DEHB'de dopamin ödül yolunun değerlendirilmesi: klinik etkiler. (2009)

JAMA. 2009 Sep 9; 302 (10): 1084-91.

Volkow ND, Wang GJ, Kollins SH, Wigal TL, Newcorn JH, Telang F, Fowler JS, Zhu W, Logan J, Ma Y, Pradhan K, Wong C, Swanson JM.

Narkotik Narkoz Milli İnstitutu, 6001 Executive Blvd, Room 5274, MSC 9581, Bethesda, MD 20892, ABŞ. [e-poçt qorunur]

JAMA-da Erratum. 2009 Okt 7; 302 (13): 1420.

mücərrəd

KONTEKST:

Diqqətsizlik və hiperaktivlik-dürtüsellik əlamətləri ilə xarakterizə olunan Diqqət çatışmazlığı / hiperaktivlik pozğunluğu (DEHB), yetkin yaşa qədər davam edən ən çox görülən uşaqlıq psixiatrik xəstəliyidir və bu xəstəlikdə mükafat motivasiya çatışmazlığının artan dəlilləri var.

OBYEKTİV:

Beyin dopaminin mükafat yolunun (mesoaccumbens) əsas komponentləri tərəfindən mükafat / motivasiya çatışmazlığına əsaslanan bioloji əsasları qiymətləndirmək.

DİZAYN, SETTING, VƏ QATILIŞÇILAR:

Brookhaven Milli Laboratoriyasında 2-3 arasında ADHD və 53 sağlam idarələri olan 44 qeyri-ləğv olunmuş yetkinlərdə dopamin sinaptik markerləri (daşıyıcılar və D (2001) / D (2009) reseptorları) ölçmək üçün pozitron emissiya tomoqrafiyasından istifadə etdik.

ƏSAS XÜSUSİYYƏTLƏR TƏDBİRLƏRİ:

(11) C] kokain və D (2) / D (3) reseptorları istifadə edərək, dopamin daşıyıcılarına (DAT) pozitron emissiya tomoqrafiyası radioligandalarının [(11) C] raclopridi istifadə edərək xüsusi bağlanma potensialı həcm nisbəti -1).

NƏTİCƏLƏR:

Hər iki ligand üçün statistik parametrik xəritələşdirmə, DEHB-də beynin sol tərəfindəki dopamin mükafat yolunun bölgələrindəki nəzarətdən (P <.005-də təyin olunmuş əhəmiyyət həddi) nisbətən daha aşağı olduğunu göstərdi. Maraq bölgəsi analizləri bu tapıntıları təsdiqlədi. İdarəetmə üçün nüvə akumbenslərindəki DAT üçün ortalama (% 95 inam intervalı [ortalama fərqin CI]) DEHB olanlar üçün (% 0.71 CI, 0.63-95, P = .0.03) və nəzarət üçün orta beyində 0.13 vs 004 idi. DEHB olanlar üçün 0.16 vs 0.09 idi (% 95 CI, 0.03-0.12; P <və ya = .001); D (2) / D (3) reseptorları üçün DEHB olanlar üçün idarələr üçün orta akumbens 2.85 vs 2.68 idi (% 95 CI, 0.06-0.30, P = .004); və orta beyində DEHB olanlar üçün 0.28 və 0.18 nəzarətləri (% 95 CI, 0.02-0.17, P = .01) idi. Analiz, sol kaudatdakı fərqləri də təsdiqlədi: nəzarət üçün ortalama DAT DEHB (% 0.66 CI, 0.53-95; P = .0.04) və ortalama D (0.22) / D (003) olanlar üçün 2 vs 3 idi. nəzarət, DEHB (% 2.80 CI, 2.47-95; P = .0.10) və hipotalamik bölgədəki D (0.56) / D (005) fərqləri olanlar üçün 2 vs 3 idi, idarələr üçün ortalama 0.12 vs 0.05 idi. DEHB olanlar (% 95 CI, 0.02-0.12; P = .004). Akumbenslərdə (r = 2; 3% CI, 0.35-95; P = .0.15), orta beyində (r = 0.52; 001% CI, 0.35-95) D (0.14) / D (0.52) ilə əlaqəli diqqət nisbətləri. P = .001), kaudat (r = 0.32;% 95 CI, 0.11-0.50; P = .003) və hipotalamik (r = 0.31; CI, 0.10-0.49; P = .003) bölgələr və DAT ilə orta beyin (r = 0.37;% 95 CI, 0.16-0.53; P <və ya = .001).

NƏTİCƏ:

DEHB'li iştirakçıların dopamin ödül yolunda dikkate alınmayan belirtilerle ilişkili dopamin sinaptik markerlerde azalma göstərildi.

Diqqət çatışmazlığı / hiperaktivite pozuqluğu (DEHB), bilişsel, davranışçı və kişilerarası alanlar arasında pozulma meydana gətirən diqqətsizlik, hiperaktivlik və ya dürtüsellik əlamətləri ilə xarakterizə olunur.¹ Uzun illər boyu uşaqlıq və ergenlik pozuntusu olduğuna inanırsa da, yetkinlik yaşına çatmayanların da baş verdiyi bilinir. DEHB-nin 3% -ni ABŞ-da yaşayan əhalinin 5% -ə təsir etdiyi təxmin edilir,² bu, bütün psixiatrik xəstəliklərin ən çox yayılmasını təmin edir.

DEHB üçün nörotransmitter dopamini nəzərdə tutan genetik və ekoloji etiologiyalar təklif edilmişdir.³ Genetik tədqiqatlar ən çox təkrarlanan 2 dopamin genləri (məsələn, DRD4 və DAT 1 genlər),³ və ekoloji tədqiqatlar beynin dopamin sistemlərinə təsir göstərə biləcək əhəmiyyətli qeyri-genetik risk faktorlarını (məsələn, hamiləlik və qurğuşun səviyyələrində ana siqaret kimi) müəyyən etmişdir.⁴ Beyin görüntüləmə işlərindən sübutlar DEHB-də beyin dopamin nörotransmusiyasının pozulduğunu göstərir⁵^-⁹ və bu çatışmazlıqlar diqqətsizliyin əsas simptomları ola bilər⁸ və dürtüsellik.⁹

DEHB olan xəstələrin mükafat və motivasiya çatışmazlığına səbəb ola biləcəyi bilinir.¹⁰^-¹² Fərqli şəkildə sacross tədqiqatlarında müəyyənləşdirilmiş olsa da, bu mükafat-motivasiya defisiti adətən mükafat və cəza şəraitindən sonra anormal davranış dəyişikliyi ilə xarakterizə olunur. Məsələn, diaqnoz qoyulmamış uşaqlarla müqayisədə DEHB olanlar dəyişən mükafat şərtləri qarşısında davranışlarını dəyişmirlər.¹³ Tmidbrain içərisində ventral tegmental bölgədən (VTA) çəkilən nüvəli akumbensə qədər olan layihələrin dopamin yolunu mesoaccumbens mükafat və motivasiya ilə tənqidi şəkildə iştirak edir¹⁴ və DEHB-də müşahidə olunan mükafat və motivasion çatışmazlıqların əsasını qoymuşdur.¹¹^,¹⁵ Həqiqətən son funksional maqnetik rezonans görüntüləmə (fMRI) tədqiqatları DEHB ilə iştirakçılarda mükafatın işlənilməsi ilə azalmış nüvəli akumbens aktivliyini göstərdi.¹⁶^,¹⁷ Lakin, biliklərimizə görə heç bir tədqiqat ADHD olan fərdlərin akumbens bölgəsində birbaşa sinaptik dopamin markerlərini ölçmüşdür.

