Ən yaxşı müqavimətin molekulyar yolu
Stress müqaviməti bir zülaldan və bir çox təsirindən yarana bilər
Noyabr 25, 2014
Siçanların çoxu dost tapmaq üçün çox vaxt sərf edəcəkdir. Ancaq başqa bir siçanın pəncələrində zərbə almış bəzi siçanlar uzaq olmağı üstün tuturlar. Bu məğlubiyyətə həssaslıq tez-tez tədqiqatlarda depressiya üçün proksi kimi istifadə olunur.
Hamımız stress yaşayırıq, amma bəziləri digərlərindən daha yaxşı idarə edirlər. Bir çox araşdırma heyvanları və insanları stresə həssas edən və bunun da öz növbəsində depressiyanı necə inkişaf etdirə biləcəyinə yönəlmişdir. Vəziyyəti yaşamayan insanları deyil, vəziyyəti öyrənməyin mənası var. Depressiya və həssaslıq pozulmuş vəziyyətdir. Müqayisə ilə davamlılıq normal görünür.
Ancaq dözüm yalnız həssaslığın olmaması deyil. Məlum olur ki, beta-catenin adlı bir zülal davamlılıqda aktiv rol oynayır. Nyu-Yorkdakı Mount Sinay Tibb Məktəbindəki Eric Nestler laboratoriyasından edilən yeni bir araşdırma, elm adamlarına bəzi insanların stresə nə üçün həssas olduqlarını və necə daha davamlı olmalarını başa düşməyə kömək edə biləcək çox sayda yeni hədəfi də müəyyənləşdirdi.
"İnsanlar stress reaksiyalarını öyrənəndə, tez-tez sadəcə bir heyvanın içində bu depressiyaya bənzər davranışları meydana gətirən aktiv bir proses olduğunu düşünürük" deyə San-Dieqo, Kaliforniya Universitetinin bir siniroloqu Andre Der-Avakian bildirir. "Ancaq bu araşdırma və başqalarının araşdırmaları göstərdi ki, davamlılıq da aktiv bir prosesdir."
The nüvə akumbens Ən çox yemək və ya narkotik kimi ləzzət aldığımız şeylərdən mükafat və zövqlə əlaqəli beynin bir sahəsidir. Ancaq sahə də dəyişiklikləri göstərir depressiya olan insanlar. Nestler izah edir: "Bu məna verir - burada mükafatlara cavab vermək üçün vacib bir bölgədir." "Depressiya olan insanların əlamətlərindən biri həyatdakı şeylərdən zövq almamalarıdır."
Nüvə accumbensindəki depresiya və stres üçün molekulyar hədəf axtaran tədqiqatlarda fərqli yollar açılır. Bu yollardan bir neçəsi, Nestlerin laboratoriyası, beta-catenin adlı bir zülala səbəb olur. Beta-catenin, bədənin hər yerində tapılır, burada genlərin zülallara çevrilməsində mühüm rol oynayır. Ancaq beyində, neyronlarımızın əlaqə qurmasına kömək edən beyin hüceyrələri arasındakı əlaqələri tənzimləyən ikiqat vəzifə daşıyır.
Beta-cateninin bir çox funksiyası öyrənməyi çətin bir hədəf halına gətirir. Bütün beyində beta-catenin səviyyəsini artırmaq və beyin hüceyrə bağlantılarına və ya beyin hüceyrə nüvəsindəki DNT-yə təsirlərin olub olmadığını müəyyən etmək çətindir.
Nestlerin laboratoriyası siçanların genomlarına gen daxil edən və beta-catenin səviyyəsini artıran bir virusla işləyirdi. Lakin şansın vurması ilə, texnika yalnız hüceyrələr arasındakı əlaqələrdə deyil, hüceyrə nüvələrində beta-katsenini artırdı. Beləliklə, laboratoriya, beyində beta-catenin DNT funksiyalarını daralda bilər.
Alimlər virusu siçanların nüvəsindəki hüceyrələrə yerləşdirdi və sonra siçanları sosial məğlubiyyət stresinə məruz qoydular. "Bu, çox uyğun və faydalı bir modeldir", - deyə Filadelfiyadakı Pensilvaniya Universitetinin Perlman Tibb Məktəbinin neyrobiologu Olivier Berton bildirir. “Təcrübəli heyvanı məğlub etmək üçün bir dominant siçan bir bulant kimi istifadə olunur. Beləliklə, heyvanların bir hissəsi təkrar təhqirlərə məruz qalır və depressiyaya bənzəyən davranış dəyişikliklərini inkişaf etdirir. Bu sosial qarşılıqlı təsirdən yaranan stressdir, insan stressinin daha çox yayılmış növüdür. "Sosial məğlubiyyətə həssas olan siçanlar, yeni siçanlar heç vaxt aqressiv olmamalarına baxmayaraq, digər yeni siçanlardan qaçınaraq, antisosyal hala gəlir.
İdarəetmə siçanları sosial məğlubiyyət əlamətlərini göstərdiyi halda, nüvədəki böyüdülmüş beta-catenin səviyyələri olan siçanlar davamlılıq göstərdilər. Beta-cateninin bloklanması, əksinə, siçanları sosial məğlubiyyət stresinə daha həssas etdi.
