşağıda daha ətraflı izah ediləcək ümumi bir mövzudur.

B. Molekulyar sübutlar

Dopamin D2 benzeri reseptorları olmayan siçanlar kokainin mükəmməl təsirlərinə qarşı həssaslığını azaldır (Welter və digərləri, 2007). D2 benzeri reseptorların ablasyonu da morfinin təsirli təsirlərini azaldır (Maldonado və digərləri, 1997) - dərman vasitəsinin VTA mexanizmləri vasitəsi ilə dopamini stimullaşdırmaq qabiliyyətini azaldır: Leone və ark., 1991; Johnson və Şimali, 1992) Və lateral hipotalamik beyin stimullaşdırılması (Elmer et al., 2005). Bu tapıntıların bir şərhində, NAc-da D2 kimi reseptorların itkisi dopaminin dolayı yolun, mükafatın qadağan mexanizmini inhibə etmə qabiliyyətini azaldır. Bu nəticələr, insan narkomanlarının NAc-da dopamin D2 kimi retseptorların bağlanmasını azaltdığına dair sübutlarla birləşdikdə, bu reseptorun mükəmməl kodlaşdırılmasında mühüm rol oynadığınıVolkow və digərləri, 2007).

Molekulyar biologiyanın digər inkişafları sui-istifadəyə qarşı narkotiklərin neuroadaptativ cavablarının aşkar edilməsinə və ayrı-ayrı beyin bölgələrində bu dəyişikliklərin əhəmiyyətini yoxlamaq üçün bacardıqlarına imkan vermişdir. Belə dəyişikliklər birbaşa beyində ifadə olunan və GluR1-4 (reseptor alt birimlərinin müxtəlif kombinasiyalarından ibarət olan AMPA tipli glutamat reseptorlarının ifadəsidir.Hollmann et al., 1991; Malinow və Malenka, 2002). İstismar dərmanları NAc-da GluR ifadəsini dəyişdirə bilər. Məsələn, kokainə təkrarlanan intervalan məruz qalma NAc-da GluR1 ifadəsini qaldırırChurchill və digərləri, 1999). Bundan başqa, GluR2 ifadəsi, ΔFosB ifadə etmək üçün hazırlanmış siçanların NAc-də yüksəlmişdir, sui-istifadəyə qarşı həssaslığaKelz və digərləri, 1999). NAc-da selektiv şəkildə GluR1-ni seçmək üçün viral vektorların istifadə edildiyi tədqiqatlar göstərir ki, bu neyrokodaptazma kokainin yerində kondisiyalaşdırma testlərində çaşqınlıq yaratmağı tövsiyə edir, NAc-da yüksək GluR2 isə kokain mükafatını artırırKelz və digərləri, 1999). Bulgulara dair bu potensial izahlar Ca2 + və neyronal aktivliyə və hüceyrə siqnallarına təsir göstərə bilər. Artan GluR1 ifadəsi Ca1 + -permeable olan GluR1-homomerik (və ya GluR3-GluR2 heteromerik) AMPARs formalaşmasına kömək edir (Hollman və digərləri, 1991; Malinow və Malenka, 2002). Əksinə, GluR2 Ca2 + axını maneə törətmiş bir motifdir; beləliklə GluR2 ifadəsinin artması GluR2 tərkibli Ca2 + -həssas AMPAR-lərin formalaşmasına müsbət təsir göstərəcəkdir (və nəzəri cəhətdən Ca2 + -ə passiv AMPARs sayını azaldır). Beləliklə, GluR2-də olan AMPAR-ların fizioloji xüsusiyyətləri var, xüsusilə Ca2 + (onların CaXNUMX + ilə qarşılıqlı əlaqələri baxımından)Əncir 1).

Əncir 1

AMPA (glutamat) reseptorlarının alt birləşməsini əks etdirən sxematik. Sadəlik üçün reseptorlar 2 alt birləşmələrlə təsvir edilir. GluR2, reseptor vasitəsilə Ca2 + fluxu blok edən bir motivdən ibarətdir və beləliklə, heteromerik reseptorları ...