Buna əsaslanaraq, DEHB'de mesoaccumbens dopamin yolunda anormallik (midbrain dopamin hüceyrələri və onların proqnozları) ibarət idi. Bu hipotezi test etmək üçün dopamin D qiymətləndirdik₂/D₃ 53-də ADHD (heç vaxt dərmanlanmayan) və 44 qeyri-ADHD pozitron emissiya tomoqrafiyası (PET) istifadə edərək nəzarətdə olan bu beyin bölgələrində reseptor (dopamin postinaptik marker) və DAT (dopamin presinaptik marker)¹¹C] raclopride və [¹¹C] kokain (D₂/D₃ reseptor və DAT radyoligandlar).¹⁸^,¹⁹

METODLARI

İştirakçılar

PET baxımı Brookhaven Milli Laboratoriyasında aparılıb və 2001-2009-dan Xu-53-dən, Sudan Sinay Tibb Universitetinin Duke Universitetində və Irvine Universitetində xəstəliyə yoluxma və qiymətləndirmə aparıldı. Bütün iştirakçı qurumlardan institusional araşdırma şurasının təsdiqlənməsi təmin edilmişdir. Araşdırmanın tamamilə izah edildikdən sonra bütün iştirakçılar tərəfindən yazılı razılığa gəlindi. İştirakçılar iştirak etdikləri üçün ödənilmişdirlər. 20 heç dərmanlı DEHB xəstələrini (striatal DAT və dopamin azadlığının əvvəlki hesabatında təsvir olunan XNUMX də daxil olmaqla) tədqiq etdik⁶^,⁸) və 44 sağlam nəzarət. DEHB'li iştirakçılar hər bir müəssisədə klinik referralsdan DEHB proqramlarına qəbul edildi.

Əvvəlki dərman təsirləri və ya xəstəliklərin qarışıqlığını minimuma endirmək üçün iştirakçılar əvvəllər maddə asılılığı (nikotin istisna olmaqla) və ya müsbət sidik dərmanı ekranı nəticəsi olduqda, psixotrop dərmanlarla (stimulyatorlar daxil olmaqla) əvvəl və ya cari müalicədə olduqda, psixiatrik komorbiditeler ( DEHB xaricindəki I və ya II diaqnoz), nevroloji xəstəliklər, beyin funksiyasını dəyişdirə biləcək tibbi vəziyyətlər (yəni ürək-damar, endokrinoloji, onkoloji və ya otoimmün xəstəliklər) və ya şüur itkisi ilə baş travması (> 30 dəqiqə). Bu ciddi istisna meyarları işin uzunluğuna kömək etdi (2001-dən 2009-a qədər).

İki klinisyen xəstəliyi təmin etmək üçün xəstələrlə görüşdü Psixi Bozuklukları diaqnostikası və Statistika Manual(Dördüncü Edition) (DSM-IVADHD davranışlarının yetkinlik çağırışlarına uyğun dəyişikliklərdən istifadə edərək yarı strukturlaşdırılmış bir psixiatrik mübahisə ilə müəyyən edilən 6 siqaret əlamətlərinin ən az 9 (6 hiperaktiv və ya impulsiv simptomlar ilə və ya 9 olmadan) mövcudluğu daxil olmaqla diaqnostik meyarlar cavablandırılmışdır. Klinik Qlobal İzlenim Şiddeti Ölçeği²⁰ bütün dəyərsizliyi qiymətləndirmək üçün istifadə edilmişdir. Diaqnostika üçün ADHD iştirakçılarının 4 və ya daha yüksək səviyyədə orta səviyyədə olması tələb olundu. Əlavə olaraq, hər bir iştirakçının tarixindən DEHB bəzi əlamətləri 7 yaşından qabaq başlamışdır. Nəzarətlər yerli qəzetlərdə reklamdan alındı və DEHB diaqnozu üçün əlavə meyarlara deyil, eyni istisna meyarlarına cavab verdi. Gündəlik fəaliyyətlərə müdaxilə edən diqqətsizlik və ya hiperaktivlik əlamətlərini təsvir etdikdə nəzarətlər istisna olundu. Cədvəl 1 iştirakçıların demoqrafik və klinik xüsusiyyətlərini təmin edir.

Cədvəl 1

İştirakçıların demoqrafik və klinik xüsusiyyətləri

Klinik Ölçəklər

The DSM-IV DEHB maddələr, simptomlar üçün pozitiv miqyasda istifadə edilən DEHB-simptomları və Normal davranış (SWAN) reytinqinin güclü və zəif cəhətləri ilə (1-3-ə) və simptomların əksinə (-1- 3) orta səviyyədən orta səviyyəyə qədər uzanır.²¹ Bu, diqqətsizlik və hiperaktivlik-dürüstlük əlamətlərinin olması ilə bağlı psixopatolojinin şiddətindən çox qiymətləndirilən əhalinin ölçüləri (yəni diqqət və fəaliyyət və ya əks effektivlik) kimi təyin edilmiş DEHB-nin 2 ərazilərində fəaliyyətin bütün növünü qiymətləndirməyə imkan verir. DEHB olanlarda. SWANis-3-dan 3-a olan balların üçündür. SWAN reytinq cədvəlinin psixometrik xüsusiyyətləri kəsilmiş simptom-ağırlıq reytinqlərinin ölçüsündən üstündür.²² SWAN üzrə qiymətləndirmələr 46 ADHD iştirakçıları və 38 nəzarətçiləri üzərində başa çatdırılmış və bütün iştirakçılar və PET dopamin tədbirləri üzrə bu ölçülər arasında korrelyasiyaların qiymətləndirilməsi üçün istifadə olunmuşdur (Cədvəl 1).

4 nöqtəsi ölçüsündə DEHB simptomlarının şiddətinin özünü qiymətləndirməsini təmin edən Conners Adult ADHD Rating Scale uzun versiyası da əldə edildi (heç bir 0, bir az, 1, olduqca çox, 2 və çox, 3). Səkkiz puan verilir (mümkün skorlar üçündür): A, diqqətsizlik / yaddaş problemləri (0-36); B, hiperaktivlik / narahatlıq (0-36); C, dürtüsellik / emosional lability (0-36); D, özünəməxsusluq problemləri (0-18); E, DSM-IV Diqqətsiz semptomlar (0-27); F, DSM-IV hiperaktiv impulsiv simptomlar (0-27); G, DSM-IV simptom ümumi (0-54); və H, DEHB indeksi (0-36).²³ Bu reytinq sistemi klinik və tədqiqat sahələrində geniş yayılmışdır və yaxşı qurulmuş faktör strukturuna, etibarlılığına və etibarlılığına (Cədvəl 1).²⁴