Nestlerin laboratoriyası, həmçinin insanın kadadaverici beyinlərini də araşdırdı və öləndə depressiya diaqnozu qoyulmuş insanların, nüvədəki beta-katsenin səviyyəsinin depressiyaya sahib olmayanlara nisbətən daha aşağı olduğunu təsbit etdi.
Bu beyin bölgəsində bir neçə hüceyrə növü var, lakin ən çox araşdırılanlardan ikisi dopamin D1 reseptorlarını və dopamin D2 reseptorlarını ifadə edən hüceyrələrdir. D1 və D2 reseptorları hər ikisi kimyəvi peyğəmbər dopamin üçün spesifik olan zülallardır. Dopamin reseptorlarla birləşərək siqnal dəyişikliyinə səbəb olur. Lakin D1 reseptorları olan hüceyrələr və D2 reseptorları olan hüceyrələr çox fərqli funksiyalara malikdirlər. Der-Avakian "D1 dolayı yolla, D2 maddi nigra üçün birbaşa yoldur" deyir. "Digər laboratoriyalar göstərdi ki, D1 mükafatlandırıcı davranışlarda iştirak edir, D2 yolu isə azğın və çevik davranışlarda vacibdir."
Məlum olur ki, beta-cateninin təsirləri yalnız D2 reseptorları olan neyronlarla məhdudlaşdı, bu da beta-catenin davranış rahatlığının xüsusilə vacib olduğunu irəli sürdü. Bu hüceyrələr içərisində beta-catenin Dicer zülalını cəlb edir. Dicer, RRN-i mikroRNA adlanan kiçik parçalara ayıran bir fermentdir.
Bu mikroRNA-lar, zülallar hazırlamaq üçün tələb olunan kodu göndərən RNT-lərə bağlayır və fəaliyyətlərini kəsir. Bu şəkildə, beta-catenin, hüceyrənin zülallarını dəyişdirən bir sıra molekul cəlb etmək gücünə sahibdir və məğlubiyyət qarşısında bir siçanı daha çevik hala gətirən bir yola töhfə verir.
Beləliklə, stresə davamlılıq, zülalların necə qurulduğunu mikroRNA tənzimləyərək digər təsirlərin kaskadına başlamış, nüvənin böyüdülməsində beta-kateninin artmasına səbəb olur. Nəticələr göstərir ki, müqavimət siqnalizasiya dəyişikliyini tələb edir. Yalnız bir stres reaksiyasının olmaması deyil. Bunun əvəzinə, həssaslıq kimi davamlılıq da dəyişiklik tələb edir.
Berton, tapıntının "daha çox təcrübə üçün başlanğıc nöqtəsi olaraq başqalarının istifadə edə biləcəyi yolların kitabxanasını" açdığını söylədi.
İş, elm adamlarına gələcək araşdırma üçün çox sayda hədəf göstərmiş ola bilər - ancaq müalicə üçün dərhal yeni fikirlər yoxdur. "Digər hüceyrə tiplərindəki beta-katseninin müxtəlif rolu səbəbindən bunu dərhal klinik müalicəyə çevirmək çətindir" Der-Avakian deyir. "Lakin bu, həssaslıq və stresə davamlılıq üçün yeni molekulyar hədəfləri müəyyənləşdirir."
Nestler ümid edir ki, bu tədqiqatdakı yeni molekulyar detallar depressiya üçün yeni dərman hədəflərini aşkar etməyə kömək edə bilər. "İndiki antidepresanların bir neçə nəsil əvvəl hazırlanmış dərmanlarla eyni mexanizmi var" deyir. "Daha yaxşı müalicəni tapmaq üçün yeni yanaşmalara ehtiyac duyuruq və bu araşdırma bizə bu cür irəliləyişləri tapacaq fundamental neyrobiologiya verir."
Tədqiqat
cat-catenin, Dicer1 / microRNA tənzimlənməsi ilə stresə davamlılıq vasitəçi olur.
Nature. 2014 Noyabr 12. doi: 10.1038 / təbiət13976. [Epub çapdan qabaq]
mücərrəd
cat-catenin, yetkin mərkəzi sinir sistemində mühüm rol oynayan çox funksiyalı bir proteindir; onun disfunksiyası depressiya da daxil olmaqla bir neçə nöropsikiyatrik pozğunluqla əlaqələndirilmişdir. Burada siçanlarda cat-catenin əsas beyin mükafat bölgəsi olan D2 tipli orta spiny neyronların vasitəçiliyi ilə nüvənin böyüdülməsinə və anksiyolitik təsir göstərdiyini göstərir. Genom geniş cat-catenin zənginləşdirmə xəritəsindən istifadə edərək, Dicer1-ı kiçik RNT-də (məsələn, mikroRNA) biogenez-davamlılığı təmin edən β-catenin hədəf geni olaraq təyin edirik. Xroniki stres kontekstində nüvələrdən böyüyən β-kateenin çıxarılmasından sonra Kiçik RNT profillənməsi, davamlılığı ilə əlaqəli cat-catenin-dən asılı olan mikroRNT tənzimlənməsini göstərir. Birlikdə, bu tapıntılar Dicer1 və aşağı axın mikroRNA-ları daxil edən bir şəbəkəni aktivləşdirərək davranış dayanıqlığının inkişafında kritik bir tənzimləyici kimi β-catenin yaradır. Beləliklə, stresə davamlılığı təşviq etmək üçün yeni terapevtik hədəflərin inkişafı üçün bir təməl təqdim edirik.
;