Bu erkən tədqiqatlar ümumiyyətlə sui-istifadəyə qarşı təkrarən məruz qalmağı tələb edən və ehtimal ki, mükafat və tacizmə (çəkilmə) dövrünü əhatə edən kondisioner işlərini əhatə edir. Daha son edilən işlər, təkrarlanan dərman pozuntuları nəticəsində əldə edilən GluR ifadə modelləşdirməsində dəyişikliklərin intrakranial özünü stimullaşdırmaya (ICSS) təsir göstərdiyini, gücləndirici (beyin stimullaşdırılması mükafatının) böyüklüyünün tam olaraq nəzarət edildiyiMüdrik, 1996). NAc qabığında GluR1-in yüksəkliyini ifadə edən ICSS-in hədlərini artırır, lakin GluR2 qaldırılmışdırTodtenkopf et al., 2006). GluR2-in ICSS-yə təsiri, sui-istifadəsi səbəbindən keyfiyyətəMüdrik, 1996) təşviqatın mükafatlandırıcı təsirində artımları əks etdirdiyini irəli sürür. Əksinə, GluR1'in təsiri narkotikdən çəkilmə (Markou et al., 1992) və κ-opioid reseptor agonistləri (proqressiv müalicələr,Pfeiffer et al., 1986; Wadenberg, 2003; Todtenkopf et al., 2004; Carlezon və digərləri, 2006), stimullaşdırmanın təsirli təsirində azalma əks etdirdiyini irəli sürür. Bu nəticələr göstərir ki, NAc qabığında GluR1 və GluR2-in yüksək ifadəsi əsaslandırılmış davranışlarda olduqca fərqli nəticələrə malikdir. Üstəlik, əvvəlki müşahidələri təsdiq edirlər ki, NAc qabığında yüksək GluR1 və GluR2 ifadəsi kokain yerləşdirmə işlərinə qarışmışdırKelz və digərləri, 1999) və bu təsirlərin ümumiləşdirilməsini sui-istifadə etmə ilə bağlı olmayan davranışlara genişləndirməkdir. Yəqin ki, daha vacib olan, onlar NAc-da Ca2 + fluxını azaldılmış mükafat və ya həddindən artıq nifrət içində göstərmək üçün daha çox sübut təqdim edirlər. Ca2 + hem nöronal depolarizasyonda hem de gen düzenlemesinde rol oynadığından, GluR ifadesinde yapılan değişiklikler ve NAc kabuğundaki AMPAR alt birim kompozisyonu muhtemelen motivasyonu değiştirmek üçün etkileşime giren fizyolojik ve moleküler yanıtları başlatır. Yenə də Ca2 + sinyal transdüksiyasına mane ola bilən mexanizmlər aşağıda ətraflı şəkildə təsvir olunmuşdur.