PET tarar

Siemens HR⁺ tomoqraf istifadə edildi (Siemens / CTIKnoxville, Tennessee; həlli 4.5 × 4.5 × 4.5 mm tam genişlik yarım maksimum). 4-nun 10 mCi-ə enjeksiyasından sonra dinamik tarama dərhal başlandı [¹¹C] raclopride (bombardmanın sonunda xüsusi fəaliyyət 0.5-1.5 Ci / μM) və 4-nun 8 mCi-ə enjeksiyasından sonra [¹¹C] kokain (bombardman sonunda spesifik aktivlik> 0.53 Ci / μmol) və əvvəllər izah edildiyi kimi cəmi 60 dəqiqə əldə edilmişdir.¹⁸^,¹⁹ Değişmemiş konsantrasyonu ölçmək üçün arterial qan əldə edildi [¹¹C] raclopride¹⁸ və [¹¹C] kokain¹⁹ inplasma. Forth işdir, [¹¹C] kokain DAT radyoligandası olaraq seçilmişdir, çünki onun xüsusi bağlanması DAT üçün seçicidir (onun bağlanması DAT-ni blok edən narkotiklərlə məhdudlaşır, amma neytunafrin və serotonin nəql edənləri bloklaşdırır)²⁵; iştirakçılar ayrı hallarda sınaqdan keçirildikdə təkrarlanabilən tədbirləri təmin edir¹⁹ və kinetik in vivo miqyasda idealdır.²⁶ Bundan əlavə, onun sintezi çox etibarlıdır və bu, bu tədqiqatda olduğu kimi kompleks multitraker tədqiqatları apararkən vacibdir.

Image təhlili və statistikası

Bu [¹¹C] raclopride və [¹¹C] kokain şəkilləri hər bir pikseldə ümumi dağılım həcmini hesablamaq və sonra serebellumdakı paylama həcminə bölməklə paylama həcmi nisbəti şəkillərinə çevrildi. Dağılım həcmini əldə etmək üçün, serebellar yarımkürələrdəki dairəvi bölgələr, 2 düzlüklərində -28 mm-də və -36 mm-dən interkomulyar düzəldən düzəldilmişdir. Serebellar bölgələri daha sonra konsentrasiyaların əldə edilməsi üçün dinamik tarazlara proqnozlaşdırıldı ¹¹ C bərabər sistemlər üçün bir qrafik analiz metodundan istifadə edərək, serebellumdakı paylamanın həcmini hesablamaq üçün plazmadakı dəyişməz izləyicinin konsentrasiyası ilə yanaşı, vaxt və zaman istifadə edilmişdir.²⁶ B_max/K_d (distribution həcmi nisbəti -1, üçün K_d və B_max endogen nörotransmiter və qeyri-spesifik bağlanmanın mövcudluğunda in vivo səthlərin təsirli olması) D₂/D₃ reseptor və DAT mövcudluğu.²⁶ B nisbəti_max/K_d bu şəkildə ölçülür, BP-nin məcburi potensialı olaraq adlandırılır_ND. Ayrıca plazma-to-toxuma transfer sabitliyi (K₁) striatum və serebellumda hər iki radioligand üçün qrafik analiz metodunu istifadə edir.²⁶

Statistik parametrik xəritələr ²⁷ paylaşdırma həcmi nisbəti şəkillərindəki fərqləri qiymətləndirmək üçün istifadə edilmişdir (hər ikisi üçün [¹¹C] raclopride və [¹¹C] kokain şəkilləri), anatomik beyin bölgələrinin ön seçimi olmadan DEHB ilə nəzarət və iştirakçılar arasında. Bu məqsədlə, statistik parametrik Xəritəçəkmə 99 paketində (Wellcome Trust Neuroimaging, London, İngiltərə) verilmiş və sonradan 16-mm izotropik Gauss çekirgəsi ilə düzəldilmiş Montreal Nöroloji İnstitutu şablonu istifadə edərək, paylanma həcmi nisbəti təsvirləri spatially normallaşdırılmışdır. Müstəqil nümunələr t qruplar arasındakı fərqləri müqayisə etmək üçün testlər aparılıb. Əhəmiyyətli oldu P<.005 (çoxluq düzəldilmişdir> 100 voksel) və statistik xəritələr bir MRI struktur görüntüsü ilə örtülmüşdür.

Statistik parametrik Xəritəçəkmə tərəfindən müəyyən edilən əhəmiyyəti, Talairach Daemon bazasından şablonlardan istifadə edərək, müstəqil tərtib edilmiş region-of-faiz analizləri ilə təsdiq edilmişdir.²⁸ Şəkil 1 bu analiz üçün istifadə olunan marağın bölgənin yerini göstərir. D-də fərqlər₂/D₃ reseptor və DAT mövcudluğu müstəqil nümunələrlə qiymətləndirilmişdir t testlər (2 quyruqlu).

Şəkil 1

D'yi çıxarmaq üçün istifadə bölgələr₂/D₃ Reseptor və Dopamin nəqli tədbirləri

Dat və D arasındakı əlaqəni qiymətləndirmək üçün Pearson məhsulu an korelasyonları istifadə edilmişdir₂/D₃ reseptorları və SWAN reytinqinin 2 ölçüləri (diqqət və fəaliyyət və ya yansıtma).

Nəticə tədbirləri üçün əhəmiyyətli fərqlər üçün anlayışlar¹ DAT və D üçün statistik parametrik xəritələrin müqayisəsi idi₂/D₃ şəkillərdə əhəmiyyətli olmalı idi P<.005 (çoxluq düzəldildi> 100 voksel) və regional tapıntılar müstəqil şəkildə çəkilən maraqlar bölgəsi ilə təsdiqlənməli idi²; Bu təsdiqləyici tədbirlərin müqayisəsi əhəmiyyətli idi P<. 05³; korelasyon analizləri əhəmiyyətli idi P<.006, ümumi əhəmiyyətini qoruyub saxlamaq üçün seçildi P<05 regionları və 4 klinik tədbirləri üçün bir Bonferroni düzəlişinə əsasən .2 (diqqət və fəaliyyət və ya yansıtma). Istifadə olunan statistik paket Statview, versiyası 5.0.1 (Abacus Concepts, Berkeley, California) idi.

Bu tədqiqat üçün nümunə ölçülü hesablama, DAT üzrə ilkin tədqiqatlara (kiçik nümunə ölçüləri ilə) əsaslanır⁶ və D₂/D₃ reseptorlar,⁸ 0.65 və 0.80 arasında təsirin ölçüsündə (orta fərqi və birləşdirilmiş standart sapma arasındakı nisbət) qruplar arasında kaudat arasında fərq aşkar edilmişdir. Belə təsirin ölçüsü üçün, müstəqil nümunələri istifadə edərək, ən azı 80% gücünə nail olmaq t 05 (2 tərəfli) əhəmiyyətli bir səviyyədə sınaqdan keçirildikdə, biz qrupa ən azı 40 iştirakçıları cəlb etmək lazım idi. 53-nun ADHD və 44-dakı 88-nun nümunə nümunə ölçüsü nəzarət qruplarında təxmin edilən ortalama fərqlərin müəyyən edilməsi üçün 97% ilə XNUMX% arasında müstəqil nümunələr t 05 (2 tərəfli) əhəmiyyəti səviyyəsində test.

