Dopamin və mükafat: Anhedoniya hipotezi 30 ildir. (2008)

FULL ÇALIŞMA

PMCID: PMC3155128
NIHMSID: NIHMS314106
Roy A. Wise*
Author məlumat ► Müəllif hüquqları və lisenziya məlumatları ►
Bu məqalənin nəşrin son redaktə olunmuş versiyasını əldə edə bilərsiniz Neurotox Res
PMC-də digər məqalələrə baxın quote dərc edilmiş məqalə.
Get:

mücərrəd

Anhedoniya hipotezi - beynin dopaminin pozitiv mükafatlarla əlaqəli subyektiv zövqdə kritik rol oynadığı - psixiatrların diqqətini dopaminin qida və su ilə bağlı obyektiv gücləndirilməsi və təşviq motivasiyasında kritik rol oynadığına dair artan sübutlara cəlb etməkdir , beyin stimullaşdırılması mükafatı və psixomotor stimulant və opiate mükafatı. Hipotez, nöroleptiklərin, anhedoni (şizofreniya) ehtiva edən bir vəziyyəti müalicə etmək üçün istifadə edilən dərmanların laboratoriya heyvanlarında zəiflədiyimiz müsbət gücləndirilməsinə diqqət yetirmişdir. Hipotez psixiatrlar üçün yalnız qısa maraq gördü və heyvan işlərinin əks olunduğunu vurğuladı kəskin neyroleptiklərin hərəkətləri, şizofreniyanın müalicəsi isə neyroloqaptaşmalardan meydana gəlir xroniki neyroleptik müalicə və neyroleptiklərin anhedoni daxil olan mənfi əlamətlərdən daha yaxşılaşdıqları şizofreniyanın pozitiv əlamətləri olduğunu göstərir. Bəlkə də bu səbəblərə görə, hipotez psixiatriya ədəbiyyatında minimal təsir göstərmişdir. Lakin şizofreniya anlayışı üçün məhdud heuristik dəyərinə baxmayaraq, anhedoniya fərziyyəsi gücləndirici, motivasiya və bağımlılığın bioloji nəzəriyyələrinə böyük təsir göstərmişdir. Beyin dopamin, öyrənmə və yaddaşın mobil modellərində reaksiya vərdişlərinin, şəraitli seçimlərin və sinaptik plastisiyanın gücləndirilməsində çox mühüm rol oynayır. Dopaminin möhkəmləndirilməsində dominant rolu olduğu anlayışı bağımlılığın psikomotor stimulant nəzəriyyəsi, bağımlılığın ən neyroabaptaşdırma nəzəriyyələrinə və kondensasiya edilmiş möhkəmləndirilmə və mükafat proqnozlarına aid mövcud nəzəriyyələr üçün əsasdır. Düzgün başa düşüldü, bu, təşviq motivasiyasının son nəzəriyyələri üçün də vacibdir.

Keywords: Dopamin, Mükafat, Gücləndirici, Motivasiya, Anhedondia
Get:

GİRİŞ

Neyroleptik hərəkətin anhedoniya hipotezi (Müdrik, 1982) qurulduğu gündən (Arif et al., 1978), geniş hipotezlərin nəticəsi, mükafatın dopamin hipotezləriMüdrik, 1978) və ya möhkəmlətmə (Fibiger, 1978). Dopamin fərziyyələri əvvəllər bir katexolaminergik nəzəriyyədən sapma, mükafatın noradrenergiya nəzəriyyəsi (Stein, 1968). Bu araşdırma, mükafatın dopamin fərziyyəsi, gücləndirilmənin dopaminin hipotezi və nöroleptik hərəkətin anhedoniya hipotezi ilə əlaqəli dopamin hipotezlərinin fonunu, ilkin reaksiyasını və mövcud vəziyyətini təsvir edir.

Get:

HİPOTƏSİMLƏR

Heyvan davranışının mükafat və cəza ilə idarə edildiyi anlayışı qeydə alınmış tarixdən qətiliklə daha böyükdür (Platon böyük ağsaqqalına aiddir). Tanımlanabilen beyin mexanizminin bu funksiyanı qoruması anlayışı, bioloji faktın aşkar edilməsi ilə qəti bir şəkildə bağlanmışdır Olds və Milner (1954) bu siçovulların bir hissəsi elektrik enerjisini stimullaşdırmaq üçün işləyəcək, ancaq ön bölgənin digər bölgələri deyil. Bu, postulaya gətirib çıxardı Olds (1956) lateral hipotalamus və əlaqəli beyin bölgələrindəki "həzz mərkəzləri". Beyin stimullaşdırılması işləri Sem-Jacobsen (1959) və Heath (1963) insanlar belə bir stimullaşdırma üçün çalışacaqlarını təsdiqlədi və onu xoşlayırdı (Heath, 1972). Olds (Olds və Olds, 1963) mükafat saytları üçün siçovul beyninin əksəriyyətini və hətta “ləzzət mərkəzləri” başlığı ifadəsi ilə xəritələşdirdi (Olds, 1956) təcrid olunmuş mərkəzlər barədə düşünməyən bir nəslin şagirdlərinin zehinlərini bir-birinə bağlayan dövrə elementləriOlds, 1956; 1959; Olds və Olds, 1965). Olds (1956) bunları "əsas sürücülərin - aclıq, cinsiyyət, susuzluq və s. məmnuniyyətlə həyəcanlandıracaq" ixtisaslaşmış sxemlər olduğunu qəbul etdi.

Beyində neyrotransmitterlərin mükafatla əlaqəli siqnalları hansı tövsiyələrə gətirə biləcəyi haqqında ilk göstərişlər farmakoloji tədqiqatlardan gəldi. Olds və Travis (1960) və Stein (1962) trankvilizatorlar reserpin və klorpromazin dramatik şəkildə intrakraniyal özünü stimullaşdırdığını təsbit etdi, amma stimulant amfetamin onu gücləndirdi. Imipramin amfetaminin təsirlərini gücləndirdi (Stein, 1962). Reserpine, beyin noradrenalinin tükəndirilməsi ilə tanınırdı, klorpromazin noradrenergik reseptorları bloklamaqda məlum idi, amfetamin bir noradrenalin salıcı olduğu bilinirdi və imipraminin noradrenergik geri çəkilməsini maneə törətdi. Bu faktlara əsasən və noradrenergik hüceyrələrə və liflərə münasibətdə mükafat sahələrinin yerləşdirilməsinə əsaslanaraq, Stein (1968) mükafat funksiyasını brainstemdə ortaya çıxan bir noradrenergik yolla vasitəçilik etdiyini irəli sürdü (maraqlıdır ki, Stein ilkin olaraq bu sistemin əsas mənşəyi kimi noradrenergik nöronlardan çox dopaminergiyadan ibarət olan A10 hüceyrə qrupunu təsbit etdi). Hipotezini izləyərək, CD Wise və Stein (1969; 1970) dopamin-β-hidroksilazın dopamini norepinefrin-ləğv edən özünü stimullaşdırmaya çevirən və amfetaminin dərəcəsinin artırıcı təsirini ortadan qaldırdığını təsbit etdi; İntraventricular administrasiyası l-norepinefrin özünü stimullaşdırmağı bərpa etdi və dopaminin onu asanlaşdırmaq qabiliyyətini bərpa etdi.

Noradrenergik mükafat nəzəriyyəsinin ilkin formulyasiyasında dopamin bir noradrenergik prekürsor kimi tanındı, lakin özü də bir ötürücü kimi deyil. Bununla yanaşı, Carlsson et al. (1958) dopaminin özünə bir nörotransmitter ola biləcəyini irəli sürdü. Nörradrenalin və dopaminin sinir sistemində müxtəlif distribütur olduğu kəşf (Carlsson, 1959; Carlsson və Hillarp, ​​1962) bu fərziyyəni təsdiqlədi və midbrenin dopamin ehtiva edən hüceyrələrinin regionunda mükafat alanları Crow və başqalarını aparıcı orqanlarda - noradrenalin və dopamində iki katekolamin ötürücüsünün hər mükafat funksiyasını ödəməkCrow, 1972; Qarğa et al., 1972; Phillips və Fibiger, 1973; Alman və Bowden, 1974).

Beyin stimullaşdırmasında norepinefrin üçün əhəmiyyətli rol oynayan sübutlar və asılılıq dərman mükafatı iki mənbədən yığışmağa başladı: farmakoloji və anatomiya. Farmakoloji məsələ, selektiv noradrenergik blokerlərin və ya tükənməmiş mükafatların özünün funksiyasını yerinə yetirməməsi və ya yalnız heyvanların performans qabiliyyətini pozduqları olub. Misal üçün, Roll (1970) noradrenergik sintez inhibisyonu, heyvanları yuxuya apararaq özünü stimullaşdırdığını bildirdi; onları uyandıran bir müddətdir, heyvanlar yenə yatmağa qədərRoll, 1970). Noradrenergik reseptor antagonistləri mükafat üçün həssaslıq itkisindən ziyadə çöküntüdən qaynaqlanan intrakranial özünü stimullaşdırıcı şəkildə pozduFouriezos et al., 1978; Franklin, 1978). Ayrıca, noradrenergik antagonistlər amfetamin (IV) özünü idarəsiniYokel və hikmət, 1975; 1976; Risner və Jones, 1976) və ya kokain (de Wit və Wise, 1977; Risner və Jones, 1980). Bundan əlavə, dorsal paketin noradrenergik liflərindəki lezyonlar lokus coeruleusun yaxınlığında stimullaşdırıcı elektrodlarla və ya paketli layihələrdən istifadə edən lateral hipotalamusa yaxın olan stimulyasiya elektrodları ilə pozulamadıCorbett et al., 1977). Nəhayət, lokus coeruleus bölgəsinin diqqətlə mapping və oradan çıxan dorsal noradrenergik paketi liflərin trajectory bu bölgələrdə müsbət mükafat sahələri histochemically təsdiq noradrenergic elementlərin dəqiq yerləşdirilməsi uyğun olmadığını (Corbett və Wise, 1979).

Digər tərəfdən, dopamin reseptorları üçün seçici antaqonistlər mövcud olduqda, dopamin reseptorunun blokadası, performans qabiliyyətinin pozulmasına deyil, mükafatın dəyərsizləşməsinə gətirib çıxaran yollarla özünü stimullaşdırmanın pozulmasına gətirib çıxardı. Dopamin antagonistlərinin - nöroleptiklərin təsirinin, ilk növbədə, motor qüsurununFibiger et al., 1976). Bu sahədə ilk işimiz bu şərhə tabe olmamışdı, çünki vəzifəmizin performansı nöroleptiklər tərəfindən pozulandan ziyadə artırdı. Bizim işdə sıçanlar dördüncü monoamin neyrotransmitterlərindən - norepinefrin, epinefrin, dopamin və serotoninin azad olunmasına səbəb olan IV amfetamin inyeksiya forması üçün lever-press üçün hazırlanmışdır. Heyvanları dördüncü amfetaminin özünü idarə etməsinə öyrədik və adrenerji və ya dopaminerq reseptorları üçün seçici antagonistlərlə mübahisə etdik. Aşağı və orta dərəcədə seçmə dopamin antagonistləri ilə müalicə olunan heyvanlar heyvanların yüksək dozada müalicə olunduqları ilk saat və ya ikisində cavab verdikləri zaman (heyvanlar kimi) cavab verdikdə (heyvanlar normal amfetamin dozalarından aşağı səviyyədə test olunmuşlar) amfetaminin əvəzli salin ilə test edilmişdir) (Yokel və hikmət, 1975; 1976). Kokain üçün siçovulların lehinə basaraqde Wit və Wise, 1977). Seçici noradrenergic antagonistlər ilə çox fərqli təsirlər görüldü; bu dərman sessiyanın başlanğıcından etibarən azalıb və heyvanların bu vəziyyətdə qazandığı və təcrübəsini yaşadıqları üçün daha da azalmasına gətirib çıxardı (Yokel və hikmət, 1975; 1976; de Wit və Wise, 1977). Dərman mükafatına cavab verən artımlar performansın pozulmasına görə aydın ola bilməzdi. Bulgular amfetamin və kokainin mükafat verən effektivliyini azaldır, belə ki, müəyyən bir enjeksiyonun mükafatlandırılma müddəti dopaminerji ilə azalır, lakin noradrenergik, antaqonistlər deyil.