A. Farmakoloji sübutlar

NAc'nin çirkin vəziyyətdə rol oynadığına dair ən qısa sübutlardan bəziləri opioid reseptor antagonistləri ilə bağlı araşdırmalardan gəldi. Opiata bağlı sıçanların NAc-na geniş spektrli opioid reseptor antagonistinin (metilnaloxonium) mikroinjectionları şərtli yer aversiyalarını (Stinus et al., 1990). Opiata bağlı sıçanlarda, çöküntülənmə çəkilməsi NAc-da dərhal erkən genlərə və transkripsiyaya səbəb ola bilərGracy və digərləri, 2001; Chartoff et al., 2006), MSN'lerin aktivləşdirilməsini təklif edir. Endogenik κ-opioid ligand dynorphin-in təsirlərini tənzimləyən selektiv κ-opioid agonistləri də ürəkaçan vəziyyətlər yaradır. NAc-yə daxil olan k-opioid agonistinin mikroinjectionları kondensasiya edilmiş yer aversions (Bals-Kubik və digərləri, 1993) və ICSS eşiklərini (Chen et al., 2008). İnhibitor (G_i-kopplu) κ-opioid reseptorları NAc-a VTA dopamin girişlərinin terminallarında lokalizə olunurSvingos və digərləri, 1999), onlar yerli dopamin sərbəstliyini tənzimləyirlər. Beləliklə, onlar tez-tez μ- və δ-opioid reseptorlarınaMansour və s., 1995) və stimullaşdırılması davranış testlərində bu reseptorlarda agonistlərin əks təsirlərini yaradır. Həqiqətən də, DC-də qeyri-həcmli dopamin konsentrasiyaları sistemik (DiChiara və Imperato, 1988; Carlezon və digərləri, 2006) və ya κ-opioid agonistinin yerli mikroinfusiasiyaları (Donzati et al., 1992; Spanagel və digərləri, 1992). Midbrain dopamin sistemlərinin azalmış funksiyası gəmiricilərdə anhedoni daxil olmaqla depressiv dövlətlərlə əlaqəli olmuşdur (Müdrik, 1982) və insanlarda dysphoriaMizrahi et al., 2007). Beləliklə, nifrətə yol olan bir yol NAc-yə dopamin girişi azaldılıb, bu mükafat üçün kritik görünən inhibitor dopamin D2 kimi reseptorların stimullaşdırılmasını azaldacaqCarlezon və Wise, 1996).

Digər tədqiqatlar dopamin D2 kimi reseptorların əhəmiyyətli rolunu təsdiqləyən görünüşlərdir. Dopamin D2-kimi antagonistin opiata bağlı sıçanlar NAc-yə mikroinjectionları somatik opiata çəkilmənin əlamətlərini çökür (Harris və Aston-Jones, 1994). Bu tədqiqatda motivasion təsirlər ölçülməməsinə baxmayaraq, opiatın çəkilməsinə səbəb olan müalicələr tez-tez həssas vəziyyətlərə səbəb olur, çünki onlar somatik çıxarılma əlamətlərinə səbəb olur (Gracy və digərləri, 2001; Chartoff et al., 2006). Bununla yanaşı, NAc-yə dopamin D1-kimi agonistin mikroinjectionları da opiatlara bağlı siçovulların somatik çəkilməsinə səbəb olur. Məlumatlardan göründüyü kimi, həzrətin başqa bir yolu, NAc-da opiat-asılılığa səbəb olan neuroadaptations olan sıçanlarda eksitatör dopamin D1 kimi reseptorların stimullaşdırılması artmışdır. Bəlkə də təəccüblü deyil ki, opiata asılı sıçanlarda D1 kimi reseptor stimulunun bir nəticəsi GluR1 (Chartoff et al., 2006) birbaşa yolun MSN'lərində AMPA reseptorlarının səthinin artmasına səbəb olacaqdır.