NƏTİCƏLƏR

Dopamin D₂/D₃ Reseptorlar

Statistik parametrik Xəritəçəkmə təhlili [¹¹C] raclopride distribution həcmi nisbəti şəkillər aşağı D ilə 1 cluster aşkar₂/D₃ ADHD iştirakçılarının sol yarımkürədə nəzarətdən çox olması. Bu qrup dopamin ödül yolunun - ventral caudate, accumbens və midbrain bölgələrinin beyin bölgələrini, habelə hipotalamik bölgəni (Şəkil 2 və eTable mövcuddur http://www.jama.com). Bu tapıntılar, müstəqil tərtib edilmiş maraq regionu tərəfindən təsdiqlənmişdir ki, bu da sol akumbens, midbrain, kaudat və hipotalamik bölgələrdə ADHD-nəzarət fərqləri göstərmişdir (Cədvəl 2). DEHB iştirakçılarında nəzarətdən yüksək olan bölgələr olmurdu. Əksinə K₁ tədbirlər üçün [¹¹C] raclopride (radyoligandın plazmadan nəqli üçün toxuma taşınması) ya sol kaudatda hər iki qrupda ortalama 0.11 (95% etibarlılıq aralığı [CI], 0.01 - 0.006 orta fərqinə görə) və ya sol akumbens bölgəsində DEHB (0.12% CI, 0.11, 95) olanlar üçün 0.01 ortalamasına qarşı 0.005 ortalamasına sahib olan nəzarət.

Şəkil 2

Dopamin tədbirlərinin Beyin bölgələrində nəzarət altındakı DEHB ilə iştirakçılar aşağı düşdü

Cədvəl 2

Dopamin D-nin tədbirləri₂/D₃ Reseptor və Dopamin nəqletmənin mövcudluğu^a

Dopamin Nəqliyyatçıları

Statistik parametrik Xəritəçəkmə təhlili [¹¹C] kokain dağılımı həcmi nisbətində görünüşlər,¹¹C] raclopride şəkilləri. Bu qrupda sol ventral caudate, accumbal, midbrain və hipotalamik bölgələr daxildir və bu bölgələrdə DEHİD-lərin mövcudluğu DEHB iştirakçılarına nəzarətdənŞəkil 2 və eTable). DEHB iştirakçılarında nəzarətdən yüksək olan bölgələr olmurdu. Müstəqil olaraq tərtib edilmiş bölgə, nəzarət altındakı DEHB'li iştirakçılar arasında sol akumbens, midbrain və kaudatda DAT mövcudluğunu əhəmiyyətli dərəcədə aşağı saldı, lakin sol hipotalamik bölgədə azalma əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənmirdi (Cədvəl 2). K ortalaması (ortalama fərq üçün 95% CI) K₁ tədbirlər üçün [¹¹C] kokain ADHD (0.49% CI, 0.48 üçün 95) və ya sol akumbens bölgəsində ADHD (0.05 olanlar) arasında 0.03 vs 0.49 fərqlərindən fərqli olanlar arasında 0.51 və 95-lər arasında 0.02 CI, 0.07-XNUMX).

DEHB simptomlarının ölçüləri ilə korrelyasiya

Diqqətin ölçüsü (SWAN'dan) D ilə mənfi bir şəkildə əlaqələndirilmişdir₂/D₃ sol akumbens bölgəsində reseptor mövcudluğu (r= 0.35; 95% CI, 0.15-0.52; P=. 001), sol midbrain (r = 0.35; 95% CI, 0.14-0.52; P = . 001), sol kaudat (r = 0.32; 95% CI, 0.11-0.50; P=. 003) və sol hipotalamik bölgə (r= 0.31; 95% CI, 0.10-0.49; P=. 003) və sol midbraində DAT mövcudluğu ilə (r = 0.37; CI, 0.16, 0.53; P<.001; Şəkil 3). SWAN miqyaslı göstəricilər pozitiv miqyasda (1-dan 3-a qədər) və mənfi tərəzi ilə (xx-NXX-dan -1-a qədər) simptomların əksinə mənfi korrelyasiya dopamin tədbirlərinin azaldığını göstərir, . Aktivliyin ölçüsü və ya əks təsir ilə əlaqələrin heç biri əhəmiyyətli deyil.

Şəkil 3

Dopamin D arasında regression yamacları₂/D₃ Reseptor və Dopamin Taşınıcısının Diqqətə Ulaşılması və Skorları

ŞƏRH

Tonun tədqiqatı DEHB-də mesoaccumbens dopamin yolunda proqnozlaşdırılan pozuntuya qarşı sübut təmin edir. PET görünüşü ilə, aşağı D₂/D₃ reseptor və DEH olanlarda DAT mövcudluğu nəzarət qrupuna görə mükafat və motivasiya (akumbens və midbrain) üçün 2 əsas beyin bölgələrində sənədləşdirilmişdir.²⁹ Bu da DEHB olan böyüklərdə kaudatda sinaptik dopamin markerlərinin pozulmasını təsdiq edir və hipotalamusun da təsirinə səbəb ola biləcək ilkin sübutlar verir.

Normal D aşağıdan₂/D₃ rezptor və DAT-in mövcudluğu akumbens və midbrain bölgələrində DEHB-də dopamin ödül yolunun pozulmasının hipotezini dəstəkləyir.³⁰ Mükafat həssaslığının ölçüləri ölçülməmiş olduğundan, dopamin mükafat yolunda dəyərsizləşmənin DEHB-də mükafatlandırılması üçün qeyri-adi cavabların klinik sübutlarına əsaslana biləcəyini göstərə bilərik. DEHB-də mükafat çatışmazlığı məmnuniyyətini gecikdirməməsi, gücləndirilməsinin qismən planlarına cavab verməməsi və daha böyük gecikmiş mükafatlara görə kiçik dərhal mükafatlara üstünlük verməməsi ilə xarakterizə olunur.³¹ ADHD sindromunun bu əhəmiyyətli klinik xüsusiyyəti ilə uyğun gələn yeni bir fMRI tədqiqatı nəzarət ilə müqayisədə ADHD ilə yetkin iştirakçılarda ventral striatumun (burda nüvəli accumbens yerləşdirildiyi) dərhal və gecikmiş mükafatların aktivləşdirilməsinin azaldığını bildirmişdir.¹⁷

Çalışmamızda D₂/D₃ Aqumbensdə qəbuledici tədbirlər ADHD-də diqqətsizliyin əlamətlərinə dopamin ödül yolunu göstərəcək diqqətin ölçüsü ilə əlaqəli idi. Bu, DEHB olan şəxslərin diqqətəlayiq çatışmazlıqlarının nə qədər qazma, təkrarlayıcı və maraqsız hesab edilən vəzifələrdə (yəni, ödüllendirici olmayan tapşırıqlar və ya tapşırıqlar) ən çox açıq olduğunu göstərə bilər.³² Nəhayət, az sayda dopamin D₂/D₃ nüvə adacığının reseptorları narkotik maddə istismarı üçün daha çox risk ilə əlaqələndirilmişdir,³³ gələcək iş normal D normaldan daha aşağı olub olmadığını təyin etməlidir₂/D₃ DEHB-in acumbens bölgəsində reseptorların mövcudluğu bu əhali içərisində maddə istifadəsi üçün daha yüksək zəifliyin altına düşür.³⁴

Aşağı D₂/D₃ reseptor və beyində dopamin nöronların əksəriyyətini ehtiva edən midbraində DAT mövcudluğu, DEHB ilə orta beyin anormallığını sənədləşdirən uşaq və yeniyetmələrin əvvəlki görüntüləmə işlərinin nəticələri ilə uyğun gəlir.⁵^,³⁵ Bu DEHB'li yetkinlərdə bildirilən azalmış dopamin azadlığının əsasını təşkil edə bilər⁸ çünki midbrain dopamin nöronların atəşi striatumda dopaminin sərbəst buraxılmasından məsuldur. Üstəlik, midbraində dopamin markerləri və diqqət ölçüləri arasında mənfi korrelyasiya (DAT və D₂ reseptorları) dopamin hüceyrələrindən siqnalizasiya edilən əlamətlərin DEHB-də diqqətsizlik semptomlarının şiddətinə səbəb ola biləcəyini göstərir.