Psikomotor stimulant mükafatının farmakoloji tədqiqatları ilə paralel olaraq, beyin stimullaşdırılması mükafatının farmakoloji tədqiqatları aparıldı. Bununla birlikdə, dopamin antagonistləri, mükafat azaldılması kimi, artan manivelərdən daha çox azaldılar. Neyroleptiklərin beyin stimullaşdırılması üçün cavab verməsinin azalması və psixomotor stimulantlara cavab verməsinin artması maraqlıdır və indi başa düşülür (Lepore və Franklin, 1992), lakin cavabdehlik dövründə dopaminerjik pozğunluqların parkinsoniyalı yan təsirlərini əks etdirmək üçün təklif olunduFibiger et al., 1976). Bizim tapşırığımızın müddəti bu izahı istisna etmək üçün ortaya çıxdı. Dopamin antagonistləri pimozid və ya butaklamol ilə əvvəlcədən müalicə olunmuş yaxşı təlim keçmiş heyvanlarda cavab vermənin vaxtını izləyirik. Heyvanların əvvəlcədən möhkəmlətmə tarixindən normal mükafat gözlədiyini ancaq hər seansın ilk dəqiqələrində normal cavab verdiyini təsbit etdik, lakin neyroleptik dozadan asılı olaraq, cavab verməyi yavaşlatdı və ya dayandırdılar, çünki heyvanlar qeyri-səmərəli şəkildə azaldıldı mükafatFouriezos və Wise, 1976; Fouriezos et al., 1978). Noradrenerjik antagonist fenoksibenzaminlə əvvəlcədən müalicə edilən heyvanlar, əksinə, iclasın başlanğıcından depressiyalı qolu basaraq göstərdilər və qazandıqları və mükafatlandırıcı stimullaşdıqları müddətdə daha da yavaşlamadılar. Performans fenoksibenzaminlə işlənmiş heyvanlarda zəif idi, amma narkotik maddənin təsiriylə heyvanlar mükafatla təcrübə əldə etdilər kimi pisləşməmişdi.

Dopaminerjik, amma noradrenergik antagonistlər, fərdi cavab sınaqlarını sınaqdan keçirmək üçün mükafat qabiliyyətini zəiflədilər. Burada heyvanlar bir başlanğıc qutusundan iki metrlik alleyeyə 10 yarımsəviyyəli beyin stimullaşdırma qatarları üçün gündə 15 sınaqların hər birində lever-press edə biləcək bir qol qutusuna qədər qaçdılar. Bir neçə günün təlimindən sonra heyvanlar nöroleptik müalicədən sonra test edilmişdir. Nöroleptik vəziyyətdə 10 sınaqları zamanı heyvanlar qapı açıldığı zaman başlanğıc qutusundan dərhal ayrıldılar, tez və qısa müddətdə qaçış dayandırdılar və stimullaşdırma üçün qolu dayandırdılar. Lakin vacibdir ki, istehlakçı cavab - stimullaşdırma prosesini qazandıqdan sonra hədəf qutusuna cavab verdilər - instrumental cavablardan əvvəl pisləşdilər - başlanğıc qutusunu tərk etdilər və alleyi pozaraq pisləşdilər. Heyvanlar başlanğıc qutunu ilk 8 sınaqları üçün normal gecikmə ilə buraxdılar, normal olaraq yalnız ilk 7 sınaqları üçün qaçdılar və nöroleptik test sessiyasının yalnız ilk 6 sınaqları üçün normal dərəcələrdə leverə basdılar. Beləliklə, heyvanlar mükafatdakı xəyal qırıqlığı əlamətləri göstərdilər - hədəf qutusuna cavab verən respondentlərin azaldıqları - göstərdikləri yanaşma ilə göstərilən motivasiyanın olmamasından əvvəl.

Bu öz-stimullaşdırma tapıntıları bizim nöroleptik dozalarımızın yalnız mühərrik çatışmazlığına səbəb olma ehtimalı ilə yenə uyğun gəlmirdi. Heyvanlar iclasların başında normal gücü göstərdilər və hədəf qutusundakı mükafatla əlamətlərlə əlamətlərini göstərdikdən sonra zirvəyə sürətlə hərəkət etməyə davam etdilər. Bundan başqa, lever-presleme təcrübələrində neyroleptik müalicə olunan heyvanlar bəzən açıq-salınmış test kameralarından sıçradılar və kontrplak divarlarının kənarında təhlükəli şəkildə balanslaşdırılmışlar; Beləliklə, heyvanlar hələ də yaxşı motor gücü və koordinasiya (Fouriezos, 1985). Üstəlik, bir neçə dəqiqədən sonra cavab verən neyroleptik müalicə olunan heyvanlar tükənmə səbəbindən bunu etmədilər; mükafat-proqnozlaşdırıcı ətraf mühitə stimul verdikdə normal cavab verməyə başladılar (Fouriezos və Wise, 1976; Franklin və McCoy, 1979). Bundan əlavə, beyin stimullaşdırılması mükafatı üçün bir öyrənilmiş cavab söndürüldükdən sonra, nöroleptik müalicə olunan siçovulların normal cavab qüvvəsi, eyni mükafat üçün alternativ, daha əvvəl öyrənilmiş, instrumental cavabla başlayacaq (onlar ikinci cavabın mütərəqqi yoxa çıxması ilə başlayacaqlar: Gallistel et al., 1982). Nəhayət, orta səviyyəli mükafatlandırıcı nöroleptik dozaları performans tələblərində dəyişikliklər olduğu kimi aşağı düşən cavab tavanını tətbiq etmir (Edmonds və Gallistel, 1974); əksinə normal maksimum dərəcələrdə cavab vermək üçün lazım olan stimullaşdırma (mükafat) məbləğini artırırlar (Gallistel və Karras, 1984). Bu farmakoloji tapıntılar, neyroleptik dərmanların beyin stimullaşdırılması və psixomotor stimulantların mükafatlarının effektivliyini devalə etməsinə gətirib çıxara bilərlər.

Farmakoloji tədqiqatlara paralel olaraq, əvvəlki yanaşmalardan iki üstünlük ilə anatomik xaritalaşdırma işlərini başlatdıq. Birincisi, biz hərəkətli bir elektrod (Müdrik, 1976) belə ki, hər bir heyvan daxilində bir neçə stimullaşdırıcı sahələri test edə bilərik. Hər bir heyvanda, onda anatomik nəzarət var idi: stimullaşdırmanın ödüllendirici olduğu lokuslardan yuxarı və ya aşağıda təsirsiz stimullaşdırıcı sahələr. 1 / 8 mm elektrod hərəkətləri tez-tez stimulyasiya olduğu bir saytdan ödüllendirilemediği bir siteden bir elektrot ucu almaq üçün kifayət idi və ya əksinə. Bu, hər bir heyvanın şaquli bir elektrotun penetrası içində mükafat devresinin dorsal-ventral sərhədlərini müəyyən etməyə imkan verdi. İkincisi, yeni bir histokimyəvi üsuldan (Bloom və Battenberg, 1976) elektrotun izini göstərən eyni histoloji materialda katekolamin sistemlərinin sərhədlərini müəyyən etmək. Əvvəlki tədqiqatlar hər bir heyvanın tək elektrod sahələrinə və naysl-boyalı histoloji bölmələr və katekolamin sistemlərinin yerlərini göstərən xətt çəkişmələri arasında müqayisələrə əsaslanırdı. Xəritəçəkmə tədqiqatları effektiv stimullaşdırıcı zonaların sərhədlərinin noradrenergik hüceyrə qrupları və ya lif paketlərinin sərhədlərinə uyğun olmadığını göstərdi (Corbett və Wise, 1979) və ventral tegmental sahəsində dopamin hüceyrə qruplarının sərhədlərinə və əsasən nigra pars compactaCorbett və Wise, 1980) və pars lateralis (Müdrik, 1981). Sonrakı işlər nəticəsində mükafatlandırıcı stimullaşdırma yüksək ərazi katekolamin sistemlərini birbaşa ya da daha az səviyyədə aşağı salınmış giriş fibərləriniGallistel et al., 1981; Bielajew və Shizgal, 1986; Yeomans et al., 1988), Xəritəçəkmə işləri norepinefrin sistemlərinə deyil, mükafat substratları olaraq dopaminə diqqət yönəldirdi.

"Anhedonia" termini ilk dəfə qida mükafatı tədqiqatları ilə əlaqədar olaraq tətbiq edilmişdir (Arif et al., 1978). Burada yenə də yaxşı təlim keçmiş heyvanların dopamin antagonisti pimozidin orta dərəcədə dozalarında sınaqdan keçirildikləri zaman normal yemək üçün cavab verməyə başlamışdır. Həqiqətən, pimozid-müalicə olunan heyvanlar pimozid müalicəsi altında ilk gün pimozid olmadığı zaman yemək verildikdən sonra, xumarata qədər (0.5 mq / kq) və ya daha çox (1.0 mg / kq) cavab vermişdilər. İki gün ərzində yenidən hazırlandıqdan sonra ikinci dəfə pimozid altında sınaqdan keçirildikdə, yenə də 45-min seanslarının əvvəlki hissəsində daha normal cavab verdilər, lakin normaldan əvvəlki hallara cavab vermədilər və bu ikinci sessiyanın ümumi cavabları birbaşa daha az idi dərman preparatları və ya ilk pimozid-test günündə. Pimozid altında yenidən hazırlanmış və üçüncü və dördüncü dəfə sınaqdan keçirildikdə, heyvanlar hələ də normal cavab verməyə təşəbbüs göstərdilər, lakin tədricən əvvəlcədən cavab vermədilər. Hər bir sessiyanın ilk bir neçə dəqiqəsində normal cavab verən pimozidin dozaları heyvanları sadəcə zəiflətməmişdir; pimozid vəziyyətindəki qidaların dadmasından sonra reaksiya azaldıqca, dopamin sisteminin bloklandığı zaman qida məhsuldarlığının (reaksiya verici) təsirinin devalüldüyünü qarşıya qoydu.