B. Molekulyar sübutlar

İstifadəsi olan narkotiklərə məruz qalma (Turgeon və digərləri, 1997) və stress (Pliakas və digərləri, 2001) NAc-də transkripsiya amil CREB aktivləşdirin. NAc-da CREB funksiyasının viral vektor səbəbli yüksəlişi narkotiklərin mükəmməl təsirlərini azaldır (Carlezon və digərləri, 1998) və hipotalamik beyin stimullaşdırılması (Parsegian və digərləri, 2006), anhedoniya kimi təsiri göstərən. Həm də aşağı dozada kokain aversive edir (dysphoria bir təxirə əlamət əlaməti) və zorla üzmə testində hərəkətsizlik hərəkətini artırır ("davranış ümidsizlik")Pliakas və digərləri, 2001). Bu təsirlərin əksəriyyəti dynorphin funksiyasının CREB-tənzimlənmiş artımlarınaCarlezon və digərləri, 1998). Həqiqətən, κ-opioid retseptor-selektiv agonistləri NAc-da yüksək CREB funksiyası ilə istehsal olunan keyfiyyətlərə bənzər təsirlərə malikdirlər, mükafat modellərində anhedonia və dysphoria əlamətləri və zorakılıq testində hərəkətsizliyin artması (Bals-Kubik və digərləri, 1993; Carlezon və digərləri, 1998; Pliakas və digərləri, 2001; Mague et al., 2003; Carlezon və digərləri, 2006). Əksinə, κ-selektiv antagonistlər NAc-da pozulmuş CREB funksiyası olan heyvanlarda görünən antidepressant kimi bir fenotip istehsal edirlər (Pliakas və digərləri, 2001; Newton və ark., 2002; Mague et al., 2003). Bu nəticələr göstərir ki, NAc içərisində CREB-in dərman və ya stresə səbəb olan aktivasiyasının bir bioloji cəhətdən əhəmiyyətli nəticəsi depressiyanın əsas əlamətlərini tetikleyen dynorphin transkripsiyasını artırır. Dynorphin effektləri, ehtimal ki, yuxarıda açıqlandığı kimi, mesolimbik dopamin nöronlarından nörotransmitterin sərbəst buraxılmasını maneə törətmək üçün fəaliyyət göstərən κ-opioid reseptorlarının stimullaşdırılması yolu ilə vasitəçilik edir. Bu təhlükə yolunun, NAc-ə dopamin girişi azaldılıb, bu mükafat üçün kritik görünən inhibitor dopamin D2 kimi reseptorların stimullaşdırılmasında azalma meydana gətirərCarlezon və Wise, 1996). Aşağıda izah edildiyi kimi, NAc-da CREB-nin yüksək ifadə olduğunu birbaşa MSN-lərin həyəcanını artırırDong et al., 2006) D2-rejimli inhibisyonun itirilməsinə əlavə olaraq, çox təsirlərin dəvət edən cavablara kömək olma ehtimalı artır.

İstifadəsi olan dərmanlara yenidən məruz qalma NAc-da GluR1 ifadəsini yüksəldə bilərChurchill və digərləri, 1999). NAc-da yüksək GluR1-in viral vektor səbəbli yüksəlişi yer kondisioner işində narkotik dərdini artırır, "atipik" dərman həssaslığını artırır (yəni, kokainin mükafatlandırıcı cəhətlərindən daha çox həssaslıq). Bu müalicə həmçinin ICSS hədlərini artırır (Todtenkopf et al., 2006), anhedoniya kimi və dysphoria kimi təsiri göstərir. Maraqlıdır ki, bu motivasion effektlər NAc-da yüksək CREB funksiyasının yaratdığı səbəblərdən fərqlənir. Bu oxşarlıqlar hər iki təsir eyni böyük prosesin bir hissəsidir. Bir mümkün senaryoda narkotik dərhal NAX-da GluR1 ifadəsindəki dəyişiklikləri tetikleyebilir, Ca2 + effektini artıran və CREB-ni aktivləşdirən Ca2 + -həssas AMPA reseptorlarının səth ifadəində yerli artımlara səbəb olacaq, sodyumda dəyişikliklərə səbəb olur NAc-də MSN-lərin başlanğıcını və həyəcanlandıran həyəcanlanmasını təsir edən kanalın ifadəsiCarlezon və Nestler, 2002; Carlezon və digərləri, 2005; Dong et al., 2006). Alternativ olaraq, CREB funksiyasında erkən dəyişikliklər GluR1 ifadəsindəki dəyişikliklərdən əvvəl ola bilər. Bu münasibətlər hal-hazırda NİDA tərəfindən maliyyələşdirilən bir neçə laboratoriyada, o cümlədən, özümüz də daxil olmaqla intensiv tədqiqatlar aparılır.