Normaldan aşağı D₂/D₃ Qəbələdə DEHB-də reseptorlar və DAT mövcudluğu da göstərildi. Əvvəllər görmə tədqiqatları kiçik kaudat həcmləri barədə məlumat vermişdir³⁶^-⁴⁰ və aktivləşdirmə zamanı funksional kaudat⁴¹^,⁴² DEHB iştirakçılarına nəzarət ilə müqayisədə. Əksinə, striatumdakı DAT-nin nəticələri (caudate daxil olmaqla) DEHB-nin nəzarətində olan iştirakçıların tədqiqatlarında ziddiyyətli olub,⁴³ digərləri aşağı,⁶ və digərləri fərqlənmir.⁴⁴ Mübahisələr üçün səbəb (s) başqa yerdə göstərilmişdir⁶ 6-dan 53-a qədər dəyişən radiotraşlardakı fərqləri, istifadə edilən metodları (radiotaqramlar, PET vs foton emissiyası olan bilgisayarlı tomoqrafiya), xəstələrin xüsusiyyətlərinə (əvvəlki dərman tarixi, komorbidiyalar və iştirakçıların yaşı) fərqlər, (bu işdə). Bu bulgular ADHD olan ergenlerde bildirilmiş olanlardan daha fərqlidir, bu da daha yüksək göstəricidir₂/D₃ Sol striatumda (kaudat daxil olmaqla) reseptorların mövcudluğu gənc reseptorların kifayət qədər dopamin yerləşməsini əks etdirmək üçün təfsir olunmuşdur.⁷ DEHB olan bu ergenlerde, striatal D ən böyük artımlar₂/D₃ doğuş zamanı dopamin beyin funksiyasında neonatal narahatlığın mənfi nəticələrini əks etdirmək üçün izah edilən ən aşağı beyin qan axını tədbirləri olan xəstələrdə reseptor mövcudluğu görüldü.⁹

To, burada normal dopamin D-dən aşağı olan ilk məlumatı tapdı₂/D₃ DEHB iştirakçılarının hipotalamik bölgəsində reseptor mövcudluğu maraqlıdır, çünki təkrar edilərsə, hipotalamik patologiyaya dair əlamət və semptomları olan DEHB-nin yüksək ko-morbidliyi üçün hipotetik olaraq neyrobioloji əsas ola bilər⁴⁵ yuxu pozuntuları,⁴⁶ kilolu və ya obezite,⁴⁷ və stres anormal cavab.⁴⁸ Bir çox hipotalamik nüvə ekspres dopamin D₂ reseptorlar,⁴⁹ lakin bir PET taramasının məhdud məsafəli qətnaməsi qruplar arasında meydana çıxan fərqlərin lokallaşdırılmasına imkan vermir. DEHB-də hipotalamusun rolu ilə bağlı melanokortin-4-reseptorunda (MC4R) bir neçə hypothalamic nüvəsində ifadə olunan gen, obezite ilə nəticələnir, DEHB ilə.⁵⁰

Mezoaccumbens dopamin yolunun DEHB ilə diqqətsizlik əlamətləri olan birləşməsinə dair tapıntılar klinik əhəmiyyətə malik ola bilər. Bu yol güvən-motivasiya və stimul-mükafat birliklərinin öyrənilməsində əsas rol oynayır,⁵¹ və DEHB-də onun iştirakı məktəb fəaliyyətinin və işin yaxşılaşdırılmasına yönəlmiş iş yerlərinin yaxşılaşdırılması üçün müdaxilələrin istifadəsini dəstəkləyir. Həm motivasion müdaxilələr, həm də fövqəladə idarəetmə DEHB xəstələrində performansın yaxşılaşdırılmasına göstərildi.⁵² Struktumda dərman vasitələrinə səbəb olan dopamin artımlarına mütənasib stimulyator dərmanlarının bilişsel bir tapşırıq (motivasiya, maraq) səviyyəsinin artırılması göstərilmişdir.⁵³

Məhdudiyyətlər

[¹¹C] Raclopride tədbirləri hüceyrə dopaminindən təsirlənir (ekstrasellüler dopaminin nə qədər yüksək olduğu,¹¹C) raclopride D₂/D₃ alıcılar) və beləliklə, aşağı bağlayıcı potensial D aşağı əks etdirə bilər₂/D₃ reseptor səviyyələri və ya artan dopamin sərbəstliyi.⁵⁴ ADHD iştirakçılarımızın bir alt qrupunda dopamin sərbəstliyinə nəzarətdən daha aşağı olduğunu bildirmişdik.⁸ Həm də baxmayaraq [¹¹C] kokainin DAT-lərə bağlanması endogen dopamin ilə rəqabətdən az təsirlənir,⁵⁵ DAT mövcudluğu yalnız dopamin terminallarının sıxlığını əks etdirmir, həm də sinaptik dopamin tonunu əks etdirir, çünki dopaminin dopaminin aşağı olduğu zaman sinaptik dopaminin yüksək və aşağı tənzimlənməsini tənzimləyir.⁵⁶ Beləliklə, aşağı DAT mövcudluğu daha az dopamin terminallerini və ya dopamin terminalına düşmüş DAT ifadəsini əks etdirə bilər.

[Nisbətən aşağı affinity [¹¹C] raclopride və [¹¹C] hədəfləri üçün kokain, yüksək D ilə bölgələri ölçmək üçün daha yaxşı uyğunlaşdırır₂/D₃ reseptor və ya DAT sıxlığı (yəni caudate, putamen və accumbens) və hipotalamus və midbrain kimi aşağı səviyyəli bölgələrə daha az həssasdır. Lakin, bu məhdudiyyətə baxmayaraq, sonuncu bölgələrdə DEHB ilə nəzarət və iştirakçılar arasında əhəmiyyətli fərqlər göstərildi.

Digər bir tədqiqat məhdudiyyəti mükafat həssaslığı tədbirləri həyata keçirilməmişdir. Beləliklə, yalnız akumbens bölgəsində dopamin markerlərindəki azalmaların DEHB olan xəstələrdə bildirildiyi mükafat çatışmazlığına əsaslana biləcəyinə inanırıq.

Morfoloji MR görüntüləri alınmadı və buna görə DEHB olanlarda striatumdakı həcmli fərqlər bu nəticələrə görə hesablana bilmədi, çünki striatumdakı həcmli fərqlər DEHB-də bildirildiyi üçün müəyyən edilə bilmədi.³⁶^-⁴⁰ Bununla yanaşı, K tədbirində qrup fərqi yoxdur₁ (radiotracerin plazmadan toxuma taşınması) striatumda da həcmli dəyişikliklərdən təsirlənmişdir ki, bu nəticələr DAT və D₂/D₃ qismən həcmli təsirlərə orta səviyyədə azalma deyil.