Bu işdə bir müqayisə qrupu eyni şəkildə öyrədildi, lakin bu heyvanlar təcrübə qruplarının pimozidlə əvvəlcədən müalicə olunduğu dörd "sınaq" günündə sadəcə mükafatlandırılmadı. Pimozidlə müalicə olunan heyvanlar ilk gündə qida qranulları üçün normal olaraq 200 dəfə qol basdılar, mükafatlandırılmamış heyvanlar da normal qida mükafatının olmamasına baxmayaraq normal olaraq 200 dəfə təzyiq göstərdilər. Ardıcıl test günlərində, mükafatlandırılmayan qrupdakı qolu basaraq, 100, 50 və 25 cavablara düşdü və pimozidlə müalicə olunan heyvanlarda görülən nümunəyə paralel olaraq yox olmağa qarşı gözlənilən azalma göstərdi. Ardıcıl testlər arasında bənzər bir nümunə, məhrumiyyət altında təlim keçmiş heyvanlar toxluq şəraitində bir neçə dəfə sınaqdan keçirildikdə görülür; ilk dəfə sınaqdan keçirilmiş heyvanlar testdən əvvəl və ya əvvəlcədən sərbəst olan yeməyə cavab verir və yeyirlər. Pimozidlə müalicə olunan və ya mükafatlandırılmayan heyvanlarımızda vərdişə əsaslanan qolu basma kimi, toxluq altında vərdişə əsaslanan yemək təkrarlanan testlərlə getdikcə azalır. Morgan (1974) toxluq altında reaksiya verməyin tədricən pisləşməsini “doymaya qarşı müqavimət” adlandıraraq, tükənməyə qarşı müqavimətlə paralel diqqət çəkdi. Üç şəraitdə də - nöroleptiklər altında cavab vermək, mükafatsız cavab vermək və toxluq altında cavab vermək - davranış normal möhkəmləndirmə ilə dəstəklənmədiyi təqdirdə çürüyən bir cavab vərdişi ilə idarə olunur. Təcrübəmizdə əlavə bir müqayisə qrupu, yarı ömrü uzun olan və yağ ilə sekestrasiyaya məruz qalan bir dərman olan pimozid ilə təkrar testin ardıcıl zəiflədici təsiri olmadığını təsbit etdi. Bu qrupun heyvanları ev qəfəslərində pimozid qəbul etmiş, lakin ilk üç “sınaq günü” sınaqdan keçirilməmişdir; yalnız pimozid enjeksiyonları seriyasının dördüncüsündən sonra yemək üçün qolu basmağa icazə verildi. Bu heyvanlar, dördüncü pimozid müalicəsindən sonra, ilk dəfə pimozidlə müalicə edildikdə qida üçün qolu basmaq imkanı verilən heyvanlar kimi, yeməyə həvəslə cavab verdilər. Beləliklə, Test 4-də cavab vermək yalnız keçmişdə pimozid qəbulundan deyil, ondan asılı idi yeməkdən daddı keçmişdə pimozid şəraitində. Yalnız pimozidin deyil - yalnız pimozid altında qida təcrübəsinin yaddaşı ilə əlaqəli bir şey, pimozid testləri təkrarlandıqda görülən tədricən daha əvvəl reaksiya dayandırılmasına səbəb oldu. Pimozidlə əvvəlcədən işlənmiş heyvanların pimozid şəraitində dadına baxdıqdan sonra yeməyə həssaslıqla cavab verməsi, yeməyin pimozid şəraitində o qədər də ləzzətli olmadığını düşünməyimizə səbəb oldu. Pimozid altında mükafatın devalvasiyası kimi görünən şeyin əsas xüsusiyyəti beyin stimullaşdırma təcrübələrimizlə əlaqəli George Fouriezosun bir ifadəsində daha əvvəl tutulmuşdu: "Pimozide sarsıntıları voltlardan çıxarır."

Erkən məsələlər

Anhedoniya rəsmi bəyanatı, nəzərdən sənədləri ilə yanaşı, həmsərhəd şərhləri dərc edən bir jurnalda ərzaq mükafat tədqiqatlarından bir neçə il sonra ortaya çıxdıMüdrik, 1982). İlkin şərhlərin üçdə ikisi hipotezə qarşı çıxdı və ya alternativ təklif etdi (Müdrik, 1990). Əksər hallarda, orijinal fərziyyəyə qarşı əsas dəlillər motor və ya digər performans çatışmazlığınaFreed və Zec, 1982; Koob, 1982; Gramling et al., 1984; Ahlenius, 1985). Neyroleptiklərin qida və ya beyin stimullaşdırılması mükafatı üçün aşağı səviyyəli performansa gətirib çıxarmışdır, lakin əksər hallarda, nöroleptiklərin cavab vermənin başlanmasından ziyan çəkdiyini nəzərə almamışdır. Onlar həmçinin nöroleptik müalicə olunan heyvanların cavab vermədikləri zaman onların cavab verməsini əvvəlcədən təyin edilmiş mükafat-proqnozlaşdırıcı stimullaraFouriezos və Wise, 1976; Franklin və McCoy, 1979). Bu arqumentlər də bu cür cavab verən həqiqətlə razılaşa bilməzdi özü aydın görünən yoxa çıxdı. Nəhayət, nöroleptiklərin kompensasiyaya gətirib çıxardığı həqiqətə toxunmadılar artır amfetamin və kokain mükafatı üçün qolu basaraqYokel və hikmət, 1975; 1976; de Wit və Wise, 1977).

Motor hipotezinə qarşı ən qəti sübut anhedoniya fərziyyəsinin rəsmi ifadəsindən əvvəl hazırlanmışdır. Kağız (Arif et al., 1978) hələ də davamlı şəkildə istinad edilir, lakin ehtimal ki, indi nadir hallarda orijinalda oxunur. Orijinal tapıntılar yuxarıda ümumiləşdirilmişdir, amma motor hipotezlərinin ən çox qalan tərəfdarlarının (və ya digər soyuqqanlılıq fərziyyələrinin) diqqətindən qaçmağa davam edirlər; bu səbəbdən orijinal kağız hələ oxumağa dəyər. Kritik nəticələr odur ki, neyroleptiklərin orta dərəcədə dozası, heyvanın neyroleptik təsiri altına gələrkən, yeməklə təcrübə keçirdikdən sonra qida üçün cavab verməkdə ciddi dərəcədə azaldır. Heyvanın qidalanmaması halında nöroleptik ilə təcrübəsi varsa, onun qida üçün cavab verməsinin sonrakı təsiri minimaldır; ancaq neyroleptik təsiri altında qida ilə təcrübə keçirdikdən sonra, nöroleptikin təsiri getdikcə daha güclü olur. Heyvandan tələb olunan yeganə instrumental reaksiyalar qida yığıb, çeynəmək və yutmaq (Wise və Colle, 1984; Wise və Raptis, 1986).

Anhedoniya hipotezinin bəzi tənqidləri əhəmiyyətli dərəcədə daha semantik olmuşdur. Neyroleptiklərin təsiri sadə motor mühərriki kimi izah edilə bilməyəcəyinə razılıq verərkən, bir neçə müəllif vəziyyətin digər adlarını təklif etdi. Katz (1982) bunu "hedonik həyəcan" adlandırdı; Liebman (1982) buna “neyrolepotoziya” adını verdi; Rech (1982) buna “neyrolepsis” və ya “emosional reaktivliyin ləkələnməsi” deyildi; Kornetski (1985) bunu “motivasion oyanış” problemi adlandırdı; və Koob (1982) sualını “ali sifariş” motor problemi adlandıraraq soruşdu. Müxtəlif tənqidlər anhedoniya hipotezi, möhkəmləndirmə hipotezi və mükafat hipotezini fərqli şəkildə qiymətləndirdi.

Anhedonia

Anhedoniya fərziyyəsi həqiqətən dopaminin obyektiv olaraq ölçülən mükafat funksiyası üçün vacib olduğu fərziyyəsinin nəticəsidir. Hipotezin ilkin ifadəsi neyroleptik pimozidin “qidanın və digər hedonik stimulların faydalı təsirini seçici olaraq küntləşdirmiş kimi görünməsi” idi (Müdrik, 1978). Bu, həqiqətən subyektiv olaraq təcrübəli anhedoniya ilə bağlı bir fərziyyə deyildi, əksinə obyektiv olaraq qiymətləndirilmiş mükafat funksiyası ilə bağlı bir fərziyyə idi. Hipotezaya ilk dəfə “anhedoniya fərziyyəsi” adı verildi (Müdrik, 1982), belə bir şəkildə ifadə edildi: “nöroleptiklərin ən incə və maraqlı təsiri (a) hədəfə yönəlmiş davranış üçün kritik olan (b) normal olaraq gücləndiricilər və əlaqəli ətraf mühitin stimulları tərəfindən induksiya olunan və motivasiya motivasiyasının seçici zəifləməsidir və (c) ) normalda subyektiv zövq təcrübəsi ilə müşayiət olunur. ” Hipotez, dopamin funksiyasını açıq şəkildə motivasion oyanma və möhkəmləndirmə ilə əlaqələndirir - mükafatların iki əsas xüsusiyyəti - və müsbət möhkəmləndirmə ilə müşayiət olunan zövqün subyektiv təcrübəsi ilə yalnız qismən bir əlaqəni nəzərdə tuturdu.

Dopaminin zövq üçün vacib ola biləcəyi təklifi qismən xəstələrin subyektiv hesabatlarındanHealy, 1989) və ya normal mövzularda (Hollister et al., 1960; Bellmaker və Wald, 1977) nöroleptik müalicələr verilmişdir. Neyroleptiklərin yaratdığı disforiya həyatın normal zövqlərini zəiflətmək təklifi ilə tamamilə uyğun gəlir. Bu baxımdan asılı olaraq, kokain və amfetamin kimi narkotiklər, ən azından qismən səbəb olduqları səbəblərdən asılılıq göstərən narkotiklərdir (Bijerot, 1980) - ekstrasellüler dopamin səviyyələrini artırmaq (vanRossum et al., 1962; Axelrod, 1970; Carlsson, 1970). Dopamin qəbuledicilərində rəqabətçi antagonist olan neyroleptik pimozid (və heyvan tədqiqatlarında istifadə olunan nöroleptik) insanlarda IV amfetaminin səbəb olduğu eforiyanın azalmasınaJönsson et al., 1971; Gunne et al., 1972).

Nöroleptiklərin eforiyanın subyektiv təsirlərini maneə törətmək bacarığı nöroleptik müalicə olunan şizofreniyalı xəstələrdə davamlı amfetamin və kokain istifadəsinin klinik məlumatları əsasında və neyroleptik müalicə olunan normal insanların subyektiv təsirləri ilə bağlı daha yeni araşdırmalar əsasında sorgulandı . Klinik müşahidələr kronik dopamin qəbuledicisi blokadasına kompensativ adaptasiya və dərman qəbuledicisində, nöroleptik doza dəyişkənliyi və stimulyasiya istifadə dövrlərində müalicəyə uyğun olması səbəbindən şərh etmək çətindir. Pimozidin amfetamin euphoria (təsiri) üzərində təsirləriBrauer və de Wit, 1996; 1997) də problemlidir. Birincisi, pimozid dozası məsələləri var: erkən tədqiqatçıların yüksək dozası 20 mq (Jönsson et al., 1971; Gunne et al., 1972), ekstrapiramidal yan təsirlərdən narahat olduğundan sonrakı araşdırmalarda yüksək doz 8 mq idi. Orijinal və son dövrlər arasında amfetamin müalicəsində fərqliliklər daha çox narahatdır. Orijinal tədqiqatlarda, aminotamine istifadəçilərinə 200 mq amfetamin intravenöz verildi; daha yeni edilən araşdırmalarda, 10 ya da 20 mg, normal könüllülərə kapsula ağızdan verildi. Normal könüllülər 20 mg IV-in enjeksiyonundan sonra kronik amfetamin istifadəçiləri tərəfindən hiss edildiyi kimi, 200 mq kapsulalarından eyni öhoriyi hiss edir və qiymətləndirirlərmi?Grace, 2000; Volkow və Swanson, 2003).