A. Hipotezi elektrofizyoloji ilə sınaqdan keçirin

İnhibə / mükafat hipotezinə bir xəbərdarlıq, NAc atışının inaktivasiya və ya lezyon tədqiqatlarında olduğu kimi geniş yayılmış və uzun müddətli inhibisyonun mükafatlandırıcı effektlər meydana gəlməməsi (məsələn, Yun və digərləri, 2004b). Bu, NAc-nin, indiyədək, mükafatı kodlayan, əksinə, qadağan edilməməsi ehtimalını artırır keçidlər normal basal atış dərəcələrindən stimul verərkən meydana gələn aşağı nisbətlərə qədər. Uzunmüddətli inhibe etmə, NAc atışının keçici depressiyalarında normal olaraq kodlanan dinamik məlumatları azalda bilər.

Bu hipotezin proqnozlarının elektrofizyoloji əsaslı sınaqları iki əsas kateqoriyaya bölünür. Birinci kateqoriya, bu dəyişən mükafat vəziyyətinin elektrofizyolojik əlaqələri üçün sınaqdan keçirildikdən sonra stimullaşdırıcı stimullara cavabdehlikdə davamlı dəyişikliklər etmək üçün bir heyvanın davranış vəziyyətini manipulyasiya etməyi nəzərdə tutur. Məsələn, erkən çəkilmə vəziyyəti, psevdostimulyantlara xroniki məruz qalmaqdan, anhedonia ilə təbii mükəmməl stimullara cavab verməməsi ilə xarakterizə olunur. Bu vəziyyətdə NAc neyronlarının elektrofizioloji statusu haqqında inhibə / mükafat fərziyyəsi nə proqnozlaşdırırdı? Əsas proqnoz, NAc neyronlarının normal bir şəkildə mükafatlandırıcı stimullara məruz qaldığı (məsələn, sukroz) əmələ gətirdiyi fəaliyyətdə azalmanın göstəricisidir. Bizim bildiyimizə görə bu hələ araşdırılmamışdır. Inhibisyondakı belə bir azalma üçün mümkün mexanizmlər meydana çıxması halında, intrinsik excitability (məsələn, artan Na + və ya Ca2 + cərəyanlar, azalmış K + cərəyanlar) və ya sinaptik ötürülmə (məsələn glutamatergic və ya azalma) dəyişikliklər hər hansı bir kombinasiyası tərəfindən istehsal nöronal excitability ümumi artımlar daxil ola bilər GABAerjik ötürülmənin artması). Digər tərəfdən, erkən psychostimulant çəkilmə zamanı NAc MSN həyəcanının mövcud məlumatları bu mərhələdə həqiqətən azaldığını göstərir (Zhang et al., 1998; Hu et al., 2004; Dong et al., 2006; Kourrich və digərləri, 2007). Yuxarıda qeyd edildiyi kimi, həyəcan verici vəziyyətdə olan uzun müddətli bir depressiya, müvəqqəti atəş inhibisyonlarında olan mükafatla əlaqəli məlumatları azalda bilər, bəlkə də bir "mərtəbə" təsiri yaratmaqla və bu maneələrin böyüklüyünü azalda bilər. Bu imkan test edilməyə davam edir.

NAc və ventral palmitum arasında mükəmməl kodlaşdırma (yuxarıda bax) arasında nəzərə alındıqca, heyvanın mükafat vəziyyətinin davamlı modullaşdırılması nəticəsində yaranan hər hansı bir həyəcan salan dəyişikliklərin striatopallidal / D2 nöronlarında xüsusilə aşkar olacağını təxmin edirik. Bu nöronların detallı fizioloji xüsusiyyətlərini öyrənmək keçmişdə çətin keçmişdi, baxmayaraq ki, bu nöronlarda GFP-i ifadə edən BAC transgenik siçanların bir xəttinin son inkişafı (Gong et al., 2003; Lobo et al., 2006) onları görselleştirmeyi mümkün etmişdir vitro D2 hüceyrələrinin fizioloji xarakterizə potensialını çox asanlaşdırır.