Yansıtıcılıq və ya dürtüsellik və PET dopamin tədbirləri ilə əlaqələr əhəmiyyətli olmurdu, bu da balların aşağı olduğunu və beləliklə, belə bir korrelyasiyanın müşahidə olunmasına həssas olmadıqlarını əks etdirə bildi. Alternativ olaraq, frontal bölgələrin impulsivliyə,⁵⁷ mövcud PET radioligandlarla ölçülməmiş; D₂/D₃ reseptorlar və frontal bölgələrdə DAT səviyyəsi çox aşağıdır.

Bu işdə əhəmiyyətli tapıntılar sol yarımkürədə məhdudlaşsa da, aşağı statistika gücü sağ beyin bölgələrində əhəmiyyətli dərəcədə DEHB-normal fərqliliklərin olmamasına səbəb ola bilər. Üstəlik, bir priori yanallıq fərziyyəsinin olmaması və biliklərimizə görə, mükafat üçün laterelikliyi dəstəkləmək üçün ədəbiyyatda heç bir qəti sübut mövcud deyil, laterality təsiri əvvəlcədən və replikaya ehtiyac duyulmalıdır.

Bu tədqiqat əvvəlcə DEHB-də hipotalamik dopamin tutulmasının qiymətləndirilməsi üçün nəzərdə tutulmamışdır. Beləliklə, bu nəticə əvvəlcədən və replikaya ehtiyac duyur. Bundan əlavə, DEHB-də hipotalamik patologiyanı və onun potensial klinik əhəmiyyətini qiymətləndirmək üçün hazırlanmış gələcək tədqiqatlar yuxu patologiyasını qiymətləndirməlidir və mövcud tədqiqat üçün olduğu kimi, obez iştirakçıları istisna etməməlidir.

Sonuç olaraq, bu bulgular dopamin ödül yolunun midbrain ve ADHD ile katılımcıların akumbens bölgelerinde dopamin sinaptik belirteçlerinde bir azalma olduğunu göstərir ki, bunlar dikkat ölçütleri ile ilişkilidir. Bu da DEHB-də hipotalamik tutulmanın ilkin sübutudur (normal D₂/D₃ reseptor mövcudluğu).

Əlavə material

e masa

Baxmaq üçün buraya basın.^{(143K, pdf)}

Minnətdarlıq

Maliyyələşdirmə / Dəstək: Bu tədqiqat Brookhaven Milli Laboratoriyasında (BNL) həyata keçirilib və qismən Milli Səhiyyə institutları (NIH), Milli Ruh Sağlamlığı İnstitutu və infrastruktur dəstəyi ilə İntramural tədqiqat proqramı çərçivəsində MH66961-02 tərəfindən dəstəkləndi. Enerji.

Sponsorun rolu: Maliyyə qurumları tədqiqatın hazırlanması və aparılmasında iştirak etmədilər; məlumatların toplanması, idarə edilməsi, analizi və təfsiri; və əlyazmanın hazırlanması, nəzərdən keçirilməsi və təsdiqlənməsi.

Dəyişikliklər

Müəllif haqqı: Dr Volkow tədqiqatdakı bütün məlumatlara tam şəkildə sahib çıxdı və məlumatların bütövlüyü və məlumat təhlili dəqiqliyi üçün məsuliyyət daşıyır.

Tədqiqat konsepsiyası və dizaynı:Volkow, Wang, Wigal, Newcorn, Swanson.

Məlumatların alınması: Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Telang, Fowler, Pradhan.

Məlumatların təhlili və təfsiri: Volkow, Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Zhu, Logan, Ma, Wong, Swanson.

Əlyazmanın hazırlanması: Volkow, Wang, Fowler.

Mühüm intellektual məzmun üçün əl yazmasının tənqidi təzahürü: Volkow, Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Telang, Zhu, Logan, Ma, Pradhan, Wong, Swanson.

Statistik təhlil: Zhu, Wong, Swanson.

Alınan maliyyələşdirmə: Volkow, Wang, Newcorn.

İnzibati, texniki və ya maddi dəstək: Wang, Kollins, Wigal, Telang, Fowler, Ma, Swanson.

Tədqiqatın aparılması: Wang, Kollins, Wigal, Fowler.

Maliyyə açıqlamaları: Dr Kollins, aşağıdakı mənbələrdən tədqiqat dəstəyi, məsləhət xərcləri və ya hər ikisini qəbul etdiyini bildirdi: Addrenex Pharmaceuticals, Otsuka İlaçlar, Shire İlaçlar, NIDA, NIMH, NINDS, NIEHS, EPA. Dr Newcorn, Eli Lilly və Ortho-McNeil Janssen'in tədqiqat dəstəyi alan Astra Zeneca, BioBevvervasiya Tanı, Eli Lilly, Novartis, Ortho-McNeil Janssen və Shire üçün məsləhətçi, məsləhətçi və ya hər ikisi üçün xidmət edən bir məruzəçi olduğunu bildirmişdir. Ortho-McNeil Janssen üçün. Dr Swanson, Alza, Richwood, Shire, Celgene, Novartis, Celltech, Gliatech, Cephalon, Watson, CIBA, Janssen və McNeil'den dəstək aldığını bildirdi; Alza, Richwood, Shire, Celgene, Novartis, Celltech, UCB, Gliatech, Cephalon, McNeil və Eli Lilly'nin məsləhət heyətində olmuşdur; Alza, Şirin, Novartis, Cellthech, UCB, Cephalon, CIBA, Janssen və McNeilin spiker bürolarında olmuşdur; Alza, Richwood, Shire, Clegene, Novarits, Celltech, UCB, Gliatech, Cephalon, Watson, CIBA, Jansen, McNeil və Eli Lilly ilə məsləhətləşdi. Dr. Wigal, Eli Lilly, McNeil, Novartis və Shire'den dəstək aldığını bildirdi. Heç bir başqa maliyyə açıqlamadı.

Əlavə informasiya: The eTable mövcuddur http://www.jama.com.

Əlavə dəyərlər: Aşağıdakı BNL əməkdaşlarına təşəkkür edirik: Donald Warner PET əməliyyatları üçün; Siklotron əməliyyatları üçün David Schlyer və Michael Schueller; Pauline Carter, Millard Jayne və Barbara Hubbard, hemşirelik baxımından; Plasma təhlili üçün Payton King; və Lisa Muench, Youwen Xu və Colleen Shea radiotracer hazırlığı üçün; və Karen Appelskog-Torres protokol koordinasiya üçün. Duke əməkdaşları Jozef ingilis və Allan Chrismana iştirakçıları seçmək və qiymətləndirmək üçün təşəkkür edirik; və NIH əməkdaşı Linda Tomasın redaksiya yardımı üçün. Bu işlər üçün könüllü olanlara da təşəkkür edirik. Müəlliflərin və ya tanınmış şəxslərin heç biri onların əmək haqqından başqa töhfələrinə görə kompensasiya olunmamışdır.