Neyroleptiklərin yemək mükafatının zövqünü zəiflədiyinə dair fikirlər də siçan tədqiqatları əsasındaTreit və Berridge, 1990; Pecina et al., 1997). Burada problem dadı-reaktivlik testinə əsaslanırdı, nəticədə şirin dadın hedonik təsiri testi (Berridge, 2000). Test, "pimozid və digər dopamin antaqonistlərinin anhedoniya, hissiyyat həzzinin qabiliyyətinin spesifik bir azalması meydana gətirdiyi" fərziyyəsinə birbaşa etiraz etmək üçün istifadə edilmişdir (Pecina et al., 1997, s. 801). Bununla birlikdə, bu çətinlik ciddi xəbərdarlıqlara tabedir: “Dadı reaktivliyini“ bəyənmə ”və ya hedonik təsir ölçüsü olaraq istifadə edərkən potensial qarışıqlığa aydınlıq gətirmək vacibdir. 'Like' və 'like' kimi terminlərin istifadəsi edir yox mütləq dadı reaktivlik nümunələrinin əks etdirdiyini ifadə edir zövqün subyektiv təcrübəsi bir qida tərəfindən istehsal olunur ”(Berridge, 2000, s. 192, orijinalda olduğu kimi vurğu) və “istifadə” sözlərinin adi istifadəsindən əhəmiyyətli dərəcədə fərqləndiyinə görə “bəyənməyi” və “istəməyi” tırnak işarələrinə qoyacağıq. Adi mənalarına görə bu sözlər adətən şüurlu zövq və ya şüurlu istək subyektiv təcrübəsinə istinad edir ”(Berridge və Robinson, 1998, s. 313). Dad reaktivliyi testinin qidanın subyektiv ləzzətini birbaşa ölçməsi ehtimalı çətin görünür, çünki bu paradiqmadakı “normal” dad reaktivliyi dekortik siçovullarda görülür (Grill və Norgren, 1978) və oxşar reaksiyalar anensefalik uşaqlarda (Steiner, 1973). Beləliklə, dadı reaktivlik testinin ilkin təfsiriBerridge və Grill, 1984) düzgün idi: test qidanın qəbul edilməsi və ya rədd edilməsinin sabit hərəkət qaydalarını ölçür - udmağın gülümsəmə hissəsindən daha çox hissəsi - hedonik təsiri yalnız passiv heyvanın ağzına vurulan mayenin müsbət və ya mənfi valentliyini əks etdirdiyinə görə əks etdirir.

Anhedonia vs gücləndirilməsi

Anhedoniya hipotezi müxtəlif təhlillərin yaxşı təlim keçmiş, lakin nöroleptik müalicə olunan heyvanlarda normal səviyyədə instrumental davranışını qoruya bilməməsinin müşahidəsinə əsaslanırdı. Bu, nöroleptik səbəb olan anhedoniyanın sübut kimi qəbul edilməmişdir, əksinə, pozitiv möhkəmləndirmənin nöroleptik səbəbdən zəiflədiyi sübutudur. Neyroleptik müalicə altında heyvanlar normal başlanğıcı göstərmişlər, həm də təkrarlanan proseslər içərisində və həm də təkrarlanan sınaqlara cavab verməkdə mütərəqqi azalmalar göstərmişlər və dərəcələrə uyğun olmayan bu azaldılmalar, sadəcə qeyri-mükafat şərtləri iləArif et al., 1978). Bundan əlavə, naif siçovulların təlim kursları üçün nöroleptik ilə əvvəlcədən müalicə olunduqda, yeyinti üçün mətbuatın normadan öyrənilməməsi aşkar edilmişdir (Wise və Schwartz, 1981). Beləliklə, qidalanmanın vərdiş yaratan təsiri dopamin blokadası ilə ciddi şəkildə zəiflədilir. Bu tapıntılar etiraz edilməmişdir, lakin anhedoniya hipotezinin (Tombaugh et al., 1979; mason et al., 1980), onların şərtlərinə görə nöroleptiklərin performans kəsirlərinə səbəb olduğunu iddia etmişlər yuxarıda və kənarda möhkəmləndirmənin açıq çatışmazlığı. Neyroleptiklərin bütün dopamin sistemlərini blok etdiyini nəzərə alsaq, bəzilərinin motor funksiyasına cəlb olunduğu düşünülür, bu təəccüblü və ya mübahisəli deyil (Müdrik, 1985).

Neyroleptik müalicə altında mükafat və mükafatın təsirləri arasında olan bənzərliklər arasında aydınlıq daha iki incə paradiqma ilə təsvir edilir. Birincisi qismən gücləndirilmiş bir paradiqma. Heyvanların hər cür reaksiya üçün bir mükafat gözləməməsi üçün hazır olduqları halda, heyvanların tükənmə şəraitində daha çox cavab verəcəyi yaxşı təsbit edilir. Bu heyvanlar aralıq dayanıqlılıqla təlim keçirdikləri təqdirdə onların yox olmasına daha çox cavab verirlər.Robbins, 1971). Ettenberg və Camp, qida və su təhsili reaksiyası vərdişlərinin nöroleptik problemləri ilə qismən gücləndirici yoxa çıxma təsiri tapdı. Onlar hər üç şəraitdə təlim keçdikdən sonra uçuşa hazırlıq məsələsinin yox edilməsində heyvanları sındılar. Yemək və ya suya məhəl qoyulan heyvanlar, 155 santimetrdən yemək üçün bir düz xiyar pistində çalışan bir gündə bir sınaq keçirilmişdirEttenberg və Kamp, 1986b) və ya su (Ettenberg və Camp, 1986a) mükafat. Bir qrup “davamlı” möhkəmləndirmə cədvəli altında təlim keçdi; yəni 30 günlük təlimlərin hər birində təyin olunmuş mükafatlarını aldılar. İkinci bir qrup qismən möhkəmləndirmə altında təlim keçdi; təyin olunmuş mükafatlarını 20 məşq günündən yalnız 30-də aldılar; məşq müddətində təsadüfi bir arada 10 gündür, heyvanlar qapı qutusuna çatdıqda yemək və su tapmadılar. Üçüncü qrup hər sınaqda qida və ya su aldı, lakin periyodik olaraq nöroleptik haloperidol ilə müalicə edildi; məşq sınaqlarının 10-da qapı qutusunda qida və ya su tapdılar, lakin o günlərdə haloperidol ilə əvvəlcədən müalicə edildikdən sonra dopamin reseptorlarının blokadası şəraitində yemək və ya su ilə qarşılaşdılar. Bu təlim rejimlərinin nəticələri, hər qrupun çalışmasına icazə verildiyi, lakin qapı qutusundan mükafat almadığı 22 sonrakı gündəlik "yox olma" sınaqlarında qiymətləndirildi. Sönmə sınaqları davam etdikcə bütün heyvanlar getdikcə daha yavaş qaçırdı. Bununla birlikdə, şərti möhkəmləndirmə şəraitində təhsil almış heyvanların performansı, qismən möhkəmləndirmə şərtləri altında öyrədilmiş heyvanlarınkından çox sürətlə gündən-günə pisləşirdi. "Qismən" haloperidol şəraitində yetişdirilən heyvanlar da davamlı möhkəmləndirmə təhsili alan heyvanlardan daha çox əzm etdi; aralıq haloperidol heyvanlarının başlanğıc qutusu gecikmələri və işləmə müddətləri qismən möhkəmləndirmə altında öyrədilmiş heyvanlarla eyni idi. Yəni haloperidol ilə əvvəlcədən müalicə olunan heyvanlar, məşq günlərinin 1/3 hissəsində tələf olduqları müddətdə yoxa çıxdılar. Birincisi, haloperidolla müalicə olunan heyvanların performansı nəzarət heyvanlarından daha yaxşı olduğundan, ikincisi haloperidol test günlərində, yalnız bəzi məşq günlərində verilmədiyi üçün burada zəifləmə ehtimalı yoxdur.

İkinci incə paradiqma iki qollu narkotik ayrı-seçkilik paradiqmasıdır. Burada heyvanlar yemək mükafatını verir və artıq ödüllendirilmediği zaman digər qola keçmək üçün heyvanları iki qoldan birinə cavab verməyə davam edirlər. Aşağı dozda haloperidol ilə heyvanlar əvvəlcədən qolu olan mətbuatla heç bir qida qazandığı kimi yanlış qola səciyyə daşımırlar (Colpaert et al., 2007). Yəni haloperidol ilə işlənmiş siçovulların əvvəlki qolu mətbuatında yemək əldə etdikləri siçovulların əvvəlki lever press-da ərzaq qazanmağı bacara bilməyən normal sıçanlar kimi davranması. Haloperidol səbəbli motor defisitinin bəzi formasının əks olunması deyil, çünki haloperidol altında qidalandırılmayan sübutlar cavabın olmaması deyil, bir cavabın başlanmasıdır: ikinci qola cavab.

Beləliklə, nə olursa olsun, nöroleptiklər bir sıra normal pozitiv mükafatların gücləndirici effektini azaldır.

Gücləndirmə vs Motivasiya

Anhedoniya hipotezinin ən son problemi, nöroleptiklərin yaratdığı əsas motivasion çatışmazlığın mükafatın alınması ilə müşayiət olunan möhkəmləndirmədən daha çox mükafat qazanmaq və ya qazanmaq üçün sürücülük və ya motivasiyadakı çatışmazlıq olduğunu iddia edən teorilərdən gəlir (Berridge və Robinson, 1998; Salamone və Correa, 2002; Robinson et al., 2005; Baldo və Kelley, 2007). Dopaminin motivasion oyanışda mühüm rol oynadığı təklifi, əslində, anhedoniya fərziyyəsinin anhedoniyanın özündən daha güclü ifadə edildi: “Nöroleptiklərin ən incə və maraqlı təsiri motivasion oyanışın seçici bir zəifləməsidir. (a) hədəfə yönəlmiş davranış üçün kritik ... ”(Müdrik, 1982). Hüceyrədənkənar dopaminin yüksəkliklərinin öyrənilmiş davranış ardıcıllığını həvəsləndirə biləcəyini, bəlkə də ən yaxşı bir tapşırıqda müvəqqəti cavab verməyən bir heyvana pulsuz mükafat verildiyi zaman görülən "priming" effekti daha yaxşı göstərir (Howarth və Deutsch, 1962; Pickens və Harris, 1968). Bu təsirə ən azı təkrarlanan tükənmə sınaqlarına məruz qalan heyvanlara cavab verən dərman vasitələrindən istifadənin bərpası ilə yaxşı təsvir olunur (Stretch və Gerber, 1973; de Wit və Stewart, 1983). Bir kokain axtaran və ya eroin axtaran bir vərdişi söndürən heyvanlara cavab vermənin ən güclü stimullarından biri, dopamin agonist bromokriptinin (Arif et al., 1990). Motivasiya xarakterinin daxil edilməsi mükafatın dopamin hipotezini möhkəmləndirmənin dar dopamin hipotezindən fərqləndirən əsas xüsusiyyətdir (Müdrik, 1989; 2004).

Dopaminin motivasiya halını artıra biləcəyi və ya gücləndirə biləcəyinə dair geniş sübutlar var olsa da, nöroleptik dərmanların ətraf mühitdə mükafat-proqnozlaşdırma tapşırıqları ilə yaxşı öyrədilmiş bir heyvan üçün nəzərdə tutulan normal motivasion araya maneə törətməyən kifayət qədər sübutlar var. Yuxarıda müzakirə olunduğu kimi, nöroleptik müalicə olunan heyvanlar normal olaraq cavab vərdişlərini başlamağa meyllidirlər. Bu cür heyvanlar başlayır, amma normal işləməyən otaqlarda, pistlərdə və ya sərbəst bəslənmə testlərində işləməyə davam edirlər. Haloperidol müalicə işində verildikdə, haloperidol verildikdə sınaqdan keçirildiyi zaman normal hallarda heyvanlar işlədilir; onların motivasion çatışmazlığı yalnız haloperidolun metabolizə edildiyi və müalicədən qalan hər hansı bir şey yalnız növbəti gündür. yaddaş müalicə prosesinin (McFarland və Ettenberg, 1995; 1998). Başlanğıc qutuları heyvanlar haloperidolun təsiri altındaykən gündəki qida və ya heroin üçün qaçış tetiklemeyi başaramamışlar, lakin növbəti gün onlar yalnız haloperidol günündə mükafatın nə olduğunu xatırlayırlar. Buna görə haloperidol müalicəsi alan heyvanın motivasion motivasiyası müalicə ilə təhlükəyə atılmır; əksinə, müalicə prosesindən bir gün sonra heyvanı imtina edən aşağılanmış bir mükafatın xatirəsi olmalıdır. Bu nöroleptiklərin təsirləri ardıcıl davranışlara dair araşdırmalardan ən əhəmiyyətli mesajdır; Müvafiq dozalarda nöroleptiklər öyrənilən stimulların qabiliyyətinə müdaxilə etmir qızışdırmaq motivasiyalı davranışı stimulun qabiliyyətini itirməyə başladıqdan sonra saxlamaq nöroleptik vəziyyətdə mükafat təcrübəsi üzündən bu davranışıFouriezos və Wise, 1976; Fouriezos et al., 1978; Arif et al., 1978; Wise və Raptis, 1986; McFarland və Ettenberg, 1995; 1998).