Elektrofizyoloji əsaslı testlərin ikinci kateqoriyası, NAc nöronlarında həyəcan və ya həyəcan salan modulyasiya üçün hücum maşınının əsas komponentlərinin funksional ifadəsini dəyişdirmək üçün genetik mühəndisliyi istifadə etmək (aşağıya bax) daxildir. Teorik olaraq, bu NAc neyronlarında sırasıyla mükafat və ya nifrətlə əlaqəli inhibisyonların və ya həyəcanların modullaşdırılmasına imkan yarada bilər. Bununla yanaşı, bəlkə də ən faydalı hədəf molekulları bazal atəş dərəcələrini saxlamadan çox, nöronal excitability fəaliyyətinə bağlı modulyasiya iştirak edənlər olacaqdı. Bu hədəflər, ehtimal ki, daha ümumi hədəflərdən (məsələn, Na + kanalı alt birləşmələrindən) daha çox stimullaşdırıcı effektivliyi tənzimləmək üçün daha yaxşı bir fürsət təmin edəcək, beləliklə, qadağa və mükafat hipotezinin qiymətləndirilməsinə imkan yaradır. Məsələn, fəal neyronların atəş tezliyi hiperpolarizasiya sonrası baş verən (AHP) müxtəlif ion ötürülmələri ilə idarə oluna bilər. NAc nöronlarını AHP istehsal edən kanallara yönəlmiş genetik (və ya hətta farmakoloji) manipulyasiya ilə hədəf etməklə, bu neyronlarda qəzəblənmə ilə əlaqəli eksitatör cavabların ölçüsünü azaltmaq və beləliklə, bu fizioloji dəyişikliyin azalmış davranışla əlaqəli olduğunu yoxlamaq üçün mümkün ola bilər nifrət indeksləri.

B. Hipotezi davranış farmakologiyası ilə sınaqdan keçirin

Ən açıq farmakoloji testlərdən biri siçovulların dopamin D2-kimi agonistləri NAc-yə öz-özünə idarə etdiyini müəyyənləşdirəcəkdir. Maraqlıdır ki, əvvəlki işlər göstərir ki, sıçanlar D1 kimi D2 və DXNUMX kimi agonistlərin NAc-yə kombinasiyalarını özlərindən idarə edərkən, ən azı sınaqdan keçirilmiş dozalarda tək-tək dərman komponentini tətbiq etmirIkemoto et al., 1997). Səthdə bu tapıntı bizim iş hipotezini ləğv edə bilər, elektrofizioloji sübutlar isə D1 və D2 reseptorlarının NAc neyronları ilə birgə aktivləşdirilməsi bəzi hallarda onların membran həyəcanının azalmasına səbəb ola biləcəyini göstərir agonist tək (O'Donnell və Grace, 1996). Bundan əlavə, GABA agonistlərinin intra-NAc mikroinfusiyalarının davranış təsirlərini öyrənmək üçün daha çox işə ehtiyac var; tarixi cəhətdən bu iş benzodiazepinlərin qeyri-adil həlli ilə maneə törədilib - bunlar asılılıqGriffiths və Ator, 1980) NAc-da dopamin funksiyasını azaltma meyllərinə baxmayaraqAğac, 1982; Finlay və digərləri, 1992: Murai və digərləri, 1994) Və mükafat modelləri ilə birgə beyin microinjection prosedurlarını istifadə edən nisbətən az sayda tədqiqatçıdır. Hipotezimizi sınaqdan keçirmək üçün başqa yollar da D2 reseptorları olan MSNlərin aşağı hissələrində baş verən manipulyasiyaların təsirlərini öyrənmək olardı. Yenə də, erkən sübutlar göstərir ki, mükafat ventral palmitumun aktivləşdirilməsi ilə kodlanır, dolayı yolun MSN-lərinin inhibisyonunun təxmin edilən nəticəsi (Tindell və digərləri, 2006).