References

1. Milli Sağlamlıq Konfransı İnkişaf Konfransı Konfransı. J Am Acad Uşaq Adolesan Psixiatriya. 2000;39(2): 182-193. [PubMed]

2. Dopheide JA, Pliszka SR. Diqqət çatışmazlığı-hiperaktivlik pozuqluğu: bir yeniləmə. Farmakoterapiya. 2009;29(6): 656-679. [PubMed]

3. Swanson JM, Kinsbourne M, Nigg J və digərləri. Diqqət çatışmazlığının / hiperaktivlik pozğunluğunun etioloji subtipləri: beyinlərin görüntüsü, molekulyar genetik və ekoloji faktorları və dopamin hipotezi. Neuropsychol Rev. 2007;17(1): 39-59. [PubMed]

4. Braun JM, Kahn RS, Froehlich T, Auinger P, Lanphear BP. ABŞ uşaqlarında ətraf toxicantları və diqqət kəsir hiperaktivi pozuqluğu pozuntuları. Environ Sağlamlıq Perspektivi. 2006;114(12): 1904-1909. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

5. Ernst M, Zametkin AJ, Matochik JA, Pascualvaca D, Jons PH, Cohen RM. Yüksək midbrain [18F] Dopa hiper aktivlik pozuqluğu olan uşaqlarda DOPA yığılması. Am J Psixiatriya. 1999;156(8): 1209-1215. [PubMed]

6. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, və s. DEHB'li müalicədə və dərman natiq yetkinlərdə Brain Dopamin taşıyıcısı səviyyəsi. Neuroimage. 2007;34(3): 1182-1190. [PubMed]

7. Lou HC, Rosa P, Pryds O və digərləri. DEHB: artan dopamin reseptorlarının mövcudluğu diqqət kəskinliyi və aşağı neonatal serebral qan axını ilə əlaqədardır. Dev Med Uşaq Neurol. 2004;46(3): 179-183. [PubMed]

8. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, və s. Diqqət çatışmazlığı olan / hiperaktivite pozğunluğu olan böyüklərdə kondit və kortikosteroid tutulmasının ilkin sübutlarında depressiv dopamin aktivliyi. Arch Gen Psychiatry. 2007;64(8): 932-940. [PubMed]

9. Rosa Neto P, Lou H, Cumming P, Pryds O, Gjedde A. Erkən doğum zamanı ergenlərin beyində ekstrasellüler dopaminin metilfenidatla uyarılmış potensiasiyası. Ann NY akad Sci. 2002;965: 434-439. [PubMed]

10. Luman M, Oosterlaan J, Çavuş JA. Möhkəmləndirici müqavimətlərin AD / HD üzərində təsiri. Klinik Psychol Rev. 2005;25(2): 183-213. [PubMed]

11. Johansen EB, Killeen PR, Russell VA, et al. DEHB-də dəyişikliyə səbəb olan təsirlərin kökləri. Behav Brain Funct. 2009;5: 7. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

12. Haenlein M, Caul WF. Hiperaktivliklə diqqəti çəkən pozğunluq. J Am Acad Uşaq Adolesan Psixiatriya. 1987;26(3): 356-362. [PubMed]

13. Kollins SH, Lane SD, Shapiro SK. Uşaqlıq psixopatolojisinin eksperimental təhlili. Psychol Rec. 1997;47(1): 25-44.

14. Wise RA. Brain mükafat dövriyyəsi. Neyron. 2002;36(2): 229-240. [PubMed]

15. Sonuga-Barke EJ. Diqqət çatışmazlığı / hiperaktivlik pozğunluğunun zəif modelləri. Biol Psixiatriya. 2005;57(11): 1231-1238. [PubMed]

16. Ströhle A, Stoy M, Wrase J, et al. Diqqət çatışmazlığı / hiperaktivlik pozğunluğu olan yetkin kişilərdə mükafatın gözlənilməsi və nəticələri. Neuroimage. 2008;39(3): 966-972. [PubMed]

17. Plichta MM, Vasic N, Wolf RC və digərləri. Yetkinlik dövründə həssaslıq / hiperaktivite pozuqluğunda dərhal və gecikdirilmiş mükafat prosesi zamanı neyrallı hipopressivlik və həssaslıq. Biol Psixiatriya. 2009;65(1): 7-14. [PubMed]

18. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, et al. İnsan beyində karbon-11-raclopride cədvəlinin təkrarlanan tədbirlərinin təkrarlana bilməsi. J Nucl Med. 1993;34(4): 609-613. [PubMed]

19. Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP, et al. İn vivo insan və baboon beyin kokain məcburi saytlar Xəritəçəkmə. Sinapse. 1989;4(4): 371-377. [PubMed]

20. Guy W. Clinical Global Impression (CGI) ölçüsü. In: Rush AJ, ilk MB, Blacker D, redaktorları. Psixiatrik Tədbirlərin Əlaqəsi. Vaşinqton, DC: Amerikan Psixiatriya Nəşriyyatı; 2000.

21. Swanson JM, Deutsch C, Cantwell D, et al. Genlər və diqqət çəkir hiperaktivite pozuqluğu. Clin Neurosci Res. 2001;1: 207-216.

22. Gənc DJ, Levy F, Martin NC, Hay DA. Diqqət çatışmazlığı hiperaktivlik pozğunluğu: SWAN reytinqinin Rasch analizi (onlayn May 20, 2009) Uşaq Psixiatriya Hum Dev. doi: 10.1007 / s10578-009-0143-z. [Çaprazlıq]

23. Conners CK. Diqqət çatışmazlığı / hiperaktivlik pozuqluğu ilə bağlı qiymətləndirmə tərəziləri. J Clin Psixiatriya. 1998;59(əlavə 7): 24-30. [PubMed]

24. Conners CK, Erhardt D, Sparrow E. Yetkin ADHD Qiymətləndirmə Ölçüsü: Texniki Kılavuz. Şimali Tonawanda, NY: Multi-Health Systems Inc; 1999.

25. Volkow ND, Fowler JS, Logan J, və digərləri. Karbon-11-kokain bağlanması subfarmakoloji və farmakoloji dozalarda müqayisədə. J Nucl Med. 1995;36(7): 1289-1297. [PubMed]

26. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, et al. [N-11C-metil] - (-) - insan subyektləri içərisində kokain PET-ə tətbiq edilən zaman-fəaliyyəti ölçmələrindən yaranan radioligand və bağlamanın qrafik təhlili. J Cereb qan axını Metab. 1990;10(5): 740-747. [PubMed]

27. Friston KJ, Holmes AP, Worsley KJ, Poline JB, Frith CD, Frackowiak RSJ. Funksional görüntülərdə statistik parametrik xəritələr. Hum Brain Mapp. 1995;2: 189-210.

28. Lancaster JL, Woldorff MG, Parsons LM və digərləri. Functional beyin Xəritəçəkmə üçün avtomatlaşdırılmış Talairach atlas etiketləri. Hum Brain Mapp. 2000;10(3): 120-131. [PubMed]

29. Wise RA, Rompre PP. Brain dopamin və mükafat. Annu Rev Psychol. 1989;40: 191-225. [PubMed]

30. Sonuga-Barke EJ. AD / HD'nin ikili yol modeli. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27(7): 593-604. [PubMed]

31. Tripp G, Wickens JR. Dopamin transfer çatışmazlığı. J Uşaq Psixol Psixiatriya. 2008;49(7): 691-704. [PubMed]

32. Barkley RA. Diqqət çatışmazlığı Hyperactivity Bozukluğu: Diaqnoz və müalicə üçün əl kitab. New York, NY: The Guilford Press; 1990.

33. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, et al. Nucleus accumbens D2 / 3 reseptorları xüsusiyyət dürtüsellik və kokain möhkəmlətməsini proqnozlaşdırır. Elm. 2007;315(5816): 1267-1270. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

34. Elkins İ.J., McGue M, Iacono WG. Diqqət çatışmazlığı / hiperaktivlik pozğunluğunun, davranış pozğunluğunun və ergen maddə istifadəsi və sui-istifadakı cinsiyyətin perspektiv təsirləri. Arch Gen Psychiatry. 2007;64(10): 1145-1152. [PubMed]

35. Jucaite A, Fernell E, Halldin C, Forssberg H, Farde L. Diqqət çatışmazlığı / hiperaktivite pozuqluğu olan erkən erkən yaşda olan midbrain dopamin taşıyıcısını bağlama. Biol Psixiatriya. 2005;57(3): 229-238. [PubMed]

36. Castellanos FX, Giedd JN, Marsh WL, et al. Diqqət çatışmazlığı hiperaktivlik pozuqluğu zamanı kəmiyyət miqyaslı beyin maqnit rezonans görüntüsü. Arch Gen Psychiatry. 1996;53(7): 607-616. [PubMed]

37. Filipek PA, Semrud-Clikeman M, Steingard RJ, Renshaw PF, Kennedy DN, Biederman J. Hipermetriklik pozuqluğuna malik olan subyektləri normal nəzarət ilə müqayisə edən Volumetrik MRI analizləri. Nevrologiya. 1997;48(3): 589-601. [PubMed]

38. Castellanos FX, Giedd JN, Berquin PC və digərləri. Diqqət çatışmazlığı olan / hiperaktivlik pozğunluğu olan qızlarda beyin maqnetik rezonans görüntülənməsi. Arch Gen Psychiatry. 2001;58(3): 289-295. [PubMed]

39. Lopez-Larson M, Michael ES, Terri JE, və s. Diqqət çatışmazlığı / hiperaktivlik pozğunluğu olan gənclər arasında subkortikal fərqlər, diqqətsizlik / hiperaktivlik pozuqluğu olan və olmayan bipolar bozukluğu olanlarla müqayisədə. J Uşaq Adolesc Psychopharmacol. 2009;19(1): 31-39. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

40. Qiu A, Crocetti D, Adler M, və s. Diqqət çatışmazlığı olan hiperaktivite pozğunluğu olan uşaqlarda bazal ganglion həcmi və forması. Am J Psixiatriya. 2009;166 (1): 74-82. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

41. Vaidya CJ, Bunge SA, Dudukoviç NM, Zalecki CA, Elliott GR, Gabrieli JD. Uşaqlıq dövründə DEHB-də bilişsel nəzarətin dəyişdiyi neyron substratları. Am J Psixiatriya. 2005;162(9): 1605-1613. [PubMed]

42. Booth JR, Burman DD, Meyer JR, və s. Bəzi çatışmamazlıqların qarşısının alınması üçün beyin şəbəkələrində kəskin çatışmazlıqlar diqqət çəkisi hiperaktivlik pozuqluğu (DEHB) J Uşaq Psixol Psixiatriya. 2005;46(1): 94-111. [PubMed]

43. Spencer TJ, Biederman J, Madras BK, və s. DEHB-də dopamin daşıyıcısı tənzimlənməsinin daha bir sübutu: altropanı istifadə edərək nəzarət edilən bir PET görüntüləmə tədqiqatı. Biol Psixiatriya. 2007;62(9): 1059-1061. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

44. Van Dyck CH, Quinlan DM, Cretella LM və digərləri. Yetkinlik dövrünə diqqət yetirməyən hiperaktivite pozuqluğunda dəyişməz dopamin nəqərçinin mövcudluğu. Am J Psixiatriya. 2002;159(2): 309-312. [PubMed]

45. Cortese S, Konofal E, Lecendreux M. ADHD-də həssaslıq və qidalanma davranışları. Med Hipotezləri. 2008;71(5): 770-775. [PubMed]

46. Cortese S, Konofal E, Yateman N, Mouren MC, Lecendreux M. Diqqət çatışmazlığı / hiperaktivite pozuqluğu olan uşaqlarda yuxu və səliqəsizlik. Yatmaq. 2006;29(4): 504-511. [PubMed]

47. Waring ME, Lapane KL. Diqqət çatışmazlığı / hiperaktivite pozuqluğu ilə əlaqədar uşaq və ergenlerde kilolu olmaq. Pediatriya. 2008;122(1): e1-e6. [PubMed]

48. King JA, Barkley RA, Barrett S. Diqqət çatışmazlığı hiperaktivite pozuqluğu və stress reaksiyası. Biol Psixiatriya. 1998;44(1): 72-74. [PubMed]

49. Gurevich EV, Joyce JN. İnsan forebrainində nöronları ifadə edən dopamin D3 reseptorunun paylanması. Neuropsychopharmacology. 1999;20(1): 60-80. [PubMed]

50. Oban melanokortin-4-retseptorunda doppus çatışmazlığı hiperaktivliyi pozğunluğu (Agranat-Meged A, Ghanadri Y, Eisenberg I, Ben Neriah Z, Kieselstein-Gross E, Mitrani-Rosenbaum S.MC4Rəskik mövzular. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008;147B (8): 1547-1553. [PubMed]

51. Gündüz JJ, Roitman MF, Wightman RM, Carelli RM. Birləşmənin öyrənilməsi nüvəli akumbensdə dopamin siqnallarında dinamik dəyişikliklərdən ibarətdir. Nat Neurosci. 2007;10(8): 1020-1028. [PubMed]

52. Barkley RA. Diqqət çatışmazlığı olan / hiperaktivlik pozğunluğu olan ergenlər. J Psixiatriya Praktikası. 2004;10(1): 39-56. [PubMed]

53. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Metilfenidatın insan beynindəki dopamini artıraraq riyazi bir tapşırıqın zəifliyini artırdığı sübutudur. Am J Psixiatriya. 2004;161(7): 1173-1180. [PubMed]

54. Gjedde A, Wong DF, Rosa-Neto P, Cumming P. İşdə Nörorektorların Xəritəçəkmə: 20 il davam etdikdən sonra məcburi potensialın tərifi və təfsiri haqqında. Int Rev Neurobiol. 2005;63: 1-20. [PubMed]

55. Gatley SJ, Volkow ND, Fowler JS, Dewey SL, Logan J. Striatal [11C] kokainin sinaptik dopaminin azalmasına həssaslığı. Sinapse. 1995;20 (2): 137-144. [PubMed]

56. Zahniser NR, Doolen S. Kronik və Na + / Cl-asılı nörotransmitter daşıyıcılarının kəskin tənzimlənməsi. Pharmacol Ther. 2001;92(1): 21-55. [PubMed]

57. Winstanley CA, Eagle DM, Robbins TW. DEHB ilə bağlı dürtüselliyin davranış modelləri: klinik və preklinik tədqiqatlar arasında tərcümə. Klinik Psychol Rev. 2006;26(4): 379-395. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]