Bu, dopaminin əsaslandırılmış davranışa tamamilə asılı olmadığını söyləmək deyil, yalnız fəza dopaminlərinin mükafat-yordayıcıları iləSchultz, 1998), bu an üçün heyvanların normal motivasiyası üçün lazımsız bir möhkəmləndirici tarixə sahib deyildir. Yaxşı təlim keçmiş heyvanlar vərdişdən çıxış edirlər və hətta dopamin reseptorlarının blokadası şəraitində bunu edirlər. Əgər beyin dopamin varsa tamamilə tükənmiş, lakin motivasiya davranışına çox təsirli təsirlər var (Ungerstedt, 1971; Stricker və Zigmond, 1974). Bu, dopamini sintez etməyən mutant siçanların tədqiqatlarından aydın olur; bu heyvanlar, eksperimental dopamin tükənmələri olan heyvanlar kimi, ağrı və ya stress, bir dopamin agonisti və ya dopamin müstəqil stimulant kofein (Robinson et al., 2005). Beləliklə, funksional dopaminin minimal səviyyəsi bütün normal davranışlar üçün vacibdir; Dopaminin tükənməz parkinsoniyalı xəstələri kimi dopamin tükənməyən heyvanlar (Hornykiewicz, 1979) vurğuladılarsa, demək olar ki, tamamilə effektivdirlər (Zigmond və Stricker, 1989). Dopaminin tükənməsi ilə əlaqəli əsas çatışmazlıqlar arasında motivasiya və mühərrik komponentləri olan aphagia və adipsiaTeitelbaum və Epstein, 1962; Ungerstedt, 1971; Stricker və Zigmond, 1974). Neyroleptiklərin mükafatlandırıcı dozajlama dozaları, dərin dopaminin tükənməsi ilə nəticələnən dərin katalaktikaya səbəb ola bilməz.

Accumbens vs digər Dopamin Terminal sahələri

Ödül funksiyasına bağlı ən çox diqqət alan dopamin terminal sahəsi, nüvəli akumbensdir. İlk növbədə nüvəli akumbenslərə diqqət çəkildi, çünki bu, lakin digər katekolamin sistemlərinin zədələnmələri kokain özünü idarə etməyi (Roberts et al., 1977). Nəzərə alsaq ki, nucleus accumbens septi'nin septumun uzadılması deyil, striatumun limbik uzadılması hesab olunmalıdırNauta et al., 1978a,b) və limbik sistem arasındakı bir interfeys olduğunu - konseptual motivasiya və duyğu funksiyaları ilə əlaqəli və ekstrapiramidal motor sistemi (Mogenson et al., 1980). Opiat mükafatının tədqiqatı həmçinin, mesolimbik dopamin sisteminin - ilk növbədə ventral tegmental sahədən nüvə adacağına qədər olan sistemin mükafat funksiyası ilə əlaqəli olduğunu bildirir. Ventral tegmental sahədə morfin aktivləşdirildiyi (Gysling və Wang, 1983; Matthews və Alman, 1984), onları ləğv etməkləJohnson və Şimali, 1992), dopaminergik nöronlar və morfin mikroinjectionları bu bölgədə beyin stimullaşdırılması mükafatını gücləndirdiBroekkamp et al., 1976), kondisyonlu yer seçimləri (Phillips və LePiane, 1980) və özləri öz-özlüyündə idilər (Bozarth və Wise, 1981).

Beləliklə, dopamin hipotezlərinin bir problemi, nüvənin akumbens lezyonlarının bütün instrumental davranışıSalamone et al., 1997). Problemi nəzərə almasaq, nüvə hüceyrələrini selektiv olaraq zədələməyin və eyni zamanda tamamilə zədələməyin, dopaminin bütün motivasion hərəkətlərini aradan qaldırmamalı olduğunu düşünmək üçün başqa səbəblər var. Birincisi, kokain yalnız öz-özünə tətbiq olunur, yalnız nüvə akumbenslərinə deyil (Carlezon et al., 1995; İkemoto, 2003), eyni zamanda - və daha ürəkdən - medial prefrontal korteksəGoeders və Smith, 1983; Goeders et al., 1986) və sümük iltihabı (İkemoto, 2003). İntravenöz kokain mükafatı yalnız D-nin mikroinjectionları ilə zəiflədilir1 ventral tegmental bölgəyə antagonist (Ranaldi və Wise, 2001), eyni zamanda, əsasən nigra (Quinlan et al., 2004). Nəhayət, dorsal striatumda post-sınaq dopamin sərbəstliyi öyrənmə və yaddaşın konsolidasiyasını artırır (Ağ və Viaud, 1991) və dorsal striatumda dopamin blokadası bu bölgədə uzunmüddətli potensiasiyanı (öyrənmə və yaddaşın hücum modeli) pozur (Centonze et al., 2001). Yaddaş konsolidasiyasının potensialı, əslində, möhkəmləndirilmənin mahiyyətidir (Landauer, 1969) və dopamin dorsal striatumda və bir sıra digər strukturlarda yaddaş konsolidasiyasını gücləndirirAğ, 1989; Müdrik, 2004).

Beləliklə, müxtəlif səbəblərə görə, dopaminin hipotezi bir nüvənin accumbens fərziyyəsinə salınmamalıdır. Nüvə acumbens mükafat funksiyasına aid olan dopamin terminal sahələrindən biridir.

Cari məsələlər

Dopaminin mükafat funksiyasındakı mühüm rolu üçün davamlı bir şəkildə dəlillər toplansa da, əvvəlcə sərbəst şəkildə "motivasion oyanış" olaraq ümumiləşdirdiyimiz bir rol, bu funksiyanın dəqiq təbiətinə dair anlayışımız incəlikdə və mürəkkəblikdə inkişaf etməyə davam edir. Son ədəbiyyatda köhnə motor fərziyyəsindəki dəyişikliklərə əlavə olaraq dörd məsələ ortaya çıxdı.

Motivasiya və ya çaba?

Anhedoniya hipotezinə və mükafatın dopamin hipotezinə birbaşa çağırış kimi təqdim edilən bir təklifSalamone et al., 1994; 1997; 2005) nöroleptiklərin azaltdığı şey motivasiya və möhkəmləndirmə deyil, əksinə heyvanın səy göstərməyə hazır olmasıdır (Salamone et al., 2003). Bu təklif sadəcə semantikdir. Səy göstərmək istəyi, motivasiya və ya sürüşmə ilə anladığımız şeyin mahiyyətidir, anhedoniya hipotezinin ilk üç hissəsinin bəyanatında ilk elementMüdrik, 1982).

Lazımsız və ya kifayətdir?

Dopaminergik neyronlarda dopamini olmayan mutant siçanların tədqiqi (lakin noradrenergik nöronlarda saxlanılması) göstərir ki, beyin dopaminin yeməklə mükafatlandırılmış instrumental öyrənmə üçün tamamilə zəruri deyildir. Kofein onlara uyğundursa, dopamin çatışmazlığı olan siçanlar, yemək mükafatı üçün T-labirentinin doğru qolunu seçməyi öyrənə bilər (Robinson et al., 2005). Dopaminin kofein ilə müalicə olunmayan dopamin çatışmazlığı olan siçanlarda olmaması və dopaminin vacib olmadığını göstərən motivasiyalı arousalda dopamini əks etdirir - normal halda qida məhsuldarlığına təsiri çox az olur. Lakin qeyd etmək maraqlıdır ki, mutant siçovulların dopamin olmadan davranması tələb olunur - həmçinin böyüklər heyvanlarında dopamin neyronların neyrotoksik lezyonlarından sonra itirilən qidalanma reaksiyasını bərpa edirStricker et al., 1977). Kofein effektlərinin mexanizmi tam başa düşülən deyil, kofein nigro-striatal və meso-limbik dopamin sistemlərinin dopaminergik liflərinin normal neyronal hədəfləri olan eyni orta ölçülü spiny striatal neyronları təsir edir. Burada intrasellüler tsiklik AMP-ni artıran fosfodiesteraz inhibitoru kimi fəaliyyət göstərir (Greengard, 1976) və adenosin reseptor antagonisti (Snyder et al., 1981). Üstəlik, kofein tərəfindən bloklanan adenosin reseptorları normal olaraq dopamin reseptorları olan heteromeri meydana gətirir və bu reseptorlarda dopaminin təsirinə intraselluler cavab verir (Ferre et al., 1997; Schiffmann et al., 2007). Dopamin və adenozin reseptorlarının striatumdakı kompleks qarşılıqlı təsirləri kofeinin dopaminin çatışmayan siçanlarda öyrənilməsinə imkan yaradır və bu, birgə və ya üst-üstə düşən intraselluler sinyalizasiya kaskadında dopaminin əvəzlənməsi ilə mümkündür.

Mükafat və ya mükafatlandırma proqnozu?

Schultz və həmkarları mükafat funksiyasına aid olan ventral tegmental dopamin nöronlarının yalnız yeyinti mükafatına deyil, təcrübə nəticəsində yeyinti qabiliyyətinə görə yemək mükəmməlliyinə (Romo və Schultz, 1990; Ljungberg et al., 1992). Heyvan ətraf mühit stimulunun yemək mükafatını nəzərdə tutduğunu bildiyi üçün, qida təqdimatı ilə əvvəlcə tetiklənmiş olan dopaminerji sinir atışının 200 milisaniyəsi partlaması bunun əvəzinə əvvəlcədən hazırlanan yeyinti predmeti stimuluna bağlı olur. Yemək-proqnozlaşdırıcı stimul işi yalnız bir hissəsinin üzərində qida verərsə, dopaminergik nöronlar həm yəqin, həm də yeyənlərə cavab olaraq daha az dərəcədə partlayır; proqnozlaşdırma ehtimalı nə qədər güclü olsa, predmetə olan cavabın güclü olması və qida təqdimatına zəif cavab verir.

Dopaminergik nöronların qida maddələrinə cavab verməkdən və ərzaq indikatorlarına cavab verməsinin əslində, qida dadı yalnız bir mükafat predictor olmadığınıMüdrik, 2002). Bəzi zövqlər doğumdan şərtsiz könüllülərdirSteiner, 1974), lakin digərləri öz dadı ilə birləşdikdən sonra motivasiyalı əhəmiyyətə malik olurlar.Sclafani və Ackroff, 1994).

Dopamin və "İçəri damğalamaq."