C. Hipotezi genetik mühəndisliyi ilə sınaqdan keçirin

İnteqüllənən və ya konkret mutasiyaların müəyyən beyin sahələrinə yönəldilməsinə imkan verən genetik mühəndislik texnikasının inkişafı bizim hipotezlərimizi sınaqdan keçirmək üçün vacib vasitədir. GluRA'nın (GluR1 üçün alternativ bir nomenklaturası) təsis edici silmə ilə siçanlarda sui-istifadəyə qarşı həssaslığaVekovischeva et al., 2001; Dong et al., 2004; Mead və digərləri, 2005, 2007), bəziləri isə bizim işləyən hipotezlərimizə uyğun və bəziləri də olmur. GluR1-in inkişafında erkən dövrdə itkisi çoxsaylı növ stimullara, o cümlədən sui-istifadəyə qarşı mübarizə tədbirlərinə ciddi təsir göstərə bilər. Bundan əlavə, bu GluR1-mutant siçanlarda beyində bütün protein yoxdur, burada nəzərdən keçirilmiş tədqiqatlar NAc çərçivəsində baş verən mexanizmlərə yönəlib. Bu nöqtələr xüsusilə vacibdir, çünki digər beyin bölgələrindəki GluR1-nun itkisi narkotiklərin istismarı ilə bağlı davranışlara dramatik və bəzən fərqli təsir göstərəcəkdir. Yalnız bir nümunə olaraq, biz VTA-da GluR1 funksiyasının modullaşdırılması NAbc-də GluR1-in modulyasiya ilə müqayisədə narkotik reaksiyalarına qarşı təsir göstərdiyini göstərmişikCarlezon və digərləri, 1997; Kelz və digərləri, 1999). GluR1-çatışmır siçanlarındakı tapıntılar NAc və VTA-nın birləşdiyi nəticələrə zidd deyil: konstruktiv GluR1 mutant siçanlar morfin stimulant təsiri ilə daha həssasdır (NAc-da GluR1-in itməsi ilə izah edilə bilən bir təsir) lakin onlar morfinə olan məsuliyyətdə mütərəqqi artımlar yaratmırlar (VTA-da GluR1-in itməsi ilə izah edilə bilən bir təsir) testlər həssaslaşdırma və əlavə beyin bölgələrini əhatə edən şəraitdə baş verir. Buna görə, təsisçi knockout siçanlarından məlumatlara məkan və temporal şərhlər verməkdə ehtiyatlı olmaq lazımdır: ədəbiyyat tədqiq olunan beynin bölgələrindən asılı olaraq davranışa qarşı olduqca fərqli (bəzən əksinə) təsiri olan zülal nümunələri ilə doludur Carlezon və digərləri, 2005).

NAc MSN-ların həyəcanını azaldacaq CREB-manipulyasiya bir dominant-mənfi formasının indüklədilən ifadəsi olan siçanlardan hazırlanmış olan preparatlardan hazırlanmış tədqiqatlar - k-opioid agonistin (əks-hücumun) təsirinə qarşı laqeyd yanaşarkən kokainin mükəmməl təsirlərinə həssasdırDiNieri et al., 2006). Bu nəticələr işçi hipotezimizlə uyğun olsa da, daha çox tədqiqat (məsələn, elektrofizyoloji) bu təsirlərin fizioloji əsaslarını xarakterizə etməyə kömək edə bilər. Buna baxmayaraq, NAc MSN-lərin həyəcanlanmasını tənzimləyən genlərin ifadəsini spatially və müvəqqəti nəzarət etmək üçün artan potensial işçi hipotezimizin tədricən daha mürəkkəb sınaqlarını təmin edəcəkdir.

NIDA-nun Narkotiklərlə Mübarizə üzrə Milli İnstitutu tərəfindən maliyyələşdirilən DA012736 (WAC) və DA019666 (MJT) və McKnight-Land Grant professoru (MJT) üçün nəzərdə tutulub. MJ Kaufman, B. deB'ye təşəkkür edirik. Fredrick və SS Negus maymunlarda beyin görüntüləmə işlərindən yayınlanmamış məlumatları göstərməyə icazə vermək üçün icazə veriblər.