"Möhkəmləndirmə" anlayışı dərnəklərin "damğa vurması" anlayışıdır (Thorndike, 1898). Derneğin kondisyonlu ve koşulsuz bir uyarıcıPavlov, 1928), bir stimul və cavab (Thorndike, 1911) və ya bir cavab və nəticə (Skinner, 1937), gücləndirilməsi təcrübə vasitəsilə birliyin güclənməsinə aiddir. Buna baxmağın başqa bir yolu, gücləndirilməsi birliyin yaddaş izini birləşdirməsini artıran bir prosesdir (Landauer, 1969). Sonradan dopaminergik aktivləşdirmənin tədqiqatları dopaminin yaxınlarda baş verən hadisələr və dərnəklər üçün yaddaş izini gücləndirmək və ya gücləndirməyə xidmət etdiyini və müxtəlif dopamin terminal sahələrindəAğ və Milner, 1992). Bir neçə dəlil xətti (Reynolds et al., 2001; Müdrik, 2004; Hyman et al., 2006; Wickens et al., 2007) indi dopaminin öyrənmə və yaddaşda hücum modellərində dopaminin gücləndirilməsində mühüm rol oynadığını nəzərə alaraq dəyişən bir rol oynayır.

Get:

Cari vəziyyət

Anhedoniya hipotezinin və ya mükafat və ya möhkəmləndirmənin dopamin hipotezlərinin dəyişməsi göründüyünə baxmayaraq, ilk olaraq ifadə edilən hipotez hələ də motivasiya nəzəriyyəsində dopaminin iştirakını əhatə edir. Beyin dopaminin normal səviyyəsi normal motivasiya üçün vacibdir. Dopaminin fasik yüksəlişi mükafatların mükafatlandırılması və mükafatlandırıcı stimulları arasında birləşməyə reaksiya vərdişləri və pulları yaradan gücləndirilməsində mühüm rol oynayır. Subyektiv zövq, fasik dopamin yüksəlməsinə səbəb olan mükafatlandırıcı hadisələrin normal əlaqəsidir, lakin stressli hadisələr də dopaminin yüksəlməsinə səbəb ola bilər; beləliklə zövq, dopamin yüksəlişlərinin zəruri bir korreti deyil və hətta özünü gücləndirir (Kelleher və Morse, 1968).

Get:

References

  • Ahlenius S. Bazal ganglion və talamus arasında anatomik əlaqələrin funksional nəzərə alınması antipsikotik dərmanların hərəkətin başlamasını maneə törədir. Behav. Brain Sci. 1985;8: 173-174.
  • Axelrod J. Amfetamin: metabolizm, fizioloji dispoziya və katekolamin saxlanmasına təsirləri. In: Costa E, Garattini S, redaktorları. Amfetamin və əlaqəli birləşmələr. New York: Raven Press; 1970. 207-216.
  • Baldo BA, Kelley AE. Fərqli motivasion proseslərin ayrı-ayrı nörokimyəvi kodlaşdırılması: nüvənin akkumtsiyasından qidalanma nəzarəti. Psychopharmacol. 2007;191: 439-459. [PubMed]
  • Bellmaker RH, Wald D. Haloperidol normalda Br. J. Psixiatriya. 1977;131: 222-223. [PubMed]
  • Berridge KC. Heyvanlarda və körpələrdə hedonik təsiri ölçmək: affektiv dad reaktivlik nümunələrinin mikroyapısı. Neurosci. Biobehav. Rev. 2000;24: 173-198. [PubMed]
  • Berridge KC, Grill HJ. Isohedonic zövqləri doyanın iki ölçülü hipotezini dəstəkləyir. İştaha. 1984;5: 221-231. [PubMed]
  • Berridge KC, Robinson TE. Dopaminin mükafatdakı rolu nədir: hedonik təsir, mükafat öyrənmə və ya təşviq zəifliyi? Brain Res. Rev. 1998;28: 309-369. [PubMed]
  • Bielajew C, Shizgal P. Medial forebrain paketi özünü stimullaşdırılması azalan lifləri iddiası sübut. J. Neurosci. 1986;6: 919-929. [PubMed]
  • Bijerot N. Sevincə asılılıq: asılılığın bioloji və sosial-psixoloji nəzəriyyəsi. Lettieri DJ, Sayersand M, Pearson HW, redaktorları. Narkotik istismar haqqında nəzəriyyələr: Seçilmiş müasir perspektivlər. Rockville, MD: Milli Narkotik İstismar İnstitutu; 1980. 246-255.
  • Bloom FE, Battenberg ELF. Glyoxilic acid-induced fluorescence ilə mərkəzi katekolamin ehtiva neyronlar və akson nümayiş üçün sürətli, sadə və həssas bir üsul. II. Metodologiyanın ətraflı təsviri. J. Histochem. Cytochem. 1976;24: 561-571. [PubMed]
  • Bozarth MA, Wise RA. Sıçanlarda ventral tegmental sahəyə morfin daxilində intrasranial özünü idarə etmək. Life Sci. 1981;28: 551-555. [PubMed]
  • Brauer LH, de Wit H. Normal, sağlam könüllülərdə tək-tək amfetamin və pimozid ön təftişindən sonra subyektiv cavablar. Biol. Psixiatriya. 1996;39: 26-32. [PubMed]
  • Brauer LH, de Wit H. Yüksək doza pimozid normal könüllülərdə amfetamin səbəbli euphoriyanı maneə törədir. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997;56: 265-272. [PubMed]
  • Broekkamp CLE, Van den Bogaard JH, Heijnen HJ, Rops RH, Cools AR, Van Rossum JM. İntraserebral mikroinjectionlar tərəfindən morfinin özünü stimullaşdırma davranışına maneə və stimullaşdırılması təsirlərinin ayrılması. Avro. J. Pharmacol. 1976;36: 443-446. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, Devine DP, Wise RA. Nükleus akumbensdə nomifensin əmələgəlmə əmələgələri. Psychopharmacol. 1995;122: 194-197. [PubMed]
  • Carlsson A. Sinir sistemində katekolaminlərin meydana gəlməsi, paylanması və fizioloji rolu. Pharmacol. Rev. 1959;11: 90-493. [PubMed]
  • Carlsson A. Amfetamin və beyin katekolaminləri. In: Costa E, Garattini S, redaktorları. Amfetamin və əlaqəli birləşmələr. New York: Raven Press; 1970. 289-300.
  • Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T, Waldeck B. Beynində 3-hidroksitiramin varlığında. Elm. 1958;127: 471. [PubMed]
  • Carlsson A, Falck B, Hillarp N. Beyin monoaminlərinin hücresel lokalizasiyası. Acta Physiol. Scand. 1962;56 Əlavə: 1-28. [PubMed]
  • Centonze D, Picconi B, Gubellini P, Bernard G, Calabresi P. Dorsal striatumda sinaptik plastisitenin dopaminergik nəzarəti. Avro. J. Neurosci. 2001;13: 1071-1077. [PubMed]
  • Colpaert F, Koek W, Kleven M, Besnard J. Narkotik ayrı-seçkilik paradiqmasında "qələbə-növbə" antipsikotiklərinin induksiyası. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007;322: 288-298. [PubMed]
  • Corbett D, Wise RA. Pontin tegmentum və kaudal midbrenin artan noradrenergik lif sistemləri ilə əlaqədar olaraq intrakranial özünü stimullaşdırma: hərəkətə bilən elektrod xaritalaşdırma işi. Brain Res. 1979;177: 423-436. [PubMed]
  • Corbett D, Wise RA. Midbrenin artan dopaminergik sistemlərinə aid intrakranial özünü stimullaşdırma: hərəkətə bilən elektrod xaritalaşdırma işi. Brain Res. 1980;185: 1-15. [PubMed]
  • Corbett D, Skelton RW, Wise RA. Dorsal noradrenergik paketli lezyonlar lokus coeruleus bölgəsindən özünü stimullaşdırmağa mane olmur. Brain Res. 1977;133: 37-44. [PubMed]
  • Crow TJ. Elektrik özünü stimullaşdırmaq üçün siçan mesencephalon xəritəsi. Brain Res. 1972;36: 265-273. [PubMed]
  • Crow TJ, Spear PJ, Arbuthnott GW. Locus coeruleus bölgəsində elektrodlarla intrakranial özünü stimullaşdırma. Brain Res. 1972;36: 275-287. [PubMed]
  • de Wit H, Stewart J. Sıçanda eroin-gücləndirilmiş cavab verən dərmanların bərpası. Psychopharmacol. 1983;79: 29-31. [PubMed]
  • də Wit H, Wise RA. Dopamin qəbuledici bloker pimozid ilə sıçanlarda kokain gücləndirilməsinin blokadası, lakin noradrenergik blokerlərlə fentolamin və ya fenoksibenzaminlə məhdudlaşmır. Bacarmaq. J. Psychol. 1977;31: 195-203. [PubMed]
  • Edmonds DE, Gallistel CR. Sıçanda beyin stimullaşdırılması mükafatının parametrik təhlili: III. Performans dəyişənlərinin mükafat toplama funksiyasına təsiri. J. Comp. Fiziol. Psychol. 1974;87: 876-883. [PubMed]
  • Ettenberg A, Camp CH. Haloperidol ilə aralıq şəkildə müalicə olunan su dəmləyən sıçanlarda qismən bir takviyedici söndürmə təsiri. Pharmacol. Biochem. Behav. 1986a;25: 1231-1235. [PubMed]
  • Ettenberg A, Camp CH. Haloperidol sıçanlarda qismən bir möhkəmləndirici söndürmə təsirini yaradır: dopaminin qida mükafatına cəlb edilməsi üçün təsirlər. Pharmacol. Biochem. Behav. 1986b;25: 813-821. [PubMed]
  • Ferre S, Fredholm BB, Morelli M, Popoli P, Fux K. Adenosin-dopamin reseptor-reseptorlarının qarşılıqlı təsirləri bazal ganglionda inteqrativ bir mexanizmdir. Trends Neurosci. 1997;20: 482-487. [PubMed]
  • Fibiger HC. Dərmanlar və möhkəmləndirici mexanizmlər: Katekolamin nəzəriyyəsinin kritik nəzəriyyəsi. Annu. Rev. Pharmacol. Toksikol. 1978;18: 37-56. [PubMed]
  • Fibiger HC, Carter DA, Phillips AG. Nöroleptiklərdən və ya 6-hidroksidopamindən sonra intrakraniyal özünü stimullaşdırma azalmışdır: azalmış mükafatla deyil, motor defisiti ilə vasitəçilik üçün sübut. Psychopharmacol. 1976;47: 21-27. [PubMed]
  • Fouriezos G. Sedasyonun səbəb olduğu atlama? Behav. Brain Sci. 1985;8: 174-175.
  • Fouriezos G, Wise RA. İntrakraniyal özünü stimullaşdırmanın pimozidlə bağlı istifadəsi: cavab nümunələri motorun və ya performansın çatışmazlığını itirmir. Brain Res. 1976;103: 377-380. [PubMed]
  • Fouriezos G, Hansson P, Wise RA. Sıçanda beyin stimullaşdırılması mükafatının neyroleptik səbəbli zəifləməsi. J. Comp. Fiziol. Psychol. 1978;92: 661-671. [PubMed]
  • Franklin KBJ. Catecholamines və özünü stimullaşdırılması: mükafat və performans effektləri dissociated. Pharmacol. Biochem. Behav. 1978;9: 813-820. [PubMed]
  • Franklin KBJ, McCoy SN. Sıçanlarda pimozid səbəbiylə tükənmə: cavab vermənin təşviq nəzarəti mühərrik çatışmazlığından qaynaqlanır. Pharmacol. Biochem. Behav. 1979;11: 71-75. [PubMed]
  • Freed WJ, Zec RF. Nöroleptik təsirlərin təfsiri olaraq sedasyondan qaçınmaq üçün meyarlar. Behav. Brain Sci. 1982;5: 57-59.
  • Gallistel CR, Karras D. Pimozide və amfetamin mükafat toplama funksiyasına qarşı təsir göstərir. Pharmacol. Biochem. Behav. 1984;20: 73-77. [PubMed]
  • Gallistel CR, Shizgal P, Yeomans J. Substratın özünü stimullaşdırmaq üçün portretidir. Psychol. Rev. 1981;88: 228-273. [PubMed]
  • Gallistel CR, Boytim M, Gomita Y, Klebanoff L. Pimozid beyin stimullaşdırılması gücləndirici təsiri qarşısını alırmı? Pharmacol. Biochem. Behav. 1982;17: 769-781. [PubMed]
  • Alman DC, Bowden DM. İntrakraniyal özünü stimullaşdırmaq üçün neytral substrat kimi katekolamin sistemləri: bir fərziyyə. Brain Res. 1974;73: 381-419. [PubMed]
  • Goeders NE, Smith JE. Kokainə möhkəmlətmədə kortikal dopaminergik tutulma. Elm. 1983;221: 773-775. [PubMed]
  • Goeders NE, Dworkin SI, Smith JE. Kokanın özünü idarə etməsinin medial prefrontal korteksə nöro-farmakoloji qiymətləndirilməsi. Pharmacol. Biochem. Behav. 1986;24: 1429-1440. [PubMed]
  • Grace AA. Dopamin sisteminin tənzimlənməsinin tonik / fasik modeli və spirt və stimulant özlemini anlamaq üçün təsirləri. Asılılıq. 2000;95: S119-S128. [PubMed]
  • Gramling SE, Fowler SC, Collins KR. Pimozidin bəzi anedoniya paradiqmasında sükroz həllərinin yalançı olmayan sıçanlara təsirləri. Pharmacol. Biochem. Behav. 1984;21: 617-624. [PubMed]
  • Greengard P. Nörotransmitterlərin postsinaptik hərəkətlərində siklik nükleotidlər və fosforlanmış membran zülalları üçün mümkün rol. Nature. 1976;260: 101-108. [PubMed]
  • Grill HJ, Norgren R. Dadı reaktivlik testi. II. Xroniki talamik və xroniki tənəffüs siçovullarında sıxlıq stimullarına mimetik cavablar. Brain Res. 1978;143: 281-297. [PubMed]
  • Gunne LM, ngngard E, Jönsson LE. Amfetamin blokaj edən dərmanlarla bağlı klinik araşdırmalar. Psixiatriya. Neurol. Neurochirurg. 1972;75: 225-226. [PubMed]
  • Gysling K, Wang RY. Sıçanda A10 dopamin nöronlarının morfin səbəbli aktivasiyası. Brain Res. 1983;277: 119-127. [PubMed]
  • Healy D. Neyroleptik və psixi laqeydlik: bir baxış. J. Royal Soc. Med. 1989;82: 615-619. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Heath RG. Insanda intrakranial özünü stimullaşdırma. Elm. 1963;140: 394-396. [PubMed]
  • Heath RG. Insanlarda zövq və beyin fəaliyyəti. J. Nerv. Ment. Bozukluk. 1972;154: 3-18. [PubMed]
  • Hollister LE, Eikenberry DT, Raffel S. Akciğer tüberkülozlu nonpsikotik hastalarda klorpromazin. Am. Rev. Resp. Dis. 1960;82: 562-566. [PubMed]
  • Hornykiewicz O. Parkinson xəstəliyində və digər nevroloji narahatlıqlarda beyin dopamin. İçəridə: Horn AS, Korf J, Westerink BHC, redaktorlar. Dopaminin Nörobiyolojisi. New York: Akademik Press; 1979. 633-653.
  • Howarth CI, Deutsch JA. Sürücünün çürüməsi: beyin stimullaşdırılması üçün öyrənilən vərdişlərin sürətli "tükənməsinin" səbəbi. Elm. 1962;137: 35-36. [PubMed]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Bağımlılığın sinir mexanizmləri: mükafatla əlaqəli öyrənmə və yaddaşın rolu. Annu. Rev. Neurosci. 2006;29: 565-598. [PubMed]
  • Ikemoto S. Kokain mükafatında kükürdlü tüberkolun cəlb edilməsi: intrakranial özünüidarəetmə işləri. J. Neurosci. 2003;23: 9305-9511. [PubMed]
  • Johnson SW, Şimali RA. Opioidlər yerli internöronların hiperpolarizasiyası ilə dopamin nöronları həyəcanlandırırlar. J. Neurosci. 1992;12: 483-488. [PubMed]
  • Jönsson L, Enggard E, Gunne L L. İnsanlarda intravenöz amfetamin eforiyasının blokadası. Klinik. Pharmacol. Ther. 1971;12: 889-896. [PubMed]
  • Katz LD. Hedonic arousal, yaddaş və motivasiya. Behav. Brain Sci. 1982;5: 60.
  • Kelleher RT, Morse WH. Zəhərli stimulları istifadə edən cədvəllər. 3. Cavabla cavab verən cavab elektrik şoku meydana gətirdi. J. Exp. Anal Behav. 1968;11: 819-838. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Koob GF. Dopamin anhedoniya hipotezi: farmakoloji frenolojisi. Behav. Brain Sci. 1982;5: 63-64.
  • Kornetsky C. Neyroleptik dərmanlar əməliyyat otağında ləzzəti azalda bilər, ancaq şizofreniyanın başında motivasiya ehtirasını azalda bilər. Behav. Brain Sci. 1985;8: 176-177.
  • Landauer TK. Təminatı birləşdirmək kimi. Psychol. Rev. 1969;76: 82-96. [PubMed]
  • Lepore M, Franklin KBJ. Beyin stimullaşdırılması ilə narkotik kinetiklərinin modelləşdirilməsi: dopamin antagonistləri özünü stimullaşdırmağı artırır. Pharmacol. Biochem. Behav. 1992;41: 489-496. [PubMed]
  • Liebman J. Nöroleptikləri anlamaq: "anhedonia" dan "neuroleptothesia" ya. Behav. Brain Sci. 1982;5: 64-65.
  • Ljungberg T, Apicella P, Schultz W. Davamlı reaksiyaların öyrənilməsi zamanı maymun dopamin nöronlarının cavabları. J. Neurophysiol. 1992;67: 145-163. [PubMed]
  • Mason ST, Beninger RJ, Fibiger HC, Phillips AG. Pimozidlə bağlı cavab vermə bəhrəsi: bir yemək mükafatına qarşı sübutlar. Pharmacol. Biochem. Behav. 1980;12: 917-923. [PubMed]
  • Matthews RT, Alman DC. Sıçanlarda ventral tegmental sahədə dopaminergik nöronların morfin ilə uyğundur üçün elektrofizyolojik sübutlar. Neurosci. 1984;11: 617-626. [PubMed]
  • McFarland K, Ettenberg A. Haloperidol, intravenöz eroin üçün bir prospektdə çalışan sıçanlarda gücləndirici və motivasion prosesləri fərqli şəkildə təsir edir. Psychopharmacol. 1995;122: 346-350. [PubMed]
  • McFarland K, Ettenberg A. Haloperidol, qida axtarış davranışının operativ bir pistte modeli içindeki motivasyonel süreçleri etkilemez. Behav. Neurosci. 1998;112: 630-635. [PubMed]
  • Mogenson GJ, Jones DL, Ettenberg A, Yim CY. Motivasiya hərəkətindən: limbik sistem və motor sistemi arasında funksional interfeys. Prog. Neurobiol. 1980;14: 69-97. [PubMed]
  • Morgan MJ. Doyma müqaviməti. Heyvan Behav. 1974;22: 449-466.
  • Nauta WJH, Ettenberg A, Domesick VB. Limbik və striatal circuitry kəsişmələri: hipotalamo-nigral əlaqələri. Livingston KE, Hornykiewicz O, redaktorları. Limbik mexanizmlər. New York: Plenum Press; 1978a. 75-93.
  • Nauta WJH, Smith GP, Faull RLM, Domesick VB. Siçovulda nüvənin efferent əlaqələri və nigral afferentsləri septi. Neurosci. 1978b;3: 385-401. [PubMed]
  • Olds J. Bədəndə zövq alır. Sci. Am. 1956;195: 105-116.
  • Olds J. Özünü stimullaşdırma təcrübələri və fərqli mükafat sistemləri. Jasper H, Proctor LD, Knighton RS, Noshay WC, Costello RT, redaktorları. Brainin Retikulyar Forması. Boston: Kiçik, Qəhvə və Şirkət; 1959. 671-687.
  • Olds J, Milner PM. Sümük bölgəsinin və siçovul beyininin digər bölgələrinin elektriksel stimullaşdırılması nəticəsində yaranan müsbət gücləndirici. J. Comp. Fiziol. Psychol. 1954;47: 419-427. [PubMed]
  • Olds ME, Olds J. Sıçan diensefalonun yanaşma-qaçınma təhlili. J. Comp. Neurol. 1963;120: 259-295. [PubMed]
  • Olds J, Olds ME. Sürücülər, mükafatlar və beyin. In: Newcombe TM, redaktoru. Psixologiya yeni istiqamətləri. New York: Holt, Raynhart və Winston; 1965. 327-410.
  • Olds J, Travis RP. Xlorpromazin, meprobamat, pentobarbital və morfinin özünü stimullaşdırmasına təsiri. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1960;128: 397-404. [PubMed]
  • Pavlov IP. Kondisiyalaşdırılmış reflekslər üzrə məruzələr. New York: Beynəlxalq Publishers; 1928.
  • Pecina S, Berridge KC, Parker LA. Pimozid doymamışlığı dəyişdirmir: anhedonun taste reaktivliyi ilə sensorimotorun sindromundan ayrılması. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997;58: 801-811. [PubMed]
  • Phillips AG, Fibiger HC. Dopaminerjik və noradrenerjik substratlar pozitiv gücləndirici: D- və l-amfetaminin diferensial təsirləri. Elm. 1973;179: 575-577. [PubMed]
  • Phillips AG, LePiane FG. Morfin mikroenjeksiyonunun ventral tegmental sahəyə təsirini gücləndirir. Pharmacol. Biochem. Behav. 1980;12: 965-968. [PubMed]
  • Pickens R, Harris WC. Sıçanlara görə d-amfetaminin özünü idarə edilməsi. Psychopharmacologia. 1968;12: 158-163. [PubMed]
  • Quinlan MG, Şarf R, Lee DY, Wise RA, Ranaldi R. Əsaslı nigra dopamine D1 reseptorları, sıçanlarda intravenöz kokain mükafatını azaldır. Psychopharmacol. 2004;175: 53-59. [PubMed]
  • Ranaldi R, Wise RA. D blokadası1 ventral tegmental sahədə dopamin reseptorları kokain mükafatını azaldır: dendritically azad dopamin üçün mümkün rol. J. Neurosci. 2001;21: 5841-5846. [PubMed]
  • Rech R. Neurolepsis: anhedonia və ya duygusal reaktivlik blunting. Behav. Brain Sci. 1982;5: 72-73.
  • Reynolds JN, Hyland BI, Wickens JR. Mükafatla əlaqəli öyrənmənin mobil mexanizmi. Nature. 2001;413: 67-70. [PubMed]
  • Risner ME, Jones BE. Amfetamin özünü idarəsində noradrenergik və dopaminergik proseslərin rolu. Pharmacol. Biochem. Behav. 1976;5: 477-482. [PubMed]
  • Risner ME, Jones BE. Köpəklər tərəfindən kokain və norkokanın intravenöz özünü idarə edilməsi. Psychopharmacol. 1980;71: 83-89. [PubMed]
  • Robbins D. Partial möhkəmləndirici: 1960-dan sonra alleyway ədəbiyyatının seçmə nəzəriyyəsi. Psychol. Bull. 1971;76: 415-431.
  • Roberts DCS, Corcoran ME, Fibiger HC. Kokainin intravenöz özünü idarəsində artan katekolaminergik sistemlərin rolu haqqında. Pharmacol. Biochem. Behav. 1977;6: 615-620. [PubMed]
  • Robinson S, Sandstrom SM, Denenberg VH, Palmiter RD. Dopaminin təvəccöh, istək və / və ya mükafatların öyrənilməsini tənzimləməməsini fərqləndirir. Behav. Neurosci. 2005;119: 5-15. [PubMed]
  • Roll SK. İntrakranial özünü stimullaşdırma və uyanıklıq: mühit beyin katekolaminlərinin manipulyasiya təsiri. Elm. 1970;168: 1370-1372. [PubMed]
  • Romo R, Schultz W. Maymun midbraininin Dopamin neyronları: özünü təşəbbüskar qol hərəkətləri zamanı aktiv toxunma reaksiyalarına şərait. J. Neurophysiol. 1990;63: 592-606. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M. Möhkəmləndirici motivasiya fikirləri: nucleus accumbens dopaminin davranış funksiyalarını anlamaq üçün təsirlər. Behav. Brain Res. 2002;137: 3-25. [PubMed]
  • Salamone JD, Cousins ​​MS, Bucher S. Anhedonia və ya anerji? Haloperidol və nucleus accumbens dopaminin tüketiminin, T-labirent maliyet / fayda prosedüründe instrumental cavab seçimi üzerine etkileri. Behav. Brain Res. 1994;65: 221-229. [PubMed]
  • Salamone JD, Cousins ​​MS, Snyder BJ. Nucleus accumbens dopaminin davranış funksiyaları: anhedoniya hipotezi ilə ampirik və konseptual problemlər. Neurosci. Biobehav. Rev. 1997;21: 341-359. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Mingote S, Weber SM. Nüvəli, dopamin və qidalanma davranışında səylərin tənzimlənməsi: təbii motivasiya, psixiatriya və narkotik istifadəsi ilə bağlı tədqiqatlar üçün təsirlər. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003;305: 1-8. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Mingote SM, Weber SM. Mükafat hipotezinin ötəri: nucleus accumbens dopaminin alternativ funksiyaları. Curr. Opin. Pharmacol. 2005;5: 34-41. [PubMed]
  • Schiffmann SN, Fisone G, Moresco R, Cunha RA, Ferré S. Adenosine A2A reseptorlar və bazal ganglion fiziologiyası. Prog. Neurobiol. 2007;83(5): 277-292. Epub 2007 iyun 26. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Schultz W. Dopamin nöronlarının proqnozlaşdırıcı mükafat siqnalı. J. Neurophysiol. 1998;80: 1-27. [PubMed]
  • Sclafani A, Ackroff K. Sıçanlarda qlükoza və fruktoza şərtli ləzzət seçimləri: dad və sonrası kondisioner hazırlamaq. Fiziol. Behav. 1994;56: 399-405. [PubMed]
  • Sem-Jacobsen CW. Psikotik xəstələrdə dərinlik-elektrografik müşahidələr: duyğu və davranış ilə əlaqəli bir sistem. Acta Psychiatr. Scand. 1959;34 Əlavə: 412-416. [PubMed]
  • Skinner BF. İki növlü şərtli refleks: Konorski və Millerə cavab. J. Gen Psychol. 1937;16: 272-279.
  • Snyder SH, Katims JJ, Annau Z, Bruns RF, Daly JW. Adenosin reseptorları və metilksantinin davranış hərəkətləri. Proc. Natl. Acad. Sci. ABŞ. 1981;78: 3260-3264. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Stein L. İmipramin, xlorpromazin, reserpin və amfetaminin özünü stimullaşdırma təsirləri və qarşılıqlı təsirləri: depressiyanın mümkün nörofizyəvi əsasları. In: Wortis J, redaktoru. Bioloji Psixiatriya üzrə Son Avanslar. New York: Plenum; 1962. 288-308.
  • Stein L. mükafat və cəza kimya. Yeri: Efron DH, redaktor. NeuroPsychophar-macology Amerika Kollecinin əsərləri. Vaşinqton, DC: ABŞ Hökümətinin Basımı; 1968. 105-123.
  • Steiner JE. Gustofacial cavab: normal və anensefalik yeni doğulmuş körpələrdə müşahidə. Symp. Oral Sensat. Algılama. 1973;4: 254-278. [PubMed]
  • Steiner JE. Təravətləndirici və qoxu stimullaşdırılması üçün təzə, ayrı-seçkilik insan üz ifadələri. Ann. NY Acad. Sci. 1974;237: 229-233. [PubMed]
  • Stretch R, Gerber GJ. Maymunlarda amfetaminin özünü idarə etmə davranışına səbəb olan dərmanlar. Bacarmaq. J. Psychol. 1973;27: 168-177. [PubMed]
  • Stricker EM, Zigmond MJ. Sıçanlarda 6-hidroksidopaminin intraventrikulyar enjeksiyonlarının homeostazına təsiri. J. Comp. Fiziol. Psychol. 1974;86: 973-994. [PubMed]
  • Stricker EM, Zimmerman MB, Friedman MI, Zigmond MJ. Kofein 2-hidroksidopamin ilə işlənmiş siçovullarda 6-deoksi-D-qlükoza cavab verməklə bərpa edir. Nature. 1977;267: 174-175. [PubMed]
  • Teitelbaum P, Epstein AN. Yanal hipotalamik sindrom: lateral hipotalamik lezyonlardan sonra qidalanma və içmə prosesinin bərpası. Psychol. Rev. 1962;69: 74-90. [PubMed]
  • Thorndike EL. Heyvan zəkası: heyvanlarda birləşmə proseslərinin eksperimental bir araşdırması. Psychol. Monogr. 1898;8: 1-109.
  • Thorndike EL. Animal Intelligence. New York: Macmillan; 1911.
  • Tombaugh TN, Tombaugh J, Anisman H. Dopamin qəbuledici blokadasının alimentar davranışlara təsiri: ev qəfəsi qidası istehlakı, jurnal təhsili, əməliyyat əldə olunması və performans. Psychopharmacol. 1979;66: 219-225. [PubMed]
  • Treit D, Berridge KC. Dadı-reaktivlik paradiqmasında benzodiazepin, serotonin və dopamin agentlərinin müqayisəsi. Pharmacol. Biochem. Behav. 1990;37: 451-456. [PubMed]
  • Ungerstedt U. Adipsia və 6-hidroksidopamin sonrası aphagia nigro-striatal dopamin sisteminin dejenerasyonuna səbəb oldu. Acta Physiol. Scand. 1971;367 Əlavə: 95-122. [PubMed]
  • vanRossum JM, van der Schoot JB JB, Hurkmans JA. Beyində kokain və amfetaminin hərəkət mexanizmi. Təcrübə. 1962;18: 229-230. [PubMed]
  • Volkow ND, Swanson JM. DEHB müalicəsində metilfenidatın klinik istifadəsi və istifadəsini təsir edən dəyişənlər. Am. J. Psixiatriya. 2003;160: 1909-1918. [PubMed]
  • Ağ NM. Mükafat və ya möhkəmləndirmə: fərq nədir? Neurosci. Biobehav. Rev. 1989;13: 181-186. [PubMed]
  • Ağ NM, Milner PM. Təkamülçülərin psixologiyası. Annu. Rev. Psychol. 1992;43: 443-471. [PubMed]
  • Ağ NM, Viaud M. Yerelləşmiş intracaudate dopamin D2 post-təhsil dövründə reseptorun aktivləşdirilməsi siçovullarda görmə və ya koflin şəraitinə uyğun emosional reaksiyalar üçün yaddaşı artırır. Behav. Neural Biol. 1991;55: 255-269. [PubMed]
  • Wickens JR, Horvitz JC, Kosta RM, Killcross S. Dipaminergik hərəkətlər və vərdişlərdə mexanizmlər. J. Neurosci. 2007;27: 8181-8183. [PubMed]
  • Wise CD, Stein L. Norepinefrinin mərkəzi rəhbərliyi tərəfindən beyin özünü stimullaşdırma asanlaşdırmaq. Elm. 1969;163: 299-301. [PubMed]
  • Wise CD, Stein L. Amfetamin: medial forebrain paketi ilə norepinephrinin genişləndirilməsi azad davranış asanlaşdırmaq. In: Costa E, Garattini S, redaktorları. Amfetamin və əlaqəli birləşmələr. New York: Raven Press; 1970. 463-485.
  • Wise RA. Siçovulda xroniki beyin stimullaşdırılması üçün hərəkətli elektrod. Fiziol. Behav. 1976;16: 105-106. [PubMed]
  • Wise RA. Catecholamine mükafat nəzəriyyələri: kritik bir baxış. Brain Res. 1978;152: 215-247. [PubMed]
  • Wise RA. İntrakraniyal özünü stimullaşdırma: əsas nigrənin dopaminergik hüceyrələrinin yanal sərhədlərinə qarşı göstərilməsi. Brain Res. 1981;213: 190-194. [PubMed]
  • Wise RA. Neyroleptiklər və operativ davranışlar: anhedoniya hipotezi. Behav. Brain Sci. 1982;5: 39-87.
  • Wise RA. Anhedoniya hipotezi: Mark III. Behav. Brain Sci. 1985;8: 178-186.
  • Wise RA. Beyin və mükafat. In: Liebmanand JM, Cooper SJ, redaktorları. Mükafatın Nörofaroqoloji əsasları. Oxford: Oxford Universiteti Mətbuatı; 1989. 377-424.
  • Wise RA. Zövqlərə qarşı dərmanlar. Curr. İçindəkilər. 1990;22: 20.
  • Wise RA. Brain mükafat dövriyyəsi: sarsılmaz təşviqlər anlayışları. Neyron. 2002;36: 229-240. [PubMed]
  • Wise RA. Dopamin, öyrənmə və motivasiya. Nat. Rev. Neurosci. 2004;5: 483-494. [PubMed]
  • Wise RA, Colle LM. Pimozid pulsuz qidalanmağı yaxşılaşdırır: ən yaxşı skorlar təhlili bir motivasion çatışmazlığı ortaya qoyur. Psychopharmacol. 1984;84: 446-451. [PubMed]
  • Wise RA, Raptis L. Nalokson və pimozidin pulsuz bəslənmənin təşəbbüsü və saxlanılması tədbirlərinə təsiri. Brain Res. 1986;368: 62-68. [PubMed]
  • Wise RA, Schwartz HV. Pimozid siçovullarda yemək üçün qolu sıxaraq əldə edir. Pharmacol. Biochem. Behav. 1981;15: 655-656. [PubMed]
  • Müdrik RA, Spindler J, deWit H, Gerber GJ. Siçovullarda neyroleptiklə əlaqəli “anhedoniya”: pimozid blokları qidanın keyfiyyətini mükafatlandırır. Elm. 1978;201: 262-264. [PubMed]
  • Wise RA, Murray A, Bozarth MA. Sıçanlarda bromokriptin özünü idarə etmə və kokain təlimli və eroin təlim keçmiş qolu bromokriptinin bərpası. Psychopharmacol. 1990;100: 355-360. [PubMed]
  • Yeomans JS, Maidment NT, Bunney BS. A9 və A10 dopamin hüceyrələrinin medial forebrain axını aksonlarının xassələri. Brain Res. 1988;450: 86-93. [PubMed]
  • Yokel RA, Wise RA. Sıçanlarda pimoziddən sonra amfetamin üçün basaraq artırılmış qol: mükafatın bir dopamin nəzəriyyəsi üçün təsirlər. Elm. 1975;187: 547-549. [PubMed]
  • Yokel RA, Wise RA. Sıçanlarda mərkəzi dopamin blokada intravenöz amfetamin gücləndirilməsinin azaldılması. Psychopharmacol. 1976;48: 311-318. [PubMed]
  • Zigmond MJ, Stricker EM. Selektiv nörotoksinlərdən istifadə edilən parkinsonizm heyvan modelləri: klinik və əsas təsiri. Int. Rev. Neurobiol. 1989;31: 1-79. [PubMed]